CN101918417B - 杂环和膦酰基氧基甲基取代的吡啶衍生物以及含有它的抗真菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗真菌剂，它具有优异的抗真菌活性、并且在物理特性上、特别是在水性溶液中的水溶解度和安全性、以及还在处置以及安全性上是优异的。根据本发明，披露了一种由下式(I)代表的化合物或它的一种盐。
Figure DPA00001169651500011
在该化学式中，R1代表氢原子、卤素原子、氨基、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，等等；R2代表氢原子、烷基、氨基、等等；X和Y中的一个代表氮原子并且另一个代表氮原子或氧原子；环A代表杂芳环或苯环；Z代表单键、亚甲基、-CH2O-、等等；R3代表氢原子、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或非芳香族的杂环基团；并且R4代表氢原子或卤素原子。

Description

杂环和膦酰基氧基甲基取代的吡啶衍生物以及含有它的抗真菌剂
技术领域
本发明涉及新颖的、由杂环和膦酰基氧基甲基取代的吡啶衍生物、以及含有它的多种抗真菌剂。 
背景技术
近年来，由于因先进的化学疗法等等导致的老人和免疫妥协患者的数量增加，所以对机会性感染的管理变得比以往任何时候都越来越重要。通过不同的无毒性的病原体导致机会性感染相继发生这一事实所证明，已表明只要存在降低患者免疫功能的根源性疾病，传染性疾病的问题就不会终止。因此，在即将来临的老龄化社会中，传染性疾病控制(包括抗药性病原体的问题)的新对策将成为重要的课题之一。 
在抗真菌剂领域中，迄今为止例如在深部真菌病的治疗中已经开发了基于多烯骨架的两性霉素B、基于唑骨架的氟康唑、伊曲康唑以及伏立康唑、等等。大多数已经可商购的先有的药物具有类似的作用机理，并且目前耐唑的真菌等的出现已经成为问题。 
近年来，作为具有新颖机理的1，3-β-葡聚糖合成酶抑制剂，已经开发了衍生自天然存在的化合物的环状六肽类卡泊芬净和米卡芬净等等，然而由于这些试剂只以可注射的形式存在的事实，实际上它们作为抗真菌剂仍是不够的。 
因为先前存在的抗真菌剂治疗深部真菌病是不足的情况已经存在，所以对于开发基于新颖机理并且具有高安全性的试剂存在着要求以及需要。作为与基于这种颖机理的抗真菌剂有关的相关技术，专利文献1和2描述了以下的吡啶衍生物：它们通过抑制细胞壁蛋白的表达、抑制细胞壁的组装以及还有在细胞上的附着、并且防止病原体表现出致病 性，而对感染的发病、进展、以及持续显示出效果，其中将GPI(糖基磷脂酰肌醇)锚定的蛋白向该细胞壁的转运过程抑制。 
鉴于这种情况，专利文献3已经提出一种杂环取代的吡啶衍生物作为一种具有在常规的抗真菌剂中没有看到的优异的抗真菌作用、并且就其特性、安全性、以及代谢稳定性而言同样优越的抗真菌剂。 
另一方面，专利文献4和5披露了由下式代表的化合物N-膦酰基氧基甲基药物前体作为水溶性的药物前体： 
Figure BPA00001169651800021
(其中R1、R2、和R3代表包括一个母体叔胺或仲胺的取代基，R4和R5各自代表一个有机或无机的残基，并且X代表一种阳离子的有机或无机盐) 
然而，到目前为止已知的水溶性的药物前体不具有基于抑制GPI锚定的蛋白转运过程的优异的抗真菌作用，就水中的溶解度、在水溶液中的稳定性、连同安全性以及体内动力学而言也不是优异的，并且一直希望生产一种更好的抗真菌剂。 
专利文献1：国际公开WO 02/04626文本 
专利文献2：国际公开WO 05/033079文本 
专利文献3：国际公开WO 07/052615文本 
专利文献4：美国专利号6,235,728B1 
专利文献5：日本专利公布号2001-527083 
发明内容
鉴于这些情况，本发明的一个目的是提供具有优异的抗真菌作用、并且就水中的溶解度、其在水溶液中的稳定性、及其安全性和体内动力 学而言同样优异的一种抗真菌剂。 
因为鉴于上述情况进行的深入研究，诸位发明人通过发现以下化合物而完成了本发明，这些化合物是由下式(I)代表的： 
Figure BPA00001169651800031
并且在吡啶衍生物的氮原子上具有膦酰基氧基甲基、具有优异的抗真菌作用并且就水中的溶解度、其在水溶液中的稳定性、及其安全性和体内动力学而言同样优异的化合物。 
确切地，在本发明的一个第一方面，在此提供了： 
[1]一种下式(I)表示的化合物或其盐： 
Figure BPA00001169651800032
式中， 
R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-(R11表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)、R12-(CO)-NH-(R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基)、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基； 
R2表示氢原子、C1-6烷基、氨基、或二C1-6烷基氨基； 
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子； 
环A表示可以具有卤原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环，所述卤原子或C1-6烷基可以是一个或两个； 
Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、或-SCH2-； 
R3表示氢原子、卤原子、或可以具有一个或两个分别选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、或5或6元非芳香族类杂环基； 
R4表示氢原子或卤原子。 
[取代基组α] 
卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、及C2-6炔基。 
[2]如上述项[1]所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)表示的化合物的盐为式(IA)表示的盐， 
式中，Q-表示药学上可接受的阴离子。 
[3]如上述项[1]所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)表示的化合物的盐为下式(IB)表示的盐， 
Figure BPA00001169651800042
式中，J+表示药学上可接受的阳离子。 
[4]如上述项[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)、(IA)或(IB)中的下式(II)表示的部分结构为选自以下基团的部分结构， 
[5]如上述项[1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X及Y中的一个为氮原子，另一个为氧原子。 
[6]如上述项[4]所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)、(IA)、或(IB)中的下式(II)表示的部分结构为下式(III)表示的部分结构或下式(IV)表示的部分结构， 
Figure BPA00001169651800052
[7]如上述项[1]～[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X及Y均为氮原子。 
[8]如上述项[7]所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)、(IA)、或(IB)中的下式(II)表示的部分结构为下式(V)表示的部分结构或下式(VI)表示的部分结构， 
Figure BPA00001169651800061
[9]如上述项[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为氨基。 
[10]如上述项[9]所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子、氨基、或C1-6烷氧基C1-6烷基。 
[11]如上述项[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氨基，R2为氢原子。 
[12]如上述项[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环或吡咯环。 
[13]如上述项[12]所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环或苯环。 
[14]如上述项[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为氧原子、-CH2O-、或-OCH2-。 
[15]一种药物组合物，含有上述项[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐。 
[16]一种药物，含有上述项[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐。 
[17]一种抗真菌剂，以上述项[1]～[14]中任一项所述的化合物或其 盐作为有效成分。 
[18]一种预防及/或治疗真菌感染症的方法，给与药理学有效量的上述项[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐。 
[19]上述项[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐在制备抗真菌剂中的应用。 
此外，在本发明的一个第二方面，在此提供了： 
[20]用于生成一种由下式(I)代表的化合物的一种方法： 
Figure BPA00001169651800071
式中， 
R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-(R11表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)、R12-(CO)-NH-(R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基)、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基； 
R2表示氢原子、C1-6烷基、氨基、或二C1-6烷基氨基； 
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子； 
环A表示可以具有卤原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环，所述卤原子或C1-6烷基可以是一个或两个； 
Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、或-SCH2-； 
R3表示氢原子、卤原子、或可以具有一个或两个分别选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、或5或6元非芳香族类杂环基； 
R4表示氢原子或卤原子。 
[取代基组α] 
卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、及C2-6炔基， 
包括以下步骤： 
在一种碱的存在下使由下式(I)代表的一种化合物与磷酸二叔丁酯氯甲酯反应；并且 
Figure BPA00001169651800081
(其中环A、R1、R3、R4、X、Y和Z具有与以上定义的相同的含义)经受用一种酸进行的处理。 
[21]如项[20]所述的方法，其中该碱是碘化钠。 
[22]如项[20]或[21]所述的方法，其中该酸是三氟乙酸或盐酸。 
[23]用于生成由下式(IA)代表的化合物的一种盐的一种方法： 
(其中环A、R1、R3、R4、X、Y和Z具有与以上定义的相同的含义，并且Q-代表一种药学上可接受的阴离子) 
包括使由如项[20]～[22]中任一项所述的方法得到的化合物与一种酸反应。 
[24]如项[23]所述的方法，其中该酸选自下组，其构成为：盐酸、氢溴酸、硝酸、以及硫酸。 
[25]用于生成由下式(IB)代表的化合物的一种盐的一种方法： 
Figure BPA00001169651800091
(其中环A、R1、R3、R4、X、Y和Z具有与以上定义的相同的含义，并且J+代表一种药学上可接受的阳离子) 
包括使由如项[20]～[22]中任一项所述的方法得到的化合物与一种碱反应。 
[26]如项[25]所述的方法，其中该碱选自下组，其构成为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾氢氧化钙以及赖氨酸。 
由式(I)、(IA)、或(IB)代表的化合物(以下简称为“根据本发明的化合物”)，1)通过抑制真菌GPI的生物合成、由此抑制细胞壁蛋白的表达并且阻碍细胞壁的组装同时防止该真菌附着在细胞上(这样该病原体不能变为致病的)而抵抗感染的发病、进展、以及持续，并且2)就物理性质、并且特别是其水中的溶解度、其在水溶液中的稳定性、及其安全性和体内动力学而言是优越的，从而使上述化合物作为真菌感染的一种预防或治疗剂极其有用。 
附图说明
图1示出了在本发明的实例2中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型1)的X射线衍射图像； 
图2示出了在本发明的实例3中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型2)的X射线衍射图像； 
图3示出了在本发明的实例4中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型3)的X射线衍射图像； 
图4示出了在本发明的实例5中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓水合物的X射线衍射图像； 
图5示出了在本发明的实例6中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓乙酸溶剂化物的X射线衍射图像； 
图6示出了在本发明的实例7中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓非晶质的X射线衍射图像； 
图7示出了在本发明的实例8中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一氢氯化物的X射线衍射图像； 
图8示出了在本发明的实例10中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓半硫酸盐的X射线衍射图像； 
图9示出了在本发明的实例11中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一硝酸盐的X射线衍射图像； 
图10示出了在本发明的实例12中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一氢溴化物的X射线衍射图像； 
图11示出了在本发明的实例13中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓钠盐的X射线衍射图像； 
图12示出了在本发明的实例14中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓半钙盐的X射线衍射图像； 
图13示出了在本发明的实例15中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓锂 盐的X射线衍射图像； 
图14示出了在本发明的实例16中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓钾盐的X射线衍射图像； 
图15示出了在本发明的一个方面由小鼠的药物代谢动力学评价测量的对实例1的化合物以及激活型(实例1的化合物的母体化合物)的血浆浓度进行测量的一个结果图；并且 
图16示出了在本发明的另一个方面由猴子的药物代谢动力学评价测量的对实例1的化合物以及激活型(实例1的化合物的母体化合物)的血浆浓度进行测量的一个结果图。 
具体实施方式
以下参考所定义的在此使用的符号和术语以及以下实例对本发明进行更详细地说明。然而，本发明不限于以下实施方案，并且在不偏离本发明的要旨的情况下可以进行不同的变更。 
在此，为了描述的方便，一种化合物的一个结构式有时代表一种特定的异构体。然而，根据本发明的化合物可以包括所有可能的异构体，例如结构上可能的几何异构体、由于不对称碳的存在而产生的旋光异构体、立体异构体、互变异构体、以及异构体的混合物，并且不限于为了方便描述所使用的化学式，并且可以为两个异构体中的任一个或者两个异构体的一种混合物。因此，根据本发明的化合物可以是在它们的分子或者它们的消旋体内具有一个不对称碳原子的任何一种旋光性化合物，并且不限于它们中的任何一个而是包括两者。而且，根据本发明的化合物可以显示出结晶的多晶型现象，但是同样不限于这些中的任何一种，而是能以这些晶形中的任何一种存在或者作为两种或多种晶形的一种混合物存在。根据本发明的化合物还包括无水物以及溶剂化物例如水合的形式。 
本说明书中所用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，它是从具有1至6个碳原子的一种脂肪族烃中除去任何 一个氢原子而产生的一价基团。确切地，“C1-6烷基”的例子可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2，-三甲基丙基、1，2，2，-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等等。 
本说明书中所用的术语“C2-6链烯基”是指可以包含1或2个双键的具有2至6个碳原子的直链或支链的链烯基。确切地，“C2-6链烯基”的例子可以包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基、己二烯基等等，优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等等。 
本说明书中所用的术语“C2-6炔基”是指可以包含1或2个三键的具有2至6个碳原子的直链或支链的炔基。确切地，“C2-6炔基”的例子可以包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等等，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等等。 
本说明书中所用的术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的环状脂肪族烃基。确切地，“C3-8环烷基”的例子可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。 
本说明书中所用的术语“C1-6烷氧基”是指其中一个氧原子键合到以上定义的“C1-6烷基”的末端的一个基团。确切地，“C1-6烷氧基”的例子可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正 己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、-乙基-2-甲基丙氧基等等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。 
本说明书中所用的术语“羟基C1-6烷基”是指其中在以上定义的“C1-6烷基”中的任一个氢原子已被羟基取代的基团。确切地，“羟基C1-6烷基”的例子可以包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-正丙基、2-羟基-正丙基、3-羟基-正丙基、1-羟基-异丙基、2-羟基-异丙基、3-羟基-异丙基、1-羟基-叔丁基等等，优选羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基等等。 
本说明书中所用的术语“氰基C1至C6烷基”是指其中以上定义的“C1-6烷基”中的任一个氢原子已被氰基取代的基团。确切地，“氰基C1至C6烷基”的例子可以包括氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-正丙基、2-氰基-正丙基、3-氰基-正丙基、1-氰基-异丙基、2-氰基-异丙基、3-氰基-异丙基、以及1-氰基-叔丁基，优选氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、等等。 
本说明书中所用的术语“C1-6烷氧基羰基”是指其中羰基键合在以上定义的“C1-6烷氧基”的末端的基团。确切地，“C1-6烷氧基羰基”的例子可以包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等等。 
本说明书中所用的术语“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”是指其中以上定义的“C1-6烷基”键合在以上定义的“C1-6烷氧基羰基”的末端的基团。确切地，“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”的例子可以包括甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基等等。 
本说明书中所用的术语“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳香族烃环状基团。确切地，“C6-10芳基”的例子可以包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基等等，优选苯基、1-萘基、2-萘基等等。 
本说明书中所用的术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指其中一个以上定义的“C1-6烷基”中的任一个氢原子已被一个以上定义的“C1-6烷氧基”取 代的基团。确切地，“C1-6烷氧基C1-6烷基”的例子可以包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等。 
本说明书中所用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 
本说明书中所用的术语“杂原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。 
本说明书中所用的术语“5或6元杂芳环”是指其中构成该环的原子数目为5或6、并且构成该环的原子中包括1个或多个杂原子的芳环。确切地，“5或6元杂芳环”的例子可以包括呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、三唑环(1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环、等等)、四唑环(例如1H-四唑环、2H-四唑环等等)、噻唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环等等。 
本说明书中所用的术语“5或6元杂芳基”是指从构成该环的原子数为5或6、并且构成该环的原子中包括1个或多个杂原子的芳环上从任一个位置除去1个氢原子得到的一价基团。确切地，“5或6元杂芳基”的例子可以包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基、等等)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、等等)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、等等)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、等等)、吡嗪基、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基、等等)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基或者5-嘧啶基、等等)、三唑基(例如1，2，3-三唑基或者1，2，4-三唑基、等等)、四唑基(例如1H-四唑基或者2H-四唑基、等等)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或者5-噻唑基、等等)、吡唑基(例如3-吡唑基或者4-吡唑基、等等)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基或者5-噁唑基、等等)、异噁唑基(例如3-异噁哑基、4-异噁唑基或者5-异噁唑基、等等)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基或者5-异噻唑基、等等)、噁二唑基、噻二唑基等等。 
本说明书中所用的术语“5或6元非芳香族的杂环基团”是指从其中在构成该环的原子数为5或6、并且构成该环的原子中包括1个或多个杂原子的非芳香族的环的任一个位置上除去1个氢原子得到的一价基团。确切地，“5或6元非芳香族的杂环基团”的例子可以包括吡咯烷基、 哌嗪基(piperadinyl)、哌啶基、吗琳基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等等。 
本说明书中所用的术语“二C1-6烷氨基”是指该氨基中的2个氢原子被彼此相同或不同的以上定义的“C1-6烷基”取代而得到的基团确切地，“二C1-6烷氨基”的例子可以包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二-正丙氨基、N，N-二-异丙氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-正丙氨基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-正丁基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-仲丁基-N-甲氨基、N-叔丁基-N-甲氨基等等，优选N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基等等。 
本说明书中所用的术语“可以具有1个或2个取代基”是指在能够取代的部位可以具有以任何组合的1或2个取代基。 
本说明书中所用的术语“Q-”是指一种药学上可接受的阴离子，并且只要它起源于一种药学上可接受的有机酸或无机酸，它不限于特定的阴离子。这些有机酸或无机酸的例子可以包括以下各项。确切地，这些有机酸的例子可以包括脂肪族、芳香族、以及其他这样的酸，例如甲磺酸、苯磺酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、等等。这些无机酸的例子可以包括盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、等等。 
本说明书中所用的术语“J+”是指一种药学上可接受的阳离子，而同时不限于以下阳离子。阳离子的具体例子可以包括碱金属离子，例如钠离子、钾离子、锂离子、等等；碱土金属离子，例如钙离子、镁离子、等等；烷基胺类，例如，甲胺、乙胺、环己胺、等等；已经被一个羟基取代的烷基胺类，例如二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基氨基)-甲烷等等；氨基酸类，例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、等等；以及有机碱衍生的铵离子，例如哌啶、吗啉、等等。 
R1代表氢原子、卤素原子、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羟基C1-6烷氨基、或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中氢原子、氨基、或C1-6烷氧基C1-6烷基是特别有利的，并且作为该C1-6烷氧基C1-6烷基， 优选甲氧基甲基。 
R2代表氢原子、氨基、或二C1-6烷氨基，其中优选氢原子或氨基。 
X和Y中的一个代表氮原子而另一个代表氮原子或氧原子。 
包括X和Y的由下式(II)代表的部分结构： 
Figure BPA00001169651800161
优选具有以下所代表的结构，其中每个左端经一个单键键合在吡啶环的3位上，并且右端经一个亚甲基键合在A环上： 
例如，在具有下式(III)的部分结构的情况下，根据本发明的化合物的母体化合物(即，在引入一个膦酰基氧基甲基之前的一种化合物)的结构是由下式代表： 
优选X和Y中的一个代表氮原子并且另一个代表氧原子的情况，或者X和Y两者均代表氮原子的情况，并且当X和Y中的一个代表氮原子而另一个代表氧原子时，包括X和Y的由下式(II)代表的部分结构 
Figure BPA00001169651800164
优选具有由下式(III)或(IV)代表的结构，其中每个左端经一个单键键合在吡啶环的3位上，并且右端经一个亚甲基键合在A环上： 
同样，当X和Y两者均代表氮原子时，包括X和Y的由下式(II)代表的部分结构 
Figure BPA00001169651800172
优选具有由下式(V)或(VI)代表的结构，其中每个左端经一个单键键合在吡啶环的3位上，并且右端经一个亚甲基键合在A环上： 
Figure BPA00001169651800173
该环A代表可以具有一个或两个卤素原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环，并且优选代表吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环、或吡咯环，更优选为吡啶环、苯环、或噻吩环，并且特别优选为吡啶环或苯环。 
Z代表单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2S-、或-SCH2-，其中优选亚甲基、氧原子、-CH2O-、或-OCH2-，其中特别优选氧原子、-CH2O-、或-OCH2-。 
R3代表氢原子或卤素原子，或者代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、或5或6元杂芳基，各个基团可以具有一个或两个取代基，该取代基选自一个取代基组α。 
[取代基组α]： 
卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、以及C2-6炔基。 
R3的优选例子可以包括正丁基、环丙基、苯基、氟苯基、呋喃基、氯呋喃基、甲基呋喃基、噻吩基、溴噻吩基、甲基噻吩基、吡啶基、以及甲基吡啶基，其中特别优选正丁基、环丙基、苯基、氟苯基、吡啶基、以及甲基吡啶基。 
必要时，可以将Z和R3组合以构成该环A的取代基。作为由此构成的环A的取代基的R3-Z-的优选例子可以包括苯氧基、苄氧基、2- 氟-苄氧基、3-氟-苄氧基、4-氟-苄氧基、吡啶-2-基氧甲基、6-甲基-吡啶-2-基氧甲基、吡啶-2-基甲氧基、6-甲基-吡啶-2-基甲氧基、4-甲基-吡啶-2-基甲氧基、丁氧甲基、以及环丙基甲氧基。 
在本说明书中使用的术语“盐”是指其中一个化合物或一个原子能够形成一个一价平衡离子或一个二价平衡离子的一种盐。它们的例子可以包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸等等)的盐、以及有机酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、三氟乙酸等等)的盐、或者无机碱的盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、锂盐等等)、以及有机碱的盐(例如甲胺盐、乙胺盐、叔丁胺盐、环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、赖氨酸盐、哌啶盐、吗琳盐等等)。术语“盐”包括单盐和双盐。根据本发明的化合物的盐包括该盐的溶剂化物例如该盐的无水形式和水合物。 
本说明书中所用的术语“抗真菌剂”是指真菌感染的一种预防剂或一种治疗剂。 
根据本发明的化合物可以通过常规的方法制成片剂、粉剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、胶布剂、滴眼剂、滴鼻药、滴耳剂、泥敷剂、洗剂等等。 
这样的配制品可以通过使用典型的稀释剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂、以及必要时稳定剂、乳化剂、吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等等、以及通常用作药物制剂的成分的材料根据常规的方法实现。例如，一种口服制剂可以通过以下方法制备：使本发明的一种化合物或一种它的药学上可接受的盐与一种稀释剂、以及若要求的话一种粘合剂、一种崩解剂、一种润滑剂、一种着色剂、一种调味剂等等相结合，并且根据常规的方法将这些混合物制成粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等等。 
这些材料的例子可以包括动物和植物油类，例如大豆油、牛油、合成甘油酯；烃类，例如液体石蜡、角鲨烷、以及固体石蜡；酯油，例如肉豆蔻酸十八烷基酯以及肉豆蔻酸异丙酯；高级醇类，例如鲸蜡硬脂 醇以及山萮醇；硅氧烷树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、以及甲基纤维素；低级醇类，例如乙醇以及异丙醇；多元醇类，例如丙三醇、丙二醇、二丙甘醇、以及山梨糖醇；糖类，例如葡萄糖以及蔗糖；无机粉末，例如无水硅酸、硅酸镁铝、硅酸铝；以及纯水。稀释剂的例子可以包括乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等等。粘合剂的例子可以包括聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺等等。崩解剂的例子可以包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等等。润滑剂的例子可以包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等等。着色剂的例子可以包括那些药学上可接受的着色剂。调味剂的例子可以包括可可粉、薄荷脑、芳香粉薄荷油、莰醇、肉桂粉等等。片剂和颗粒剂可以用糖涂覆，或者如果需要可以进行其他适当的涂覆。将给与的溶液(例如糖浆或可注射的制剂)可以通过使根据本发明的一种化合物或一种它的药学上可接受的盐与一种pH调节剂、一种增溶剂、一种等渗剂等等、以及如果需要与一种辅助增溶剂、一种稳定剂等等相结合根据常规的方法配制。用于制备外用制剂的方法没有限定，并且可以根据常规的方法制造这些制剂。确切地，典型地用于制造药物制剂、准标准药物、化妆品等等的不同的材料可以用作该外用配制品的基体材料。更确切地说，将使用的基体材料的例子可以包括动植物油类、矿物油类、酯油类、蜡、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性聚合物类、粘土矿物类、纯水等等。此外，本发明的外用制剂需要时可以包含pH调节剂、抗氧化剂、鳌合剂、抗细菌/抗真菌剂、着色剂、有气味的物质等等。但是这并不限制在本发明的外用制剂中将使用的基体材料的类型。如果需要，该制 剂可以包含分化诱导剂、血流促进剂、抗微生物剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类、氨基酸类、保湿剂、角质层分离剂等等。将以上列出的基体材料的量在用于生产典型的外用制剂的浓度范围内进行调节。 
当给与根据本发明的化合物时，这些化合物的形式没有受特别的限定，并且该化合物可以通过常规的方法口服给药或胃肠外给药。例如，这些化合物可以作为一种剂型(例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、胶布剂、滴眼剂、滴鼻药、滴耳剂、泥敷剂以及洗剂)进行给药。 
根据本发明的药物的剂量可以根据症状的严重性、年龄、性别、体重、给药形式、盐的类型、疾病的具体类型等等进行适当选择。 
取决于病人的疾病、症状的严重性、年龄和性别、药物敏感性等等，剂量是显著不同的。根据本发明的口服制剂通常可以按成人为一日从1mg到10000mg、优选成人为一日从10mg到2000mg的剂量分一次或数次给药。根据本发明的注射剂通常可以按成人为一日从0.1mg到10000mg、优选成人为一日从1mg到2000mg的剂量给药。 
典型的制造方法 
现在将描述用于制备由化学式(I)、(IA)、和(IB)代表的化合物(以下称为化合物(I)、化合物(IA)、和化合物(IB))的方法。 
制备磷酸酯的典型方法 
制备方法1-用于制备化合物(I)、(IA)、和(IB)的方法 
Figure BPA00001169651800211
其中环A、R1、R3、R4、X、Y、Z、Q-和J+具有与以上定义的相同的含义。 
化合物(1-1)可以通过在以下参考实例等中所描述的方法来制造。化合物(1-1)还可以通过在美国专利2007/0105904(A1)中所描述的方法进行制造。 
[步骤1-1] 
这个步骤是如下的一个步骤：其中在碘化钠的存在下使化合物(1-1)与磷酸二叔丁酯氯甲酯反应之后，然后通过酸处理得到化合物(I)。 
当在碘化钠的存在下使化合物(1-1)与磷酸二叔丁酯氯甲酯反应时，对该溶剂没有特别的限制，只要它能在一定程度上溶解这些起始材料而不抑制该反应即可。可以使用的溶剂的例子可以包括卤化的基于烃的溶剂类，例如二氯甲烷、氯仿、等等；基于醚的溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、等等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯等等；乙腈；四亚甲基环丁砜；以及这些溶剂的混合物。优选使用乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。基于化合物(1-1)，该磷酸二叔丁酯氯甲酯可以从1到10当量、并且优选从1到2当量的量使用。基于化合物(1-1)，该碘化钠可以从1到10当量、并且优选从1到2当量的量使用。该反应温度为从0到60℃， 并且优选从4℃到室温。该反应时间为从4到216小时。 
在该酸处理中使用的酸可以是有机酸，例如三氟乙酸等等；或者无机酸，例如盐酸等等，其中优选使用盐酸、或三氟乙酸。在该酸处理中，该酸可以按现状在一个在前的阶段中加入该反应溶剂中，或者该溶剂可以首先在减压下浓缩，并且然后该酸在改变之后加入一种适当的溶剂例如二氯甲烷中。该反应温度为从-10℃到室温，并且该反应时间为从5分钟到2小时。 
[步骤1-2] 
这个步骤是如下一个步骤：其中使化合物(I)与一种酸反应以得到化合物(IA)。对在该反应中使用的酸没有特别的限制，只要它是药学上可接受的即可。它的例子可以包括一元酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、等等；以及二元酸，例如硫酸等等。对在该反应中使用的溶剂没有特别的限制，只要它能在一定程度上溶解这些起始材料而不妨碍该反应即可。可以使用的溶剂的例子可以包括酰胺基溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、等等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、等等；四氢呋喃；乙腈；水；以及这些溶剂的混合物。该一元酸以基于化合物(I)的1当量的量使用，并且一种二元酸以基于化合物(I)的从1到0.5当量的量使用。该反应温度为从0℃到室温，并且该反应时间为从5分钟到4小时。 
[步骤1-3] 
这个步骤是如下一个步骤：其中使化合物(I)与一种碱反应以得到化合物(IB)。对在该反应中使用的碱没有特别的限制，只要它是药学上可接受的即可。它的例子可以包括无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等等；以及有机碱，例如赖氨酸等等。对在该反应中使用的溶剂没有特别的限制，只要它能在一定程度上溶解这些起始材料而不妨碍该反应即可。可以使用的溶剂的例子可以包括酰胺基溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、等等，基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、等等；四氢呋喃；乙腈；水；以及这些溶剂的混合物。该一价碱以基于化合物(I)的1当量的量使用，并且一种二价碱(diacid base acid)以基于化合 物(I)的从1到0.5当量的量使用。该反应温度为从0℃到室温，并且该反应时间为从5分钟到4小时。 
实例 
根据本发明的化合物可以例如通过在以下的实例、参考实例、以及制备实例中描述的方法制备。然而，这些实例是用于说明的目的，并且在任何情况下根据本发明的化合物都不限于以下的特定的实例。 
[参考实例1]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800231
在室温下，在国际公布WO 07/052615的制备实例1-1-5中描述的(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-乙酰羟肟氯(510mg，1.84mmol)和制备实例1-2-3中描述的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(150mg，1.27mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入三乙胺(708μL，5.08mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌95分钟。在室温下，将水加入反应溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将该有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥，并且然后在减压下蒸发该溶剂。将该残余物用NH硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，以便得到标题化合物(120mg，26％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.37(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(2H，brs)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，m)。 
该起始材料(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯用以下的方法合成。 
制备实例1-1-1：(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-甲醇 
Figure BPA00001169651800241
在0℃下，在1，4-苯二甲醇(5.5g，40mmol)、2-氟代吡啶(1.3g，13mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入氢化钠(1.4g，40mmol，以66％分散在油中)，将该反应混合物在室温下搅拌20分钟并且在70℃下搅拌1小时。将水加入该反应混合物中，并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤该有机层，并且在减压下蒸发该溶剂。将该残余物用NH硅胶柱层析(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，以便得到标题化合物(1.9g，66％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.71(2H，s)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.37-7.47(4H，m)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.3Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz)。 
制备实例1-1-2：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯甲醛 
Figure BPA00001169651800242
在室温下，在制备实例1-1-1中描述的(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-甲醇(1.9g，8.6mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二氧化锰(15g，17mmol)，将该反应混合物在该温度下搅拌过夜。经Celite垫过滤该反应混合物，并且在减压下蒸发该溶剂。将该残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，以便得到标题化合物(770mg，42％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.48(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.60-7.64(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，10.0(1H，s)。 
制备实例1-1-3：2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800243
将制备实例1-1-2中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯甲醛(23.4g， 110mmol)、硝基甲烷(33.6g、550mmol)、乙酸铵(17.0g，220mmol)、以及乙酸(200mL)的混合物在100℃下搅拌1小时45分钟。当将反应溶液在冰冷却下搅拌时向其中加入少量水，并且通过过滤收集这些沉淀出的固体，以便得到标题化合物(21.0g，74.5％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.41(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝10Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.23(1H，d，J＝10Hz)。 
制备实例1-1-4：2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800251
在室温下，边适当冷却边在制备实例1-1-3中描述的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(21.0g，81.9mmol)、乙酸(21mL)、二甲基亚砜(200mL)的溶液中加入硼氢化钠(4.96g，131mmol)。加入该硼氢化钠后，除去该冰浴，随后是在室温下搅拌15分钟。将该反应溶液分离成水和乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，并且将该产物用无水硫酸镁干燥并且在减压下蒸发该溶剂。将该残余物用NH硅胶柱层析(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，以便得到标题化合物(16.3g，77.1％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.32(2H，s)，6.82-6.88(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.19(1H，m)。 
制备实例1-1-5：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯(4-(Pyridin-2-yloxymethyl)-phenyl-acetohydroxymoyl chloride) 
将锂丝(323mg，46.6mmol)加入甲醇(75mL)中并溶解在甲醇(75mL)中。在该溶液中加入制备实例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(6.0g，23.3mmol)，并且将该反应溶液在减压下浓缩。在该残余物中加入甲苯，并且在减压下浓缩该溶剂。将得到的残余物在二氯甲烷(90mL)和四氢呋喃(45mL)中的溶液冷却至-78℃，并且向其中加入氯化钛(IV)(8.15mL，74.4mmol)。一旦完成氯化钛(IV)的加入，则将该反应溶液在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌30分钟。将反应溶液放入冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且滤出硫酸镁。使滤液通过铺设有中性硅胶的一个玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。在减压下浓缩如此得到的洗出液。在该残余物中加入少量乙酸乙酯，并且通过过滤收集这些沉淀出的固体，以便得到标题化合物(1.86g，28.8％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84-6.89(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，11.7(1H，s)。 
制备实例1-1-5的标题化合物还可以用另一种方法合成。 
制备实例1-2-1：2-(4-溴-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800262
在室温下，在4-溴苯甲醇(25g，130mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125mL)溶液中加入叔丁醇钾(15.8g，141mmol)，将该反应混合物在54℃下搅拌10分钟。在从40℃到58℃的温度范围下，在该反应溶液中加入2-氟代吡啶(15mL，154mmol)，将该反应混合物在65℃ 下再搅拌30分钟。将该反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，将该反应溶液分离。进一步用乙酸乙酯萃取该水层两次。合并这些乙酸乙酯层，用水(三次)和盐水(一次)洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩该滤液。将乙醚加入该残余物中，并且在减压下浓缩该溶液，以便得到标题化合物的粗产物(34g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.33(2H，s)，6.87-6.90(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)。 
制备实例1-2-2：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯甲醛 
在-78℃下，在制备实例1-2-1中描述的2-(4-溴-苄氧基)-吡啶(34g，128mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)中滴加正丁基锂(50mL，2.6M，己烷溶液134mmol)。搅拌30分钟后，在-78℃下向该反应溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(10mL，134mmol)，在室温下将该反应溶液搅拌。向其中加入水和乙酸乙酯，并且将该反应溶液分离。将该乙酸乙酯层用水(两次)和盐水(一次)洗涤。合并这些水层，并且用乙酸乙酯萃取。将如此得到的乙酸乙酯层用水(两次)和盐水(一次)洗涤。将先前得到的乙酸乙酯层和这次得到的乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。将该滤液在减压下浓缩，以便得到标题化合物的粗产物(26.8g)。 
制备实例1-2-3：2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800272
在100℃下，将制备实例1-2-2中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯甲醛(26.8g，126mmol)、硝基甲烷(34mL，630mmol)、乙酸铵(19g，252mmol)、以及乙酸(90mL)的混合物搅拌1小时30分钟。向 其中加入乙酸乙酯和水，并且将该反应溶液分离。将该有机层用水(五次)和饱和碳酸氢钠水溶液(一次)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。将该滤液在减压下浓缩，以便得到标题化合物的粗产物(31g)。 
制备实例1-2-4：2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800281
在30℃或更低的温度下，向乙酸(7.4mL)和制备实例1-2-3中描述的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(30.8g，120mmol)的二甲基亚砜(150mL)的溶液中加入硼氢化钠(2.45g，64.8mmol)。在室温下，将该反应溶液搅拌40分钟。在30℃或更低的温度下，在该反应溶液中加入水、乙酸乙酯、和乙醚，以便将该反应溶液分离成水和一个有机层。用乙酸乙酯萃取该水层。将先前得到的乙酸乙酯层和这次得到的乙酸乙酯层合并，用水(三次)和盐水(一次)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残余物用NH硅胶柱层析(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，以便得到标题化合物(15.2g)。 
制备实例1-2-5：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯 
Figure BPA00001169651800282
在制备实例1-2-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(15.2g，59mmol)的甲醇溶液(80mL)中加入甲醇锂(4.49g，118mmol)，将该反应混合物搅拌3分钟。在减压下浓缩该反应溶液。在该残余物中加入甲苯，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的残余物的二氯甲烷(100mL)和四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-66℃，并且向其中加入氯化钛(IV)(20.8mL，189mmol)，同时搅拌。在0℃下将该反应溶液搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液倒入冰水中，并且在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，并且 将该反应溶液分离。将这些有机层用水(三次)和盐水(一次)洗涤。合并这些水层，并且用乙酸乙酯萃取两次。合并这些乙酸乙酯层，并且用水(三次)和盐水(一次)洗涤。将先前得到的有机层和这次得到的乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁和硫酸钠干燥，并且过滤。将该滤液在减压下浓缩，以便得到标题化合物的粗产物(11.5g)。 
参考实例1的标题化合物还可以用以下其他方法1至3合成。参考实例1的其他方法1：3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800291
在0℃下，将国际公布WO 07/052615的制备实例1-2-3中描述的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(3.00g，98％纯度)以及制备实例1-2-5中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯(17.4g，94％纯度)加入氯化锌(8.82g)和四氢呋喃(130mL)的混合物中。使该反应混合物升温到室温，并且滴加三乙胺(9.02mL)而同时通过使用水浴将内温保持在28℃或更低的温度。在室温下，将该反应混合物搅拌20分钟，并且然后在35℃下搅拌1小时。使该反应混合物为室温，在该反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并且然后加入氨水溶液以便将pH调节到大约8，并且进行萃取。将该有机层用饱和盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发该溶剂。将该残余物用NH硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，然后使用甲基叔丁基醚和庚烷的混合溶剂进行结晶，以便得到标题化合物(5.32g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.37(4H，brs)，6.25(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，6.79-6.81(1H，m)，6.89(1H，ddd，J＝0.8，5.0，7.0Hz)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.17-8.18(1H，m)。 
在参考实例1的其他方法1中，该起始材料4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯用以下的方法合成。 
制备实例1-3-1：3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯 
Figure BPA00001169651800301
在-15℃下，在制备实例1-1-2中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯甲醛(24.8g)和四氢呋喃(160mL)的混合物中加入氯乙酸甲酯(10.2mL)，并且然后在相同温度下向其中加入甲醇钠(23.7mL，28％甲醇溶液)。在0℃下将该反应混合物搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌2小时。在包含乙酸(6mL)的冰水(800mL)中加入该反应混合物，并且使该反应混合物升温到室温。在该反应混合物中加入乙酸乙酯以便进行萃取，并且然后将有机层分离出，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发该溶剂，以便得到标题化合物(30.2g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.51(1H，d，J＝1.8Hz)，3.83(3H，s)，4.11(1H，d，J＝1.8Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.8，2.0，5.1Hz)。 
制备实例1-3-2：3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-羧酸钠 
Figure BPA00001169651800302
在0℃下，在制备实例1-3-1中描述的3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯(19.9g)和乙醇(300mL)的混合物中依次加入甲醇钠(14.2mL，28％甲醇溶液)、水(1.3mL)、和四氢呋喃(100mL)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在该反应混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，并且通过过滤收集这些沉淀出的固体，以便得到标题化合 物(14.3g)。 
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.31(1H，d，J＝1.8Hz)，3.88(1H，d，J＝1.8Hz)，5.33(2H，s)，6.84(1H，td，J＝0.9，8.2Hz)，6.94(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.12(1H，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz)。 
制备实例1-3-3：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙醛 
Figure BPA00001169651800311
在73℃下，将制备实例1-3-2中描述的3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-羧酸钠(9.95g)、甲苯(200mL)、水(120mL)、以及乙酸(16mL)的混合物搅拌90分钟。使该反应混合物冷却到室温，在该反应混合物中加入乙酸乙酯以便进行萃取，并且将有机层分离，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发该溶剂，以便得到标题化合物(6.82g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.70(2H，d，J＝2.2Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.8，8.2Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.18(1H，ddd，J＝0.6，2.0，5.0Hz)，9.75(1H，t，J＝2.4)。 
制备实例1-3-4：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙醛肟(E/Z混合物) 
Figure BPA00001169651800312
在0℃下，在硫酸羟胺(19.7g)和水(250mL)的混合物中加入1N水性氢氧化钠(240mL)，将该反应混合物在同一温度下搅拌15分钟。然后，在该反应混合物中滴加制备实例1-3-3中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-乙醛(27.3g)和甲醇(250mL)的混合物，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集这些沉淀出的固体，以便得到 为E和Z异构体的混合物的标题化合物(20.3g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.54(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.36(2H+2H，s)，6.79-6.81(1H+1H，m)，6.87-6.90(1H+2H，m)，7.22-7.24(2H+2H，m)，7.42-7.44(2H+2H，m)，7.53(1H，t，J＝6.3Hz)，7.56-7.61(1H+1H，m)，8.17-8.18(1H+1H，m)(下划线＝E或Z)。 
制备实例1-3-5：4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羟肟氯 
Figure BPA00001169651800321
在室温下，在制备实例1-3-4中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙醛肟(E/Z混合物)(132mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(72.8mg)。然后，在相同温度下，向该反应混合物吹入氯化氢气体，将该反应混合物在相同温度下搅拌90分钟。在该反应混合物中加入乙酸乙酯和水以便进行萃取，并且然后将有机层分离，用饱和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发该溶剂，并且将该得到的残余物用乙醚和庚烷的混合溶剂洗涤，以便得到标题化合物(123mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.81(2H，s)，5.36(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88-6.91(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.62(1H，m)，8.17-8.19(1H，m)。 
参考实例1的其他方法2：3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800322
在0℃下，在制备实例1-4-2中描述的(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯(11.8g，纯度约70％)的二氯甲烷溶液(120mL)中加入三氟乙酸(40mL)，将该反 应混合物在室温下搅拌14小时。在20℃或更低的温度下，在该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，并且然后用NH硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。在减压下浓缩该溶剂并且在该得到的残余物中加入甲基叔丁基醚，随后是过滤固体，并且得到标题化合物(7.29g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.04(2H，s)，5.32(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.81(1H，s)，6.83-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.15-8.17(1H，m)。 
该起始材料(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯用以下的方法合成。 
制备实例1-4-1：(3-乙炔基吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯 
Figure BPA00001169651800331
在室温下，将国际公布WO 07/052615的制备实例1-2-3中描述的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(6.34g)、二碳酸二叔丁酯(58.5g)、三乙胺(27.1g)、4-二甲基氨基吡啶(655mg)、以及四氢呋喃(254mL)搅拌18小时。在该反应溶液中加入硅胶，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的硅胶用硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，以便得到为白色固体的标题化合物(15g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(18H，s)，4.59(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.46-8.48(1H，m)。 
制备实例1-4-2：(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯 
在室温下，在搅拌下在制备实例1-4-1中描述的(3-乙炔基吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯(12g)、制备实例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(19.4g)、以及4-二甲基氨基吡啶(230mg)的四氢呋喃溶液(200mL)中分四批经8小时加入二碳酸二叔丁酯(28.8g)。一旦添加完成，将该反应混合物在室温下再搅拌22小时。在该反应混合物中加入硅胶，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的硅胶用硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，并且然后2∶1)纯化，以便得到包含标题化合物的油状物质(11.8g、约包含70％的目标物质)。 
制备实例1-4-2的(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯还可以用以下其他方法1或2合成。 
制备实例1-5-1：(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯(制备实例1-4-2的其他方法1) 
Figure BPA00001169651800342
在50℃下，边搅拌边在制备实例1-4-1中描述的(3-乙炔基吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯(2.0g)、制备实例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(2.44g)、以及三乙胺(0.086μL)的四氢呋喃溶液(20mL)中分四批并且经5.5小时加入异氰酸苯酯(2.8mL)。加完后，将该反应混合物在50℃下再搅拌2小时。在该反应溶液中加 入NH-硅胶，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的NH-硅胶用NH-硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化。将如此得到的溶液在减压下浓缩并用硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，并且然后2∶1)纯化，以便得到为油状物质的标题化合物(2.2g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(18H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.58(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)。 
制备实例1-6-1：(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亚胺二碳酸二叔丁酯(制备实例1-4-2的其他方法2) 
Figure BPA00001169651800351
在室温下，将制备实例1-6-2中描述的4-亚甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g)、制备实例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(2.9g)、二碳酸二叔丁酯(6.14g)、4-二甲基氨基吡啶(68.6mg)、以及四氢呋喃(50mL)搅拌2小时。在该反应混合物中加入硅胶，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的硅胶用硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然后1∶1，并且然后1∶2)纯化，以便得到为油状物质的标题化合物(2.1g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(18H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.58(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)。 
该起始材料4-亚甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯用以下方法合成。 
制备实例1-6-2：4-亚甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001169651800361
在室温下，将1-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酮(990mg)、二碳酸二叔丁酯(7.92g)、4-二甲基氨基吡啶(88.8mg)、三乙胺(4.95mL)、以及四氢呋喃(16.5mL)搅拌24小时。在该反应混合物中加入硅胶，并且在减压下浓缩该溶剂。将如此得到的硅胶用硅胶层析(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，以便得到为油状物质的标题化合物(1.48g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56(9H，s)，5.01(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)。 
参考实例1的其他方法3：3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800362
在80℃下，在氮气氛下将制备实例1-8-2中描述的2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(200mg)、制备实例1-7-2中描述的2-N-丁氧基羰基-3-吡啶硼酸(134mg)、碳酸钠(82mg)、四(三苯基膦)钯(59mg)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)、以及水(1mL)的混合物搅拌2小时。将该混合物冷却到室温，并且加入乙酸乙酯和水。将有机 层分离，用水以及饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该滤液吸附在硅胶上后，将它用硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1至乙酸乙酯)纯化，以便得到标题化合物(116mg)。 
该起始材料2-N-丁氧基羰基-3-吡啶硼酸用以下方法合成。 
制备实例1-7-1：吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001169651800371
在叔丁醇(650mL)和碳酸二叔丁酯(24g)的溶液中缓慢加入2-氨基吡啶(9.4g)。该混合物在室温下搅拌24小时。将如此得到的该反应溶液在减压下浓缩并用硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化该残余物，以便得到标题化合物(18g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.47(9H，s)，6.99-7.03(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.23-8.24(1H，m)，9.72(1H，brs)。 
制备实例1-7-2：2-N-丁氧基羰基-3-吡啶硼酸 
Figure BPA00001169651800372
将制备实例1-7-1中描述的吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(16g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(25g)的四氢呋喃溶液(400mL)冷却至-70℃，经1小时滴加正丁基锂(78mL，2.64M庚烷溶液)，将该反应混合物搅拌10分钟。将该混合物升至-10℃和-6℃之间的温度，将该混合物在该温度下搅拌2小时。再次将该溶液冷却至-70℃，并且经1小时滴加硼酸三异丁酯(58g)。将该混合物升温至0℃后，并且然后向其中加入饱和氯化铵水溶液。在如此生成的黄色固体中加入乙醚，将该混合物搅拌，并且然后通过过滤收集该固体，并且用乙醚和水洗涤。在减压下干燥该固体，以便得到标题化合物(14g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32-1.41(9H，m)，6.80-6.84(1H，m)，7.95-8.13(2H，m)。 
在参考实例1的其他方法3中，该起始材料2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶用以下的方法合成。 
制备实例1-8-1：2-(4-(5-三正丁基甲锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800381
在三正丁基乙炔基锡(3g)、制备实例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(4.9g)、以及4-二甲基氨基吡啶(116mg)的四氢呋喃溶液(90mL)中加入二碳酸二叔丁酯(7.3g)的四氢呋喃溶液(30mL)，将该反应混合物在室温下搅拌15小时。向该混合物中加入乙酸乙酯和水。将该有机层分离，用水以及饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。该滤液吸附在硅胶上，并且然后用硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，以便得到标题化合物(5.3g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.81-0.85(9H，m)，1.08-1.12(6H，m)，1.23-1.30(6H，m)，1.46-1.54(6H，m)，4.00(2H，s)，5.30(2H，s)，6.40(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.17(1H，m)。 
制备实例1-8-2：2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶 
Figure BPA00001169651800382
在0℃下，在制备实例1-8-1中描述的2-(4-(5-三正丁基甲锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(5.1g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入碘(2.5g)。将该混合物在该温度下搅拌20分钟。在该混合物中加入10％的硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。浓缩该滤液，并且用硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1至4∶1)纯化该残余物，以便得到标题化合物(2.4g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(2H，s)，5.31(2H，s)，6.66(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.17(1H，m)。 
现在将描述参考实例1中所描述的制备实例3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的另一种方法。 
[参考实例2](3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800391
在90℃下在氮气氛下，将1-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酮(50g，368mmol)、二碳酸二叔丁酯(120g，552mmol)以及叔丁醇(200mL)的混合物搅拌三小时。冷却后，在减压下蒸发该溶剂，将正庚烷(500mL)加入该残余物中，并且过滤沉淀出的固体，以便得到为黄色固体的标题化合物(77g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.54(9H，s)，2.64(3H，s)，7.03(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.63(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，10.82(1H，brs)。 
[参考实例3]5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成 
Figure BPA00001169651800392
在室温下在氮气氛下，向(3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.29mmol)以及草酸二乙酯(669mg，4.58mmol)在甲苯中的溶液(5.0mL)中加入叔丁醇钾(514mg，4.58mmol)，将其搅拌两小时。在加入甲苯(5.0mL)并且搅拌一小时之后，向其中加入叔丁醇钾(257 mg，2.29mmol)并且将该溶液搅拌两小时。在该反应混合物中加入盐酸羟胺(477mg，6.87mmol)和乙醇(10mL)，将该反应混合物搅拌一小时，向其中加入水(1.0mL)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。向其中加入水(30mL)，并且将该溶液用乙酸乙酯萃取。在将该有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，浓缩该溶液。将该浓缩的残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向其中加入三乙胺(192mg)，并且将该溶液在80℃下搅拌六小时。冷却后，向其中加入水，并且用乙酸乙酯萃取该溶液。在将该有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂，以便得到为白色固体的标题化合物(443mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40(2H，brs)，6.79(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，6.91(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)。 
[参考实例4][5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇的合成 
Figure BPA00001169651800401
在0℃下在氮气氛下，在5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(381mg，1.63mmol)的四氢呋喃(3.8mL)和乙醇(3.8mL)的悬浮液中加入硼氢化钠(201mg，4.89mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌一小时并且在20℃下搅拌21小时。在冰水浴冷却下，在该反应混合物中滴加2N盐酸(2.46mL，4.89mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌30分钟。在冰水浴冷却下，在滴加该5％的碳酸氢钠水溶液以便调节为碱性之后，用乙酸乙酯萃取该溶液。在将该有机层用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂。使该残余物悬浮在四氢呋喃(1.4mL)中，在0℃下在该反应混合物中加入硼氢化钠(67mg，1.63mmol)，并且将该反应混合物用甲醇(1.4mL)彻底冲洗。在室温下搅拌一小时之后，将该溶液在60℃下搅拌五小时。在冰水浴冷却下，在该反应混合物中滴加1N盐酸(1.63mL，1.63mmol)， 将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌30分钟。在冰水浴冷却下，在滴加该1N的氢氧化钠水溶液以便调节为碱性之后，用乙酸乙酯萃取该溶液。在将该有机层用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂，以便得到为淡黄色固体的标题化合物(258mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.56(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，6.27(2H，brs)，6.72(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.90(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
参考实例5至10是参考实例3和4的其他合成方法。 
[参考实例5]N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺的合成 
Figure BPA00001169651800411
在室温下，在1-(2-氨基吡啶-3-基)乙酮(272mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)、三乙胺(0.64mL，4.6mmol)以及甲苯(2mL)的混合物中滴加新戊酰氯(0.52mL，4.2mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌一小时并且在60℃下搅拌五小时。在确认形成新戊酸2-叔丁基-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-基酯*之后，向该反应混合物中加入水(2mL)和5N盐酸(0.8mL)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在分离该反应混合物之后，向该水层中加入5N氢氧化钠水溶液(1mL)并且用甲苯萃取。在减压下蒸发该溶剂，并且过滤沉淀出的固体以便得到标题化合物(415mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(9H，s)，2.64(3H，s)，7.10(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.64(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
*新戊酸2-叔丁基-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-基酯 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.09(9H，s)，1.32(9H，s)，2.05(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
参考实例6至7是参考实例5的其他合成方法。 
[参考实例6]2-叔丁基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮 
Figure BPA00001169651800421
在0℃下，在2-氨基烟酸(13.8g，100mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.2g，10mmol)、三乙胺(55.8mL，400mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(140mL，42mmol)的混合物中滴加新戊酰氯(24.1g，200mmol)，并且在完成该滴加之后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用甲苯萃取，并且将该有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。在该溶液用无水硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂。向该残余物中加入正庚烷，使该反应混合物悬浮并且在0℃下搅拌，过滤该反应混合物，以便得到标题化合物(16.6g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.45(9H，s)，7.48(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.97(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例7]N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺的合成 
在-78℃下，向2-叔丁基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(10.2g，50mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中滴加甲基溴化镁(0.97M四氢呋喃溶液，100mL，97mmol)，在完成该滴加之后，将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入氯化铵的饱和水溶液以及水，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并且用氯化铵水溶液洗涤该有机层。在减压下蒸发该溶剂，并且过滤沉淀出的固体以便得到标题化合物(9.1g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(9H，s)，2.64(3H，s)，7.10(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.64(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz) 。 
[参考实例8]5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯的合成 
Figure BPA00001169651800431
在-25℃下，向N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(8.08g，36.7mmol)、草酸二乙酯(10.0mL，73.4mmol)以及乙醇(36mL)的混合物中加入叔丁醇钾(8.23g，73.4mmol)，将该反应混合物在-25℃下搅拌一小时。在该反应混合物中加入水(72mL)，将该反应混合物在室温下搅拌，加入甲苯(36mL)，分离，并且进一步用甲苯(36mL)洗涤所得到的水层。向该溶液中加入5N盐酸(14mL)以及盐酸羟胺(5.10g，73.4mmol)，将该溶液在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(14mL)，将该反应混合物用甲苯萃取，在减压下蒸发该溶剂。向该得到的残余物中加入乙醇(35mL)和三乙胺(5mL)，将该混合物在80℃至85℃下搅拌六小时。向该反应混合物中加入正庚烷(105mL)，并且过滤沉淀出的固体以便得到标题化合物(6.90g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(9H，s)，1.32(3H，t)，4.37(4H，q)，7.12(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，10.03(1H，s)。 
[参考实例9]N-{3-[3-(羟甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-基}-2，2二甲基丙酰胺的合成 
Figure BPA00001169651800432
在室温下，在5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(111g，350mmol)、乙醇(110mL)和四氢呋喃(350mL)的混合物中加入硼氢化钠(13.2g，350mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌6小时。向该反应混合物中加入水(350mL)以及5N盐酸(90mL)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(110mL)，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取该溶液，并且用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在减压下蒸发该溶剂，以便得到部分被[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇污染的为黄色固体的标题化合物(83.8g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(9H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.53(1H，t，J＝6.0Hz)，6.70(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，9.89(1H，brs)。 
[参考实例10][5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇的合成 
Figure BPA00001169651800441
在室温下，在参考实例9中得到的N-{3-[3-(羟甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-基}-2，2二甲基丙酰胺(82.8g)和甲醇(350mL)的混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(350mL)，将该反应混合物在57℃至60℃下搅拌14小时。向该反应混合物中加入乙酸(100mL)，并且过滤沉淀出的固体以便得到为带灰色的白色固体的标题化合物(42.2g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.54(2H，s)，5.57(1H，brs)，6.25(2H，brs)，6.71(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.90(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)。 
参考实例11至13是参考实例5至10的其他合成方法。 
[参考实例11]N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺的合成 
Figure BPA00001169651800451
在1-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酮(40.0kg，294mol)加入1500L的反应器中之后，而且将该反应混合物用甲苯(大约15kg)彻底冲洗。然后，在加入甲苯直到总计有347kg的甲苯之后，向其中加入新戊酰氯(53.1kg，1.5M/M)。在30℃或更低的内温下，向其中滴加三乙胺(23.8kg，0.8M/M)，并且将该溶液在20℃至30℃内温下搅拌一小时或更长的时间。再次在30℃或更低的内温下滴加三乙胺(23.8kg，0.8M/M)之后，将该溶液在从20℃到30℃的内温下搅拌两小时或更长的时间，通过HPLC确认该反应已经终止。 
在盐水冷却下，在30℃或更低的内温下滴加水(100L)，然后在30℃或更低的内温下向其中滴加35％的盐酸(49.0kg，1.6M/M)。在将该反应溶液搅拌五分钟之后，使该溶液静置15分钟或更长的时间，并且将下层(a)分离到聚合物容器(poly container)中。在向其中加入水(100L)并且将该溶液搅拌五分钟之后，使该溶液静置15分钟或更长的时间。在将下层(c)分离到聚合物容器中并且除去上层(d)之后，使下层(a)和下层(c)回到该1500L反应器中。在盐水冷却下，向其中加入乙酸乙酯(289kg)，然后，在30℃或更低的内温下向其中滴加48.7％的氢氧化钠水溶液(43.4kg，1.8M/M)并且将该溶液搅拌五分钟之后，用UNIV试纸确认该下层的pH为从8到9。在静置15分钟或更长的时间之后，下层(e)和上层(f)各自分离，并且使下层(e)回到该1500L反应器中。在向其中加入乙酸乙酯(144kg)并且将该溶液搅拌五分钟之后，该溶液静置15分钟或更长的时间，并且下层(g)和上层(h)各自分离。在使下层(g)回到该1500L反应器中、向其中加入乙酸乙酯(144kg)并且将该溶液搅拌五分钟之后，将该溶液静置15分钟或更长的时间。在除去下层(i)之后，使上层(f)和上层(h)回到该1500L反应器中并且此外将反应混合物用乙酸乙酯(大约15kg)彻 底冲洗。 
在减压下浓缩(50℃热水)回到该1500L反应器中的有机层，并且一旦当该浓缩物达到大约200L时停止浓缩。将该浓缩物转移到SUS容器中并且用甲苯(17kg)洗净该反应器的内部。将大约一半量的除去的浓缩物放入300L的反应器中并且此外用甲苯(9kg)彻底冲洗。进一步在减压下浓缩该浓缩物(50℃热水)，并且当来自该冷凝器的蒸馏物的量减少时，将该剩余的浓缩物放入该300L的反应器中并且此外将它用甲苯(9kg)彻底冲洗。重新开始在减压下的浓缩(50℃至70℃热水)。在几乎没有蒸馏物时，开始水冷却，并且在50℃或更低的内温下向其中加入甲苯(52kg)。重新开始在减压下的浓缩(50℃至80℃热水)。在80℃的外温以及-0.090MPa或更大的减压水平下几乎没有观察到蒸馏物时，停止浓缩，并且在从20℃到30℃的内温下向其中加入乙醇(61kg)。 
在氮气氛下，将该容器内的乙醇溶液转移到SUS容器中，并且该容器用乙醇(13kg)洗净。在将该除去的溶液加入1500L的反应器中之后，将其用乙醇(13kg)彻底冲洗，以便得到标题化合物的乙醇溶液(包含69.4kg的标题化合物；产率：107.3％)。 
HPLC条件：柱：YMC-Pack Pro C18(5μm，150×4.6mmI.D.，YMC)，流动相：乙腈/水/乙酸铵＝300/700/1至900/100/1(v/v/w)。 
[参考实例12]5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯的合成 
Figure BPA00001169651800461
在氮气流下，在该1500L反应器中，将草酸二乙酯(64.4kg，1.5M/M)加入N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(294mol，假定该 在前的步骤的产率为100％)的乙醇溶液中。开始盐水循环，并且在10℃或更低的内温下向其中滴加叔丁醇钾(212.5kg，1.45M/M)的预冷却的乙醇溶液。在从-5℃到10℃的内温下搅拌30分钟或更长的时间之后，通过HPLC确认该反应已经终止。 
然后，在10℃或更低的内温下，向其中加入盐酸羟胺(40.8kg，2.0M/M)，并且将该溶液在10℃或更低的内温下搅拌一小时或更长的时间。然后，在20℃或更低的内温下向其中滴加预先制备并冷却的含水乙醇(乙醇(15.3kg)/水(5.2kg))同时注意加热，并且在30℃或更低的内温下滴加水(582L)。转换到热水(28℃)循环，在从20℃到30℃的内温下向其中加入4-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}-2-(肟基)-4-氧代丁酸乙酯(大约10g)。在视觉上确认固体沉淀之后，将该悬浮液在从15℃到25℃的内温下搅拌过夜。在通过HPLC确认该反应已经终止之后，并且在从10℃到25℃的内温下向其中滴加48.7％的氢氧化钠水溶液直到该溶液的pH为从6.50到7.00(使用了18.1kg)。在从10℃到20℃的内温下搅拌三小时或更长的时间之后，用离心机分六次进行固液分离。在每次离心作用下，在用预先制备的含水乙醇(乙醇(2.4kg)/水(12kg))洗涤该滤饼之后，用水洗涤该滤饼直到该洗液的颜色为无色透明的(大约200L)。在进一步继续进行离心分离30分钟或更长的时间之后，将潮湿的固体转移到聚合物袋中。然后，在柜式干燥机中，在45℃至50℃热水循环下，在减压下干燥该潮湿的固体，以便得到一种固体(71.52kg)。 
然后，将以上得到的固体(71.45kg)加入该1500L反应器中，并且此外用乙醇(大约7kg)彻底冲洗。然后，向其中加入总计高达226kg的乙醇以及三乙胺(21.6kg，1M/M)。开始热水(75℃)循环，将该溶液在从70℃到75℃的内温下搅拌14至16小时，并且通过HPLC确认该反应已经终止。然后，在从55℃到75℃的内温下向其中滴加正庚烷(488.7kg)。此后，在从50℃到53℃的内温下向其中加入5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(大约5g)，并且在视觉上确认了固体在从45℃到50℃的内温下沉淀。然后，在热水的温 度逐渐降低、进一步通过盐水或冷水冷却而冷却到15℃或更低的内温之后，该溶液在从0到10℃的内温下搅拌过夜。使用过滤装置，过滤该悬浮液并且用正庚烷/乙醇(正庚烷(70kg)/乙醇(10kg))的混合溶液、随后是正庚烷(80kg)进行洗涤。随后在氮气中干燥15分钟或更长的时间之后，将潮湿的固体转移到SUS容器中。在柜式干燥机中，在45℃至50℃热水循环下，在减压下干燥该潮湿的固体，以便得到标题化合物(54.55kg；产率：58.6％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(9H，s)，1.32(3H，t)，4.37(4H，q)，7.12(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，10.03(1H，s)。 
HPLC条件：柱：YMC-Pack Pro C18(5μm，150×4.6mmI.D.，YMC)，流动相：乙腈/水/乙酸铵＝300/700/1至900/100/1(v/v/w)。 
[参考实例13][5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇的合成 
Figure BPA00001169651800481
在氮气流下，将5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(54.5kg，172mol)加入1500L反应器中并且此外用甲醇(4.9kg)彻底冲洗。然后，向其中加入甲醇直到总计有108kg的甲醇，并且顺序地加入三乙胺(8.7kg，0.5M/M)。在开始热水(60℃)循环之后，将该溶液在从50℃到60℃的内温下搅拌两小时或更长的时间，并且通过HPLC(条件1)确认该反应已经终止。 
然后，开始水冷却，并且在30℃或更低的内温下向其中加入四氢呋喃(121kg)。转换到盐水冷却，在氮气流下，在从0到10℃的内温下，向其中加入硼氢化钠(7.15kg，1.1M/M)，经5小时或更长的时间分份加入。在加完硼氢化钠之后，将该夹套转换到冷水(4.0℃) 循环，并且将该溶液在从0到10℃的内温下搅拌过夜。在第二天，在从0到10℃的内温下，向其中加入硼氢化钠(1.30kg，0.2M/M)，经一小时或更长的时间分份加入。将该夹套转换到冷水，经三小时或更长的时间使内温升至从20℃到30℃，并且进一步，将该溶液在从20℃到30℃的内温下进行搅拌过夜。第二天，通过HPLC检测反应进展的情况如何，并且因为该反应几乎没有进展，所以将该溶液再次冷却并且在从0到10℃的内温下分份加入硼氢化钠(1.30kg，0.2M/M)。在从0到10℃的内温下搅拌一小时或更长的时间之后，将该夹套转换到冷水循环并且经两小时或更长的时间加热到从15℃到25℃的内温。在搅拌一小时或更长的时间之后，通过HPLC(条件1)确认该反应已经终止，并且将该溶液搅拌过夜。 
第二天，在50℃或更低的内温下向其中滴加48.7％的氢氧化钠水溶液(71kg，5M/M)之后，连续地，在50℃或更低的内温下向其中滴加水(133L)。开始热水(50℃至80℃)循环，在从50℃到60℃的内温下搅拌20小时或更长的时间之后，通过HPLC(条件2)确认该反应已经终止。 
然后，在水冷却下，向其中滴加水(73L)。在转换到冷水(15℃)冷却之后，在从15℃到30℃的内温下向其中加入[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇，并且确认了固体的沉淀作用，向其中滴加水(218L)，然后，在盐水冷却下，在从15℃到30℃的内温下向其中滴加35％的盐酸(115kg)，并且将该反应混合物用水(3L)彻底冲洗。在从15℃到30℃的内温下搅拌五分钟或更长的时间之后，用pH计确认该反应溶液的pH为从4.00到5.00，并且将该溶液在从15℃到30℃的内温下搅拌一小时或更长的时间。然后，向其中滴加48.7％的氢氧化钠水溶液(利用了17.1kg)直到该溶液的pH为从7.00到8.00，并且将该溶液静置过夜。在第二天，在开始搅拌并且减小压力并且确认来自冷凝器的蒸馏之后，开始热水(40℃)循环。浓缩在热水(35℃至45℃)、68cmHg或更大水平的减压、以及30℃或更高的内温下进行一小时或更长的时间。在氮气下释放降低的压力，并且用水(大约20L)充分洗涤附在 该反应器壁上的固体。该溶液在从15℃到30℃的内温下搅拌三小时或更长的时间，并且静置过夜。在第二天，确认该内温在从15℃到25℃的范围内，将该浆溶液用离心机分两阶段进行固液分离。在每次离心作用下，用水(大约200L)洗涤该固体，在排水之后，进行离心分离一小时并且然后将该潮湿的固体取出放入聚合物袋中。然后，在柜式干燥机中，在45℃至50℃热水循环下，在减压下干燥该固体，以便得到标题化合物(26.57kg；产率：80.9％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.54(2H，s)，5.57(1H，brs)，6.25(2H，brs)，6.71(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.90(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)。 
HPLC条件1：柱：YMC-Pack Pro C18(5μm，150×4.6mmI.D.，YMC)，流动相：乙腈/水/乙酸铵＝300/700/1至900/100/1(v/v/w)。 
HPLC条件2：柱：YMC-Pack ODS-AQ(5μm，150×4.6mmI.D.，YMC)，流动相：乙腈/水/85％的磷酸/1-辛烷磺酸钠＝161.3/838.7/1/1.1至900/100/1/1.1(v/v/v/w)。 
参考实例14至15是参考实例10的其他合成方法。 
[参考实例14][5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇草酸盐的合成 
Figure BPA00001169651800501
在室温下，在5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(3.17g，10mmol)、乙醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入硼氢化钠(0.38g，10mmol)，将该反应混合物在冰冷却下搅拌过夜。将该反应混合物等分为五份，向其中一份中加入5N水性氢氧化钠(2mL)，将该反应混合物在55℃下搅拌过夜。向该反应混 合物中加入水，用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物萃取该反应混合物，并且将草酸(0.18g，2mmol)加入该有机层中。过滤沉淀出的固体，以便得到为白色固体的标题化合物(0.39g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.54(2H，s)，6.31(2H，brs)，6.72(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.89(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例15][5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇的合成 
Figure BPA00001169651800511
在室温下，在[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇草酸盐(0.39g)以及水(2mL)的混合物中加入5N水性氢氧化钠(0.5mL)，并且过滤沉淀出的固体，以便得到为白色固体的标题化合物(0.18g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.54(2H，s)，5.57(1H，brs)，6.25(2H，brs)，6.71(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.90(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)。 
[参考实例16]3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺的合成 
Figure BPA00001169651800512
在冰冷却下，在[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇(0.19g，1mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的混合物中加入亚硫酰二氯(0.15mL，2mmol)、苯并三唑(0.26g，2.2mmol)以及四氢呋喃(1mL)的混合物中，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水以及5N氢氧化钠水溶液以便调节为碱性，然后用乙酸乙酯萃 取，并且用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在减压下蒸发该溶剂，以便得到为淡黄色固体的标题化合物(0.21g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.84(2H，s)，6.31(2H，brs)，6.72(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.04(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)。 
[参考实例17]{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
在室温下，在3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺(420mg，2.01mmol)、4-二甲基氨基吡啶(26.8mg，0.220mmol)、和四氢呋喃(2.1mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(924mg，4.24mmol)，搅拌该反应混合物。25小时后，向该反应溶液中加入水并且用甲苯萃取，然后用5％的氯化钠水溶液洗涤该有机层并且在减压下蒸发该溶剂，以便得到为淡黄色固体的标题化合物(880mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H，s)，4.63(2H，s)，6.66(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
参考实例18至21是参考实例9至10以及参考实例16至17的其他合成方法。 
[参考实例18]{3-[3-(羟甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800531
在室温下，在5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(1.59g，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.31g，6mmol)、和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌一小时并且然后在60℃下搅拌六小时。向该反应混合物中加入乙醇(2.5mL)和硼氢化钠(0.57g，15mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且然后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，并且用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在用无水硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂，以便得到标题化合物(1.60g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.47(9H，s)，4.83(2H，s)，6.63(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.58(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例19]{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800532
在氮气氛下，将苯并三唑(3.55g，29.5mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，并且在冰水冷却下向其中滴加亚硫酰二氯(2.06mL，26.8mmol)以便制备亚硫酰二氯-苯并三唑(1∶1.1)的N，N-二甲基乙酰胺溶液。 
在氮气氛下，将{3-[3-(羟甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(781mg，2.68mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2.7mL)中。 在冰水冷却下，向该溶液中滴加亚硫酰二氯-苯并三唑(1∶1.1)在N，N-二甲基乙酰胺中的上述溶液(6mL，14.4mmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌一小时并且然后在室温下搅拌。一小时20分钟后，在冰水冷却下，向其中滴加亚硫酰二氯-苯并三唑(1∶1.1)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(2.2mL，5.12mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌一小时。在冰水冷却下，向该反应溶液中加入1N氢氧化钠水溶液和甲基叔丁基醚以便调节为碱性，并且然后萃取。将该有机层顺序地用0.5N水性氢氧化钠和5％的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且然后在减压下蒸发该溶剂，以便得到为淡黄色固体的标题化合物的粗体(953mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.47(9H，s)，4.65(2H，s)，6.67(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.44(1H，brs)，8.01(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例20]{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800541
将{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯的粗物质(1.13g，3.17mmol)溶解在四氢呋喃(7.0mL)中，在冰水冷却下，向其中加入二碳酸二叔丁酯(761mg，3.49mmol)并且此外用THF(3.0mL)彻底冲洗。然后，在向其中加入4-二甲基氨基吡啶(39.1mg，0.317mmol)之后，在室温下搅拌该溶液。五小时后，在冰水冷却下，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和5％的氯化钠水溶液并且萃取。将该有机层用5％的氯化钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂。用硅胶柱层析法纯化该残余物，以便得到为淡黄色固体的标题 化合物(1.14g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H，s)，4.63(2H，s)，6.66(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例21]{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
在氮气流下，将[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇(26.00kg，136.0mol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(143kg，5.5w/w，留出一部分用于彻底洗涤)加入500L反应器1中并且开始搅拌。将该溶液在从35℃到45℃的内温下搅拌一小时或更长的时间，并且在[5-(2-氨基吡啶-3-基)异噁唑-3-基]甲醇溶解之后冷却。在从5℃到25℃的内温下，向其中滴加亚硫酰二氯(19.40kg，163.1mol，1.2M/M)。在完成滴加之后，将亚硫酰二氯用留出的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮彻底冲洗，在从5℃到25℃的内温下，将该溶液搅拌12小时或更长的时间。在通过HPLC分析确认反应结束之后，在从0到25℃的内温下，向其中滴加大约36％的氢氧化钠水溶液(48％的氢氧化钠水溶液(15.9kg；190.8mol，1.4M/M，作为氢氧化钠)和水(5.3kg，0.2w/w)之间的混合溶液)，并且然后在从15℃到35℃的内温下，滴加乙酸乙酯(164kg，6.31w/w)和水(74.2kg，2.85w/w)。此外，在从0到25℃的内温下向其中滴加大约8％的氢氧化钠水溶液(48％的氢氧化钠溶液(13.6kg；163.2mol，1.20M/M，作为氢氧化钠)和水(68.0kg，2.6w/w)之间的混合溶液)并且将该内温调节到15℃至30℃之后，将该溶液在相同温度范围下搅拌30分钟或更长的时间并且静置30分钟或更长的时间。将下层和上层 分开移除，将各自相应的1/2重量加入500L的反应器1和500L的反应器2中。 
如以下所描述进行该500L反应器1的后处理。在开始搅拌并且向其中加入水(52kg，2w/w)之后，在从0到25℃的内温下逐渐滴加大约8％的氢氧化钠水溶液(48％的氢氧化钠水溶液(11.3kg；135.6mol，1.0M/M，作为氢氧化钠)和水(56.5kg，2.17w/w)之间的混合溶液)以便将该下层的pH调节为从7.00到8.50(实际值：pH 7.84)。此时，使用了35.55kg的大约8％的氢氧化钠水溶液。然后，在将内温调节到15℃至30℃并且将该溶液搅拌30分钟或更长的时间之后，使该溶液静置过夜。在第二天，在再次确认该pH为pH 7.59之后，将上层和下层各自分开，仅仅使下层回到500L的反应器1并且然后向其中加入乙酸乙酯(82kg，3.15w/w)。在从15℃到30℃的内温下搅拌五分钟之后，使该溶液静置30分钟或更长的时间，并且除去下层(pH 7.55)。向留在该反应器中的上层中加入分离出的上层以及5％的氯化钠水溶液(氯化钠(3.3kg，0.13w/w)和水(618kg，2.38w/w)之间的混合溶液)，将该反应混合物在从15℃到30℃的内温下搅拌五分钟，然后静置30分钟或更长的时间并且除去下层(pH 8.23)。此外，向其中加入水(65kg，2.5w/w)，该溶液在从15℃到30℃的内温下搅拌五分钟并且然后静置过夜，并且除去下层(pH 7.04)。 
该500L反应器2的后处理与该500L反应器1的操作同时进行，进行了相同的程序。 
然后，将该500L反应器2的上层转移到该500L反应器1，并且将该溶液在45℃至55℃的热水以及-0.070MPa至-0.085MPa水平的减压下在减压下浓缩直到该内含溶液为大约200L。在其中加入乙酸乙酯(141kg，5.42w/w)，并且将该溶液再次在相同的条件下在减压下浓缩。在进一步重复该操作两次之后，在第4次加入乙酸乙酯(141kg，5.42w/w)之前和之后，通过HPLC分析检测在该溶液中3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺的含量，计算出在该溶液中3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺的含量(23.35kg，111.4mol)以及它的产率(81.9％)。 然后，再一次在相同的条件下在减压下进行浓缩，直到该3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺的含量为10.0％至13.0％，以便得到3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺在乙酸乙酯中的溶液。 
在氮气流下，将该500L反应器1内的3-[3-(氯甲基)异噁唑-5-基]吡啶-2-胺在乙酸乙酯中的溶液(包含该在前的步骤中得到的总量，23.35kg(111.4mol))进行搅拌，并且在从15℃到25℃的内温下向其中加入二碳酸二叔丁酯(53.47kg，245.0mol，2.2M/M)并且此外用乙酸乙酯(2kg)彻底冲洗。在其中加入预先制备的4-二甲基氨基吡啶在乙酸乙酯中的溶液(4-二甲基氨基吡啶(0.409kg，3.35mol，0.03M/M)和乙酸乙酯(8kg)的混合溶液)，并且在用乙酸乙酯(1kg)彻底冲洗之后，在从10℃到30℃的内温下，将该溶液搅拌22小时或更长的时间。在通过HPLC分析检测到该反应结束之后，向其中加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(50kg，2.12w/w)。将该溶液以45℃至55℃的热水循环在减压下浓缩，直到-0.092Mpa或更大的水平的减压并且液体蒸馏减弱，并且在用GC分析检测出该乙酸乙酯含量为7.0％之后，将该反应器冷却到30℃或更低的内温，并且将该溶液静置过夜。在第二天，向该浓缩残余物中加入甲醇(111kg，4.74w/w)，将该残余物搅拌10分钟或更长的时间，并且确认了没有固体沉淀出，将该溶液分为两部分。然后，将被分为两部分的溶液各自加入500L的反应器1和2中，并且各自用甲醇(各为9kg，各为0.4w/w)彻底冲洗。在这样做时，由于在分为两部分之前通过HPLC分析了该溶液(225.65kg)，该目标{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯含量为19.37％，并且包含的{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的重量为43.71kg(106.6mol，产率：95.7％)。 
对于该500L反应器1，该处理为如以下所描述。在开始搅拌之后，在从35℃到45℃的内温下，经30分钟或更长的时间向其中滴加水(35kg，1.5w/w)，并且在从35℃到40℃的内温下向其中加入{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯(0.010kg)。在从35℃到40℃的内温下搅拌30分钟或更长的时间之后，检测固体的沉淀作用， 并且将该溶液进一步在相同温度范围下搅拌一小时或更长的时间。然后，在从35℃到45℃的内温下经30分钟或更长的时间向其中滴加水(三次，35kg，每次1.5w/w)之后，经3小时或更长的时间将该反应器冷却到从5℃到15℃的内温，并且将该溶液在相同温度范围下搅拌12小时或更长的时间。用离心机分两次进行固液分离，并且将滤饼用含水甲醇(甲醇(每次7kg，0.3w/w)和水(每次27kg，1.14w/w)的混合溶液)洗涤。在洗涤结束之后，进行离心分离，持续30分钟或更长的时间，以便得到标题化合物的潮湿固体(25.80kg)。将该潮湿固体装入混合型真空干燥器中并且在从45℃到55℃的外温下真空干燥24小时或更长的时间以便得到为淡黄色固体的标题化合物(21.09kg)。 
该500L反应器2的操作与以上同时进行，进行相同的操作以便得到为淡黄色固体的标题化合物(21.22kg)。 
从而，得到标题化合物(42.31kg，产率：92.7％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H，s)，4.63(2H，s)，6.66(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
HPLC条件：柱：YMC-Pack Pro C18(5μm，150×4.6mmI.D.，YMC)，流动相：乙腈/水/乙酸铵＝300/700/1至900/100/1(v/v/w)。 
GC条件：柱：DB-624(30m，0.53mmI.D.，Film 3μm，Agilent)。 
[参考实例22]5-{2-[(2，2-二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯的合成 
Figure BPA00001169651800581
在0℃下，向根据国际公布WO 08/136279的文本、说明书、制备 实例3-3-1中描述的方法合成的4-亚甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(2.71g，10.37mmol)、三乙胺(4.2mL，30mmol)以及四氢呋喃(30mL)的混合物中经两小时加入2-氯-2-(肟基)乙酸乙酯(4.5g，30mmol)，并且然后在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取并且用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在用硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂。使该残余物悬浮并且用正己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物洗涤，以便得到标题化合物(1.56g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(3H，t，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，4.47(4H，q，J＝7.2Hz)，6.95(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.42(1H，bs)，8.05(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例23]5-{2-[双(2，2-二甲基丙氧基-羰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯的合成 
Figure BPA00001169651800591
在室温下，向5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(1.46g，4.38mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.46g，6.69mmol)和四氢呋喃(25mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，并且用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在用无水硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂并且用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1然后1∶1)纯化该残余物，以便得到标题化合物(1.96g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.36(18H，s)，1.46(3H，t，J＝6.8Hz)， 4.47(4H，q，J＝6.8Hz)，6.93(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)，8.64(1H，d，J＝4.8Hz)。 
[参考实例24]{3-[3-(羟甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800601
在0℃下，向5-{2-[双(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}异噁唑-3-羧酸乙酯(1.73g，4mmol)、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入硼氢化钠(0.15g，4mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌一小时。进一步向其中加入硼氢化钠(0.15g，4mmol)并且将该溶液在室温下搅拌三小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取并且用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在用无水硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂。在该残余物中加入正己烷-乙酸乙酯(1∶1)、将其悬浮并且搅拌，并且然后过滤以便得到标题化合物(1.02g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H，s)，4.81(2H，s)，6.60(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.60(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例25]{3-[3-(溴甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800602
在0℃下，向{3-[3-(羟甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯(0.78g，2mmol)、三乙胺(1.95mL，14mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中滴加三溴化磷(0.37mL，4mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌两小时，并且然后在50℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却到0℃，然后向其中加入水并且用乙酸乙酯萃取，并且用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层。在用无水硫酸镁干燥并且过滤之后，在减压下蒸发该溶剂，用硅胶柱层析法纯化该残余物以便得到标题化合物(0.14g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H，s)，4.45(2H，s)，6.63(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)。 
[参考实例26]2-[(4-溴苄基)氧]吡啶的合成 
Figure BPA00001169651800611
在室温下在氮气氛下，向4-溴苯甲醇(18g，94.3mmol)的二甲基亚砜溶液(85mL)中逐渐加入叔丁醇钾(11.5g，99mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟。在水浴冷却下，经30分钟向该溶液中滴加2-氟代吡啶(12.3g，123mmol)。在室温下搅拌两小时之后，加入乙酸乙酯和5％的氯化钠水溶液，并且萃取。在顺序地用水以及5％的氯化钠水溶液洗涤该有机层之后，在减压下蒸发该溶剂，以便得到为黄色油状产物的标题化合物(24.3g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H，s)，6.87-6.70(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)。 
参考实例27是参考实例26的其他合成方法。 
[参考实例27]2-[(4-溴苄基)氧]吡啶的合成 
Figure BPA00001169651800621
在氮气氛下在7℃的冷却下，向4-溴苯甲醇(600g，3.21mol)以及2-氟代吡啶(343g，3.53mol)的四氢呋喃溶液(1069mL)中滴加叔丁醇钾(396g，3.53mol)的四氢呋喃溶液(3208mL)(63min，9.2℃至20.5℃)。在22℃下搅拌三小时之后，向其中滴加5％的碳酸氢钠水溶液(由碳酸氢钠：160g以及水：3208mL制备)(20min，21.0℃至23.9℃)。然后，向其中加入庚烷(3220mL)并且萃取，用水(800mL)洗涤该有机层。在减压下浓缩该有机层(直到大约3200mL)，向其中加入乙醇(1604mL)并且在减压下浓缩(直到大约3200mL)。然后，向该层中加入庚烷(3200mL)，在减压下浓缩，进一步向其中加入庚烷(3200mL)并且在减压下浓缩，以便得到为棕色油状产物的标题化合物在庚烷中的溶液(2603g，包含789g的目标产物)(产率：93.2％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H，s)，6.87-6.70(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)。 
[参考实例28]{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸的合成 
Figure BPA00001169651800622
在氮气氛下，将2-[(4-溴苄基)氧]吡啶(50g，190mmol)在四氢呋喃中的溶液(200mL)冷却至-78℃并且向其中滴加2.6M的正丁基锂己烷溶液(88mL，228mmol)。搅拌45分钟后，在相同温度下向其中滴 加三甲氧基硼烷(29.6g，285mmol)。30分钟后，向其中加入饱和氯化铵水溶液以及水用于淬灭，并且用乙酸乙酯萃取该溶液。在将该有机层用饱和氯化铵水溶液以及饱和氯化钠水溶液的混合物洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂。向该残余物中加入乙腈(200mL)，随后是悬浮并且在70℃下搅拌30分钟，然后，冷却、并且在4℃下搅拌过夜。过滤沉淀出的固体以便得到为白色固体的标题化合物(11.2g)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.62(2H，s)，5.42(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87-6.92(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz)，8.16-8.19(1H，m)。 
[参考实例29]2-{[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环-2-基)苄基]氧}吡啶的合成 
Figure BPA00001169651800631
在氮气氛下用干冰/乙醇浴缓慢冷却，边搅拌边向2-[(4-溴苄基)氧]吡啶(789g，2.99mol)的庚烷溶液(2603g)中加入庚烷(939mL)以及四氢呋喃(1199mL)。45分钟后，停止冷却并且在-12℃的内温下向其中加入2-[(4-溴苄基)氧]吡啶(0.9g)。重新开始冷却，其中以-20℃/h冷却。大约3小时后，向其中滴加1.66M正丁基锂己烷溶液(1980mL，3.29mol)(80min，-67.0℃至61.4℃)。搅拌0.5小时后，在相同温度下，向其中滴加三异丙基硼烷(674g，3.56mol)(134min，-68.2℃至60.3℃)。在相同温度下，搅拌0.5小时后，转换到冰水浴冷却，将该溶液在室温下搅拌过夜(外温：0℃)。在第二天，向其中滴加水(5600mL)，将该溶液转移到分离器容器中并且萃取到该水层(pH：11.2)中。向其中加入乙酸乙酯(4800mL)并且向其中滴加浓盐酸(大约280mL)(在20℃或更低的内温下)同时进行搅拌，以便将该溶液调节到 pH：7.1。将有机层分离并且用5％的氯化钠水溶液(大约900g)洗涤并且然后在减压下浓缩。向该残余物中加入异丙醇(3300mL)，在减压下浓缩，进一步向其中加入异丙醇(3300mL)并且在减压下浓缩，以便得到{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(646g)在异丙醇中的溶液(2671g)(产率：94.4％)。将得到的溶液加热到60℃，将它加入包含2，2-二甲基-1，3-丙二醇(354g，3.41mol)的容器中同时通过抽吸过滤除去不可溶的物质，并且然后将其用异丙醇溶液(685mL)彻底冲洗。确认溶解之后，在20℃的浴温下搅拌该溶液并且在28.8℃的内温下观察到了晶体沉淀。1.5小时后，将该浴温设定为-20℃，并且将该溶液搅拌过夜。过滤沉淀出的晶体，并且将该晶体用少量的冷却到0℃的异丙醇洗涤。在减压下干燥该晶体以便得到为白色晶体的标题化合物(779g)(产率：92.2％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(6H，s)，3.74(4H，s)，5.35(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96-7.00(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.74(3H，m)，8.14-8.17(1H，m)。 
[参考实例30][3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]苄基}异噁唑-5-基)吡啶-2-基]酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
Figure BPA00001169651800641
在氮气氛下，向{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯(164mg，0.40mmol)、{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(138mg，0.60mmol)、碳酸铯(391mg，1.20mmol)、碘化亚铜(3.9mg，5mol％)以及1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)的混合物中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)·二氯甲烷络合物(16.4mg，5mol％)， 将该反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。向其中加入{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(46mg，0.20mmol)并且将该溶液进一步搅拌4.5小时。冷却后，向其中加入乙酸乙酯以及5％的氯化钠水溶液，滤出不可溶的物质，然后，将将滤液转移到分离漏斗中并且分离。在将该有机层用5％的氯化钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂。用硅胶柱层析法纯化该残余物，以便得到为淡黄色油状产物的标题化合物(173mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.23(9H，s)，4.05(2H，s)，5.34(2H，s)，6.32(1H，s)，6.76-6.79(1H，m)，6.86-6.90(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.43(3H，m)，7.55-7.60(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)。 
[参考实例31]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800651
将[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]苄基}异噁唑-5-基)吡啶-2-基]酰亚胺二碳酸二叔丁酯(28.8mg，51.6μmol)溶解在乙腈(0.6mL)中，在冰水冷却下向其中滴加浓盐酸(60μL，690μmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌一小时。进一步向其中滴加浓盐酸(140μL，1.61mmol)，并且将该溶液在相同温度下搅拌一小时并且在20℃下搅拌3.5小时。在冰水冷却下，向该反应溶液中加入0.5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯并且萃取。在将该有机层用5％的氯化钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸发该溶剂，以便得到为淡黄色油状产物的标题化合物(18.3mg)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，brs)， 6.25(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，d，J＝7.6Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.16-8.19(1H，m)。 
参考实例32至33是参考实例30至31的其他合成方法。 
[参考实例32][3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]苄基}异噁唑-5-基)吡啶-2-基]酰亚胺二碳酸二叔丁酯的合成 
如以下所描述进行第一批的操作。在氮气流下，将{3-[3-(氯甲基)-异噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亚胺二碳酸二叔丁酯(20.80kg，50.75mol)、2-{[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环-2-基)苄基]氧}吡啶(19.61kg，66.00mol，1.30M/M)、(氧二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(1.367kg，2.54mol，0.05M/M)、碳酸钾(9.11kg，65.91mol，1.30M/M)加入预先用氮气置换的500L反应器2中后，将该反应器的内部再次用氮气置换，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(147kg，7.08w/w)并且开始搅拌。然后，将内温保持在从15℃到25℃并且将该减压保持在-0.090MPa或更大的水平持续三至五分钟后，用氮气释放该减压。重复该操作五次以便将该溶液脱气。脱气结束后，向其中加入乙酸钯在N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液)中的溶液(乙酸钯(0.570kg，2.54mol，0.05M/M)和脱气的N，N-二甲基甲酰胺(9.8kg，0.5w/w，留出一部分用于彻底洗涤)，并且此外用留出的脱气后的N，N-二甲基甲酰胺彻底冲洗。然后，搅拌10分钟后，在从20℃到30℃的内温下立即向其中滴加脱气的水(10.4kg，0.5w/w)，并且将压力减少到-0.087MPa水平的减压并且将该减压用氮气释放的操作重复三次。此后，使大约60℃的热水迅速循环以便将该 内温调节到从55℃到65℃并且从开始加热时将该溶液搅拌三小时。通过HPLC分析确认该反应结束后，在从0到25℃的内温下向其中加入甲苯(90kg，4.34w/w)并且在相同温度范围下向其中滴加水(156kg，7.5w/w)。然后，在从15℃到30℃的内温下搅拌30分钟之后，将该溶液静置30分钟或更长的时间，并且除去下层。向该反应器内的上层中加入水(104kg，5.0w/w)，将该反应混合物在从15℃到30℃的内温下搅拌五分钟，然后静置过夜，并且只将没有包含不可溶的物质的下层除去。将该上层以及包含不可溶的物质的下层在压力下用过滤装置用Celite 503RV(2.8kg，0.135w/w)过滤，并且将该反应器和该过滤装置用甲苯(18.0kg，0.867w/w，留出一部分用于冲洗并且彻底洗涤)倾洗。使得到的滤液以及洗涤液回到该500L反应器2中，并且此外用预先留出的甲苯彻底冲洗。随后，将内温调节到15℃至30℃后，将该溶液静置30分钟或更长的时间，并且将下层除去。将搅拌速度调节到大约最高值并且在从15℃到30℃的内温下经一小时或更长的时间向其中滴加正庚烷(152kg，7.32w/w)后，将该溶液在相同温度范围下搅拌两小时或更长的时间。然后，在从15℃到30℃的内温下经30分钟或更长的时间向其中分部分地加入三聚硫氰酸(0.90kg，5.08mol，0.1M/M)后，将该溶液在相同温度范围下搅拌一小时或更长的时间。再一次，在从15℃到30℃的内温下经30分钟或更长的时间向其中分部分加入三聚硫氰酸(0.90kg，5.08mol，0.1M/M)并且将该溶液在相同温度范围下搅拌过夜。过夜搅拌后，将该反应器中的溶液通过预先准备的过滤装置用活性炭过滤，并且将该反应器和该过滤装置用正庚烷-甲苯(正庚烷(130kg)和甲苯(83kg)的混合溶液，留出一部分用于使该活性炭(Seisei Shirasagi)变湿)彻底洗涤。再一次在其中加入三聚硫氰酸(1.80kg，10.16mol，0.2M/M)后，使用相同量的Celite 503RV、活性炭(SeiseiShirasagi)以及正庚烷-甲苯的混合溶液用活性炭进行过滤。将得到的滤液以及洗涤液加入该500L反应器1中，将该反应混合物在减压以及40℃至70℃的热水循环下浓缩直到在视觉上该内含溶液为大约100L。并且，使该残余物在氮气氛以及30℃或更低的内温下静置过夜，直到 该第二批的活性炭过滤结束。 
作为第二批，进行如以上所描述的相同的操作。将该第二批的滤液以及洗涤液加入500L反应器1中以便与该第一批的残余物汇合，并且开始在减压下的浓缩。在60℃至70℃的热水循环下，当该馏出物流出已经减弱时，向其中加入甲苯(144kg)，然后，再次，在60℃至70℃的热水循环下，进行在减压下浓缩直到该馏出物流出减弱。这一时刻，分析该残余物并且从该浓缩残余物中的[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]-苄基}-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基]酰亚胺二碳酸二叔丁酯含量以及甲苯含量计算该甲苯/目标产物之比(0.167w/w)。向其中加入甲苯(29.66kg，对应于0.700w/w的甲苯/目标产物之比)，将该溶液在从15℃到30℃的内温下搅拌30分钟或更长的时间以便得到标题化合物的甲苯溶液(包含42.37kg的目标产物，产率：74.7％)。 
HPLC条件：柱：CAPCELL PAK C18MGII(5μm，150×4.6mmI.D.，SHISEIDO)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸＝180/820/1至900/100/1(v/v/w)。 
[参考实例33]3-(3-(4-吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 
Figure BPA00001169651800681
在从-5℃到20℃的内温下向[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]-苄基}-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基]酰亚胺二碳酸二叔丁酯的甲苯溶液(包含42.37kg(75.85mol))中滴加甲酸(181kg，4.27w/w)，将该反应混合物在从22℃到32℃的内温下搅拌19小时至20小时。通过HPLC分析确认该反应结束后，将该内温冷却到-5℃至10℃并且将该内含溶液分为两部分并且各自加入该500L反应器1和2中。 
对于该500L反应器1，如以下所描述进行该后处理。在搅拌下，在从-5℃到20℃的内温下向其中滴加水(74kg，1.75w/w)，进一步 地，在从0到25℃的内温下向其中加入甲基叔丁基醚(31.4kg，0.74w/w)以及(29.0kg，0.684w/w)。将该溶液在从15℃到25℃的内温下搅拌五分钟，静置30分钟或更长的时间以便分离下层。使下层回到该反应器中，再次在从0到25℃的内温下向其中加入甲基叔丁基醚(31.4kg，0.74w/w)以及正庚烷(29.0kg，0.684w/w)，将该溶液在从15℃到25℃的内温下搅拌五分钟，然后，静置30分钟或更长的时间，并且再次将下层分离出。使下层回到该反应器中，并且首先，在从0到25℃的内温下滴加48％的氢氧化钠水溶液(116kg；1392.0mol，18.35M/M，作为氢氧化钠)。然后，在相同温度范围下，向其中加入乙酸乙酯(96kg，2.26w/w)并且向其中滴加48％的氢氧化钠水溶液(20.5kg；246.0mol，3.24M/M，作为氢氧化钠)。此外，在此，在相同温度范围下，向其中滴加大约8％的氢氧化钠水溶液(48％的氢氧化钠水溶液(12.7kg；152.4mol，2.00M/M，作为氢氧化钠)以及水(64kg，1.5w/w)的混合溶液)直到下层的pH为pH 8.00至9.00(实际值：pH8.58)(使用了0.75kg)。此后，将该溶液在从20℃到30℃的内温下搅拌一小时或更长的时间并且静置过夜，然后，再次检测下层的pH(实际值：pH 8.29)并且将下层除去。向留在反应器中的上层中加入大约5％的碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠(5.3kg，63.09mol)以及水(101kg，2.375w/w)的混合溶液)，将该反应混合物在从20℃到30℃的内温下搅拌一小时或更长的时间并且然后静置30分钟或更长的时间。将下层(pH 8.60)除去后，向该上层中加入水(106kg，2.5w/w)，将该反应混合物在从20℃到30℃的内温下搅拌一小时或更长的时间，然后，静置30分钟或更长的时间，并且再次将下层(pH 7.17)除去。 
对于该500L反应器2，与该500L反应器1同时进行相同的后处理。 
将该500L反应器1的内含溶液转移到该500L反应器2，并且在55℃至65℃的热水循环下在减压下浓缩直到该内含溶液为大约100L。然后，向该浓缩残余物中加入乙醇(42kg，1.0w/w)以及乙酸乙酯(96kg，2.26w/w)，将该反应混合物搅拌五分钟，然后，在55℃至65℃ 的热水循环下在减压下浓缩直到减压为-0.092MPa或更大的水平并且几乎没有观察到馏出物流出。在这一时刻，当观察到晶体沉淀时，逐渐加入乙酸乙酯直到该晶体完全溶解(使用了13.85kg)。进一步加入乙醇(18.3kg)以及乙酸乙酯(6.7kg)后，将该内温调节到50℃至55℃，并且在视觉上确认该晶体溶解后，在从45℃到55℃的内温下经30分钟或更长的时间向其中加入正庚烷(33.5kg，0.79w/w)。然后，在从45℃到50℃的内温下向其中加入可以根据国际公布WO 08/136279的文本、说明书、实例18中描述的方法合成的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0.011kg)并且观察到晶体沉淀后，将该溶液在相同温度范围下搅拌一小时或更长的时间。在从45℃到55℃的内温下经一小时或更长的时间滴加正庚烷(66.9kg，1.58w/w)后，经四小时或更长的时间将该内温冷却到0至10℃，并且将该溶液在相同温度范围下搅拌五小时或更长的时间。将该内含溶液取样并且确认该目标产物的结晶速度为94％后，在压力下将该悬浮液过滤，将该晶体依次用乙醇-乙酸乙酯-正庚烷的混合溶液(乙醇(3.60kg，0.085w/w)、乙酸乙酯(4.15kg，0.098w/w)以及正庚烷(18.81kg，0.444w/w)的混合溶液)、以及乙醇-正庚烷的混合溶液(乙醇(7.25kg，0.171w/w)以及正庚烷(18.81kg，0.444w/w)的混合溶液)倾洗，以便得到为微黄色晶体的标题化合物的潮湿的粗晶体(36.52kg)。 
将该得到的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的潮湿的粗晶体(36.52kg)以及乙醇(57.9kg，2.37w/w)顺序地加入预先用氮气置换的500L溶解容器中，并且加热到从70℃到75℃的内温以便使该晶体溶解。当保持该温度时，使该溶解溶液通过SUS过滤器转移到500L结晶容器中，并且将该500L溶解容器以及SUS过滤器用保持在大约65℃的外温下加热的乙醇(19.3kg，0.8w/w)彻底洗涤。然后，将该滤液的内温调节到从55℃到60℃，并且确认了在该容器内的溶液是均质的。此后，当将该内温缓慢冷却到48℃至51℃时，晶体沉淀出。重新加热到从55℃到60℃的内温以使该晶体溶解后，立即将内温冷却到48℃至51℃并且立即加入可以根据国际公布WO 08/136279的文本、说明书、实例18中描述的方法合成的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0.011kg)。然后，在从45℃到50℃的内温下在视觉上确认晶体沉淀之后，将该悬浮液在从43℃到47℃的内温下搅拌一小时至一小时30分钟，并且经四小时或更长的时间将内温冷却到0至10℃。在这一时刻，将沉淀出的晶体取样并且确认了它的晶体形式与该参考实例相同后，将该悬浮液在相同温度范围下搅拌过夜。在第二天，确认该晶体形式与该参考实例相同后，将该晶体用离心机分两次进行固液分离，并且各自地用大约一半量的19.3g的乙醇倾洗以便得到目标产物的潮湿的晶体(24.23kg)。将该潮湿的晶体放入混合型真空干燥器中并且在从20℃到30℃的外温下在减压下干燥6小时或更长的时间并且在从35℃到45℃的外温下干燥12小时或更长的时间以便得到为淡黄色晶体的标题化合物(23.52kg，65.63mol，产率：86.8％)。 
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，d，J＝7.6Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.16-8.19(1H，m)。 
HPLC条件：柱：CAPCELL PAK C18MGII(5μm，150×4.6mmI.D.，SHISEIDO)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸＝180/820/1至900/100/1(v/v/w)。 
实例1：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓 
Figure BPA00001169651800721
向磷酸二叔丁酯氯甲酯(1.5g，5.6mmol)、碘化钠(420mg，，2.8mmol)、和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入参考实例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1.0g，2.8mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物冷却到0℃，并且在相同温度下向其中滴加三氟乙酸(17mL)。使该反应混合物为室温，并且搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并且将该残余物进行凝胶过滤(CHP20P，Mitsubishi Kasei)，用水、并且然后用甲醇洗脱。在减压下浓缩该洗脱液，然后在ODS柱(水∶乙腈∶三氟乙酸＝1000∶10∶1，然后1000∶200∶1.2，然后1000∶250∶1.25，并且然后1500∶500∶2)中纯化该残余物。在减压下浓缩该洗脱液，将少量的甲醇和乙醚加入该残余物中，并且通过过滤收集这些沉淀出的固体。用强制空气在60℃下将这些固体干燥2.5小时以便得到标题化合物(380mg，29％)。 
1H-NMR光谱(CD3OD∶D2O＝1∶1)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，5.75(2H，d，J＝10Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96-7.40(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.26(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，8.35(1H，dd，J＝1.2，6.8Hz)。 
实例2：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型1) 
在80℃下，使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(30mg)悬浮在二甲基亚砜中，然后，加入水以及乙酸同时进行搅拌，以便使该溶液变为透明的。然后，使该溶液回到室温，并且通过过滤回收沉淀出的固体以便得到标题化合物(15mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.33(2H，s)，5.72(2H，d，J＝9.2Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.20(2H，m)，6.98(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)，8.33-8.37(1H，m)。 
实例3：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型2) 
在4℃下，向磷酸二叔丁酯氯甲酯(541mg，2.1mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入参考实例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(300mg，0.84mmol)和碘化钠(251mg，1.7mmol)，将该反应混合物在4℃下搅拌66小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入2N盐酸水溶液(10mL)，将该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)以及水(10mL)，并且然后萃取。分离水层，将乙酸乙酯(10mL)加入水层中，并且然后，加入1N氢氧化钠水溶液直到该水层的pH达到2，萃取该水层。分离该水层，将乙酸乙酯(10mL)加入水层中，并且然后，加入1N氢氧化钠水溶液直到该水层的pH达到2.5，萃取该混合物。分离该水层，将乙酸乙酯(10mL)加入该水层中，并且然后，加入1N氢氧化钠水溶液直到该水层的pH达到3，萃取该混合物。分离该水层，加入1N氢氧化钠水溶液直到该水层的pH达到4，并且使该水层在室温下搅拌过夜。将该沉淀出的固体过滤并且顺序地用pH＝4的水(2mL) 以及乙酸乙酯(2mL)洗涤以便得到标题化合物(68mg，17％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，5.73(2H，d，J＝9.2Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.04(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.34-8.36(1H，m)。 
实例4：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓无水形式(类型3) 
向二叔丁基磷酸氯甲酯(6.73g，26mmol)和四氢呋喃(22mL)的混合物中加入碘化钠(6.03g，40mmol)和铜粉(127mg，2mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌。5小时后，向其中加入实例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(7.17g，20mmol)、甲苯(20mL)、和5N水性氢氧化钠(22mL)，随后在室温下搅拌。23小时后，向其中加入如以上所描述而制备的二叔丁基磷酸氯甲酯(3.63g，14mmol)、碘化钠(3.25g，21.5mmol)、铜粉(68mg，1.08mmol)、以及四氢呋喃(12mL)的混合物，将该反应混合物在室温下搅拌。20小时后，过滤反应混合物以除去不可溶的物质，并且分离有机层。向得到的有机层中，用冰水冷却浴滴加5N盐酸(22mL)，随后是在室温下搅拌。2.5小时后，将乙酸乙酯(35mL)加入该反应混合物中，并且用冰水冷却浴滴加5N氢氧化钠水溶液以便将pH调节为从10.5到11.0。分离该水层，随后是用乙酸乙酯(35mL)洗涤，并且重复相同的程序两次。向该得到的水层中，加入乙腈(70mL)，随后 是在室温下搅拌一小时，以便通过过滤除去这些不可溶的物质。分离水层，向其中加入乙腈(70mL)，随后用冰水冷却浴搅拌30分钟。然后，将该溶液在冰箱中贮藏过夜。第二天，通过过滤除去这些不可溶的物质。向得到的水层中滴加5N盐酸，以便将pH调节为3.5。将少量的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓固体加入该溶液中，随后是在室温下搅拌过夜。18小时后，过滤沉淀出的固体，随后是依次用水(8mL)、水-乙腈(1∶1，8mL)、以及乙腈(8mL)洗涤，并且在减压下干燥以便得到为浅褐色固体的粗固体(3.39g)。 
向该得到的粗固体(3.39g)中，加入亚硫酸钠(3.39g)和水(67.7mL)，随后是在室温下搅拌0.5小时。在确认了没有观察到这些不可溶的物质之后，向其中加入乙腈(13.5mL)。滴加5N盐酸导致该晶体的逐渐形成。在将pH调节为3.5之后，在室温下进行搅拌过夜。17小时后，过滤沉淀出的晶体，然后依次用水-乙腈(1∶1，14mL)、乙腈(21mL)洗涤，并且在减压下干燥以便得到为淡黄色晶体的标题化合物(2.98g)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，5.73(2H，d，J＝9.2Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.04(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.34-8.36(1H，m)。 
实例5：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓水合物 
在室温下，向磷酸二叔丁酯氯甲酯(43mg，0.17mmol)和丙酮(1mL)的混合物中加入参考实例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(30mg，0.084mmol)和碘化钠(25mg，0.17mmol)，将该反应混合物在4℃下搅拌17小时，然后，在室温下搅拌3日。在室温下，向该反应混合物中，加入四氢呋喃(1mL)以及 2N盐酸水溶液(1mL)，将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中，在冰冷却下加入乙酸乙酯，并且然后在相同温度下加入5N氢氧化钠水溶液直到该水层的pH达到7.5。分离该水层，并且在室温下加入1N盐酸直到该水层的pH达到5。在室温下在该水层中加入乙酸乙酯并且在相同温度下搅拌过夜。将该沉淀出的晶体过滤并且顺序地用pH＝4的水(2mL)以及异丙醇(2mL)洗涤以便得到标题化合物(9.7mg，23％)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，5.69(2H，d，J＝9.3Hz)，6.84-6.89(2H，m)，6.97-7.00(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6.6Hz)。 
实例6：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓乙酸溶剂化物 
在80℃下，使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(30mg)悬浮在乙醇中，然后，边搅拌边加入乙酸以便得到透明的溶液。然后，使该溶液回到室温，并且通过过滤回收该沉淀出的固体以便得到标题化合物(22mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.91(3H，s)，4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，5.73(2H，d，J＝9.6Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.30(2H，m)，6.98(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6，6.4Hz)。 
实例7：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓非晶质 
将2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)溶解在0.023％的氨水(25mL)中，然后冻干以便得到标题化合物。 
实例8：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一氢氯化物 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(100mg)悬浮在水(1mL)和甲醇(1mL)中，然后，边搅拌边加入2N乙酸(0.5ml)以便得到透明的溶液。然后，向其中加入丙酮(13mL)，并且通过过滤回收经超声波处理而沉淀出的固体以便得到白色固体(97mg)。将该得到的固体(97mg)溶解在水(1mL)中，加入丙酮(19mL)，并且通过过滤回收经超声波处理而沉淀出的固体以便得到标题化合物(92mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，5.96(2H，d，J＝12.8Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，6.99(1H，s)，7.08(1H，t，J＝7.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.31(2H，d，J＝7.2Hz)。 
实例9：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一氢氯化物 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)悬浮在水(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中，然后，边搅拌边加入2N盐酸(214μL)以便得到透明的溶液。然后，加入丙酮直到该溶液变得稍微混浊，将该溶液搅拌30分钟。通过过滤回收沉淀出的固体以便得到标题晶体(33mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，5.98(2H，d，J＝12.8Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，6.99(1H，s)，7.07-7.11(1H，m)，7.35(2H，d，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝7.6Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.28-8.33(2H，m)。 
实例10：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓半硫酸盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)溶解在水(0.5mL)甲醇(0.5mL)和2N硫酸(52.5mg)中。加入丙酮(大约0.5mL)以便使该溶液混浊，将该溶液在室温下短时间搅拌。使该混浊的溶液经受超声波处理，然后，通过过滤回收沉淀出的固体以便得到标题晶体(38mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，5.94(2H，d，J＝12.4Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.01(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.28-8.32(2H，m)。 
实例11：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一硝酸盐 
在室温下将9％硝酸水溶液加入2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶氧)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶(50mg)中直到得到透明的溶液。浓缩后，将水加入该残余物中并且通过过滤除去不可溶的物质。将该滤液浓缩，并且将少量的甲醇和丙酮加入该残余物中。在浓缩、将少量的甲醇加入该残余物中、随后经受超声波处理之后，将该混合物回流两分钟。在回到室温之后，通过过滤回收沉淀出的固体以便得到标题晶体(35mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，5.98(2H，d，J＝13.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.26-8.34(2H，m)。 
实例12：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯 基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓一氢溴化物 
将2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)溶解在水(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和2N氢溴酸(0.3mL)中。加入少量的丙酮以便使该溶液混浊，该溶液静置一会儿。通过过滤回收该沉淀出的固体以便得到标题晶体(44mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，5.98(2H，d，J＝13.2Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.98-7.01(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.27-8.33(2H，m)。 
实例13：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓钠盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)悬浮在甲醇(3mL)中并且向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.107mL)。该溶液在室温下搅拌两小时，然后，在减压下浓缩。将适量的丙酮加入该残余物中以便使黄色晶体沉淀。将沉淀出的黄色晶体通过过滤回收并且在室温下在减压下干燥以便得到标题化合物(26mg)。 
1H-NMR光谱(D2O)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.12(2H，s)，5.62(2H，d，J＝2.3Hz)，6.60(1H，s)，6.70(1H，d，J＝2.1Hz)，6.84-6.88(2H，m)，7.21(2H，d，J＝1.8Hz)，7.29(2H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.59(1H，m)，7.90-7.98(3H，m)。 
实例14：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓半钙盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(30mg)悬浮在水(0.5mL)中，在室温下 加入1N氢氧化钠水溶液(0.064mL)，随后是加入醋酸钙一水合物(5.6mg)的水溶液(0.32mL)。在室温下，将该反应混合物搅拌过夜。将沉淀出的晶体离心以便将它从上清液中分离出。将该晶体用水(2mL)洗涤两次并且然后用丙酮(2mL)洗涤一次以便得到标题化合物(12mg)。 
1H-NMR光谱(CD3OD/D2O＝1/1)δ(ppm)：4.13(2H，s)，5.29(2H，s)，5.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，6.88-6.90(1H，m)，7.02-7.06(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74-7.78(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.17-8.19(1H，m)，8.23(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)。 
实例15：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓锂盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)悬浮在甲醇(3mL)中并且向其中加入4M氢氧化锂水溶液(0.027mL)。将该溶液在室温下搅拌20小时，并且然后在减压下浓缩。将适量的丙酮加入该残余物中以便使黄色晶体沉淀。将沉淀出的黄色晶体通过过滤回收并且在室温下在减压下干燥以便得到标题化合物(35mg)。 
1H-NMR光谱(D2O)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.13(2H，s)，5.59(2H，d，J＝2.2Hz)，6.59(1H，s)，6.71(1H，d，J＝2.1Hz)，6.79(1H，t，J＝1.8Hz)，6.85-6.88(1H，m)，7.21(2H，d，J＝2.1Hz)，7.29(2H，d，J＝2.1Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.88-7.94(3H，m)。 
实例16：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓钾盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(65mg)悬浮在甲醇(3mL)中并且向其中 加入1M氢氧化钾水溶液(0.107mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时，并且然后在减压下浓缩。将适量的丙酮加入该残余物中以便使黄色晶体沉淀。将沉淀出的黄色晶体通过过滤回收并且在室温下在减压下干燥以便得到标题化合物(23mg)。 
1H-NMR光谱(D2O)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.12(2H，s)，5.62(2H，d，J＝2.3Hz)，6.60(1H，s)，6.70(1H，d，J＝2.1Hz)，6.85-6.88(2H，m)，7.21(2H，d，J＝2.1Hz)，7.29(2H，d，J＝2.1Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.90-7.92(2H，m)，7.93-7.97(1H，m)。 
实例17：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓磷酸盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(30mg)悬浮在甲醇(0.5mL)和水(0.50mL)中，并且在室温下向其中加入磷酸(85％，0.11mL)用于溶解。将丙酮(3.0mL)滴加到该反应混合物中，将该反应混合物变为无色悬浮液。用倾析法除去该溶剂以便得到标题化合物(27mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.16(2H，s)，5.38(2H，s)，5.92(2H，d，J＝12.0Hz)，6.87(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝7.0，8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，ddd，J＝1.5，6.0，7.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，ddd，J＝1.5，7.0，9.0Hz)，8.17-8.20(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)。 
实例18：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓N-甲基-D-葡糖胺盐 
使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(30mg)悬浮在水(1.0mL)中，并且向其中加入N-甲基-D-葡糖胺(99％，15.1mg)和水(0.12mL)用于溶解。 
在减压下浓缩该反应混合物，并且通过加入甲醇(1.0mL)使该残余物溶解。在减压下浓缩该溶液，然后，向其中加入丙酮(4.0mL)，用倾析法除去该溶剂以便得到标题化合物(69％，27mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.76(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝9.5，13.0Hz)，3.20(1H，dd，J＝3.5，13.0Hz)，3.62-3.67(3H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.79-3.82(3H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.12(2H，s)，5.28(2H，s)，5.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01-7.05(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.5，6.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)。 
实例19：2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓1赖氨酸盐 
将2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓(50mg)溶解在乙醇(2mL)和水(1mL)中，并且然后，将该溶液在减压下浓缩。将乙醇(1mL)加入该残余物中以便使该固体悬浮并且通过过滤回收该固体。将得到的固体溶解在甲醇中并且然后浓缩。将少量的甲醇加入该残余物中，将该残余物加热到60℃至70℃。一旦固体被溶解，则晶体开始沉淀，通过过滤回收该晶体以便得到标题晶体(25mg)。 
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25-1.42(4H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz)，3.59(1H，t，J＝5.6Hz)，3.95(2H，s)，5.10(2H，s)，5.62(2H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82-6.88(2H，m)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，d，J＝7.6Hz)，7.53-7.58(1H，m)，7.86-7.91(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.2Hz)。 
(粉末X射线衍射测量) 
对于在这些实例中得到的每种晶体以及每种非晶质，将大约5mg 的样品用研钵研磨，然后，放置在铝测量盘上并且在以下条件下测量： 
使用的装置：X射线DSC系统：TTR-III(由Rigaku Corporation制造) 
使用的X射线：CuKα束 
测角仪：TTR-III水平测角仪 
计数器：闪烁计数器 
样品盘：铝 
靶：Cu 
管电压：50kV 
管电流：300mA 
扫描速度：2.000/min 
扫描轴：2θ/θ 
扫描范围：2θ＝2.000～35.000 
发散缝隙：0.5mm 
垂直发散极限缝隙：2mm 
散射缝隙：开放的 
传感器缝隙：开放的 
取样宽度：0.02 
积分时间1 
对于在各个实例中得到的各个晶体以及各个非晶质的粉末的X射线衍射图像各自如图1至图14所示，并且各个晶体的衍射角(2θ)的代表性峰以及相对强度如表1所示。 
表1 
Figure BPA00001169651800831
Figure BPA00001169651800841
Figure BPA00001169651800842
Figure BPA00001169651800843
由化学式(I)、(IA)、或(IB)代表的根据本发明的化合物用于小鼠的念珠菌属全身感染实验中，它表明了在平均存活天数上有显著改善，并且这些特性是优异的，特别是就水中的溶解度以及在水溶液中的稳定性、连同安全性和体内动力学而言是优异的，说明了这些化合物用于预防或治疗真菌感染是极其有用的。 
1.水中的溶解度的对比试验实例 
在25℃下，对比了参考实例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(它是母体化合物)以及实例1的化合物在Britton-Robinson缓冲剂(离子强度：0.3)中的溶解度。表2示出了这些结果。 
表2 
Figure BPA00001169651800851
从表2中的结果可以清楚，在不同的pH区中，与母体化合物相比实例1的化合物的水中的溶解度显著更高。 
药理试验实例 
2.小鼠的实验性全身念珠菌感染模型 
(1)真菌接种的制备 
将C.albicans E81022菌株在沙氏葡糖琼脂培养基(Difco)中在35℃下进行静置培养，持续24小时，并且将回收的真菌细胞悬浮在灭菌的生理盐水(Otsuka Pharmaceutical)中。通过在细胞计量术盘上计算真菌数，将该悬浮液用灭菌的生理盐水稀释至2×107细胞/mL，以便作为真菌接种物。 
(2)感染 
将该真菌接种物以0.2mL的量使用来接种到小鼠的尾静脉中(4×106细胞/小鼠)。 
(3)试剂溶液的配制、以及治疗 
将实例1的化合物用pH为10的50mM甘氨酸缓冲剂(Wako PureChemicals)溶解至13mg/mL和3.25mg/mL的浓度，然后将这些溶液用5％的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical)稀释10倍。在注射后0.5和9小时，在小鼠的尾静脉内给予0.2mL的试剂溶液。试剂浓度为2.5mg/kg和10mg/kg(按激活型计算)。一组的动物数为5只动物。 
(4)效果的评价 
该保护效应通过观察直到感染14日后的生/死并且计算平均存活天 数而确定。通过在部分2中描述的方法测量了实例1的化合物对全身念珠菌感染的保护效应。其结果是，如表3所示，与未治疗的组相比，给与了实例1的化合物的小鼠存活更长的时间，并且已经发现实例1的化合物显示出体内保护效应。 
表3在念珠菌属感染实验中存活天数的平均数目 
  对照  实例1的化合物：3.25mg/kg  (按激活型计算：2.5mg/kg)  实例1的化合物，13mg/kg  (按激活型计算：10mg/kg)   2.4  7.4   12.8
注意：在体内，相对于该母体化合物(参考实例1)，实例1的化合物显示出仅仅1/100或更小的活性。从这些结果，表明实例1的化合物可用作一种体内的药物前体。 
3.小鼠的药物代谢动力学评价 
(1)给药溶液的配制 
将实例1的化合物用pH为9的50mM甘氨酸缓冲剂(Wako PureChemicals)溶解至0.45mg/mL的浓度，并且将该激活型以0.45mg/mL的浓度溶解在包含5％的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical)在10mM盐酸中的溶液(Wako Pure Chemicals)中。 
(2)给药、以及血液和血浆的取样 
使用五周龄的雌性ICR小鼠(Charles River Japan)，其中一组中的小鼠数目为2只小鼠，将根据本发明的化合物及其激活型以3mg/kg的剂量给予到尾静脉中。给药0.25小时、0.5小时、1.5小时、3小时、5小时、以及8小时后将该尾静脉刺破，并且用肝素处理的移液管收集血液。将这些血液样品放入取样管中并且在冰冷却下贮藏。此后，将它们在10,500xg下并且在4℃下离心5分钟。将如此得到的血浆精确地分为5μL的量并且在-20℃下贮藏直到对它们进行分析。 
(3)血浆浓度测量方法 
使用液相色谱质谱仪(LC-MS)测量实例1的化合物及其激活型的血浆浓度，并且用内标法定量。将盐酸丙米嗪(Sigma)溶解在乙腈和甲醇(1∶1)的混合溶液中，这样该浓度将为0.5μmol/L，以便制备内标物溶液(IS溶液)。将该血浆融化，然后向其中加入50μL的IS溶液并且混合，并且将该溶液在1500xg下并且在4℃下离心(除去蛋白)10分钟，然后用LC-MS(Waters)分析上清液。在如此得到的色谱图中，将实例1的化合物及其激活型(实例1的化合物的母体化合物)的峰、以及对应于该内标物的峰的面积用MassLynx(Waters)分析，并且用内标法计算在该血浆中包括的化合物的浓度。 
通过在部分3中描述的方法测量了实例1的化合物以及该激活型的血浆浓度。其结果是，如图15所示，给药后实例1的化合物的血浆浓度迅速减小，并且给与实例1的化合物后该激活型的血浆浓度立即迅速减小，表现出与在给予激活型时类似的血浆浓度变化。上述说明了在这些小鼠的体内实例1的化合物迅速转化为激活型。 
4.猴子的药物代谢动力学评价 
(1)给药溶液的配制 
将实例1的化合物用pH为9的50mM甘氨酸缓冲剂(Wako PureChemicals)溶解至1.5mg/mL的浓度，并且将该激活型(它的母体化合物)以1mg/mL的浓度溶解在包含5％的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical)的10mM盐酸溶液(Wako Pure Chemicals)中。 
(2)给药、以及血液和血浆的取样 
使用五周龄的雄性食蟹猕猴(GFD)，其中猴子数目为一组中2只猴子，将实例1的化合物及其激活型以0.4mg/kg的剂量给予到桡骨神经皮静脉中。给药0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、以及6小时后用肝素处理的注射器收集来自该桡骨神经皮静脉的血液。将这些血液样品放入取样管中并且在冰冷却下贮藏，将它们在10,500xg下并且在4℃下离心5分钟。将如此得到的血浆精确地分为多个5μL的 量并且在-20℃下贮藏直到对它们进行分析。 
(3)血浆浓度测量方法 
使用液相色谱质谱仪(LC-MS)测量实例1的化合物及其激活型的血浆浓度，并且用内标法定量。将盐酸丙米嗪(Sigma)溶解在乙腈和甲醇(1∶1)的混合溶液中，这样该浓度将为0.5μmol/L，以便制备内标物溶液(IS溶液)。将该血浆融化，然后向其中加入200μL的IS溶液并且混合，并且将该溶液在1500x g下并且在4℃下离心(除去蛋白)10分钟，然后用LC-MS(Waters)分析该上清液。在如此得到的色谱图中，将实例1的化合物以及该激活型的峰、以及对应于该内标物的峰的面积用MassLynx(Waters)分析，并且用内标法计算在该血浆中包括的化合物的浓度。 
通过在部分4中描述的方法测量了给予实例1的化合物后该激活型的血浆浓度。其结果是，如图16所示，给与实例1的化合物后该激活型的血浆浓度立即迅速增大，呈现出与在给予激活型时类似的血浆浓度变化。实例1的化合物的血浆浓度在检测限以下。以上表明了在这些猴子的体内实例1的化合物迅速转化为激活型。 
本专利申请是基于2007年12月27日提交至美国专利商标局的美国临时专利申请号61/017,053以及2007年12月27日提交至日本专利局的日本专利申请(日本专利申请号2007-336977)，它们的内容均通过引用结合在此。 
产生上的可利用性
根据本发明，由化学式(I)、(IA)、或(IB)代表的根据本发明的化合物：1)通过抑制真菌GPI的生物合成、由此抑制细胞壁蛋白的表达并且阻碍细胞壁的组装同时防止真菌附着在细胞上以使该病原体不能变为致病的、而抵抗感染的发病、进展、以及持续，并且2)就物理性质、并且特别是其水中的溶解度、其在水溶液中的稳定性、及其安全性和体内动力学而言是优越的，使上述化合物作为真菌感染的一种预防或治疗剂是极其有用的。 

Claims (3)

1.一种下式表示的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-异噁唑基)-吡啶鎓的化合物或其盐，
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
3.权利要求1所述的化合物或其盐在制备抗真菌剂中的应用。
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