CN104540836A - 作为精氨酸酶抑制剂的环约束类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明硼酸类似物是精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂。这些化合物是用于治疗与细胞精氨酸酶I和精氨酸酶II酶的活性或浓度不平衡有关的疾病或病症的候选治疗剂。本发明还提供本发明化合物的医药组合物和使用所述组合物用于疗法的方法。
Description
背景技术
本发明大体上涉及精氨酸酶的抑制剂和其用于治疗病理状态的用途。迄今已识别出两种精氨酸酶的同种型。在胞质溶胶中表达的精氨酸酶I(ARG I)和在线粒体中表达的精氨酸酶II(ARG II)。精氨酸酶与NOS酶一起在细胞中游离精氨酸水平的调节中起重要作用。
已表明精氨酸酶在多种病理状态中起作用。这些病理状态包括(例如)勃起功能障碍、肺高压、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍然是正在进行的研究的主题,但若干研究已表明在病理疾病状态期间精氨酸酶通常上调。
举例来说,假定精氨酸酶活性的上调导致精氨酸的水平降低,后者又降低NO的水平,NO是生理学上重要的信号传导分子,其为细胞分裂所需要,刺激增强的血流量且用于控制肌肉和神经信号转导。
除调节NO水平的作用以外,精氨酸酶还影响重要多胺(如腐胺、亚精胺和精胺)的产生。在精氨酸酶消耗精氨酸时产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分别经由鸟氨酸脱羧酶、亚精胺合酶和精胺合酶转化成腐胺、亚精胺和精胺。因此,精氨酸酶通过控制多胺信号转导蛋白的细胞内水平来控制生理学信号传导事件。参见王J-Y(Wang,J-Y);和小卡西奥R.A.(Casero,Jr,R.A.)编辑;胡马纳出版社(Humana Press),托托瓦(Totowa),新泽西州(NJ),2006。
因此,这些结果表明精氨酸酶的抑制剂作为用于治疗各种疾病状态的候选治疗剂的作用。本发明提供作为精氨酸酶活性的抑制剂的化合物以及在治疗中使用本发明化合物的方法。
发明内容
本发明提供某些含硼化合物,这些化合物是精氨酸酶活性的抑制剂。本发明还提供使用本发明化合物进行治疗的方法。因此,在一个实施例中,提供本发明化合物和其医药学上可接受的调配物作为治疗剂,其能够抑制精氨酸酶活性。根据本发明的化合物和医药调配物可用于治疗多种疾病和病况,包括(但不限于)肺高压、勃起功能障碍(ED)、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、创伤愈合和纤维化疾病。
在一个实施例中,本发明提供选自下表的化合物:
本发明还涵盖所述化合物的医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
在另一个实施例中,本发明提供一种医药组合物,其包含选自上表的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药以及医药学上可接受的载剂。
在一个实施例中,本发明还提供一种用于抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法,其包含使所述细胞与至少一种选自上表的化合物接触。按照另一个实施例,本发明提供一种用于治疗或预防个体的与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法,其包含投与所述个体治疗有效量的至少一种选自上表的化合物。
本发明的化合物和其医药调配物还可用于治疗多种病症,包括(但不限于)心血管病症、性病症、伤口愈合病症、胃肠病症、自身免疫病症、免疫病症、感染、肺病症、纤维化病症和溶血病症。
具体实施方式
本发明的化合物是精氨酸酶I和精氨酸酶II活性的抑制剂。因此,本发明化合物是用于治疗与细胞精氨酸酶不平衡相关的疾病和病症的候选治疗剂。
本发明化合物可以各种异构体形式存在,包括构型、几何和构象异构体,包括(例如)顺式或反式构象。本发明化合物还可以一或多种互变异构体形式存在,包括单一互变异构体和互变异构体的混合物。术语“异构体”打算涵盖本发明化合物的所有异构体形式,包括化合物的互变异构体形式。
一些本发明化合物含有一或多个手性中心。由于存在不对称中心,故本发明的某些化合物可以对映异构体和非对映异构体或其混合物(包括外消旋混合物)的形式存在。本发明化合物的光学异构体可通过已知技术获得,如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术或经由使用光学活性拆分剂化学分离立体异构体。
除非另有说明,否则“立体异构体”意指实质上不含化合物的其它立体异构体的化合物的一种立体异构体。因此,具有一个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量%的化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的化合物的其它立体异构体,例如大于约90重量%的化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的化合物的其它立体异构体、或大于约95重量%的化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的化合物的其它立体异构体、或大于约97重量%的化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的化合物的其它立体异构体。
如果所描绘结构与给予所述结构的名称之间存在差异,那么以所描绘结构为准。此外,如果一个结构或一个结构的一部分的立体化学未以(例如)粗体或虚线指示,那么应将所述结构或所述结构的一部分理解为涵盖其所有立体异构体。然而,在存在一个以上手性中心的一些情况下,结构和名称可以单一对映异构体表示以便有助于描述相对立体化学。有机合成领域的技术人员将知道化合物是否由用于制备其的方法以单一对映异构体形式制备。
“医药上可接受的盐”是本发明化合物的医药上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性医药上可接受的盐包括(例如)碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐,如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴化物、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫化羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐,恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。医药上可接受的盐在其结构中可具有一个以上带电原子。在这种情况下,医药上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此,医药上可接受的盐可具有一或多个带电原子和/或一或多个抗衡离子。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善或根除疾病或与疾病有关的症状。在某些实施例中,所述术语是指通过向患有所述疾病的患者投与一或多种预防剂或治疗剂来使所述疾病的扩散或恶化降到最低程度。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指由于投与预防剂或治疗剂而预防患者疾病的发作、复发或扩散。
术语“有效量”是指足以在疾病的治疗或预防中提供治疗或预防益处或延迟与疾病有关的症状或使其降到最低程度的本发明化合物或其它活性成分的量。此外,对于本发明化合物来说,治疗有效量意指单独或与其它疗法组合时在疾病的治疗或预防中提供治疗益处的治疗剂的量。与本发明化合物结合使用时,所述术语可涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗功效或与另一治疗剂协同作用的量。
术语“调节(modulate、modulation等)”是指本发明化合物增加或降低(例如)精氨酸酶I或精氨酸酶II的功能或活性的能力。呈各种形式的“调节”打算涵盖与精氨酸酶有关的活性的抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激动和/或部分激动。精氨酸酶抑制剂是(例如)结合、部分或全部阻断刺激、降低、阻止、延迟活化、灭活、脱敏或下调信号转导的化合物。可在酶促分析或基于细胞的分析中证实化合物调节精氨酸酶活性的能力。
“患者”包括动物,如人类、牛、马、绵羊、羊羔、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。动物可为哺乳动物,如非灵长类动物和灵长类动物(例如,猴子和人类)。在一个实施例中,患者是人类,如人类婴儿、儿童、青少年或成人。
术语“前药”是指药物的前体,其是在投与患者之后在变成活性药理学药剂之前必须通过代谢过程经历化学转化的化合物。本发明的化合物的示例性前药是酯、蒎烯、二氧杂环戊硼烷和酰胺。
本发明化合物
本发明提供小分子治疗剂,其为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂。本发明的示例性化合物展示在下表1中。尽管用立体化学来描绘一些示例性化合物,但应了解,本发明包括所述化合物的所有可能的立体异构体,如非对映异构体。
表1
医药组合物和剂量
本发明部分针对本发明化合物的医药调配物,以及本发明调配物用于治疗与精氨酸酶活性不平衡或精氨酸酶的不当功能有关的疾病病况的用途。因此,在一个实施例中,本发明提供一种医药组合物,其包含选自表2的化合物或其盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药以及医药学上可接受的载剂。
表2
在一个方面中,本发明提供组合疗法,其中投与需要疗法的患者或个体本发明化合物的调配物与一或多种具有类似或不同生物活性的其它化合物的组合。
根据组合疗法常规的一个方面,可对有需要的患者或个体分别投与治疗有效剂量的本发明化合物和治疗有效剂量的组合药物。所属领域的技术人员将认识到,这两个剂量可在彼此间隔数小时或数天内投与,或者这两个剂量可一起投与。
可投与根据本发明的组合疗法的示例性疾病病况包括下文更具体地描述的任何病况。这些病况包括(但不限于)心脏病、高血压、性功能障碍、胃病症、自身免疫病症、寄生虫感染、肺病症、平滑肌松弛障碍、哮喘和溶血病症。
可与本发明化合物组合使用的适合化合物包括(但不限于):
勃起功能障碍:西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达那非(tadalafil)和前列地尔(alprostadil)。
肺高压/高血压:依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、波生坦(bosentan)、氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、安立生坦(ambrisentan)和华法令(warfarin)。
哮喘:氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、茶碱(theophylline)、沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、异丙托品(ipratropium)、泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、奥马珠单抗(omalizumab)、皮质类固醇(corticosteroid)和色甘酸(cromolyn)。
动脉粥样硬化:阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、烟酸(nicotinic acid)、氯吡格雷(clopidogrel)。
本发明还提供一种医药学上适合的组合物,其包含治疗有效量的一或多种本发明的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药与医药学上可接受的载剂的混合物。在一些实施例中,根据公认的医药混配实务,所述组合物进一步含有一或多种其它治疗剂、医药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂或调味剂(flavor imparting agent)。
本发明组合物可以剂量单位调配物形式经口、表面、非经肠、通过吸入或喷雾或经直肠投与。如本文所用的术语非经肠包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
根据本发明的适合口服的组合物包括(但不限于)片剂、糖衣片、口含片、水性或油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。
本发明的范围内涵盖适于单一单位剂量的医药组合物,其包含本发明的化合物、其医药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂合物、水合物或互变异构体,和医药学上可接受的载剂。
适于口服使用的本发明组合物可根据医药组合物制造领域已知的任何方法制备。举例来说,本发明化合物的液体调配物含有一或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的试剂,以便提供医药学上优良且适口的精氨酸酶抑制剂制剂。
对于片剂组合物来说,使用活性成分与无毒医药学上可接受的赋形剂的混合物来制造片剂。所述赋形剂的实例包括(但不限于)惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的,或者其可通过已知包衣技术进行包衣,从而延缓在胃肠道中的崩解和吸收,并由此在所需的时间段内提供持续治疗作用。举例来说,可以使用延缓时间的材料,如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用的调配物也可以呈硬明胶胶囊形式,其中将活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合;或者呈软明胶胶囊形式,其中将活性成分与水或者例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
对于水性悬浮液来说,将本发明化合物与适于维持稳定悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂的实例包括(但不限于)羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶。
口服悬浮液也可含有分散剂或润湿剂,如天然存在的磷脂,例如卵磷脂,或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基十六醇),或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯),或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一或多种着色剂;一或多种调味剂;和一或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来调配。油性悬浮液可含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(如上文所述者)和调味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入如抗坏血酸的抗氧化剂使这些组合物防腐。
适于通过加入水而制备水性悬浮液的可分散的散剂和颗粒剂可提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上文已提到者进行了例证。也可能存在其它赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的医药组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油;或矿物油,例如液体石蜡,或这些物质的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的胶,例如阿拉伯胶或黄芪胶;天然存在的磷脂,例如大豆、卵磷脂,以及由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇单油酸酯,和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂调配。这些调配物还可含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。医药组合物可以是无菌可注射的水性悬浮液或油性悬浮液的形式。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如于1,3-丁醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外,常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可使用任何温和的不挥发性油,包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外,脂肪酸(如油酸)可用于制备可注射物。
本发明的化合物也可以供直肠投与药物的栓剂形式投与。可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合,来制备这些组合物,所述赋形剂在常温下为固体,但在直肠温度下为液体,并因此将在直肠中熔融而释放出药物。所述材料是可可脂和聚乙二醇。
供非经肠投与的组合物是于无菌介质中投与的。取决于所用媒剂以及药物在调配物中的浓度,非经肠调配物可为含有溶解的药物的悬浮液或溶液。也可将如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂加入到非经肠组合物中。
化合物的合成
通常,以立体特异性方式指明含有手性中心的中间体和目标化合物。主要使用此指明来区分相对立体化学且不指示光学纯度。有机合成领域的技术人员根据用于制备化合物的方法显而易见哪些化合物是光学纯的。
此外,下文所描述的化合物还可作为水合物或盐(例如盐酸盐)分离,但不一定如此指明。本发明中所描述的化合物通常使用常见名称、IUPAC名称或使用ChemDraw10.0中的命名算法产生的名称来命名。
实例1:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-(((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)甲基)环戊烷甲酸
步骤1:方法A:2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯(酯交换)
向经搅拌的2-氧代环戊烷甲酸甲基酯(4.26g,30mmol)和烯丙醇(10.2mL,150mmol)于无水甲苯(25mL)中的溶液中加入锌粉(0.40g,6mmol)。在将混合物回流48h之后,将其冷却到室温并过滤悬浮液。用甲苯冲洗滤饼,并浓缩合并的滤液,获得呈无色油状物的2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯(5.01g,99%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.89(ddt,J1=15.9Hz,J2=10.5Hz,J3=4.8Hz,1H),5.33(dtd,J1=15.9Hz,J2=2.7Hz,J3=1.4Hz,1H),5.23(dtd,J1=10.5Hz,J2=2.7Hz,J3=1.4Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),3.18(t,J=9.0Hz,1H),2.41-2.23(m,4H),2.22-2.07(m,1H),1.94-1.80(m,1H);MS(+CI):对于C9H12O3m/z:期望值168.1;实验值169.1(M+H)+。
步骤1:方法B:2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯(狄克曼(Dieckman))
向0℃经搅拌的己二酸二烯丙酯(4.53g,20mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)酰胺锂(40mL,1.0N于THF中,40mmol)。加入完成后,使溶液升温到室温并搅拌2h。将反应混合物再次冷却到0℃并通过以逐滴方式引入乙酸(2.53mL,44mmol)来酸化。乙酸的加入产生混浊的混合物,使所述混合物升温到室温并过滤。将所获得的滤液浓缩,溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速柱色谱(硅胶,二氯甲烷)进行纯化,获得呈无色油状物的2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯(2.62g,78%)。经纯化产物的NMR光谱与针对使用方法A制备的2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯观察到的NMR光谱相同。
步骤2:合成2-烯丙基环戊酮
将经搅拌的乙酸钯(II)(51mg,0.23mmol)和三苯基膦(0.24g,0.9mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在氮气气氛下加热到65℃。向热溶液中加入2-氧代环戊烷甲酸烯丙酯(2.52g,15mmol)于无水THF中的溶液。在65℃下搅拌45分钟后,冷却反应混合物并浓缩。将所得残留黄色油状物溶解在最少量的二氯甲烷中,并通过快速柱色谱(硅胶,二氯甲烷)进行纯化,获得呈无色油状物的2-烯丙基环戊酮(1.32g,71%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ5.72(ddt,J1=17.1Hz,J2=10.2Hz,J3=7.2Hz,1H),5.09-4.98(m,2H),2.55-2.46(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.22-1.91(m,5H),1.87-1.70(m,1H),1.63-1.48(m,1H)。
步骤3:合成2-苯基硒基-5-(丙烯-3-基)环戊酮,异构体的混合物
将2-(丙烯-3-基)环戊酮(12.4g,100mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液在氮气的惰性气氛下冷却到-70℃。向此冷溶液中以使反应混合物的温度有效保持在-55℃以下的速率加入1N于四氢呋喃中的双(三甲基硅烷基)酰胺锂(200mL,200mmol)。一旦完成加入,将混合物在-60℃到-70℃下再搅拌一小时。接着,逐滴加入苯基硒基氯(19.5g,102mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的第二溶液,并将反应混合物在-60℃到-70℃下再搅拌30分钟。接着,使反应物温热到0℃且通过加入乙酸乙酯(500mL)和5%柠檬酸水溶液(200mL)的混合物来淬灭,同时快速地搅拌反应混合物。在分离有机层和水层之后,水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)再萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,使用(MgSO4)干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于庚烷中并使用硅胶柱(约600ml)和2∶1庚烷/二氯甲烷溶液作为起始洗脱剂进行色谱分析。接着,将洗脱溶液换成1∶1庚烷/二氯甲烷混合物,得到呈浅黄色油状物的标题化合物(19.7g,71%)。NMR(CDCl3):δ7.40-7.50(m,2H),7.05-7.25(m,3H),5.50-5.70(m,1H),4.80-4.95(m,2H),3.45-3.75(m,1H),2.30-2.50(m,1H),1.80-2.25(m,5H),1.50-1.75(m,1H)。MS(M+1):279.1/280.9(对于Se的2个主要同位素)。
步骤4:合成5-(丙烯-3-基)环戊-2-烯酮
将冰冷的(3℃)2-苯基硒基-5-(丙烯-3-基)环戊酮(异构体的混合物,(12.0g,43mmol))于二氯甲烷(200mL)中的溶液在对沸溢性约束有准备的1L圆底烧瓶中搅拌。向此溶液中加入饱和的氯化铵水溶液(45ml),随后逐滴加入30%过氧化氢水溶液(22mL)。接着,将反应混合物缓慢温热到室温并根据需要进行间歇性冷却以防止过度起泡和沸溢。在室温下再搅拌一小时之后,溶液用水(100mL)洗涤,随后与10%五水合硫代硫酸钠水溶液(75mL)一起搅拌10分钟,且接着使水层和有机层分离。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(各75mL)洗涤,使用Na2SO4干燥并浓缩到约30mL的体积。粗反应物的纯化通过将粗混合物装载到硅胶柱(约400cc)上使用二氯甲烷作为洗脱溶剂来实现。对适当洗脱份进行浓缩,得到呈极浅黄色油状物的5-(丙烯-3-基)环戊-2-烯酮(3.95g,75%)。NMR(CDCl3):δ7.61(m,1H),6.12(m,1H),5.60-5.75(m,1H),4.90-5.05(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.05-2.15(m,1H)。
步骤5:合成3-硝基甲基-5-(丙烯-3-基)环戊酮,异构体的混合物
经搅拌的5-(丙烯-3-基)环戊-2-烯酮(0.428,3.5mmol)于硝基甲烷(2mL)中的溶液在氮气下用550A-OH树脂(0.80g,其先前已用甲醇冲洗并部分风干)处理,并加热到60℃后持续2小时。将混合物冷却到室温,用二氯甲烷(20mL)稀释,并过滤。将滤液在真空中浓缩,再溶解于最低量的二氯甲烷中,并装载到硅胶柱(约100mL)上。用二氯甲烷洗脱,得到呈无色油状物的标题化合物(0.368g,57%)。NMR(CDCl3):δ5.65-5.80(m,1H),5.00-5.15(m,2H),4.40-4.50(m,2H),2.85-3.15(m,1H),2.30-2.70(m,4H),1.90-2.20(m,3H)。MS(M+1):183.9。
步骤6:合成1-乙酰氨基-3-硝基甲基-5-(丙烯-3-基)环戊烷甲酸,叔丁酰胺,(异构体A和B)
在惰性氮气气氛下向搅拌中的3-硝基甲基-5-(丙烯-3-基)环戊酮(异构体的混合物(0.366g,2.0mmol))的2,2,2-三氟乙醇(1.5mL)溶液中加入乙酸铵(0.617g,8mmol)和叔丁基异腈(0.68mL,6.0mmol),并将反应混合物在室温下搅拌2天。混合物接着用二氯甲烷(20mL)稀释并直接装载到硅胶柱(约250mL)上。首先洗脱出乙酰氨基和烯丙基取代基呈顺式构象的两个环戊烷-叔丁基甲酰胺异构体(异构体1和2),随后洗脱出异构体A(122mg,19%),且接着为呈白色固体状的异构体B(195mg,30%)。
对于异构体A:NMR(CDCl3):δ6.12(br s,2H),5.65-5.80(m,1H),5.00-5.15(m,2H),4.53(d,J=7Hz,1H),4.35-4.50(m,1H),2.80-3.00(m,1H),2.45-2.60(m,1H),2.25-2.35(m,2H),1.90-2.20(m,2H),2.00(s,3H),1.20-1.60(m,2H),1.34(s,9H)。MS(M+1):326.0。
对于异构体B:NMR(CDCl3):δ6.05-6.15(m,2H),5.65-5.80(m,1H),5.00-5.15(m,2H),4.43(d,J=6.5Hz,2H),2.90-3.10(m,2H),2.40-2.50(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.00(s,3H),1.70-2.00(m,4H),1.35(s,9H)。MS(M+1):326.0。
步骤7:合成(1S,2S,4S)-1-乙酰氨基-N-(叔丁基)-4-(硝基甲基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺
在氮气下向经搅拌的1-乙酰氨基-3-硝基甲基-5-(丙烯-3-基)环戊烷甲酸,叔丁酰胺,异构体B(0.179g,0.55mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入氯-1,5-环辛二烯铱二聚物(12mg,0.018mmol)和(14mg,0.035mmol)。在搅拌30分钟之后,将反应混合物冷却到-25℃。接着经由注射器逐滴加入频哪醇硼烷(0.123mL,0.85mmol),并逐渐使反应混合物温热到0℃(冰浴温度)且接着使其逐渐温热到室温后过夜(18小时)。反应通过加入水(3mL)来淬灭,在室温下搅拌20分钟,且接着用乙酸乙酯(分别为25mL和10mL)萃取两次。合并的有机层依序用水和盐水(各20mL)洗涤并使用MgSO4干燥。在真空中浓缩后,粗产物从乙腈(2批)中再结晶,得到0.173g(69%)呈白色固体状的标题化合物。NMR(CDCl3):δ6.11(br s,1H),5.94(br s,1H),4.41(d,J=7Hz,2H),3.00-3.15(m,1H),2.93(dd,J=14Hz,9.5Hz,1H),2.25-2.35(m,1H),2.00(s,3H),1.65-1.85(m,3H),1.15-1.50(m,4H),1.34(s,9H),1.24(s,12H),0.65-0.85(m,2H)。MS(M+1):453.7。
步骤8:合成(1S,2S,4S)-1-乙酰氨基-4-(氨基甲基)-N-(叔丁基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺
在氮气下向搅拌中的(1S,2S,4S)-1-乙酰氨基-N-(叔丁基)-4-(硝基甲基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺(0.907g,2.0mmol)于四氢呋喃(20mL)、乙酸乙酯(15mL)和乙醇(5mL)的混合物中的溶液中加入兰尼镍(Raneynickel)(1.2g)。反应混合物接着用氢气吹扫并在氢气气氛下在室温下搅拌6小时。在此阶段的末期,混合物用氮气吹扫,接着小心地通过在用乙酸乙酯冲洗滤饼之后,组合的滤液在真空中浓缩,得到呈白色固体状的标题化合物(0.841g,99%)。NMR(CDCl3):δ6.98(br s,1H),6.93(br s,1H),2.55-2.70(m,3H),2.44(m,1H),2.24(m,1H),1.91(m,3H),1.50-1.65(m,3H),1.20-1.45(m,4H),1.26(s,9H),1.66(s,12H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):424.4。
步骤9:合成(1S,2S,4S)-1-氨基-4-((苯甲基氨基)甲基)-2-(3-二羟硼基丙基)环戊烷甲酸
向搅拌中的苯甲醛(43mg,0.40mmol)于甲醇(3.5mL)中的溶液中加入(1S,2S,4S)-1-乙酰氨基-4-(氨基甲基)-N-(叔丁基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺(148mg,0.35mmol)和冰乙酸(一滴)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时,接着使用冰浴冷却,随后加入氢化硼钠(17mg,0.45mmol)。在3℃下再搅拌一小时(1h)后,使反应物温热到室温,并再搅拌20分钟。在反应用水(1mL)淬灭之后,粗产物在耐压瓶中用浓盐酸∶冰乙酸∶水的2∶1∶1混合物(8mL)处理,在60℃下搅拌2小时,且接着封盖并在130℃下再搅拌18小时。接着,将反应混合物冷却到室温,随后将耐压瓶开盖。粗混合物用水(20mL)稀释,用二氯甲烷(20mL)萃取并在真空中浓缩。所获得的残余物用水(20mL)处理并浓缩三次以去除过量的HCl。接着,将粗反应混合物溶解于水(40mL)中并用550A-OH树脂(3g,其在使用之前已用甲醇冲洗)处理。在搅拌40分钟之后,过滤反应混合物,并依次用水、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂两次。在洗涤之后,树脂用1N HCl(15mL×4)搅拌并过滤。将组合的滤液浓缩,并用水(20mL)处理残余物,随后将混合物水溶液浓缩三次以去除过量的HCl。粗产物通过HPLC纯化,随后形成盐酸盐,得到呈吸湿白色泡沫状的标题化合物(71.4mg,50%)。NMR(D2O)δ7.40(br s,5H),4.17(br s,2H),3.02(d,J=5.5Hz,2H),2.70(m,1H),2.51(m,1H),2.15(m,1H),1.80(m,2H),1.55(m,1H),1.30-1.45(m,2H),1.20(m,1H),1.05(m,1H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):335.5;MS(M-H2O+1):317.4;MS(M-2H2O+1):299.3。
实例2:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((((4′-氯-[1,1′-联苯基]-4-基)甲基)氨基)甲基)环戊烷甲酸
(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((((4″-氯-[1,1′-联苯基]-4-基)甲基)氨基)甲基)环戊烷甲酸以与实例1中阐述的方式类似的方式制备,除了在步骤9中将4′-氯-[1,1′-联苯基]-4-甲醛作为醛使用。NMR(D2O)δ7.65(d,J=6Hz,2H),7.56(d,J=6Hz,2H),7.47(d,J=6Hz,2H),7.41(d,J=6Hz,2H),4.20(m,2H),3.03(m,2H),2.70(m,1H),2.51(m,1H),2.10(m,1H),1.75(m,2H),1.52(m,1H),1.25-1.45(m,2H),1.16(m,1H),1.04(m,1H),0.55-0.70(m,2H)。MS(M+1):445.3;MS(M-H2O+1):427.6;MS(M-2H2O+1):409.4。
实例3:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-(((2,3-二氢-IH-茚-2-基)氨基)甲基)环戊烷甲酸
(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-(((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)甲基)环戊烷甲酸以与实例1中阐述的方式类似的方式制备,除了在步骤9中将1H-茚-2(3H)-酮作为酮使用。NMR(D2O)δ7.15-7.25(m,4H),3.46(m,1H),3.35(dd,J=12.5Hz,5.5Hz,2H),3.00-3.15(m,4H),2.72(m,1H),2.55(m,1H),2.20(m,1H),1.85(m,2H),1.60(m,1H),1.35-1.50(m,2H),1.25(s,1H),1.05-1.15(m,1H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):361.3;MS(M-H2O+1):343.3;MS(M-2H2O+1):325.4。
实例4:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-(((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)环戊烷甲酸
(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-(((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)环戊烷甲酸以与实例1中阐述的方式类似的方式制备,除了在步骤9中将3,4-二氢萘-2(1H)-酮作为酮使用。NMR(D2O)δ7.05-7.15(m,4H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.15(d,J=5.5Hz,2H),2.80-2.95(m,3H),2.73(m,1H),2.55(m,1H),2.20(m,2H),1.85(m,2H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.30-1.50(m,2H),1.25(s,1H),1.10(m,1H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):375.6;MS(M-H2O+1):357.5;MS(M-2H2O+1):339.4。
实例5:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((环丁基氨基)甲基)环戊烷甲酸
(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((环丁基氨基)甲基)环戊烷甲酸以与实例1中阐述的方式类似的方式制备,除了在步骤9中将环丁酮作为酮使用。并有一个和两个环丁烷部分的实例从同一反应中分离。NMR(D2O)δ3.67(m,1H),2.89(d,J=5.5Hz,2H),2.66(m,1H),2.50(m,1H),2.15-2.25(m,3H),2.00-2.10(m,2H),1.70-1.85(m,4H),1.53(m,1H),1.30-1.50(m,2H),1.23(m,1H),1.09(m,1H),0.60-0.75(m,2H).MS(M+1):299.6;MS(M-H2O+1):281.4;MS(M-2H2O+1):263.4。
实例6:制备(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((二环丁基氨基)甲基)环戊烷甲酸
(1S,2S,4S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)-4-((二环丁基氨基)甲基)环戊烷甲酸以与实例1中阐述的方式类似的方式制备,除了在步骤9中将环丁酮作为酮使用。单环丁烷和二环丁烷产物两者从同一反应中分离。NMRδ3.65-3.75(m,2H),2.90-3.05(m,2H),2.78(m,1H),2.54(m,1H),2.05-2.30(m,8H),1.60-1.90(m,6H),1.53(m,1H),1.44(m,2H),1.25(m,1H),0.85-1.15(m,2H),0.60-0.75(2H)。MS(M+1):353.5;MS(M-H2O+1):335.6;MS(M-2H2O+1):317.5。
实例7:制备(1S,2S)-2-(3-二羟硼基丙基)-1-(甲基氨基)环戊烷甲酸
步骤1:合成(1S,2R)-2-烯丙基-N-(叔丁基)-1-(N-甲基乙酰氨基)环戊烷甲酰胺
向含有2-(丙烯-3-基)环戊酮(0.745g,6.0mmol)的圆底烧瓶中加入预混合的8N甲胺/乙醇(3.0mL,24mmol)和冰乙酸(1.37mL,24mmol)于三氟乙醇(3mL)中的浆料。将反应混合物搅拌30分钟,且接着用叔丁基异腈(2.04mL,18mmol)处理。在搅拌2天之后,反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释,且使用硅胶柱(175mL)进行色谱分析。使用20%、50%和80%乙酸乙酯和庚烷的混合物进行梯度洗脱,得到呈白色结晶固体状的标题化合物(559mg,33%)。NMR(CDCl3):δ5.82(br s,1H),5.70(m,1H),4.90-5.00(m,2H),2.96(s,3H),2.63(m,1H),2.37(m,1H),2.26(m,1H),2.04(s,3H),1.60-1.85(m,4H),1.40-1.60(m,2H),1.24(s,9H)。MS(M+1):281.4;MS(M+Na):303.4。
步骤2:合成(1S,2S)-N-(叔丁基)-1-(N-甲基乙酰氨基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺
向维持在惰性氮气气氛下的(1S,2R)-2-烯丙基-N-(叔丁基)-1-(N-甲基乙酰氨基)环戊烷甲酰胺(0.561g,2.00mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入氯-1,5-环辛二烯铱二聚物(48mg,0.071mmol)和1,2-双(二苯基膦基)乙烷(57mg,0.143mmol)。将反应物搅拌30分钟,且接着冷却到-25℃。将频哪醇硼烷(0.44mL,3.0mmol)逐滴加入到冷的混合物中,并使混合物在加入频哪醇硼烷之后缓慢到达室温。在室温下搅拌18小时之后,将水(12mL)加入到反应混合物中,并继续再搅拌30分钟。混合物接着用乙酸乙酯(75mL,接着25mL)萃取。合并的有机层依序用水和盐水(各50mL)洗涤并使用MgSO4干燥,随后在真空下浓缩。将所获得的残余物溶解于温热的庚烷中并装载到硅胶柱(175mL)上,所述硅胶柱起初使用包含70%乙酸乙酯/庚烷的溶剂混合物洗脱,随后使用乙酸乙酯洗脱,得到呈白色固体状的标题化合物(0.611g,75%)。NMR(CDCl3):δ5.64(br s,1H),2.94(s,3H),2.68(m,1H),2.22(m,1H),2.02(s,3H),1.85(m,1H),1.75(m,1H),1.35-1.60(m,5H),1.05-1.30(m,23H),0.65-0.80(m,2H)。MS(m+1):409.5;MS(m+1):431.5。
步骤3:合成(1S,2S)-2-(3-二羟硼基丙基)-1-(甲基氨基)环戊烷甲酸
(1S,2S)-N-(叔丁基)-1-(N-甲基乙酰氨基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺(0.600g,1.47mmol)的溶液以与实例1的步骤9中所述的方式类似的方式水解,得到呈浅琥珀色玻璃状的标题化合物(256mg,66%)。NMR(D2O)δ2.61(s,3H),2.30(m,1H),1.95-2.15(m,2H),1.80-1.95(m,2H),1.70(m,1H),1.35-1.50(m,3H),1.24(m,1H),1.00-1.15(m,1H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):230.4;MS(M-H2O+1):212.2;MS(M-2H2O+1):194.2。
实例8:制备(1S,2S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)环戊烷甲酸
步骤1:合成(1S,2R)-2-烯丙基-N-(叔丁基)-1-(N-((S)-1-苯乙基)乙酰氨基)环戊烷甲酰胺
在氮气气氛下向搅拌中的2-(丙烯-3-基)环戊酮(0.745g,6.0mmol)于2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的溶液中加入(S)-α-甲基苯甲胺(3.1mL,24mmol)、冰乙酸(1.38mL,24mmol)和叔丁基异腈(2.04mL,18mmol)。在室温下搅拌五天且接着在60℃下再搅拌2天之后,将混合物在真空中浓缩,吸收于水(50mL)中并使用乙酸乙酯(75mL,接着50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤,使用MgSO4干燥,并在真空中浓缩。将残余油状物溶解于最低量的二氯甲烷中,随后将粗物质装载到硅胶柱(175mL)上。粗混合物通过用20%乙酸乙酯/庚烷且接着使用包含30%乙酸乙酯/庚烷的溶剂混合物洗脱柱来纯化,得到呈浅黄色粘性油状物的标题化合物单一对映异构体(0.341g,15%)。NMR(CDCl3):δ7.46(m,2H),7.31(m,2H),7.19(m,1H),6.27(m,1H),5.67(m,1H),4.90(m,2H),4.80(br s,1H),2.88(m,1H),2.43(m,2H),1.87(m,2H),1.50-1.80(m,10H),1.30(s,9H)。MS(M+1):371.1;MS(M+Na):393.4。
步骤2:合成(1S,2S)-N-(叔丁基)-1-(N-((s)-1-苯乙基)乙酰氨基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺
维持在惰性氮气气氛下的(1S,2R)-2-烯丙基-N-(叔丁基)-1-(N-((S)-1-苯乙基)乙酰氨基)环戊烷甲酰胺(0.322g,0.87mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的溶液用氯-1,5-环辛二烯铱二聚物(20.5mg,0.030mmol)和1,2-双(二苯基膦基)乙烷(24.3mg,0.060mmol)处理。在搅拌30分钟之后,将反应混合物冷却到-30℃。接着,将频哪醇硼烷(0.19mL,1.3mmol)逐滴加入到冷的反应混合物中。在加入频哪醇硼烷之后,使混合物缓慢温热到室温并搅拌,并再搅拌18小时的时间。接着,将水(4mL)加入到反应物中,并将混合物再搅拌30分钟。粗产物用乙酸乙酯(30mL,接着20mL)萃取。合并的有机层依序用水和盐水(各20mL)洗涤并使用MgSO4干燥,随后在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于最低量的二氯甲烷中并装载到硅胶柱(50mL)上,所述硅胶柱使用40%乙酸乙酯/庚烷洗脱,得到呈无色粘性油状物的目标化合物(285mg,66%)。NMR(CDCl3):δ7.47(m,2H),7.29(m,2H),7.15-7.22(m,1H),6.13(br s,1H),4.74(br s,1H),2.92(m,1H),2.30(m,1H),1.98(m,1H),1.40-1.80(m,11H),1.05-1.30(m,23H),0.60-0.75(m,2H)。MS(m+1):499.6;MS(m+1):521.7。
步骤3:合成(1S,2S)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)环戊烷甲酸
冷的(-50℃)(1S,2S)-N-(叔丁基)-1-(N-((S)-1-苯乙基)乙酰氨基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)环戊烷甲酰胺(0.400g,0.802mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液在惰性氮气气氛下经数分钟的时间间隔与液氨(20mL)和锂线(0.14g,20mmol)逐渐地合并(以小份方式)。在-40℃到-50℃下搅拌1.5小时之后,深蓝色反应物用固体氯化铵淬灭,缓慢温热到室温,并使用氮气驱散残余氨。接着,将水(3mL)加入反应烧瓶中,并用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层使用Na2SO4干燥并在真空中浓缩,随后通过HPLC纯化,得到呈白色泡沫状的标题化合物(100mg,50%)。NMR(D2O)δ2.32(m,1H),2.00(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.70(m,1H),1.35-1.50(m,3H),1.24(m,1H),1.12(m,1H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):216.3;MS(M-H2O+1):198.2;MS(M-2H2O+1):180.3。
实例9:制备(3R,4S)-3-氨基-4-(3-二羟硼基丙基)吡咯烷-3-甲酸
步骤1:合成(3R,4S)-3-(叔丁基氨基甲酰基)-3-(N-((S)-1-苯乙基)乙酰氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向搅拌中的(S)-3-烯丙基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.451g,2.0mmol)于2,2,2-三氟乙醇(1.5mL)中的溶液中加入(S)-α-甲基苯甲胺(1.03mL,8mmol)、冰乙酸(0.46mL,8mmol)和叔丁基异腈(0.68mL,6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌三天且接着在60℃下再搅拌6小时。混合物接着用二氯甲烷(15mL)稀释并将其直接加入硅胶柱(175mL)。使用20%、30%和40%乙酸乙酯/庚烷对柱进行梯度洗脱,得到无法拆分的中间非对映异构体的混合物(0.477g,51%,2∶1混合物)。在惰性氮气气氛下向此非对映异构物(0.472g,1.00mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入氯-1,5-环辛二烯铱二聚物(17mg,0.025mmol)和1,2-双(二苯基膦基)-乙烷(20mg,0.05mmol)。将反应混合物搅拌30分钟,且接着冷却到-10℃,随后逐滴加入频哪醇硼烷(0.22mL,1.5mmol)。在加入频哪醇硼烷之后,使混合物缓慢到达室温并将其在室温下搅拌18小时。接着,将水(5mL)加入反应烧瓶,并将混合物再搅拌30分钟。反应混合物接着用乙酸乙酯(30mL,接着15mL)萃取。合并的有机溶液依序用水和盐水(各20mL)洗涤并使用MgSO4干燥,随后在真空中浓缩。将所获得的残余物溶解于含有少量乙酸乙酯的庚烷中,并将其装载到硅胶柱(175cc)上。纯化通过用乙酸乙酯和庚烷的混合物使用以下浓度洗脱柱来实现:25%乙酸乙酯/庚烷,接着30%乙酸乙酯/庚烷,且最后35%乙酸乙酯/庚烷,得到呈无色泡沫状的标题化合物(289mg,48%)。NMR(CDCl3):δ7.70(d,J-7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.25(m,1H),6.00(m,1H),4.88(m,1H),4.40-4.70(m,1H),3.80(m,1H),3.10-3.30(m,2H),2.70(m,1H),1.00-1.80(m,40H),0.60-0.80(m,2H)。MS(M+1):600.2。
步骤2:合成(3R,4S)-3-氨基-4-(3-二羟硼基丙基)吡咯烷-3-甲酸
(S,S)-4-(N-乙酰基-N-(1S-苯乙基)氨基)-4-(叔丁基氨基)羰基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙基)吡咯烷(0.165g,0.275mmol)通过HPLC纯化,得到呈白色固体状的标题化合物(61mg,77%)。不需要从胺中去除苯乙基的额外程序。NMR(D2O)δ3.86(d,J=12.5Hz,1H),3.70(dd,J1=11.5,J2=8.5Hz,1H),3.42(d,J=12.5Hz,1H),3.15-3.30(m,1H),2.45-2.60(m,1H),1.50-1.65(m,1H),1.10-1.40(m,3H),0.60-0.75(m,2H)。MS(M+1):216.9;MS(M-H2O+1):199.0;MS(M-2H2O+1):180.9。
投与途径和给药方案
尽管有充足的证据表明精氨酸酶抑制与各种疾病和病况的疗法有关,但仅已知有限数目的能够抑制精氨酸酶活性的化合物。因此,本发明提供可用于治疗患有如上文更概括地描述的所述疾病或病况的个体的化合物和其医药组合物。
本发明的化合物或组合物可如上文所述进行调配,且适于以治疗有效量以任意数目的方式投与个体。本发明化合物的治疗有效量可取决于所用赋形剂的量和类型、剂型中活性成分的量和具体类型以及化合物投与患者的途径。然而,本发明的典型剂型包含化合物、或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体或前药和医药上可接受的载剂。
本发明化合物的典型剂量水平通常在约0.001到约100mg/kg患者体重/天的范围内,其可以单次或多次剂量投与。示例性剂量是约0.01到约25mg/kg/天或约0.05到约10mg/kg/天。在其它实施例中,剂量水平是约0.01到约25mg/kg/天、约0.05到约10mg/kg/天或约0.1到约5mg/kg/天。
剂量通常在约0.1mg/天到约2000mg/天的范围内,作为一天一次单次剂量或作为全天分次剂量给予,任选地与食物一起摄入。在一个实施例中,以等分剂量每天两次投与日剂量。日剂量的范围可为约5mg/天到约500mg/天,例如,介于约10mg/天与约300mg/天之间。在管理患者时,可以较低剂量(或许约1mg到约25mg)开始治疗,且视需要增加到约200mg/天到约2000mg/天,取决于患者的总体反应,作为单次剂量或分成多次剂量投与。
取决于打算治疗的疾病和个体的病况,本发明化合物可通过经口、非经肠(例如,肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或表面(例如,经皮、局部)投与途径来投与。可将化合物单独或一起调配于适于各投与途径的适合的剂量单位调配物中,所述调配物含有常见的如上文所述的无毒性医药上可接受的载剂、佐剂和媒剂。本发明还涵盖投与存于储积调配物中的本发明化合物,其中活性成分在预定时间段内释放。
方法和用途
本发明化合物可用于抑制精氨酸酶I、精氨酸酶II或这些酶的组合的表达或活性。精氨酸酶家族的酶在调节L-精氨酸(信号传导分子一氧化氮(NO)的前体)的生理学水平中以及在调节L-鸟氨酸(一种为重要的生理学信号转导蛋白的某些多胺的前体)的水平中起重要作用。
更具体来说,本发明提供抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法和用途,其包含使细胞与至少一种如本文所述的本发明化合物或其组合物接触。在一些实施例中,本发明提供治疗或预防个体的与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法。
举例来说,所述疾病或病况选自由以下组成的群组:心血管病症、胃肠病症、性病症、肺病症、免疫病症、感染、自身免疫病症、肺病症和溶血病症。
根据一个实施例,本发明化合物为候选治疗剂,其适用于治疗心血管病症,如选自由以下组成的群组的疾病或病症:高血压(包括全身性高血压、肺动脉高血压(PAH)、高原肺动脉高血压)、缺血再灌注(IR)损伤、心肌梗塞、动脉粥样硬化。
可使用本发明化合物治疗的示例性的性病症是选自由以下组成的群组的疾病或病况:佩罗尼氏病(Peyronie′s Disease)和勃起功能障碍(ED)。
在一个实施例中,本发明的精氨酸酶抑制剂适于治疗选自由以下组成的群组的肺病症:化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
本发明的化合物还可用于治疗胃肠病症,如选自由以下组成的群组的疾病或病况:胃肠活动障碍、胃癌、炎性肠病、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
器官(如肝、肾和心)的移植增加缺血再灌注损伤(IR)的风险。本发明化合物可用于在移植期间保护所移植的器官免于IR。
根据本发明的一个实施例,本发明化合物可用于治疗自身免疫病症。示例性疾病或病况包括(但不限于)脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自身免疫性溶血性贫血、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、阵发性冷性血红蛋白尿症、严重特发性自身免疫性溶血性贫血和古德帕斯丘氏综合症(Goodpasture′s syndrome)。
本发明的精氨酸酶抑制剂还可用于治疗免疫病症,如选自由以下组成的群组的疾病或病况:髓源性抑制细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒(HIV)、自身免疫性脑脊髓炎和ABO不合输血反应。
在一个实施例中,本发明化合物适用作治疗患有溶血病症的个体的候选治疗剂。示例性疾病或病况包括(但不限于)镰状细胞病(sickle-cell disease)、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导的贫血、心肺转流术以及机械心脏瓣膜诱导的贫血和化学诱导的贫血。
本文所述化合物是候选治疗剂的其它示例性疾病病况是炎症、银屑病、利什曼病(leishmaniasis)、神经退行性疾病、伤口愈合、B型肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌(H.pylori)感染、纤维化疾病、关节炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕疙瘩、腺样体扁桃体疾病、非洲昏睡病和恰加斯氏病(Chagas′disease)。
有利地,本发明的化合物尤其可用于治疗选自由以下组成的群组的疾病或病况:肺动脉高血压(PAH)、勃起功能障碍(ED)、高血压、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、炎症、银屑病、免疫反应、T细胞功能障碍(如髓源性抑制细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍)、利什曼病、缺血再灌注损伤、镰状细胞病、神经退行性疾病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌感染和纤维化疾病(如囊性纤维化)。另外,本文所述的化合物适用于保护器官,如在器官移植期间。
在一个实施例中,接受治疗的个体是哺乳动物。举例来说,本文所述的方法和用途适于人类医学使用。或者,所述方法和用途还适于兽医背景,其中个体包括(但不限于)狗、猫、马、牛、绵羊、羊羔和爬行动物。
下文是疾病和病况的更具体描述。
勃起功能障碍
幼年小鼠对老年小鼠的阴茎中的精氨酸酶活性存在差异的观察结果得出以下结论:精氨酸酶可在勃起功能障碍(ED)中起作用。在此背景下,钱皮恩(Champion)等人(美国生理学杂志-心脏与循环生理学(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.)292:340-351,(2006)和生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.and Biophys.ResearchCommunications),283:923-27,(2001))观察到年老小鼠中mRNA表达水平和精氨酸酶蛋白质增加以及组成型活性NOS的活性降低。
一氧化氮与非肾上腺素能、非胆碱能神经传递有关,所述神经传递导致海绵体中的平滑肌松弛,从而实现阴茎勃起(新英格兰医学杂志(New England Journal ofMedicine),326,(1992)),因此,勃起功能障碍通常可通过提高阴茎组织的一氧化氮(NO)水平来治疗。所述组织一氧化氮(NO)水平的提高可通过抑制年老个体的阴茎组织中的精氨酸酶活性来实现。换句话说,已假定精氨酸酶耗尽细胞中NOS可利用的游离L-精氨酸池,导致较低的一氧化氮(NO)水平和勃起功能障碍。参见克里斯蒂安森(Christianson)等人,(化学研究评述(Acc.Chem.Res.),38:191-201,(2005))和(自然结构生物学(Nature Structural Biol.),6(11):1043-1047,(1999))。因此,精氨酸酶的抑制剂可在勃起功能障碍的治疗中起作用。
肺高压
已提出,精氨酸代谢的改变与肺高压的发病机制有关(徐(Xu)等人,美国生物学会联合会会刊(FASEB J.),18:1746-48,2004)。所述提议部分基于以下发现:精氨酸酶II的表达和精氨酸酶活性在从患有I类肺高压的患者的肺外植体获得的肺动脉内皮细胞中显著提高。
另外,继发性肺高压逐渐成为患有溶血性贫血(如地中海贫血和镰状细胞病)的患者的死亡率和发病率的主要原因之一。继发性肺高压的根本原因是由溶血后精氨酸酶释放引起的一氧化氮生物利用度受损,所述溶血后精氨酸酶释放减少一氧化氮(NO)合成所需要的游离精氨酸池。因此,抑制精氨酸酶活性可提供治疗肺高压的潜在治疗途径。
高血压
徐w等人,美国生物学会联合会会刊2004,14,1746-8提出精氨酸酶II在血压调节中的基本作用。在此背景下,血管精氨酸酶的高水平与高血压动物中血管一氧化氮(NO)的伴随降低相关。举例来说,在遗传上易患高血压的大鼠(即,自发高血压大鼠)中精氨酸酶活性的上调在血压升高之前,但投与抗高血压剂肼苯哒嗪(hydralazine)降低血压,同时血管精氨酸酶的表达水平降低,由此表明精氨酸酶活性与血压之间强烈相关(贝特洛(Berthelot)等人,生命科学(Life Sciences),80:1128-34,(2008))。在自发高血压大鼠中类似投与已知的精氨酸酶抑制剂Nω-羟基-正-L-精氨酸(正-NOHA)降低血压且改进阻力血管对血流量和血压的血管反应,由此突出了精氨酸酶的抑制剂作为治疗高血压的候选治疗剂(德穆若(Demougeot)等人,高血压杂志(J.Hypertension),26:1110-18,(2008))。
精氨酸酶还通过降低一氧化氮(NO)的细胞水平而在反射性皮肤性高血压中起作用。一氧化氮引起血管舒张,且一氧化氮(NO)的水平正常地提高或降低以使血压保持在生理学上可接受的水平。肯尼(Kenny)等人(生理学杂志(J.of Physiology),581(2007)863-872)假设高血压个体中的反射性血管舒张可减弱精氨酸酶抑制,由此表明精氨酸酶抑制剂用于治疗高血压的作用。
哮喘
精氨酸酶活性还与哮喘中的气道高反应性有关。举例来说,在人类哮喘患者和患有急性和慢性哮喘的小鼠中精氨酸酶I上调,同时精氨酸酶II和NOS同种型的水平保持不变(斯科特(Scott)等人,美国生理学杂志-肺细胞与分子生理学(Am.J.Physiol.LungCell Mol.Physiol.)296:911-920(2009))。此外,在鼠类慢性模型中乙酰甲胆碱(methacholine)诱导的中心气道反应性在投与精氨酸酶抑制剂S-(2-二羟硼基乙基)-L-半胱氨酸后减弱。患有慢性哮喘的人类和小鼠中ARG I表达谱之间的相似性表明能够抑制精氨酸酶活性的化合物是治疗哮喘的候选治疗剂。
其它证据表明哮喘患者的肺组织中的精氨酸酶活性增加与疾病进展之间的其它相关性,如在患有哮喘的小鼠中与阳离子型氨基酸的代谢有关的基因上调,包括精氨酸酶I和II(罗森博格(Rothenberg)等人,临床研究杂志(J.Clin.Invest.),111:1863-74(2003)和米尔斯(Meurs)等人,调研药物专家评论(Expert Opin.Investig Drugs),14(10:12211231,(2005))。
另外,与正常个体相比,在哮喘患者的血浆中所有氨基酸的水平均较低,但血浆中精氨酸的水平显著较低(莫里斯(Morris)等人,美国呼吸道与危重症监护医学杂志(Am.J.Respir.Crit Care Med.),170:148-154,(2004))。因此,在哮喘患者的血浆中精氨酸酶的活性显著增加,其中精氨酸酶活性水平的提高可促成血浆精氨酸的生物利用度较低,从而引起一氧化氮(NO)缺乏,这是促使哮喘患者中气道反应过度的原因。
炎症
精氨酸酶活性还与自身免疫性炎症有关(陈(Chen)等人,免疫学(Immunology),110:141-148,(2003))。作者鉴别到,在来自经历实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的动物的鼠类脊髓细胞中ARG I基因的表达水平上调。然而,投与精氨酸酶抑制剂氨基-6-二羟硼基己酸(ABH)使得与对照动物相比在所述动物中发生EAE的更轻微形式。这些结果表明精氨酸酶抑制剂用于治疗自身免疫性脑脊髓炎的治疗作用。
而且,霍洛维茨(Horowitz)等人,(美国生理学杂志-胃肠与肝脏生理学(American J.Physiol Gastrointestinal Liver Physiol.),292:G1323-36,(2007))提出精氨酸酶在血管病理生理病状中的作用。举例来说,这些作者指出,在患有肠易激疾病(IBD)、克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者中长期发炎的肠血管中一氧化氮(NO)的产生有损失。一氧化氮(NO)产生的损失与精氨酸酶表达和活性的上调相关,所述上调降低精氨酸的水平,从而阻止一氧化氮合酶(NOS)合成一氧化氮(NO)。因此,精氨酸酶活性的抑制剂可为治疗血管病理生理病状的候选治疗剂。
缺血再灌注
还提出精氨酸酶抑制在缺血再灌注期间起心脏保护作用。更具体来说,精氨酸酶的抑制通过可依赖于NOS活性和作为结果的一氧化氮(NO)生物利用度的机制防止心肌梗塞(伯瑙(Pernow)等人,(心血管研究(Cardiovascular Research),85:147-154(2010))。
心肌梗塞和动脉粥样硬化
精氨酸酶I的多态性与心肌梗塞以及发生颈动脉内膜中膜增厚的风险(认为其为动脉粥样硬化以及其它冠状动脉疾病的可靠指标)增加有关(布鲁索(Brousseau)等人,(医学遗传学杂志(J.Med Genetics),44:526-531,(2007))。增加的精氨酸酶活性提高鸟氨酸的水平,所述鸟氨酸在生物化学上参与促进动脉粥样硬化斑块的基质和细胞组分的形成。同上。因此,精氨酸酶抑制剂可作为治疗动脉粥样硬化的候选治疗剂。伯克维茨(Berkowitz)等人,(循环研究(Circ.Res.)102,(2008),第923-932页)表明ARGII在斑块形成和动脉粥样硬化中的作用。伴随斑块形成的LDLP氧化增加内皮细胞中的精氨酸酶活性且降低一氧化氮(NO)水平。具体来说,在动脉粥样硬化小鼠中ARGII的水平提高,从而表明精氨酸酶的抑制剂作为治疗动脉粥样硬化的候选治疗剂的作用。
另外,明(Ming)等人的研究(高血压最新报告(Current Hypertension Reports.),54:54-59,(2006))指出精氨酸酶的上调而非内皮一氧化氮(NO)功能障碍在心血管病症(包括动脉粥样硬化)中起重要作用。所述精氨酸酶与心血管疾病有关进一步由以下观察结果所支持:心肌细胞中ARGI和ARGII的活性上调,所述上调又负性地影响NOS活性和心肌收缩性。(参见玛格丽丝(Margulies)等人,美国生理学杂志-心脏与循环生理学,290:1756-62,(2006))。
免疫反应
精氨酸/一氧化氮(NO)路径还可在免疫反应(如在器官移植之后)中起作用。举例来说,假定原位肝移植物的再灌注由于上调移植物中的精氨酸酶活性而使得鸟氨酸的水平显著增加(斯卡斯(Tsikas)等人,(一氧化氮(Nitric oxide),20:61-67,(2009))。移植物中的水解酶和蛋白分解酶的水平提高可导致所移植器官的结果较不有利。因此,抑制精氨酸酶可提供改进移植结果的替代治疗途径。
银屑病
已表明精氨酸酶在银屑病的发病机制中起作用。举例来说,ARG I在过增殖性银屑病中高度表达,且事实上是一氧化氮(NO)下调的原因,所述一氧化氮(NO)通过竞争常见的底物L-精氨酸而为细胞增殖的抑制剂,如D.布鲁赫-格哈兹(D.Bruch-Gerharz)等人,美国病理学杂志(American Journal of Pathology),162(1)(2003)203-211所假定。阿贝雅斯(Abeyakirthi)等人(英国皮肤病学杂志(British J.Dermatology),(2010))和伯克维茨等人,(WO/2007/005620)的更新工作支持在银屑病患者的角质形成细胞中一氧化氮(NO)水平较低的发现。阿贝雅斯等人发现,银屑病患者的角质形成细胞分化较差且过增殖。假定分化较差是由一氧化氮(NO)的水平较低而引起,所述一氧化氮(NO)的水平较低不是由于NOS的表达较差,而是由于与NOS竞争底物L-精氨酸的精氨酸酶的过表达。因此,精氨酸酶的抑制可提供银屑病的治疗性减轻。
伤口愈合
在正常的生理条件下,一氧化氮(NO)在促进伤口愈合中起重要作用。举例来说,赫尔斯特(Hulst)等人,(一氧化氮,21:175-183,(2009))研究了ARGI和ARG II在伤口愈合中的作用。在损伤后即刻,期望提高一氧化氮(NO)的组织水平,以便促进对于愈合极为重要的血管发生和细胞增殖。因此,精氨酸酶的抑制剂可用作治疗伤口的治疗剂,因为所述化合物会提高一氧化氮(NO)的组织水平。索斯(South)等人(实验皮肤病学(Experimental Dermatology),29:664-668(2004))提供精氨酸酶抑制剂用作治疗伤口的候选治疗剂的更多支持,他们发现,在慢性伤口(如皮肤糜烂和起疱)中精氨酸酶I增加到5倍。
囊性纤维化
囊性纤维化(CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因突变引起的多系统病症。CF的常见症状是持久性肺感染、呼吸困难、胰脏功能不全和汗液氯化物水平提高。如果不治疗,CF可为致命的,其中由粘液堵塞和粘膜纤毛清除降低引起的肺疾病是发病率和死亡率的主要原因。
已断言,患有囊性纤维化(CF)的患者具有增加的血浆和唾液精氨酸酶活性,且血浆1-精氨酸水平伴随降低(H.格里斯曼(H.Grasemann)等人,美国呼吸道与危重症监护医学杂志,172(12)(2005)1523-1528)。然而,精氨酸酶活性的增加导致一氧化氮(NO)的生理学水平较低,此可造成患有囊性纤维化(CF)的患者气道阻塞性肺功能降低。
小鼠CF模型的气道中电场诱导的平滑肌松弛刺激受损且投与1-精氨酸和NO逆转此效应,如M.莫汉娜(M.Mhanna)等人,美国呼吸系统细胞与分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.),24(5)(200)1621-626所提出。格里斯曼等人发现肺功能与CF患者的唾液中所放出NO和NO代谢物的浓度之间存在正相关性(格里斯曼H;米克勒E(Michler,E.);瓦洛特M(Wallot,M.);拉特延F(Ratjen,F.),儿科肺学(Pediatr Pulmonol.)1997,24,173-7)。
总之,这些结果表明,CF中增加的精氨酸酶活性通过限制NOS对1-精氨酸的可利用性而造成CF中的NO缺乏和肺阻塞。因此,精氨酸酶活性的抑制剂是治疗囊性纤维化(CF)的候选治疗剂。
器官保护
本发明的化合物的另一治疗途径是在将器官从供体运输到将其移植到接受者中的位点期间保护器官。经常在经历移植手术的患者中观察到由于移植器官暴露于一段时间的热缺血(从供体直到用保存介质冲洗的时间)和冷缺血(低温保存)而引起的缺血再灌注损伤(IR)。缺血再灌注损伤(IR)和伴随的原发性移植物功能障碍和/或急性或慢性排斥是由于L-精氨酸/NO路径的细胞活性改变而造成。
已提出,在器官从身体取出的前24小时以内从凋亡内皮细胞和肾脏细胞释放精氨酸酶1和精氨酸酶2。为抵消所释放的精氨酸酶,向保存介质中加入L-精氨酸。狗肾脏移植的结果表明,加入L-精氨酸降低缺血的发生率和严重程度,使得在移植后1小时时MDA的水平较低且在前72小时期间BUN和血清肌酸酐的水平较低。参见尔卡萨普S(Erkasap,S.);艾特斯E(Ates,E.),肾脏病与透析肾移植杂志(Nephrol DialTransplant).2000,15,1224-7。
对于狗肺移植,当在补加有L-精氨酸的威斯康星大学(University of Wisconsin)溶液中保存肺时,在24小时时间段内观察到类似的结果。严(Yen)等人观察到,向保存介质中加入L-精氨酸与在不含有L-精氨酸的介质中保存的对照相比增加肺内皮保护且降低缺血发生率(朱Y(Chu,Y);吴Y.C.(Wu,Y.C.);周Y.C.(Chou,Y.C.);觉H.Y(Chueh,H.Y),刘HP(Liu HP),朱JJ(Chu JJ),林PJ(Lin PJ),心肺移植杂志(J Heart Lung Transplant.)2004,23,592-8)。
科赫(Koch)等人宣称,当在具有L-精氨酸和N-α-乙酰基-组氨酸的HTK溶液中保存心脏时,移植后大鼠心肌的心肌收缩性和松弛得以改进(科赫A(Koch A),拉多维奇T(Radovits T),洛加纳山S(Loganathan S),塞克FU(Sack FU),卡克M(Karck M),绍博GB(SzabóGB.),移植会报(Transplant Proc.)2009,41,2592-4)。
因此,加入精氨酸酶抑制剂可为通过协同增加保存介质的器官保护效应而预防缺血再灌注损伤和/或降低其发生率和风险的候选治疗方案。在适于移植的可利用器官的数目较少且由于缺血发作而损失和损伤器官的条件下,本发明的精氨酸酶抑制剂可用作保存器官的治疗剂,以便通过降低器官移植期间缺血再灌注损伤的量来增加器官可利用性。
利什曼病
利什曼病由原生动物引起,且表现为皮肤利什曼病(即,造成低色素结节的皮肤感染)和内脏利什曼病(更严重,影响内部器官)。假定精氨酸酶在疾病进展中起作用,因为寄生虫依赖于精氨酸酶来合成对于发病必不可少的细胞多胺。因此,精氨酸酶的抑制会降低细胞寄生虫负荷并促进一氧化氮(NO)水平增加,从而增强寄生虫清除。参见刘FY(Liew FY)等人,欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol),21(1991)2489,伊涅斯塔V(Iniesta V)等人,寄生虫免疫学(Parasite Immunol.),24(2002)113-118和凯恩MM(KaneMM)等人,免疫学杂志(J.Immunol.),166(2001)1141-1147。因此,本发明的化合物可用作治疗利什曼病的治疗剂。
髓源性抑制细胞(MDSC)
MDSC是经由若干路径限制免疫反应的强效免疫调节剂,如经由向微环境中释放精氨酸酶1耗尽L-精氨酸(罗德里格斯(Rodriguez)2009癌症研究(Cancer Res))、MHC限制性抑制(纳格瑞S(Nagaraj S),古普塔K(Gupta K),皮萨列夫V(Pisarev V),卡纳尔斯基L(Kinarsky L),谢尔曼S(Sherman S),康L(Kang L),赫伯DL(Herber DL),施内克J(Schneck J),加布里洛维奇DL(Gabrilovich DL),自然医学(Nat Med.)2007,13,828-35)、诱导T调节细胞(塞拉菲尼P(Serafini P),格布罗夫S(Mgebroff S),努南K(NoonanK),博雷洛I.(Borrello I.),癌症研究2008,68,5439-49)和产生IL10(罗德里格斯JC(Rodrigues JC),冈萨雷斯GC(Gonzalez GC),张L(Zhang L),易卜拉欣G(Ibrahim G),凯利JJ(Kelly JJ),古斯塔夫森MP(Gustafson MP),林Y(Lin Y),迪茨AB(Dietz AB),福赛思PA(Forsyth PA),勇VW(Yong VW),帕尔内IF.(Parney IF.),神经肿瘤学(NeuroOncol.)2010,12,351-65)(辛哈P(Sinha P),克莱门茨VK(Clements VK),邦特SK(BuntSK),阿尔贝尔达SM(Albelda SM),奥斯特兰德-罗森伯格S.(Ostrand-Rosenberg S.),免疫学杂志2007,179,977-83)。
假定肿瘤发生伴随MDSC(在外周和浸润在肿瘤内)数目的增加。参见奥尔曼德B(Almand B),克拉克JI(Clark JI),尼基提纳E(Nikitina E),范贝能J(van Beynen J),英格利士NR(English NR),奈特SC(Knight SC),卡伯恩DP(Carbone DP),加布里洛维奇DI.(Gabrilovich DI.),免疫学杂志2001,166,678-89和盖布瑞洛维奇D(Gabrilovich D.)自然综述:免疫学(Nat Rev Immunol.)2004,4,941-52。用既定的化学治疗剂(如吉西他滨(gemcitabine)和5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil))治疗具有肿瘤的小鼠消除MDSC免疫抑制并导致肿瘤生长延迟。分别参见雷HK(Le HK),格雷姆L(Graham L),查E(Cha E),莫拉莱斯JK(Morales JK),曼吉利MH(Manjili MH),贝尔HD.(Bear HD.),国际免疫药理学(Int Immunopharmacol.)2009,9,900-9和文森特J(Vincent J),米尼奥G(Mignot G),沙尔曼F(Chalmin F),拉多伊雷S(Ladoire S),布吕沙尔M(Bruchard M),谢弗里奥A(Chevriaux A),马丁F(Martin F),阿佩多L(Apetoh L),瑞碧C(Rébé C),吉林盖利F.(Ghiringhelli F.),癌症研究2010,70,3052-61。而且,精氨酸酶1的抑制通过降低MDSC功能而增强抗肿瘤免疫力。因此,精氨酸酶的抑制剂(如本发明的化合物)降低或延迟肿瘤生长,且可与既定的抗癌剂组合使用来治疗癌症。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori、H.pylori)
幽门螺杆菌是定植在人类胃粘膜的革兰氏阴性细菌。细菌定植可导致急性或慢性胃炎,且与消化性溃疡疾病和胃癌高度相关。向幽门螺杆菌和巨噬细胞的共培养物中加入L-精氨酸增加一氧化氮(NO)介导的幽门螺杆菌杀死的观察结果(查图韦迪R(Chaturvedi R),阿西姆M(Asim M),刘易斯ND(Lewis ND),阿尔古德HM(AlgoodHM),卡维尔TL(Cover TL),金PY(Kim PY),威尔逊KT(Wilson KT),传染与免疫(Infect Immun.)2007,75,4305-15)支持细菌精氨酸酶与巨噬细胞精氨酸酶竞争为一氧化氮(NO)合成所需要的游离精氨酸的假设。参见戈贝特AP(Gobert AP),麦克吉DJ(McGee DJ),阿赫塔尔M(Akhtar M),门茨GL(Mendz GL),牛顿JC(Newton JC),郑Y(Cheng Y),莫布利HL(Mobley HL),威尔逊KT.(Wilson KT.),美国国家科学院院刊(Proc NatlAcad Sci USA.)2001,98,13844-9。T细胞活化和从受感染细胞快速清除细菌需要L-精氨酸。通过在体内耗尽游离L-精氨酸池,幽门螺杆菌降低精氨酸诱导的T细胞上的CD3ζ表达且阻止T细胞活化和增殖。参见萨巴莱塔J(Zabaleta J),麦克吉DJ(McGee DJ),齐娥AH(Zea AH),埃尔南德斯CP(Hernández CP),罗德里格斯PC(Rodriguez PC),塞拉RA(Sierra RA),科雷亚P(Correa P),奥乔亚AC(Ochoa AC),免疫学杂志2004,173,586-93。
然而,使用已知的抑制剂NOHA抑制细菌精氨酸酶在T细胞上再次建立CD3表达(萨巴莱塔J 2004),且增强巨噬细胞的NO产生,由此促进巨噬细胞介导的细菌从受感染细胞的清除。参见查图韦迪R,阿西姆M,刘易斯ND,阿尔古德HM,卡维尔TL,金PY,威尔逊KT,传染与免疫2007,75,4305-15。
此外,刘易斯等人已提出精氨酸酶II在幽门螺杆菌感染中的作用。举例来说,这些作者指出,与幽门螺杆菌提取物一起培育的argII-/-原代巨噬细胞显示增强的NO产生和相应地增加的(约15%)NO介导的细菌细胞杀死(刘易斯ND,阿西姆M,巴瑞DP(Barry DP),辛格K(Singh K),德萨布莱T(de Sablet T),鲍彻JL(Boucher JL),戈贝特AP,查图韦迪R,威尔逊KT.,免疫学杂志2010,184,2572-82)。因此,精氨酸酶活性的抑制剂可为治疗血管病理生理病状的候选治疗剂。因此,精氨酸酶活性的抑制剂可为治疗幽门螺杆菌感染和治疗胃溃疡、消化性溃疡和癌症的候选治疗剂。
镰状细胞病(SCD)
镰状细胞病(SCD)或镰状细胞贫血或镰状细胞病(drepanocytosis)是遗传血液病症,其特征在于红细胞呈现异常的不能变形的镰形。成镰形降低细胞的柔性且增加并发症风险。循环中反应性氧物质(ROS)浓度的增加造成血细胞粘着和NO消耗,其导致较差的血管舒张或血管不能进行血管舒张。SCD中不能血管舒张以及增加的血细胞粘着导致血管阻塞危象和疼痛。
在患有SCD的患者中通常检测到低水平的血浆L-精氨酸(莫里斯CR(Morris CR),加藤GJ(Kato GJ),波利亚科维奇M(Poljakovic M),王X(Wang X),布莱克韦尔德WC(Blackwelder WC),萨克德夫V(Sachdev V),黑曾SL(Hazen SL),维辛斯基EP(Vichinsky EP),小莫里斯SM(Morris SM Jr),格拉德温MT.(Gladwin MT.),美国医学会杂志(JAMA).2005,294,81-90)。根据这些作者,患有SCD的患者中红细胞(RBC′s)的溶解造成精氨酸酶释放和随后的生理学L-精氨酸水平的降低。这一系列的生物学事件降低一氧化氮(NO)的生理学浓度,一氧化氮(NO)是在血管舒张中起作用的信号传导分子。其它生物学事件也限制NO的生物利用度。这些包括(例如)一氧化氮合酶(NOS)的解偶合和随后的生理学NO水平的降低,以及超氧化物(O-2)反应性氧物质与NO反应以将后者螯合为ONOO-。
基于这些观察结果,本发明者提出将精氨酸酶抑制剂、尤其精氨酸酶I抑制剂作为患有镰状细胞病的患者的候选治疗剂。如上文所述,SCD由于低生理学水平的L-精氨酸而造成eNOS解偶合。然而,存在于血液循环中的精氨酸酶的抑制可通过增加L-精氨酸(内皮一氧化氮合酶(eNOS)的底物)的生理学水平来解决这个问题。重要的是,本发明者提出,这一系列事件会增强内皮功能并减轻与SCD有关的血管收缩。
人类免疫缺陷病毒(HIV)
HIV由感染CD4+辅助T细胞且造成严重淋巴细胞减少症从而使受感染个体易于机会性感染的病毒引起。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)广泛地用于对抗HIV感染,但抗逆转录病毒药物的广泛使用已导致产生HIV抗性株。
患有HIV的患者中精氨酸酶的活性与HIV疾病的严重程度之间存在相关性。即,已将增加的精氨酸酶活性与HIV患者中增加的病毒效价联系起来。这些患者还显示降低的血清精氨酸水平以及降低的CD4+/CD8+细胞水平。
总之,这些观察结果表明精氨酸酶抑制剂(如式I或II化合物)作为治疗HIV感染的候选治疗剂的作用。
慢性B型肝炎病毒(HBV)
慢性乙型肝炎感染是通过接触受感染的体液而传染的病毒性疾病。慢性HBV感染的特征在于肝炎症和黄疸,且如果不予治疗可造成肝硬化,肝硬化可进展成肝细胞癌。然而,目前使用的抗病毒药物具有较低的对抗慢性HBV感染的功效。患有慢性HBV感染的患者的血清和肝匀浆显示降低的精氨酸水平和增加的精氨酸酶活性。此外,对于受感染的患者,增加的精氨酸酶活性与细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应受损(伴随降低的IL-2产生和CD3z表达)相关。
然而,将血清精氨酸补充到生理学上可接受的水平复原CD3z和IL-2表达,表明精氨酸酶抑制剂作为治疗慢性HBV感染的潜在治疗剂的作用。
对精氨酸酶的抑制
本发明化合物抑制人类精氨酸酶I(ARG I)和精氨酸酶II(ARG II),如通过由公开方案(巴乔(Baggio)等人,药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),1999,290,1409-1416)所述的离体分析所证实。所述分析确定将精氨酸酶活性降低50%所需要的抑制剂浓度(IC50)。
分析方案
以分光光度计测量方式在530nm下跟踪本发明化合物对精氨酸酶I(ARG I)和精氨酸酶II(ARG II)的抑制。将打算测试的化合物以起始浓度溶解在DMSO中,所述起始浓度是其比色皿中的最终浓度的50倍。将10μl储备溶液稀释在90μl分析缓冲液中,所述分析缓冲液包含含有130mM NaCl的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.4),向其中加入1mg/ml浓度的卵白蛋白(OVA)。在含有1mg/ml OVA的100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中制备精氨酸酶I和II的溶液,以得到最终浓度为100ng/ml的精氨酸酶储备溶液。
向96孔微量滴定板的每一孔中加入40μl酶、10μl本发明化合物和10μl酶底物(L-精氨酸+硫酸锰)。对于用作阳性对照的孔,仅加入酶和其底物,而用作阴性对照的孔仅含有硫酸锰。
在将微量滴定板在37℃下培育60分钟之后,向微量滴定板的每一孔中加入150μl通过将相等比例(1∶1)的试剂A和B合并获得的尿素试剂以终止反应。在即将使用之前通过将试剂A(存于1.8M硫酸中的10mM邻苯二醛和0.4%聚氧乙烯(23)月桂基醚(w/v))与试剂B(存于3.6mM硫酸中的1.3mM二磷酸伯氨喹、0.4%聚氧乙烯(23)月桂基醚(w/v)、130mM硼酸)合并来制备尿素试剂。在骤冷反应混合物之后,使微量滴定板在室温下再静置10分钟以便显色。通过测量反应混合物在530nm下的光密度(OD)并将OD值归一化成在对照中观察到的抑制百分比来计算对精氨酸酶的抑制。随后使用归一化的OD通过将归一化的OD值相对于log[浓度]作图和使用回归分析来产生剂量-反应曲线以计算IC50值。
下表3将本发明化合物的效能在1到5的量表上分级,即,将最强效的化合物指定为1且将最不强效的化合物指定为5。因此,效能值1是指IC50值在0.1nM到25nM范围内的本发明化合物;效能值2是指IC50值在26nM到100nM范围内的本发明化合物;具有效能值3的化合物展示在101nM到500nM范围内的IC50值;将IC50值在501nM到1500nM范围内的本发明化合物指定为效能值4,并将IC50值大于1501nM的化合物指定为效能值5。
表3
a效力顺序(最高-最低):1=0.1nM→25nM;2=26nM→100nM;3=101nM→500nM;4=501nM→1500nM;且5=1501nM→更高。
前述实例打算说明本发明某些实施例,本发明完全由权利要求书界定。此外,本文引用的所有出版物都以引用的方式并入,如同在本文中完整陈述一般。
Claims (20)
1.一种化合物,其选自下表:
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
2.一种医药组合物,其包含:
(i)治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物、或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药;和
(ii)医药学上可接受的载剂。
3.一种抑制细胞中精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法,其包含使所述细胞与至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药接触。
4.一种治疗或预防个体的与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法,其包含向所述个体投与治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组:心血管病症、性病症、伤口愈合病症、胃肠病症、自身免疫病症、免疫病症、感染、肺病症和溶血病症。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的心血管病症:全身性高血压、肺动脉高血压PAH、高原肺动脉高血压、缺血再灌注IR损伤、心肌梗塞、动脉粥样硬化。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述疾病或病况是肺动脉高血压PAH。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述疾病或病况是心肌梗塞或动脉粥样硬化。
9.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的肺病症:化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病COPD和哮喘。
10.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的自身免疫病症:脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自身免疫性溶血性贫血、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症PNH、阵发性冷性血红蛋白尿症、严重特发性自身免疫性溶血性贫血和古德帕斯丘氏综合症。
11.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的免疫病症:髓源性抑制细胞MDSC介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒HIV、自身免疫性脑脊髓炎和ABO不合输血反应。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述疾病或病况是髓源性抑制细胞MDSC介导的T细胞功能障碍。
13.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的溶血病症:镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导的贫血、心肺转流术以及机械心脏瓣膜诱导的贫血和化学诱导的贫血。
14.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的胃肠病症:胃肠活动障碍、胃癌、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
15.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的性病症:佩罗尼氏病和勃起功能障碍。
16.根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的缺血再灌注IR损伤:肝IR、肾IR和心肌IR。
17.根据权利要求4所述的方法,其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组:肾病炎症、银屑病、利什曼病、神经退行性疾病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒HIV、B型肝炎病毒HBV、幽门螺杆菌感染、纤维化疾病、关节炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕疙瘩、腺样体扁桃体疾病、非洲昏睡病和恰加斯氏病。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述疾病或病况是选自由以下组成的群组的伤口愈合病症:感染和未感染的伤口愈合。
19.根据权利要求4所述的方法,其中所述个体是选自由以下组成的群组的哺乳动物:人类、狗、猫、马、牛、绵羊、爬行动物和羔羊。
20.一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药的用途,其用于制造供治疗或预防与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况用的药物。
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