TWI345466B - Crystalline forms - Google Patents
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Description
1345466 九、發明說明： 本發明係有M (3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基笨基)肟基）丙 胺醯基]胺基-5-(2，，3，，5’，6’-四氟苯氧基)_4-酮基戊酸之結晶 5型。本發明進一步係關於包含此種結晶型之藥學組成物， 及該藥學組成物，及該結晶型用於多種病症，特別用於肝 纖維化之治療之用途。 t先前技術2 (3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基)將基）丙胺醯基]胺基 10 -5-(2，3，5，6 -四鼠本氧基）-4-銅基戍酸（也稱作為 (3S)-3[(2S)-2-({N[2-(第三丁基)苯基]胺基甲醯基}羰基胺基) 丙醯胺基]-4-酮基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基）戊酸）具有式⑴指 示之結構式。本化合物及其製備皆係揭示於公告之國際專 利申請案WO-A-00/01666 (參考實例75)。於所揭示之多步 15驟式方法中，該化合物係經由使用三氟乙酸將相對應之第 三丁醋脫保護而釋放。於石夕氧層析術後，該化合物呈無色 玻璃狀物分離。
5 20 (I) 合物之—化發展成為藥物，則要緊地需提供該化 —種形式其可大規模可靠地製備及純化，且當儲存 需 級。化合物之結晶型且較佳為高熔形式合乎所 ^ ^ '在於向炫點結晶固體易藉再結晶純化且於儲存時 【聲明内容】 丙本發明首次提供(3S)-3-[N-(N，-(2-第三丁基苯基)將基) 曰胺醯基]胺基-5-(2，，3’，5，，6，-四氟苯氧基)-4-酮基戊酸之結 1〇日曰。右干特定多晶型連同其製法一起說明。 —本發明進—步提供： 一種包含式（I)化合物之結晶型及 樂干上可接党之賦形劑之藥學組成物；一種用作為藥物之 式⑴化合物之結晶型；一種用於肝纖維化之治療之式(I)化 σ物之結晶型；式（I)化合物之結晶型用於肝纖維化治療藥 物之用途；—種於哺乳動物治療肝纖維化之方法，包含將 15有效$之式⑴化合物結晶型投予有需要此種治療之哺乳動 物；以及式(I)化合物之結晶型與一額外藥理活性化合物之 組合物。 於一較佳態樣中，本發明提供數種式(I)化合物之特定 多晶型。各種多晶型具有獨特之三度空間結晶組態，及特 20 徵包括可藉晶格繞射電磁輻射之方式（例如粉末X光繞射、 紅外光光譜術、拉曼(raman)光譜術）、其熔解特性(例如差 動掃描量熱術)及固態NMR分析來決定特徵。為求方便，個 別多晶型被分派一個羅馬數字，但該描記符本身不具有技 術意義》 6 1345466 【實施方式：j 當藉差動掃描量熱術(DSC)分析時，由於熔解，型i顯 示一個鮮明吸熱峰於。觀察得之DSC熱圖再現 為第1圖。當藉粉末X光繞射（PXRD)分析時，型I於7.7、 5 14」、21.4、26.6及29.4度2Θ(±0·1度)獲得獨特峰。觀察得之 PXRD圖樣再現為第2圖，完整峰表單提供於下表i。
矣1-¾丨I之 角2Θ (度） 相對強度 (%) 角2Θ (度） 相對強度 (%) 角2Θ (度） 相對強i (%) 4.0 100.0 17.9 8.9 24.0 18.1 7.4 10.1 18.8 19.0 24.1 15.3 7.7 10.1 19.4 31.0 24.6 7.0 11.9 9.3 19.5 25.0 25.5 9.3 12.0 11.0 20.3 24.8 26.6 7.6 14.1 8.6 21.4 10.9 29.4 8.0 14.9 8.6 21.8 13.9 29.6 6.7 15.4 6.4 22.8 8.2 36.1 6.6 16.0 22.7 23.3 17.6 當使用固相外部樣本金剛石於29·5 ppm做為參考品 10時，藉固相13C NMR分析時，型I顯示獨特化學位移於 135.6、127.5及18.8口？〇1。觀察得之丨3匚\]^11光譜再現為第3 圖（以星號標記之峰為自旋邊帶），而完整峰表單提供於下表 2。強度值為峰高度測量值，可根據於f料獲得期間所設定 之實驗參數及樣本之熱史而改變，因此非意圖具有任何定 量意義。 7 15
备使用外部樣本三氟乙酸（50%體積/體積於水）於 -76_54 ppm做為參考品，藉固相i9F NMR分析時，型丨顯示獨 特化學位移於-141.9 ppm。觀察得之19F NMR光譜再現為第 4圖（只顯示光譜之中帶部分）。完整峰表單為_138 4、 -139.卜-139.4(肩）、-140.9、-141.9、-151.8、-152.9、-154.2、 -154.7(肩）、-156.1 及-156,5(肩）ppm。 當藉FT紅外光光譜術分析時，型I顯示於下列波數的特 徵峰：3354(弱）、3243(中）、3089(弱）、2962(弱）、1741(中）、 1718(中）、1668(中）、1646(強）、1517(強）、1497(強）、 1419(弱）、1394(中）、1335(弱）、1320(弱）、1280(中）、 1260(弱）、1212(中）、1179(中）、1174(弱）、1127(中）、 1111(強）、1089(弱）、1032(弱）、1011(中）、973(中）、941(強）、 1345466 926(弱）、897(弱）、885(中）、829(中）、759(強）、735(中）、 715(中）、687(弱）、及653(中）cm·1(土2 cm·1，但於3243之峰 除外，於該峰之誤差極限顯著較大。強度分派（弱、中、強） 係與光譜之主峰做比較。光譜再現為第5圖。 5 當藉FT-拉曼光譜術分析時，型I於下列波數顯示特徵 峰：3356(弱）、3262(中）、3086(中）、2959(強）、2939(強）、 1742(中）、1695(中強）、1647(弱）、1601(弱）、1541(中）、 1451(弱）' 1399(弱）、1336(中）、1271(中強）、1135(弱）、 1〇54(中）、1〇31(弱）、977(中）、930(弱）、888(中）、859(弱）、 10 817(弱）、716(中）、688(中）、568(中）、479(中）、439(弱）、 398(中）、340(弱）、223(弱）cm_1 (±2 cm·1，但於2959、1541 ' 1451 、 127卜 1135 、 1054 、 1031 、 977 、 930 、 888 、 859 、 716、688、568、479、439、398及223之峰除外，該峰之誤 差極限為±5 cm·1)。強度分派（弱、中、中強、強）係於光譜 15 中之主峰做比較。光譜再現為第6圖。 當藉DSC分析時（參考第7圖），型Π顯示鮮明吸熱峰於 157°C(±2°C)。當藉PXRD分析時(參考第8圖），型Π顯示獨特 繞射峰於 14.5、17.3、22.5、25.0及26_8度2Θ (±〇·1 度）。峰表 單提供於下表3。 20 1345466
养3-剞11之PXRD資料
當使用固相外部樣本金剛石於29.5 ppm做為參考品 時’藉固相13C NMR分析時’型π顯示獨特化學位移於 5 I36·2、131_6、126.1、30.4及 17.7 ppm。觀察得之丨3C nmr 光譜再現為第9圖（以星號標記之峰為自旋邊帶），而完整峰 表單提供於下表4。強度值為♦高度測量值，可根據於資料 2得期間所設定之實驗參數及樣本之熱史而改變，因此非 圖具有任何定量意義。 10 10
表4-却11之l3C NMR眘料
當使用外部樣本三氟乙酸（5〇%體積/體積於水）於 -142.2及-153.4 ppm做為參考品，藉固相i9F NMR分析時， 5型11顯示獨特化學位移於-141.9 ppm。觀察得之〗9F \从尺光 谱再現為第10圖（只顯示光譜之中帶部分）。完整峰表單為 -138.4、-139.2、-140.9、-142.2、-151.8、-153.0、-153.4、 -154.4、-154.9(肩）、-156.2及-156.7(肩）ppm。 當藉FT紅外光光譜術分析時，型π顯示於下列波數的 10 特徵蜂：3355(弱）、3244(中）、3089(弱）、2962(弱）、1741(中）、 1719(中）、1669(中）、1646(強）、1517(強）、1498(強）、 1394(中）、1334(弱）、1320(弱）、1279(中）、1260(弱）、 1211(中）、1180(中）、1174(弱）、1127(中）、1112(強）、 1345466 1089(弱）、1031(弱）、1011(中）、973(中）、941(強）、926(弱）、 896(弱）、885(中）、829(中）、759(強）、734(中）、715(中）' 687(弱）、及653(中）£^“(±2 cm-1，但於3244之峰除外，於 該峰之誤差極限顯著較大。強度分派(弱、中、強）係與光譜 5 之主峰做比較。光譜再現為第11圖。 當藉FT-拉曼光譜術分析時，型II於下列波數顯示特徵 峰：3356(弱）、3262(中）、3087(中）、2960(強）、2938(強）、 Π43(中）、1696(中強）、1647(弱）、1602(弱）、1541(中）、 1451(弱）、1400(弱）、1336(中）、1272(中強）、ιι36(弱）、 10 1〇56(中）、1032(弱）、979(中）、930(弱）、888(中）、861(弱）、 818(中）、718(中）、689(中）、570(中）、480(中）、441(弱）、 400(中）、340(弱）、223(弱）cm·1 (土之⑽·1，但於2960、1541、 1451、1272、1136、1056、1032、979、930、888、86卜 718、689、570、480、44卜400及223之峰除外，該峰之誤 15差極限為土5 cm )。強度分派(弱、中、中強、強）係於光譜 中之主峰做比較。光譜再現為第12圖。 當藉DSC分析時（參考第13圖），型m顯示寬吸熱峰於 82。〇(±2°〇，峰肩於66。(：(±2。(：）。當藉？又110分析時(參考第 14圖），型III顯示獨特繞射峰於7 2度20(±〇丨度峰表單提 2〇 供於下表5。 12 表5HII之PXRD貧料 角2Θ (度） 相對強度 (%) 角2Θ (度） 相對強度 (%) 角2Θ (度） 相對強度 (%) 4.0 100.0 12.4 47.0 19.6 64.2 7.2 42.5 14.4 60.8 20.4 88.0 8.1 33.4 16.5 45.0 25.6 56.4 8.4 28.8 18.0 75.4 38.5 36.2 於進行來累積前述DSC資料之實驗中，使用柏京愛瑪 公司（Perkin Elmer)皮瑞司鑽石（Pyris Diamond) DSC於50微 升有孔洞且有蓋之鋁盤内使用氮氣掃除氣體，以每分鐘 2〇°C將型I及型ΙΠ樣本由25°C加熱至240°C，型II樣本由25°C 加熱至200°C。 於進行來累積前述PXRD資料之實驗中，型I之粉末X 光繞射圖樣係使用布魯克AXS公司（Bruker-AXS Ltd) D8先 進粉末X光繞射儀測定，該繞射儀裝配有毛細平台、θ_0測 角器、銅Κ-αι—次單色計及布勞恩（Braun)位置敏感檢測 器。樣本安裝於1_0毫秒石英毛細管内。樣本旋轉同時以於 40千伏特/40毫安培操作之X光接受銅心％ χ光照射（波長 = 1.5406埃）。分析係使用以連續模式操作之測角器，設定 為於2度至40度之2Θ範圍以每〇·007度階計數6秒進行。 型II之粉末X光繞射圖樣係使用布魯克AXS公司〇4粉 末X光繞射儀測定，該繞射儀裝配有自動樣本更換器、θ_θ 測角器、自減束發散㈣、及咖凡泰克(Van㈣指測 器。經由將-腔穴㈣補以圓試樣座來準備分析用樣 本。試樣旋_時以於40千伏特/40毫安培操作之χ光接受 1345466 銅Κ-α, X光照射（波長=1.5406埃）。分析係使用以連續模式 操作之測角器，設定為於2度至40度之2Θ範圍以每0.018度 階計數0.6秒進行。 型111之粉末X光繞射圖樣係使用布魯克A X s公司d 4粉 5末X光繞射儀測定，該繞射儀裝配有自動樣本更換器、0_Q 測角器、自動光束發散裂隙、及PSD凡泰克(化加沈^丨檢測 器。經由將一腔穴内填補矽晶圓試樣座來準備分析用樣 本。試樣旋轉同時以於40千伏特/4〇毫安培操作之χ光接受 銅K-〇h X光照射（波長=1.5406埃）。分析係使用以連續模式 10操作之測角器，設定為於2度至40度之2Θ範圍以每〇·〇ΐ8度 階计數0.2秒進行。所得峰係對石夕參考標準校準。 如熟諳技藝人士已知，表丨、3及5内部各峰之相對強度 可由於多項因素而改變，諸如於又光束中之晶體定向效應， 或接受分析材料之純度，或樣本之結晶程度。峰位置也可 15對樣本高度變化而遷移，但峰位置維持實質上如表卜如 之疋義。熟諳技藝人士 了解使用不同波長之測量將導致根 康布拉格(Bragg)方程式(ηλsin0)之不同遷移。經由使 用替代波長所產生之此種額外pXRD樣式為本發明之結晶 材料之PXRD圖樣之其它代表圖。 2〇 為了累積前述固_峨資料，各種樣本約80毫克緊密 ，充於4毫米氧化錯離心機内。光譜係於周圍條件下收集於 疋位於寬搪孔布魯克畢歐斯彬先進Dsx獅歷χ 職光譜儀中之布魯克畢歐斯彬4毫紙HFX CPMAS探 針。樣本係於幻角定向且於15 G他離心。快速離心速度減 14 低離心邊帶之強度。掃描數目經調整來獲得適當信號對雜 訊比。 F固態光譜係使用質子解偶幻角離心（MAS)實驗收 集。光谱係以200 ppm光譜寬度獲得。約8〇 kHz之質子解偶 5 %經施加，於各個19f MAS光譜收集64掃描。循環延遲設定 於400秒來確保獲得定量光譜。光譜係使用三氟乙酸(5〇% V/V於水）外部樣本設定其諧振於-76.54 ppm為參考。 3C固態光譜係使用質子解偶交叉偏極化幻角離心實 驗(CPMAS)收集。哈特曼(Hartman)-漢（Hahn)接觸時間設定 10為2毫秒。施加約85 kHz質子解偶場且收集8192掃描。循環 延遲調整至3秒。光譜係使用結晶金剛院之外部標準設定其 上場諸振為29.5 ppm為參考。 前述FT-紅外光譜係使用塞摩尼可雷（Therm〇Nic〇let) 阿發塔(Avatar) FTIR光譜儀獲得，該光譜儀裝配有高登蓋 15特（Golden Gate)單反射ATR附件（鑽石頂板及硒化鋅透鏡） 及DTGS KBr檢測器。光譜係於2 cm·1光學分割，共同添加 256掃描來收集。使用哈普甘佐（Happ-Genzel)變跡法。因 FT-IR光譜係使用單反射ATR紀錄，故無需準備樣本。使用 ATR FT-IR將造成紅外光譜帶之相對強度與使用KBr鍵或石 20 蠟糊樣本製劑於透射式FT-IR光譜中所見紅外光譜帶的相 對強度不同。由於ATR FT-IR之本質’於較低波數之光譜帶 比於較高波數之光譜帶更強。除非另行註明，否則實驗誤 差為 ±2 cm_1。 前述FT-拉曼光譜係使用熱尼古拉960 FT-拉_曼光譜儀1 15 1345466 收集’該先譜儀裝配有1064奈米NdYAG雷射及鍺檢測器。 使用460毫瓦雷射功率於樣本，以4112共同加成掃描於2 Cm光學分割’收集型I光譜。使用510毫瓦雷射功率於樣 本' 8〇0〇共同加成掃描於2 em-i光學分割，收集型u光譜。 5使用哈普甘佐變跡法。各樣本置於玻璃小瓶内，暴露於雷 射輻射。資料係以呈拉曼移位之函數之拉曼強度表示。除 补另仃註明，否則實驗誤差為土2cm-丨。 本發明之結晶型可藉下述方法製備。熟諳技藝人士了 解-特疋夕晶型之製備偶爾成問題，反應條件的微小 10變化偶爾導致出乎意外的結果。特別，於進行實驗之氣氛 下 有ΘΒ種，可此對結果產生決定性影響。但後述方法 通常可靠。型Π多晶型於周圍溫度為熱力學上最安定，其形 成藉緩慢結晶化激勵。型！多晶型為於周圍溫度時於動力學 上最有利的產物，其形成可藉快速結晶技術諸如快速冷卻 激勵。以期望產物播晶種，顯然可增加此等製備的成功率。 型1材料之製備特別係藉使用如晶種激勵，且由於於經過修 改之天冬酸殘基之差向異構化反應，故含有非對映異構物 遲·合物。 選1與裀11之混合物之f件 -0 '结晶型1與結晶型11之混合可經由從乙酸與水之混合物 中結晶化非晶形(3S)-HN-(N，-(2-第三丁基苯基)月亏基）丙胺 酿基]胺基-5-(2，，3，，5，,6’_四氟苯氧基)相基戍酸（或化合 物之任何其它形式）而製備^種方法_可獲得純質型】 產物。
16 (S U如（3S) 3-[N-(N，-(2-第三丁基笨基)肪基）丙胺醯基] ，’6四鼠本氧基)·4·酮基戊酸（15.033克）進給 入裝配有磁授棒之燒瓶内。以添加乙酸(删毫升），獲 得溶液，於溶液内添加活性碳（1.512克）。所得黑懸浮液於 5周圍溫度授拌10分鐘，於減屋下過濾，固體殘餘物以乙酸 (2x40毫升)洗兩次。組合遽液以去離子水⑽毫升)稀釋， 獲得混濁溶液，當溫熱至約42。〇時溶液變澄清。加入額外 4刀去離子水(225毫升），回復關，讓溶液緩慢冷卻至周 圍/皿度伴以攪拌，獲得白色結晶物冑（型】與型Η之混合物）。 10圭屋遞晶種由混合物製備紬晳刑ττ 經由將型1與型π之混合物於乙腈於室溫調成漿液，直 到出現元全轉化(典型為數日，例如3曰），可製備純質型Η。 …;後產物經過濾去除及乾燥（例如於真空爐内）。下列程序供 說明用。 15 型1與型11之40:60混合物（重量比）於乙腈調成漿液且靜 置3日。然後固體產物經過濾及於真空烤爐内乾燥獲得純質 結晶型II。此材料於需要時用於後文說明之進一步實驗中作 為晶種。 (3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基)將基）丙胺醯基]胺基 20 -5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基）-4-酮基戊酸（1.5克，約40:60型 I :型II重量比）於乙腈（13毫升）之料漿於室溫(22。〇攪拌3 曰。固相藉過濾分離，於減壓下（22°C及25毫巴）乾燥16小 時，獲得純質型II為產物，86%產率。 純質变II之製法也可經由將型I與型Π之混合物於4°C於 17 1345466 選自於乙酸乙酯、曱苯、乙酸乙酯/水、乙酸乙酯/乙腈及異 丙醇(IPA)之溶劑中調整漿液歷數日（例如約5曰）來製造純 質型II。也可經由將型I與型II之混合物於約5(rc於二氣甲烷 或異丁綱調成漿液來製造純質型π。 5 使-用播晶種由型I與型II之混合％复備純皙^；πτ 製備（3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基] 胺基^^’^’/’-四氟苯氧基“-明基戊酸㈣克^卯:⑺ 型I.型II重量比）於異丙醇與水之混合物(4〇〇毫升，93:7體 積比）之料漿。料漿以30分鐘時間由22。〇加熱至6(rc，所得 1〇溶液於6(rC維持30分鐘時間來達成平衡。於此時出現完全 洛解。溶液經30分鐘冷卻至25°C ’ 一旦於25°C，超飽和溶 液以型II晶體播晶種。所使用之晶種濃度為〇4克或初始進 料濃度之1% w/w。料漿於25°C維持4小時時間，以4小時時 間由25°C冷卻至0°C，於0°C維持12小時時間《料漿經真空 15過慮，固體產物於真空烤爐於C乾燥60小時。產物於80% 產率(32克)分離。乾燥前樣本及乾燥後樣本之pxRD分析符 合型II。
使用播晶種由刨I贺備純質型II (3 S)-3-[N-(N’ -(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 20 _5-(2，3，5，6 -四氟本氧基)-4-酮基戊酸(22.5克，1〇〇%型I) 於異丙醇與水之混合物(300毫升，93:7體積比）之料漿係於 裝配有後退曲線葉輪於250 rpm操作之燒瓶内製備。料漿經 30分鐘時間由25°C加熱至50°C。溶液於5〇°C維持3〇分鐘時 間，允。午達成平衡。確保於此時出現完全溶解。溶液經 18 1345466 分鐘時間冷卻至35t。一旦於坑’超飽和溶液以 PF-3,491，390型Π播晶種。使用之播晶種濃度狀奶克或占 初始進料濃度之1%_。本實驗所使用之晶種經過微粉 5 化。料漿於晶種溫度亦即坑維持3小時時間。料聚以糾、 時時間由机冷卻至_5te„於说維細、時_。料 浆經真空料，於机真空烤爐乾燥，獲得216克
PF-3,49U90 (95%)。錢前樣本及賴後樣本之p細分 析符合型II。
座髮I與切II之混合物製角純曾刑I 10 純質型1之製法，係經由將型I與型II之混合物於升高溫 度(典型於約50。〇溶解於最小量極性有機溶劑(典型為異丙 醇陶、四氫咬喃(THF)或乙酸），經由冷卻至較低溫(典型 冷部至約4C隔仪）來進行結晶化。可添加非極性有機溶劑 如正庚烧或三I曱苯(通常稱作為反溶劑）來輔助結晶化。舉 15例說明下列實驗。 (3S)-3-[N-(N -(2-第三丁基苯基)將基）丙胺酿基]胺基 5_(2，3’，5，，6，-四氟苯氧基)_4_酮基戊酸(3〇〇毫克，約4〇:的 型I .型II)溶解於MTC之最小量異丙醇(4毫升）。然後溶液以 〇-5C/分鐘冷卻至4°C，於4。(：攪拌隔夜來獲得純質型〗作為 2〇產物。 (3S)-3-[N-(N’-(2_第三丁基笨基）肟基）丙胺醯基]胺基 -5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)_4_酮基戊酸(2〇〇毫克，約4〇:6〇 聖1 ·型II)溶解於50 C之0.3毫升四氫呋喃。添加正庚烷(〇 9 毫升）作為反溶劑來造成沈澱。所得料漿以〇 5它/分鐘冷卻 19 1345466 至4°C ’於4°C攪拌隔夜獲得純質型I作為產物β (3S)-3-[N-(N’-(2-第二丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 -5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-_基戊酸(2〇〇毫克，約4〇6〇 型I :型II)溶解於5(TC〇.3毫升四氫呋喃。添加三敗甲苯（1 5 5毫升）作為反溶劑來造成沈澱。所得料漿以〇.5。(：/分鐘冷卻 至4°C ’於4°C攪拌隔夜獲得純質型I作為產物。 (3S)-3-[N-(N，-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 -5-(2’，3’，5’，6’·四氟苯氧基)-4-_基戊酸(2〇〇毫克，約4〇:6〇 型I :型II)溶解於5(TC〇.3毫升四氫呋喃。添加正庚貌(3 5毫 10升)作為反溶劑來造成沈澱。所得料漿以0.5°C/分鐘冷卻至 4C ’於4C稅掉隔夜獲得純質型I作為產物。 型π之混合物製備純質^τττ (3S)-3-[N-(N，-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 -5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-_基戊酸(41毫克，約75:25型 15 1 .型Π)溶解於異丁酮（1毫升）。溶液經過濾，讓其緩慢蒸發 19曰，獲得凝膠。於此時添加甲苯（10微升）。又經3日後， 添加額外量甲苯（100微升）。又經4曰後，分離與型m相對應 之結晶物質。 製備純皙^τττ 20 |3S)-3-[N_(N’_(2_第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 _5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)_4-酮基戊酸(5〇毫克，型1)溶解於 異丁酮（1毫升）。所得澄清溶液經過濾，以甲苯〇毫升）稀 釋’讓其於周圍溫度蒸發2日，至形成不透明材料。藉真* 過;慮收集不透明固體，於減壓下風乾約1〇分鐘獲得 20 1345466 毫克型III作為產物。 於另一個實驗中，（3S)-3-[N-(N，-(2-第三丁基笨基)肟基) 丙胺醯基]胺基-5-(2’，3’，5，，6’-四氟笨氧基)_4-酮基戊酸(7〇〇 毫克，型I)以超音波處理溶解於14毫升2-丁酮（甲基乙基甲 5酮）。所得澄清溶液過濾入燒杯内，以甲苯(42毫升）稀釋。 溶液經徹底混合，讓其於周圍溫度蒸發6日，至形成凝膠狀 不透明材料為止。凝膠狀材料於室溫減壓過濾約3〇分鐘來 獲得633毫克型III。於另一個類似實驗中，讓2_丁酮/甲笨溶 液於室溫蒸發6曰。所製造之固體未經減壓過濾或於空氣中 10 進一步乾燥。產物為型in (7〇〇毫克）。 IL节醋前驅物之去氫（伴以播晶種1來贺借站晳刑ττ (3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基）砖基）丙胺醯基]胺基 -5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)_4-酮基戊酸苄酯（5〇〇克，〇758 莫耳）於20 C以授拌添加至四氫吱喃（2·5升）。然後加入纪/ 15碳（10%，50克）’氬氣以20碎/平方吋(psi)之壓力施加於液體 上方之頂上空間。經4小時後，通過西萊特（Cdite)床過濾去 除催化劑，濾餅以四氫呋喃（2x1升）洗滌。濾液於3(rc於減 壓下蒸發至剩餘2升體積，然後經1小時時間以授拌加入正 庚烧。添加型II晶種(4.32克）’於20°C持續授拌3小時。然後 20又加入正庚烷(2.35升），懸浮液於20t攪拌12小時。懸浮液 以6小時時間冷卻至,於此溫度攪拌約丨小時及過濾。 產物以正庚烧(2x1升）洗滌，於4〇。〇於減壓下烘乾丨6小時， 獲得純質型II (389克）。 如前文指示’（3S)_3_[N_(N，_(2_第三丁基苯基）肪基）丙 21 1345466 胺醯基]胺基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4_鲷基戊酸之非晶 形可藉專利申請案WO-A-OO/01666所述特定方法及大致方 法製備。化合物也可藉如下反應圖1所示途徑製備。當然分 離產物所採用之特定程序可能導致非晶形或本發明之結晶 5 型中之一者之製備。 反應圖1
於反應圖1中’ P1表示適當叛基保護基，諸如节基。適 當保護基之實例可參考「有機合成保護基」，作者The0IOra 10 Greene及Peter Wuts (第三版，1999，約翰威利父子公司）。 因此式（Π)化合物被脫保護來使用根據保護基pi適當選擇 22 1345466 之條件來提供式⑴化合物。例如抑衫基，灿)化 於適當溶劑（諸如四氫料）之溶液可以氫㈣化劑(諸^ /碳）處理，暴露於氫氣氣氛。式(11)化合物可經由式㈣化 合物與式(IV)胺偶合製備。胺(IV)視需要可以鹽諸如鹽酸鹽 形式使用。任一種適當胜肽偶合劑皆可使用。於較佳方法 中，胺(IV)及酸⑽於適當溶劑(諸如四氫吱喃)之溶液以氯 甲酸醋（諸如氯甲酸異丁醋）及驗(諸如N-甲基味琳)處理。 式（III)化合物可經由如下反應圖2所示途徑製備，其中 ^為匸广匸6烷基，較佳為甲基或乙基。 反應圖2
式（III)化合物之製備可經由以適當鹼處理式(v)化合物 而水解酯官能基》於較佳程序中，式(V)化合物於適當溶劑 (較佳為四氫吱喃）之溶液以驗金屬氫氧化物（較佳為氫氧化 15 鋰)處理。 式(V)化合物可經由式（VI)酸與式（IX)胺偶合而製備。 式(IX)胺視需要可用作為鹽，特別係用作為鹽酸鹽》任—種 23 丄：)43400 適當胜肽偶合劑皆可使用。 甲二醯亞胺偶 较佳程序中，酸(VI)及胺(IX) 於適备溶劑（較佳為二甲基甲酸胺)之溶液 合劑於鹼如N-曱基味啉存在下處理。 气（1)化。物之製法可經由以驗處理式⑽)化合物， 5水解醋官能基而製備。於較佳程序中，式(νι)化合物於適當 ♦劑(較料甲苯)之溶液讀金職氧化物(較料氣氧化 鈉）處理。
式(VII)化合物可經由於胺驗存在下，以式(X)化合物處 理式(viii)胺而製備。於較佳程序中化合物(νιιι)及化合 10物(X)於適當溶劑(較佳為甲笨)之溶液係以三乙基胺處理。 式(IV)化合物（參考反應圖丨）可經由如下反應 圖3所示 途徑製備’其中P1係如前文定義，P2為適當胺保護基(較佳 為三丁氧幾基B0C)。適當胺保護基之實例可參考「有機合 成保護基」’作者Theorora Greene及Peter Wuts (第三版， 15丨999年，約輪烕利父子公司）。
反應圖3
24 1345466 式（ιν)化合物可經由使用根據保護基p2之選擇而適當 選定之條件，經由將式(XI)化合物脫保護而製備。例如，若 P為第二丁氧&基，則式(XI)化合物於適當溶劑（較佳為乙 酸乙Sa)之溶液以酸(較佳為鹽酸)處理。須審慎選擇保護基 5 P及P，讓移除保護基P2所需條件不會也移除保護基p匕 式(XI)化合物可經由以藉2,3,5,6-四氟酚去質子化所得 之酚酸根陰離子來置換式(XII)化合物中之溴陰離子基團。 較佳使用酚之鹼金屬鹽，最佳使用鉀鹽。因此適當去質子 化劑為氫化鈉或氫化鉀。於較佳程序中，式(χπ)化合物於 10適當溶劑（較佳為丙酮）之溶液係於親核催化劑（較佳為碘化 鈉）存在下以去質子化之齡處理。 式（XII)化合物可經由式（XIH)酸之經重氮曱烷媒介之 同系化作用而製備。於典型程序中，式(ΧΙΙΙ)化合物於適當 溶劑（較佳為四氫呋喃）之溶液以（a)氣甲酸酯（較佳為氣甲酸 15異丁酯）及驗(較佳為N-甲基咮琳），（b)重氮甲烷及(c)溴化氫 接續處理。 於前述程序所使用之化合物（其製備上未曾說明），諸如 式(VIII)、（IX)、（X)及(XIII)化合物為市售化合物及/或可藉 熟諸技藝人士之一般知識範圍内之例行程序製備。 20 式（XI1)化合物也可經由於驗存在下以三甲基氧化 鏟((CH3)3S=〇)處理下式化合物： r.n P1
25 (XIV) 1345466 其中p1及p2係如前文定義；以及隨後添加溴陰離子來 源(例如溴化氫或溴化鋰）。 式(V)化合物也可方便於一容器程序製備，經由首先以 草醯氣(CICOCOCI)，其次以2-第三丁基苯胺循序處理下式 化合物：
之保護基 外可藉如下反應圖4所示途徑製備。pl 保護基。於較佳實施例中，pi為节基及 或其酸鹽（特別為鹽 式（XI)化合物另 及P為如前文定義之保 P2為第三丁氧羰基。' 酸鹽）而方便地製備。 26 1345466 反應圖4
PO2C co2h
p2hn 人 (XIII)
如此式(XI)化合物可經由式(XVI)化合物之選擇性水解 及脫羧化而製備。須小心確保化合物(XVI)之甲酯部分更為 5 具有反應性，因而比較經保護之羰基-C02P1更容易被水 解，特別後述基團也可為酯。典型水解劑為氫氧化納。 式（XVI)化合物之製法，可經由活化式（XIII)化合物， 且以式（XVII)化合物之雙重去質子化形式處理該活化種 類。親核加成反應發生後接著為去羧化反應。經由以醯胺 10 偶合劑諸如曱二醯亞胺處理式(XIII)化合物，可達成活化。 27 1345466 式（VII)化合物之製法，係經由以2,3,5,6-四氟苯之去質 子化形式處理α-氯-二曱基丙二酸酯，以及選擇性水解產物 中之甲酯基團之一來製備。 式（XI)化合物也可藉反應圖5所示途徑而製備。Ρ1及Ρ2 為如前文定義之保護基。於一較佳實施例中，Ρ1為苄基而 Ρ2為第三丁氧羰基。 反應圖5
p〇2c、 p2hn 人 (XIM)
co2h
如此式(XI)化合物可經由式（XVIII)化合物之選擇性雙 10 重水解及脫羧化來製備。須小心確保化合物(XVIII)之曱酯 28 1345466 部分比經保護之羰基-COzP1，特別當該後述基團亦為酯之 時，前者更具有反應性因而更容易被水解。典型水解劑為 氫氧化納。 式（XVIII)化合物可經由活化式（XIII)化合物且以式 5 (XIX)化合物之去質子化形式處理該活化種類而製備。活化 可經由以醯胺偶合劑諸如甲二醯亞胺處理式（XIII)化合物 而達成。 式（XIX)化合物可經由以2,3,5,6-四氟苯之去質子化形 式處理α-氣-二曱基丙二酸酯而製備。 10 式（XI)化合物之製法也可經由活化式（XIII)化合物（其 中Ρ1及Ρ2為保護基，如前文定義較佳為苄基及第三丁氧羰 基），且以下式化合物之雙重去質子化形式處理此活化種類 而製備： o"^co2h (XX) 15 活化可經由以醯胺偶合劑諸如甲二醯亞胺處理式（XIII) 化合物而達成。 式（XX)化合物也可經由以2,3,5,6-四氟酚之去質子化 形式，處理於2-位置有離去基之乙酸衍生物（例如2-氣乙酸） 而製備。 20 式（XI)化合物也可如反應圖6所示製備。P1及P2為如前 文定義之保護基。於較佳實施例中，P1為苄基而P2為第三 丁氧羰基。
29
c S 1345466 反應圖6 CO,P1 .人Η (ΧΙΜ)
F
式（XI)化合物可經由以藉2,3，5,6-四氟酚去質子化所得 之酚酸根陰離子來置換式(XII)化合物中之氯基。較佳使用 5 酚之鹼金屬鹽，最佳使用鉀鹽。因此適當去質子化劑為氫 化鈉或氫化鉀。於較佳程序中，式(XII)化合物於適當溶劑 (較佳為丙酮）之溶液係於親核催化劑（較佳為蛾化納）存在 下以去質子化之酚處理。 式（XXI)化合物可經由活化式（XIII)化合物且以2-氣乙 10 酸之雙重去質子化形式處理該活化種類而製備。活化也可 30 1345466 藉由轉化成為醋’或經由以酿胺偶合劑諸如甲二隨亞胺處 理而達成。於較佳程序中，氣乙酸鈉於適當溶劑（諸如四1 呋喃）之溶液以氯化辞及二異丙基胺基溴化鎂處理，以及然 後添加至式(XIII)化合物之曱酯溶液。 5 藥物必須適合根據期望之投藥途徑調配成為選定之劑 型。最常見之藥學配方為錠劑或膠囊劑，此種劑型容易且 方便透過口服途徑投予。用於調配成為錠劑或膠囊劑，藥 物必須為非吸濕性且可壓縮。吸濕性可能導致加工問題及 儲存壽命短的問題-亦即於加工步驟期間由於水的攝取導 10致材料強度改變，水的攝取可能導致流動特性不良（亦即沾 黏）。適當藥物必須有溶解度及溶解速率，其可能導致暴露 於胃部環境時的快速生物利用性》前述(3S)_3_[N_(N,_(2_第 二丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基_5-(2，，3’，5，，6，-四氟4笨氧 基)-4•酮基戊酸之結晶型具有此種絕佳性質，適合調配成為 15錠劑及膠囊劑。以型II為特別適合。 吸濕性使用動態水蒸氣吸附(DVS)評估型I及型π。樣本 係使用表面測量系統公司動態水蒸氣吸附設備型號D ν s _ i 决疋特徵。於30 C以氮氣流200cc/分鐘進行分析。水的吸附 及解吸附係於0至90%相對濕度(RH)範圍使用15% RH間隔 2〇測定。暴露係於各種濕度至少暴露兩小時，或暴露至重量 改變速率小於0·0005%/分鐘為止（1〇分鐘的平均> 樣本重量 係於23-36毫克之範圍。樣本使用CAHN D-200稱重，其為 七位數紀錄天平構成整個設備的一部分。結果列表於表6及 7且於第15及16圖作圖。 31 1345466 表6-型I之水吸附資料
%相對濕度 水吸附(％w/乾W) 吸附 解吸附 15 0.018 0.015 30 0.028 0.025 45 0.049 0.037 60 0.072 0.055 75 0.110 0.105 90 0.208 0.208 表7-型II之水吸附資料 %RH 水吸附(％w/乾W) 吸附 解吸附 15 0.007 0.009 30 0.014 0.015 45 0.020 0.021 60 0.029 0.031 75 0.042 0.044 90 0.057 0.057
5 本發明包括全部由本發明所提供之藥學上可接受之經 過同位素標記之結晶型變異體。於經過同位素標記之變異 體中，一個或多個原子係由有相等原子數之原子所置換， 但原子量或質量數係與自然界占優勢之原子量或質量數不 同。 10 適當同位素包括氫同位素諸如2H及3H;碳諸如uc、13c 及14c ;氮諸如13N及15N ;氧諸如150、170及180 ;及硫諸如 (S ) 32 1345466 35s。 若干經過同位素標記之化合物諸如結合放射性同位素 之化合物也可用於藥物及/或苔基質組織分布研究。放射性 同位素氚亦即3H及碳-14以及14C由於其容易結合且方便檢 5 測故特別可用於此項目的。 以更重的同位素諸如氘亦即2H取代，由於代謝安定性 更高例如活體内半生期需求及劑量減低需求可獲得某些治 療優勢，因此於某些情況下為較佳。 以正子發射同位素諸如11C、18F、150及13N取代可用 10於檢驗苷基質受體占據情況之正子發射斷層掃描術（PET) 研究中。 經同位素標記之化合物可藉熟諳技藝人士習知之技 術，使用適當經過同位素標記之試劑替代先前所使用之未 經標記之試劑製備。 15 (3s)-3-[N_(N’-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺基 (2，3，5，6 _四氟苯氧基）-4-酮基戊酸如WO-A-OO/01666 所述為可抑制細胞洞亡之不可逆性泛卡斯伯苔㈣-叫㈣ a制劑4發明所提供之化合物之結晶型因而強力可用於 治療下述範圍之疾病，包括傳染病（例如腦膜炎、輸卵管 ，）敗血性休克、呼吸道疾病、發炎病症(例如關節炎、膽 Z炎、大腸炎、腦炎、肝炎、膽道閉鎖、晶狀體結病、胰 火、再灌流傷害）、缺血性疾病（例如心肌梗塞、腦中風、缺 血性腎病）；免疫方面的疾病（例如過敏）、自體免疫病（例如 多發性硬化）、骨病、第_糖尿病(透過降低姨 島素抗阻） 33 1345466 及神經退化病(例如阿魏默氏病、巴金錢•也可用於 化學治療或放射性治療後造血細胞之再度形成族群； 於移植(特別為肝臟移植)延長器官的存活。卡斯伯»㈣ 進-步可用於試管内擴大或增加細胞族群的存活，因此於 5 提高生物製造效率方面有用。 、 本發明之結晶型特财用歸纖祕H療及預防。
肝纖維化係由於身體試圖處理各型肝炎(肝臟發炎)的結 果，結果導断受損、肝硬化及最料致社。纖維化(結 癌)係由於膠原蛋白沈積的結果，導致肝功能減低，最終導 H)致肝硬化。若硬化的肝臟未接受移植，則可能導致死亡造 成纖維化的肝炎係由於對肝臟有某個範圍不同程度的傷害 所引起，包括病毒感染（特別為8型肝炎及C型肝炎）、過量 脂肪(非酒精性囊腫肝炎(NASH))及酒精。 本發明所提供之(3S)-3-[N-(N，-(2-第三丁基笨基)肟基） 丙胺酿基]胺基_5_(2’，3，，5’，6，_讀苯氧基)_4_喊戍酸之結 =型（如此處稱做本發明化合物）可單獨投藥，但通常也可結 °種或多種藥學上可接受之賦形劑呈配方投藥。「賦形 」用於此處用來說明本發明化合物以外之任何成 2〇 賦形劑之選擇大半係依據多項因素諸如特定投藥模 式賦形劑對溶解度及安定性之影響及劑型之本質決定。 技敲t 〇遞送本發明化合物之藥學組成物及其製法為熟諳 农人士顯然易知。此等組成物及其製法例如可參考雷明 頁製藥科學’第19版(默克出版公司，1995年）。 本發明化合物可經口投予。口服投藥可能涉及吞嚥， (Ξ ) 34 1345466 故化合物進入胃腸道，或可使用經頰投藥或舌下投藥，藉 此化合物由口腔直接進入血流。 適合經口投藥之配方包括固體調配劑諸如錠劑、含有 微粒之膠囊劑、液劑或散劑、菱形錠（包括液體填充者）、咀 5 嚼錠、多重顆粒及奈米顆粒、凝膠劑、固體溶液劑、微脂 粒、薄膜劑、橢圓錠、喷霧劑及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。 此等調配物可用於軟膠囊或硬膠囊中作為填充劑，典型包 含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、 10 或適當油、及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配劑 也可由固體的重新調配而製備，例如由扁囊劑重新調配。 本發明化合物可呈快速溶解、快速崩散劑型使用，諸 如治療病人之專家意見，11(6)，981-986，作者Liang及Chen (2001) 〇 15 依據劑量而定，用於錠劑劑型，本發明占劑型之1重量 百分比(wt0/〇)至80 wt%，更典型占劑型之5 wt%至60 wt0/〇。 此外，錠劑通常含有崩散劑。崩散劑之實例包括乙醇 酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯甲基 纖維素納、交聯普維隆(crospovidone)、聚乙烯基D比嘻咬酮、 20 甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥基丙基纖 維素、澱粉、預膠化澱粉及褐藻酸鈉。通常崩散劑係占劑 型之由1 wt%至25 wt% ’且較佳占劑型由5 wt%至20 wt0/〇。 黏結劑通常也可用於對錠劑調配物提供内聚性質。此 種黏結劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然 35 1345466 樹膠及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙 基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑也包含稀釋劑諸如乳 糖（一水合物、噴乾一水合物、無水物等）、甘露糖醇木糖 醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、及二 5 驗基碟酸飼二水合物。 鍵劑視需要也可包含界面活性劑諸如月桂基硫酸鈉及 波利索貝（polysorbate) 80及滑動劑諸如二氧化石夕及滑石。當 存在時’界面活性劑可占錠劑由0.2 wt%至5 wt〇/。，滑動劑 可占鍵劑由0.2 wt%至1 wt%。 10 錠劑通常也含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸的、 硬脂酸辞、硬脂基反丁稀二酸納、及硬脂酸鎂與月桂基硫 酸納之混合物。*/閏滑劑通常係占鍵劑由.25 wt%至1 〇 wt%， 較佳由0.5 wt%至3 wt%。 其它可能之錠劑成分包括抗氧化劑、著色劑、續味齊j、 15 保藏劑及咮覺遮蓋劑。 鍵劑實例含有高達約80%藥物，由約1 〇 wt%至約9〇 wt%黏結劑，由0 wt%至約85 wt%稀釋劑，由約2 wt%至約 10 wt%崩散劑、及由約0.25 wt%至約1〇 wt%潤滑劑。 錠劑摻和物可直接壓縮或藉輥輪緊壓來形成錠劑。鍵 20 劑摻和物或部分摻和物另外可經濕造粒、乾造粒或熔體造 粒、熔體聚結或擠塑隨後才進行打錠。最終調配物包含一 層或多層，可經過包衣或未經包衣；甚至可經過囊封。 錠劑配方討論於：藥物劑型：鉉劑，第1版，作者H. Lieberman及L_ Lachman (麻索待克(Marcel Dekker)，紐約 36 1980年）。 本發明化合物也可呈可耗用之口服薄膜形式供人使用 及動物使用。此種薄膜必須為軟性水溶性或水可溶脹性薄 膜劑型，其可快速溶解或吸附於黏膜，典型包含本發明化 &物、薄膜形成性聚合物、黏結劑、溶劑、濕潤劑、增塑 劑、女定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。該調配物之成 分可發揮多於一項功能。 薄膜形成性聚合物可選自於天然多醣、蛋白質、或合 成水膠體’典型之存在量係於0.01 wt%至99 wt%之範圍， 1〇更典型係於30 wt%至80 wt%之範圍。 其它可能之薄膜成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑 及口味提升劑、保藏劑、唾液刺激劑、冷卻劑、助溶劑（包 括油類）、軟化劑、增量劑、消泡劑、界面活性劑及口味遮 蓋劑。 15 根據本發明之薄膜典型之製法係經由將塗覆於具有可 撕離之背襯撐體或紙張上之撥水性薄膜藉蒸發乾燥而製 備。係於乾燥烤爐或隧道，典型藉組合塗覆乾燥劑或藉床 乾或真空乾燥進行。 口服投藥用之固體調配物可調配成為即刻釋放及/或 20改性釋放、延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放 '控制釋放、 靶定釋放及程式規劃釋放劑型。 供本發明目的使用之經過適當修改之釋放配方係說明 於美國專利案6，106,864。其它適當釋放技術諸如高能分散 液及滲透顆粒及包衣顆粒細節可參考藥物技術線上， 37 1345466 25(2)，Μ4，作者Verma等人(2001)。使用咀嚼用樹膠來達 成控制釋放係說明於WO-A-00/35298。 本發明化合物也可直接投予血流、肌肉或體内器官。 此種腸道外投藥也可透過靜脈、動脈、腹内、鞘内、腦室 5 内、尿道内、胸内、顱内、肌肉途徑或皮下途徑投予。適 當腸道外投藥之裝置包括有針（包括微針)注射器、無針注射 器及輸注技術。 腸道外調配物典型為水性溶液劑，可含有賦形劑諸如 鹽類、碳水化合物類及緩衝劑（以由3至9之pH為佳），但用 10於右·干用途，也更適合調配為無菌非水性溶液劑，或呈乾 燥形式結合適當載媒劑諸如無菌無熱源水使用。 於無菌條件下例如藉凍乾來製備腸道外調配物方便使 用熟諳技藝人士眾所周知之標準製藥技術達成。 腸道外投藥用之調配物方便調配成為即刻釋放及/或 15改性釋放。改性釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋 放、控制釋放、靶定釋放、程式規劃釋放。如此本發明化 合物可調配成固體、半固體或觸變性液體來呈植入長效劑 型提供經過修飾之本發明化合物之釋放。此種調配物之實 例包括塗藥支架及聚(dl-乳酸·共聚合乙醇）酸(pGLA)微球。 2〇 本發明化合物也可局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮投 藥或穿皮投藥。典型用於此項目的之調配物包括凝膠劑、 水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、撒布粉劑、 敷料、發泡劑、薄膜劑、皮膚貼片、糊劑、植入錠、海綿 劑、纖維、端帶及微乳液。也可使用微脂粒。典型載劑包 38 1345466 括醇、水、礦油、液體石蠟、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇 及丙二醇。也可結合穿透促進劑例如參考J. Pharm sd， 88(10)，955-958, Finin及Morgan (1999年10月）。其它局部投 藥手段包括藉電泳、離子泳、光子泳、聲波泳及微針注射 5 或無針注射（例如泡德捷(Powderject)、百歐捷(Bi〇ject))輸送 藥物。 局部投藥用之調配物可調配來即刻釋放及/或改性釋 放。改性釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控 制釋放、靶定釋放、及程式規劃釋放。 本發明化合物也可經鼻内投藥或吸入投藥，典型係呈 乾粉形式（單獨或呈混合物例如於與乳糖之乾摻和物或呈 浥合成分顆粒，例如與磷脂質混合諸如磷脂基膽鹼）而由乾 粉°及入器，或呈氣溶膠喷霧器而由加壓容器、幫浦、喷藏 器噴霧器（較佳為使用電液動力學製造細霧的噴霧器）或霧 化器噴霧，可使用或可未使用適當推進劑諸如^」，、四氟 燒或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙院。供鼻内使用，散劑可包含生 物點著劑例如曱殼聚糖或環糊精。 加壓容器、幫浦、喷灑器、喷霧器或霧化器含有本發 〇月化合物之溶液或分散液包含例如乙醇、水性乙醇、或其 匕活性成分之分散劑、增溶劑或延遲釋放劑、推進劑呈溶 劑及任選的界面活性劑諸如三油酸山梨糖醇酯、油酸或寡 乳酉楚。 於用於乾粉配方或懸浮劑配方前，藥物產物經過微粉 匕成為適合供吸入的尺寸（典型小於5微米）。微粉化可藉任 39 1345466 何適备研磨方法達成’諸如螺旋噴射研磨、流體床喷射研 磨、超臨界流體加工來形成奈米顆粒、高壓均化或喷乾。 用於吸入器或吹人器之膠囊（例如由明勝或經丙基甲 基纖維素製造）、泡囊劑及卡昆劑可調配來含有本發明化合 5物 '適當粉末基劑諸如乳糖或殿粉、及效能修改劑諸如卜 白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。乳糖可為無 水或呈一水合物形式較佳為後者。其它適當賦形劑包括葡 萄聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗 糖及海藻糖。 1〇 適合用於使用電液力學製造細霧之喷霧器之溶液調配 物每次作動時含有1微克至2〇毫克本發明化合物，作動量由 1微升至100微升。典型調配物包含本發明化合物、丙二醇、 無菌水、乙醇及氣化鈉。可用來替代丙二醇之其它溶劑包 括甘油及聚乙二醇。 15 適當矯味劑諸如薄荷腦及左旋薄荷腦，或甜味劑諸如 糖精或糖精納可添加至意圖供吸入投藥/經鼻投藥之該等 本發明調配物。 吸入/經鼻投藥用之調配物可例如使用P G L A來調配成 供即刻釋放及/或改性釋放。改性釋放包括延遲釋放、持續 20釋放、脈衝式釋放、控制釋放 '靶定釋放、及程式規劃釋 放。 於乾粉吸入劑及噴霧劑之情況下，單位劑量係利用可 遞送經過計量量之閥來決定。總每曰劑量可於單劑投予， 或更常見於一日間分割成多劑投予。 40 本發明化合物也可呈例如栓劑、子宮托或浣腸劑型經 直腸或經陰道投予。可可脂為傳統拾劑基劑，但若屬適當 也可使用多種替代品。 供直腸/陰道投藥用之調配物可調配成即刻釋放及/或 改性釋放。改性釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋 放、控制釋放、靶定釋放、及程式規劃釋放。 本發明化合物也可直接投予眼或耳，典型係呈於等張 pH經調整之無菌食鹽水之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式 投予》其它適合經眼投藥及經耳投藥之調配物包括軟膏 劑、可生物分解(例如可吸收凝膠海綿劑、膠原蛋白）及非可 生物分解(例如聚矽氧)植入錠、糊劑、鏡片及顆粒系統或囊 泡系統，諸如奈米顆粒或微脂粒。聚合物諸如交聯聚丙烯 酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物例如經丙基甲基纖 維素、經乙基纖維素或甲基纖維素或雜多醣聚合物例如基 蘭膠(gelan gum)可連同保藏劑諸如氯化节烷鏘一起摻混。 此等調配物也可藉離子泳而輸送。 經眼/經耳投藥用之調配物可調配成即刻釋放及/或改 性釋放。改性釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、 控制釋放、蚊釋放、及程式規劃釋放。 本發明化合物可組合可溶性巨分子實體諸如環掏精或 八適田衍生物或含聚乙二醇聚合物，俾便改善適合用於前 述任-種投藥模式之溶解度、轉迷率、口味遮蓋性、生 物利用率及/或安定性。 藥物％糊精錯合物(舉例)通常可用於大部分劑型及投 1345466 藥途徑。可使用包涵體錯合物及非包涵體錯合物。至於與 藥物錯合之替代之道，可使用環糊精作為輔助添加劑，亦 即載劑、稀釋劑、或增溶劑。最常用於此等目的者為α•環 糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可參考 5 W〇-A-91/lll71、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148。 供人類病人投藥用，本發明化合物之總每日劑量當然 係依據投藥模式而定典型係於0.01毫克/千克至100毫克/千 克之範圍。每人透過口服途徑每日劑量係於1毫克至100毫 克之範圍。總每曰劑量可呈單劑或平分多劑投予，而於醫 10師裁決下，總每日劑量也可落入本文所述典型範圍以外》 為了避免疑問，此處所述「處理」包括治療性處理' 安慰性處理及預防性處理。 泛卡斯伯苷抑制劑（特別為（3S)_3_[N_(N，_(2_第三丁基 苯基)肟基）丙胺醯基]胺基_5_(2，，3’，5，，6，_四氟苯氧基)_4_酮 15基戊酸，最特別為本發明之結晶型之一）可有用地與另一種 藥理活性化合物組合，或與兩種或多種其它藥理活性化合 物組合，特別係用於治療肝纖維化。舉例言之，此種抑制 劑可同時、循序或分開組合選自於下列之—種或多種藥劑： •抗病毒劑諸如利巴威靈(ribaviron)或干擾素； 20 · CCR-5拮抗劑； •騰島素敏化劑諸如美佛明（metf_in); •肝臟保護劑諸l * π 阳者如維生素E、盤妥喜菲林 (P_XiPhylline)、菜驗或俄索(urs〇)去氧膽酸； •脂質下降劑諸如亞康里亞（acc〇mplia)、偶里史泰 42 1345466 (orlistat)、費布i^^fibrates)或消膽胺(ch〇iestyramine); • HMG-CoA還原苷抑制劑諸如亞妥乏塔汀 (atorvastatin)； •葛塔宗（glitasone) 5 •生物劑諸如抗-™Fa抗體或抗-MAdCAM抗體；及 •免疫抑制劑诸如環抱靈（CyCl〇Sp〇rine)或塔克里莫 (tacrolimus); 以及若屬適當，其藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 可能期望投予活性化合物之組合，於本發明之範圍内 10兩種或多種藥學組成物，其中至少一者含有本發明化合物 可方便呈適合共同投予組成物之套件組形式。 此種套件組含有兩種或多種分開之藥學組成物，其中 一者含有本發明化合物及分開保有該組成物之裝置諸如容 器、分裝瓶或分裝金屬箔包。此種套件組之實例為一般熟 15知用於包裝錠劑膠囊劑等之泡胞罩板包裝。 此種套件組特別適合投予不同劑型，例如口服劑型及 腸道外劑型，以不同用藥間隔投予分開組成物，或相對於 彼此滴疋分開組成物。為了協助順從性，套件組典蜇包含 投藥指示，且可提供所謂之記憶輔助。 20 【圖式簡單說明】 第1圖為對結晶型I觀察得之DSC熱圖。 第2圖為對結晶型I觀察得之PXRD樣式圖。 第3圖為對結晶型I觀察得之固相13CNMR光譜。 第4圖為對結晶型I觀察得之固相19FNMR光譜。 43 1345466 第5圖為對結晶型I觀察得之FT-IR光譜。 第6圖為對結晶型I觀察得之FT-拉曼光譜。 第7圖為對結晶型II觀察得之DSC熱圖。 第8圖為對結晶型II觀察得之PXRD樣式圖。 5 第9圖為對結晶型II觀察得之固相13CNMR光譜。 第10圖為對結晶型II觀察得之固相19FNMR光譜。 第11圖為對結晶型II觀察得之FT-IR光譜。 第12圖為對結晶型II觀察得之FT-拉曼光譜。 第13圖為對結晶型III觀察得之DSC熱圖。 10 第14圖為對結晶型III觀察得之PXRD樣式圖。 第15圖顯示結晶型I在30°C之等溫水吸附。 第16圖顯示結晶型II在30°C之等溫水吸附。 【主要元件符號說明】 (無）
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Claims (1)
1345466
10 15
20 公告本 第 96146304 號專利申請--Γ00ΐ1 月 18 日 十、申請專利範圍： 1. 一種（3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺 基-5-(2’，3’,5’，6’-四氟苯氧基)-4-酮基戊酸之結晶型1， 當使用銅Κ-αι輻射（波長=1.5406埃）藉粉末X光繞射分 析時具有在7.7、14.卜21.4、26.6及29.4度2Θ(±0.1度）之 特徵峰。 2. —種（3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺 基-5-(2’,3’，5’,6’-四氟苯氧基)-4-酮基戊酸之結晶型11， 當使用銅Κ-α,輻射（波長=1.5406埃）藉粉末X光繞射分 析時具有在 14_5、17.3 ' 22.5、25.0及26.8度2Θ (土0.1 度) 之特徵峰。 3_ —種（3S)-3-[N-(N’-(2-第三丁基苯基）肟基）丙胺醯基]胺 基-5-(2’，3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-酮基戊酸之結晶型111， 當使用銅Κ-αι輻射（波長=1.5406埃）藉粉末X光繞射分 析時具有在7.2、8.1、8.4、12.4及38.5度2Θ (±0.1度）之特 徵峰。 4. 一種藥學固體組成物，包含如申請專利範圍第1至3項中 任一項之結晶型及藥學上可接受之賦形劑。 5. —種如申請專利範圍第1至3項中任一項之結晶型用於 製造哺乳動物之肝纖維化治療用藥之用途。 6. 如申請專利範圍第4項之藥學固體組成物，進一步包含 第二藥理活性物質。 1
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