DE2138142A1 - Substituierte 2h,5,6-dihydro-l,4oxazine und -thiazine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte 2h,5,6-dihydro-l,4oxazine und -thiazine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2138142A1
DE2138142A1 DE2138142A DE2138142A DE2138142A1 DE 2138142 A1 DE2138142 A1 DE 2138142A1 DE 2138142 A DE2138142 A DE 2138142A DE 2138142 A DE2138142 A DE 2138142A DE 2138142 A1 DE2138142 A1 DE 2138142A1
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Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oase 1/417
Dr.Cr/Zg
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
Substituierte 2H,5,6-Dihydro-l,4-oxazine und -thiazine,
deren Säureadditionssalze und Verfahren zu
deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue in 3-Stellung substituierte 2H,5,6-Dihydro-1,4-oxazine und -thiazine der allgemeinen Formel
Rl
R3
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeuten
Κ,, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit I - '5 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxy-, Äthoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe,
Ϊ ti in Sauerstoff- oder Schwefelatom und η die Zahl 1 oder ?.
209886/1353
BAD ORIGINAL
2130 U 2
Die Herateilung der Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung eines Phenylamiiis οder-hydrazine der allgemeinen Formel
n-1 ""2 1Ί~'
in der R-^, R2, R^ sowie η die obige Bedeutung besitzen, mit einem Dihydrooxazin oder -thiazin der Formel
If. l4 - C
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und R, eine reaktionsfähige Gruppe, insbesondere ein Chlor- oder Brornatom oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeutet. Die Reaktionskomponenten können t entweder in Form der Basen oder in Form ihrer Säureadditionasalze eingesetzt werden, wobei es in letzten Fall zweckmäßig ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu arbeiten. Die_Umsetzung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder in der Schmelze durchgeführt werden. Die Umsetzungatemperatur kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen -5 und 17O°G, wobei ein Temperaturbereich von 20 - 13O0O bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise z.B. durch Lösen der gereinigten,Bauen in Äther und Zusatz der entsprechenden Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. .1-1 u.r
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BAD
Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Ghlortheophyllin und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus und sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch.-. wirksamer Verbindungen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,5 - 100, vorzugsweise zwischen 3 und 30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie
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£. 1 ο r> I
Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyphenylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher Weise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyphenylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker her-P gestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung finden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, , beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabili-
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2138U2
_ 5 —
aatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Mari kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 3-(4-Chloranilino)-2H,5,6-dihydro-l,4-thiazin-hydrochlorld
46,8 g 3-Oxo-thiomorpholin (0,4 Mol) werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst und bei 2O0O unter Rühren 18,6 ml Phosphoroxychlorid (0,5 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach und gießt die überstehende Lösung· von dem abgeschiedenen Öl ab.
Zu diesem abgesetzten rohen 3-Chlor-2H,5,6-dihydro-l,4-thiazin gibt man 100 ml absolutes Benzol und tropft unter Rühren innerhalb von 20 Minuten bei 200C 25,4 g, in-150 ml Benzol gelöstes 4-Chloranilin (0,2 Mol) zu. Man rührt noch 4 Stunden bei 50 bis 600C, wobei ein dicker harter Kristallbrei entsteht.
Die Kristalle werden von Benzol getrennt und in heißem Wasser gelöst. Man schüttelt die abgekühlte wäßrige Lösung zwischen pH 4 und pH 10 fraktioniert mit Äther aus, wäscht jeweils mit Wasser zurück und dampft die chromatographisch geprüften, getrockneten Fraktionen von pH 8 bis pH 10 gemeinsam zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, die berechnete Menge ätherische Salzsäure zugesetzt und mit Äther das 3~(-4-Chloranilino)~?H,5,6-dihydro-l,4-thiazin~hydrochlorid ausgefällt.
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213.8 U 2
Nach Umkristallisation aus wenig Methanol erhält man 16 g Reinsubstanz mit einem Schmelzpunkt
Ausbeute von 30,4 # der Theorie.
substanz mit einem Schmelzpunkt von 288°C, entsprechend einer
Beispiel 2
3-(2.4,6-Trichlorphenylhydrazino)-2H,5.6-dihydro-l,4-thiazinhydrochlorid
10,6 g 2,4,6-Trich^Lorphenylhydrazin (0,05 Mol) und 13,75 g 3-Methylmerkapto-2H,5,6-dihydro-l,4-thiazin-hydrojodid (0,05 Mol) (Pp 1360C) werden in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus, die man nach Stehen über Nacht absaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,1 g (27,9 $ der Theorie) 3-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino )-2H,5,6-dihydro-l,4-thiazin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 219°C.
Analog der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 wurden die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten Verbindungen hergestellt.
Beisp.
Nr.		 ßl R2 2 R3 η Y HX Pp (Zers.)
0G		 232
3 2-Cl 4-Cl H 1 S HCl 257 243
'4 2-Cl 6-Cl H 1 S HCl 280 247
5 2-Cl 4-Cl 6-Gl 1 S HCl 285
6 2-CH3 6-CH3 H 1 S HCl 222
7 2-OCH3 H H 1 S HCl 193
8 3-OCH, H H 1 S C2H2°^r , 152
(Oxalsäure)
9 4-OCH3 H H 1 S HCl
10 2-Cl 6-Cl H 1 0 HCl
11 2-CH, 6-CH3 II 1 0 HCl
0 9 8Sf;/ ' 1 363
Beigp.
Nr.		 Rl R2 R3 η Y HX gp (Zers.)
C
12
15		 2-Cl
4-Cl		 6-CH3 H
H		 1
1		 0
0		 HCl
HCl		 228
212
14 2-OCHx H H 1 . 0 HCl 215
15 3-OCH, H H 1 0 C2H2O4 188
16 4-OCH3 H H 1 0 C2H2O4 172
17 2-Cl 6-Cl H ■". 2 S HCl 208
18 2-Cl 6-Cl H 2 0 HCl 225
19 2-Cl 4-Cl H 2 0 HCl 225
20 2-CH3 6-CH3 H 2 0 C2H2O4 195
21 2-Br 6-Br H 1 0 HCl 275-276
22 2-Br 4-Br H 1 0 HCl 242
23 4-Br H H 1 0 HCl 255-256
H H H 1 0 HCl 234-236
Formulierungsbeispiele
Beispiele A: Tabletten
3- (2-Chlor-6-me thylanilino )-2H, 5, 6Tdihydro«-l, 4-O3cazin~
hydrochlorid 40 mg
Maisstärke 164 mg
sek. Calciumphosphat 240 mg
Magnesiumstearat 1 mg
insgesamt 445 mg
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt, und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat
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2T38.H2
wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Gelatinekapseln
Der Inhalt der Kapseln setat sich wie folgt zusammen:
3-(2,6-Dimethylanilino)-2H,5,6^dihydro-l,4-oxazinhydrochlorid 25 mg
Maisstärke 175 mg
insgesamt 200 mg
Herstellung:
Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
Beispiel C: Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(2,6-Dichlorphenylhydrazino)-2H,5,6-dihydro-1,4-oxazin-hydrochlorid 2,5 Teile
Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,2 Teile dest. Wasser ad 100,0 Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ecm Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff. . _ .
- Patentansprüche 20 9 8 86/1353

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    in der R-, , R« und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxy-, Äthoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe,
    Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und , η die Zahl 1 oder 2 bedeutet
    sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylamin oder-Hydrazin der allgemeinen Formel
    in der R, , Rp, R, und η die obige Bedeutung besitzen, mit einem Dihydrooxazin oder -thiazin der Formel
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    2133U2 - ίο -
    III,
    in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und R. eine reaktionafähige Gruppe darstellt, umsetzt; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung Verbindungen der Pormel III verwendet, . in der R. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3ι dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionskomponenten in Form der Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels arbeitet, wenn die entsprechenden Säureadditionssalze der Reaktionskomponenten eingesetzt werden.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2-6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder in der Schmelze durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -5 - 170, vorzugsweise 20 - 1300C durchführt.
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    213^142 - li -
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ala Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung eines Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert.
    209886/1353
    "ORIGINAL !MSPECTED
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