DE2164058A1 - New basic substituted benzylphthalazone derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these products - Google Patents
New basic substituted benzylphthalazone derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these productsInfo
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Description
216405a216405a
Asta-Werke AG, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede, Bielefelder Str. 79-91Asta-Werke AG, chemical factory, 4812 Brackwede, Bielefelder Str. 79-91
Neue basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate.New basic substituted benzylphthalazone derivatives, their salts, processes for their preparation and these products pharmaceutical preparations containing them.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate mit starker Antihistamin-Wirkung und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate.The present invention relates to new, basic substituted benzylphthalazone derivatives with a strong antihistamine effect and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and these as active ingredients pharmaceutical preparations containing them.
Die neuen erfindungsgemäßen Benzylphthalazon-Derivate sind durch einen ringförmigen basischen Rest ausgezeichnet, der mit einem Kohlenstoffatom seines Ringes mit dem in 2-Stellung befindlichen Säureamidstickstoff des Phthalazon-Kerns unmittelbar oder über eine Alkylenkette verbunden ist. Basisch substituierte Phthalazone sind z.B. aus der deutschen Patentschrift 1 046 625 bekannt. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die den basischen-Rest an·einerThe new benzylphthalazone derivatives according to the invention are distinguished by a ring-shaped basic radical, the with one carbon atom of its ring with the acid amide nitrogen in the 2-position of the phthalazone nucleus is linked directly or via an alkylene chain. Basically substituted phthalazones are known, for example, from German patent specification 1,046,625. This is what it is are compounds that have the basic radical on a
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aliphatischen Alkylenkette tragen, wobei der basische Rest ein iunin ist, das durch Substitution mit zwei Alkylgruppen oder durch eine ringschließende Alkylenkette tertiär ist. Diese ringförmigen basischen Reste sind aber mit dem Stickstoffatom des cyclischen Amins über die Alkylenkette mit dem Amid-Stickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden .carry aliphatic alkylene chain, with the basic Remainder is an iunin obtained by substitution with two alkyl groups or is tertiary through a ring-closing alkylene chain. However, these ring-shaped basic residues are connected to the nitrogen atom of the cyclic amine via the alkylene chain with the amide nitrogen of the phthalazone nucleus .
Die erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzylphthalazon-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel IThe basic substituted benzylphthalazone derivatives according to the invention correspond to the general formula I.
worin R- und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen bedeuten, X eine Alkylengruppe der Formelwherein R- and Rp, which can be the same or different, Hydrogen atoms, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, Hydroxy, trifluoromethyl, nitro or substituted or unsubstituted amino groups mean, X is an alkylene group the formula
H3 CH3 CH3 H 3 CH 3 CH 3
-CH2-, -CH2CH2-, -CH-, -CHCH2- oder -CH2CH--CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH-, -CHCH 2 - or -CH 2 CH-
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BAD ORIQINAl. 2 0 9 8 31/114 7
BATH ORIQINAL.
ist, m und n, die gleich oder verschieden sein können, ganze Zahlen von 1 bis 3 sind, ρ für 0 oder 1 steht und der Rest -CH Y ein unsubstituierter oder durch Niederalkylgruppen substituierter, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender mono-, bi- oder tricyclischer Rest mit insgesamt 3 bis 8 Kohlenstoffatome ist, wobei die Stickstoffatome durch Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die mit einem anderen Atom des cyclischen Restes unter Bildung eines Bi- oder Tricyclus verbunden sein kann.is, m and n, which can be the same or different, are integers from 1 to 3, ρ stands for 0 or 1 and the remainder -CH Y is one which is unsubstituted or substituted by lower alkyl groups and contains one or two nitrogen atoms is mono-, bi- or tricyclic radical with a total of 3 to 8 carbon atoms, the nitrogen atoms being replaced by hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with another atom of the cyclic radical can be linked to form a bicyclic or tricycle.
Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bevorzugt, bei denen R^ und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethyl-Gruppen sind, und m und η 1 oder 2 bedeuten, insbesondere diejenigen, in denen R^ die genannten Gruppen und Rp ein Wasserstoffatom ist.Because of their particularly good properties, those compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are preferred in which R ^ and R 2 are hydrogen or halogen atoms, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl groups, and m and η 1 or 2, especially those in which R ^ is the groups mentioned and Rp is a hydrogen atom.
Besonders bevorzugt sind hierbei von diesen Verbindungen diejenigen, in denen X eine der GruppenOf these compounds, particularly preferred are those in which X is one of the groups
-CH2- oder -CH--CH 2 - or -CH-
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Ganz besonders "bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, in denen der Rest -CH Y'insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatome im Hing besitzt. Solche mono-, bi- und tricyclischen Reste sind insbesondere N-substituierte, ganz besonders die N-MethyI-substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Perhydroazepin-Reste oder der Chinuclidin-Rest sowie der Tropanyl- und Scopyl-Rest. Der Tropanyl- und Scopyl-Rest ist dabei unmittelbar mit dem Ring~C-Atom an den Amid stickstoff des Phthalazone gebunden, während der Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- und Chinuclidin-Rest unmittelbar oder über eine der oben genannten bevorzugten Alkylenketten X an den Amid stickst off des Phthalazone gebunden ist.Particularly "preferred are those compounds in those of the radical -CH Y 'have a total of 4 to 7 carbon atoms in the Hing owns. Such mono-, bi- and tricyclic radicals are in particular N-substituted, especially the N-methyl-substituted Pyrrolidine, piperidine or perhydroazepine residues or the quinuclidine residue and the tropanyl and scopyl residue. Of the Tropanyl and Scopyl radicals are directly connected to the ring ~ C atom bound to the amide nitrogen of the phthalazone, during the Pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine and quinuclidine residues is bound directly or via one of the above-mentioned preferred alkylene chains X to the amide stickst off of the phthalazone.
Ganz besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind diejenigen Verbindungen, in denen R^ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Methoxy-, A'thoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Trifluorinethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, m die Zahl 1 ^ oder 2 ist, ρ 0 ist und der Rest -CH Y der N-Methyl-perhydroazepinyl-, Tropanyl- oder Chinuclidin-Rest, insbesondere der H-Methyl-perhydroazepinyl-(4)-, Tropanyl-(3)- oder Chinuclidyl-(3)-Rest ist. In diesen Verbindungen ist somit der anellierte Benzolring des Benzylphthalazons unsubstituiert und ist der Perhydroazepinyl-, Tropanyl- oder Chinuclidin-Rest direkt mit dem Amidstickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden.Very particularly preferred among the compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are those compounds in which R ^ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methoxy, ethoxy, methyl, hydroxy or trifluorinethyl group, R 2 is a hydrogen atom, m is the number 1 ^ or 2, ρ is 0 and the radical -CH Y is the N-methyl-perhydroazepinyl, tropanyl or quinuclidine radical, in particular the H-methyl-perhydroazepinyl (4) -, Is tropanyl (3) or quinuclidyl (3) residue. In these compounds, the fused benzene ring of the benzylphthalazone is unsubstituted and the perhydroazepinyl, tropanyl or quinuclidine radical is directly linked to the amide nitrogen of the phthalazone nucleus.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen, basisch substituierten Benzyl-phthalazon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichenThe inventive method for the preparation of the new, basic substituted benzyl-phthalazone derivatives of the general Formula I and their physiologically harmless
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Säureadditionssalze ist-dadurch gekennzeichnet, daß manAcid addition salts are characterized in that
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIA) a compound of the general formula II
COOHCOOH
IIII
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R^, Rp, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel IIIor a reactive derivative thereof, wherein R ^, Rp, m and η have the same meaning as in formula I, with a hydrazine of the general formula III
H2N-NH-R3 H 2 N-NH-R 3
IIIIII
worin R^ Wasserstoff oder der Rest -(X)-CH Y ist,
worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt
oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVwhere R ^ is hydrogen or the radical - (X) -CH Y, where X, ρ and Y have the same meaning as in formula I, is reacted
or
B) a compound of the general formula IV
IVIV
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-6--6-
worin R., R2, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vwherein R., R 2 , m and η have the same meaning as in formula I, with a compound of the general formula V.
H2NH 2 N
R4O-CR 4 OC
N-R,NO,
0
worin R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat und
R^ einen Niederalkylrest bedeutet, umsetzt oder0
wherein R ^ has the same meaning as in formula III and R ^ denotes a lower alkyl radical, reacts or
C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIC) a compound of the general formula VI
(R2)n (R 2 ) n
worin R2 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel Iwherein R 2 and η have the same meaning as in formula I.
und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben, mitand R ^ have the same meaning as in formula III, with
einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa compound of the general formula VII
2 VII 2 VII
Z-COZ-CO
worin R- und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist, umsetztwherein R- and m have the same meaning as in formula I. and Z is a halogen atom or a hydroxy or alkoxy group
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oderor
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes -CH Y mit Wasserstoff substituiert ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt od erD) a compound of the general formula I in which the nitrogen atom of the basic radical -CH Y is substituted with hydrogen, reacted with an alkylating agent or
E) eine Verbindung der allgemeinen Formel IXE) a compound of the general formula IX
IXIX
worin R-, Rp, m, n, X und ρ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben -CH $ Y1 der Rest -CH Y ist, der mindestens eine ungesättigte Doppelbindung und ein Stickstoff-Kation im Ring aufweist, und ¥θ ein Anion darstellt, hydriert undwherein R-, Rp, m, n, X and ρ have the same meaning as in formula I -CH $ Y 1 is the radical -CH Y, which has at least one unsaturated double bond and one nitrogen cation in the ring, and ¥ θ represents an anion, hydrogenated and
erhaltene Benzyl-phthalazon-Derivate, in denen R^ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel VIIIbenzyl phthalazone derivatives obtained in which R ^ is hydrogen is, with a compound of formula VIII
Q-R5 VIIIQR 5 VIII
worin Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Araid-Stickstoffatomes austritt, wie beispielsweise und insbesondere ein Halogenatom oder eine Sulfosäureestergruppe, und R-* der Rest -(X)-CH Y ist, worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und die erhaltenen Benzyl-phthalazon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazon-Derivate in die freien Basen überführt.where Q is an atom or a group of atoms that takes its pair of electrons with it in the substitution of the Araid nitrogen atom leaves, such as, for example, and in particular a halogen atom or a sulfonic acid ester group, and R- * the remainder - (X) -CH Y, in which X, ρ and Y have the same meaning as in formula I, and the benzyl-phthalazone derivatives obtained are reacted optionally with acids into the physiologically acceptable acid addition salts or obtained salts thereof Benzylphthalazone derivatives converted into the free bases.
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Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel II kommen insbesondere die Säurehalogenide,
-ester und -anhydride in Frage. Andere reaktionsfähige
Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die anstelle dieser Benzol-o-ketocarbonsäure bzw. ihrer Säurehalogenide,
-ester und -anhydride eingesetzt werden können, sind die ungesättigten oder gesättigten Phthalide oder
Phthalimidine der allgemeinen Formel X ' Particularly suitable reactive derivatives of the carboxylic acid of the general formula II are the acid halides, esters and anhydrides. Others responsive
Derivatives of the compounds of the general formula II which can be used instead of this benzene-o-ketocarboxylic acid or its acid halides, esters and anhydrides are the unsaturated or saturated phthalides or
Phthalimidines of the general formula X '
CR1 >mC R 1> m
(R2 )n (R 2 ) n
und XIand XI
(R2}n -rf )l A XI (R 2 } n -rf) l A XI
wobei R-1, R9, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formelwhere R -1 , R 9 , m and η have the same meaning as in formula
ist I haben und A ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe/ünci Rp. Halogen, NEU» ArNH, OH, eine Alkoxygruppe oder dergl. bedeuten. Andere Verbindungen dieses Typs sind diejenigen der allgemeinen Formel XIIis I and A is an oxygen atom or the imino group / ünci Rp. Halogen, NEW »ArNH, OH, an alkoxy group or the like. mean. Other compounds of this type are those of the general formula XII
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(R )(R)
1m1m
in denen R,., Rp > m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Diese Verbindungen bilden bei der Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III intermediär Abkömmlinge der Benzol-o-ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel II.in which R,., Rp > m and η have the same meaning as in formula I. These compounds form in the implementation with compounds of the general formula III intermediate derivatives of the benzene-o-ketocarboxylic acids of the general Formula II.
Die vorstehenden Umsetzungen A, B,und C werden in An- oder Abwesenheit der üblichen Lösungs- und Hilfsmittel bei erhöhter Temperatur bis etwa 1800C und in weitem pH-Bereich von Saurem bis zum Alkalischen durchgeführt.The above reactions A, B and C are carried out in the presence or absence of the customary solvents and auxiliaries at an elevated temperature of up to about 180 ° C. and in a wide pH range from acidic to alkaline.
.Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Triäthylamin, Kohlenwasserstoffe. Als Hilfsmittel können in Frage kommen Basen, Säuren und für diese Reaktionen übliche Kondensationsmittel.Suitable solvents are e.g. water, alcohols, dimethylformamide, Dioxane, pyridine, triethylamine, hydrocarbons. Bases and acids can be used as auxiliaries and the usual condensing agents for these reactions.
Für die Umsetzung D können die herkömmlichen Alkylierungsmittel, so z.B. Formaldehyd mit einem Reduktionsmittel wie Ameisensäure, NaBH^ oder atomarer Wasserstoff, .ferner Dimethylsulfat und K2CO,, Alkylhalogenide oder auch Diazo-For the reaction D, the conventional alkylating agents, such as formaldehyde with a reducing agent such as formic acid, NaBH ^ or atomic hydrogen, .ferner dimethyl sulfate and K 2 CO ,, alkyl halides or diazo
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methan zur Anwendung kommen. Die Umsetzung E erfolgt bevorzugt auf katalytischem Wege. Hierbei haben sich vor allem die Edelmetall- und Nickel-Katalysatoren bewährt.methane are used. The conversion E takes place preferentially by catalytic means. Above all, the noble metal and nickel catalysts have proven themselves here.
Bei Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln der Formel VIII kann es zu den üblichen Cyclammonium-Umlagerungen unter Änderung der Ringgröße kommen.The reaction with the alkylating agents of the formula VIII can lead to the usual cyclammonium rearrangements with changes the ring size come.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind zum überwiegenden Teil an dem Ring-C-Atom des cyclischen basischen Restes, das mit dem Säureamid-Stickstoffatom des Phthalazons direkt oder über eine Alkylenkette verbunden ist, optisch aktiv und können mittels bekannter Methoden aus den Racematen in die optischen .Antipoden gespalten werden.The compounds of general formula I and their salts are predominantly on the ring carbon atom of the cyclic basic radical that is linked to the acid amide nitrogen atom of the phthalazone directly or via an alkylene chain is connected, optically active and can be converted from the racemates into the optical .Antipodes using known methods be split.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind histaminolytisch " wirksam. Sie zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Aktivität bei parenteraler und vor allem bei oraler Applikation sowie durch eine lange Wirkungsdauer aus (z.B. im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen oder im Histamin- bzw. Histamin-Liberator-Quaddeltest am Menschen). .The products according to the invention are histaminolytically effective. They are characterized by an extraordinarily high degree of effectiveness Activity with parenteral and especially with oral administration and a long duration of action (e.g. in the histamine aerosol experiment on guinea pigs or in the histamine or histamine liberator wheal test on humans). .
Am Meerschweinchen wurde die histaminolytische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch getestet (Stamm: Pirbright; Gewicht: 300 - 700 g). Die Tiere atmeten ein Aerosol einerThe histaminolytic effect on guinea pigs was determined in Histamine aerosol experiment tested (strain: Pirbright; Weight: 300 - 700 g). The animals breathed an aerosol one
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wässrigen Lösung von Histamindihydrochlorid (Konzentration 4 mg/ml). Die Inhalation führte bei unbehandelten Tieren innerhalb von 2 Min. zu schwerster Dyspnoe (Erstickungskrämpfe, Seitenlage). aqueous solution of histamine dihydrochloride (concentration 4 mg / ml). In the case of untreated animals, inhalation led to the most severe dyspnoea (seizures of suffocation, lying on the side) within 2 minutes.
Zur Feststellung der histaminolytisehen Wirkung wurden die Substanzen Gruppen von 8-10 Tieren subcutan oder oral appliziert. Anschließend wurden die Tiere zu verschiedenen Zeiten der Einwirkung des Histamin-Aerosols ausgesetzt. Sie galten als geschützt, wenn sie ohne schwere Dyspnoe (Seitenlage) 10 Min. lang die Inhalation des Aerosols tolerierten.To determine the histaminolytic effect, the Substances administered subcutaneously or orally to groups of 8-10 animals. The animals were then exposed to the histamine aerosol at various times. They were valid as protected if they tolerated inhalation of the aerosol for 10 minutes without severe dyspnea (lateral position).
Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Dosen-Logarithmen und den Schutzhäufigkeiten die mittleren wirksamen Dosen (DE 50 fmg/kgD) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution ähnelte, diente die in der deutschen Patentschrift Nr. 1 046 625 beschriebene handelsübliche Verbindung 4-Benzyl-2-(2-di-The evaluation was based on the relationship between the dose logarithms and the protection frequencies with the help of the probit analysis the mean effective doses (DE 50 fmg / kgD) are determined. As a comparison substance, which the invention The chemical constitution of the products was similar to that of the German patent specification No. 1 046 625 described commercial compound 4-benzyl-2- (2-di-
(b) methylaminoäthyl)-1-(2H)-phthalazinon (Ahanon^-^ ) (Verbindung A, Tab. 1 und 2). (b) methylaminoethyl) -1- (2H) -phthalazinon (Ahanon ^ - ^) (Compound A, Tab. 1 and 2).
Ferner wurde das als hochaktives Histaminolyticum bekannte Chlorphenoxamin = ß-Dimethylaminoäthyl-(4-chlor-<? -methylbenzhydryl)-äther (ARNOLD,H., N.BROCK, Ξ.KUHAS, D.LORENZ, Arzneim.-Forsch. Zjx 189 (1954), BROCK5N., D.LORENZ», H.VEIGEL; Arzneim.-Forsch. Ax 262 (1954) ( Verbindung B,In addition, chlorophenoxamine = ß-dimethylaminoethyl (4-chloro- <? -Methylbenzhydryl) ether (ARNOLD, H., N.BROCK, Ξ.KUHAS, D.LORENZ, Arzneimittel-Forsch. Zj x 189 (1954), BROCK 5 N., D.LORENZ », H. VEIGEL; Arzneimittel.-Forsch. A x 262 (1954) (compound B,
Tab. 1 und 2 ) vergleichend getestet. - 12 ·Tab. 1 and 2) tested comparatively. - 12
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Der Unterschied der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu den Vergleichsprodukten A und B ist besonders eindrucksvoll, wenn man 8 Stunden nach der oralen Gabe der Präparate Tiere dem Histamin-Aerosol aussetzt.The difference between the products according to the invention and the comparative products A and B is particularly impressive, if animals are exposed to the histamine aerosol 8 hours after the oral administration of the preparations.
Nach Applikation von 0,0215 mg/kg der Verbindung 4-(p-Fluorbenzyl)-2- fN-methyl-perhydroazepinyl- (4)7 -1 - (2H)-phthalazinon bzw. 0,215 mg/kg der Verbindungen 4-(p-Chlorbenzyl)-2-fN-methyl-perhydroazepinyl-(4)] -1-(2H)-phthalazinon und 4-After application of 0.0215 mg / kg of the compound 4- (p-fluorobenzyl) -2- fN-methyl-perhydroazepinyl- (4) 7-1 - (2H) -phthalazinone or 0.215 mg / kg of the compounds 4- (p-chlorobenzyl) -2-fN-methyl-perhydroazepinyl- (4)] -1- (2H) -phthalazinone and 4-
(p-Chlorbenzyl)-2- fchinuclidyl-(3)3 -1-(2H)-phthalazinon trat bei keinem der 8-10 Tiere einer Gruppe unter der Einwirkung des Histaminaerosols Dyspnoe mit Seitenlage auf. Dagegen nahmen nach Applikation der 10 - 100-fachen Dosis der beiden Vergleichspräparate (2,15 mg/kg) bei Vergleichssubstanz A 9 von 10 Tieren, bei Vergleichssubstanz. B 10 von 10 Tieren unter schwerster Dyspnoe Seitenlage ein.(p-Chlorobenzyl) -2-fquinuclidyl- (3) 3 -1- (2H) -phthalazinone occurred none of the 8-10 animals in a group showed dyspnoea lying on its side when exposed to the histamine aerosol. Against it took after application of the 10-100 times the dose of the two comparison products (2.15 mg / kg) for comparison substance A. 9 out of 10 animals, with reference substance. B 10 out of 10 animals with severe dyspnoea lay on their side.
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Tabelle 1: Histaminolybische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation subcutan 1 Stunde (1h) vor dem AerosolTable 1: Histamine molybic effect in the histamine aerosol test on guinea pigs, application subcutaneously 1 hour (1 hour) before the aerosol
Nr.No.
DE 50 [mg/kg]DE 50 [mg / kg]
0,00620.0062
Relative Wirksamkeit Beispiel A = 1,00Relative Efficacy Example A = 1.00
17,717.7
0,0110.011
10,010.0
1010
0,00710.0071
0,0450.045
0,0310.031
15,5
2,4415.5
2.44
3,553.55
1111
1212th
0,0350.035
0,0220.022
3,143.14
5,005.00
1919th
0,0160.016
6,886.88
2424
0,0270.027
0,0590.059
4,074.07
3030th
3333
0,0260.026
0,0160.016
4,234.23
6,886.88
3434
0,0190.019
5,795.79
0,110.11
1,001.00
0,110.11
1,001.00
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BADORlQfNAt.BADORlQfNAt.
Tabelle 2: Histaminolytische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation per osTable 2: Histaminolytic effect in the histamine aerosol test on guinea pigs, application per os
2 Stunden (2 h) und 8 Stunden (8 h) vor dein Aerosol2 hours (2 h) and 8 hours (8 h) before your aerosol
Nr. .example
No. .
im^/kg]DE 50
in ^ / kg]
Beispiel A = 1,00 .Relative effectiveness
Example A = 1.00.
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Die "beobachtete histaminolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte übertrifft die der Vergleichssubstanzen A und B. Bei subcutaner Applikation ergaben sich relative Wirksamkeiten bis zum 17,7fachen (Beispiel Nr. 3) der Vergleichssubstanzen. Besonders auffallend ist die Effizienz bei oraler Applikation (Tab. 2). Hierbei wird die Wirksamkeit der Vergleichssubstanz A im 2 h-Versuch um das 16 - 31Ofache, im 8 h-Versuch um das 13 - 582fache übertroffen.The "observed histaminolytic effectiveness of the invention Products exceeded those of comparison substances A and B. When administered subcutaneously, relative efficacies were found up to 17.7 times (example no. 3) the comparison substances. The efficiency is particularly noticeable with oral Application (Tab. 2). Here, the effectiveness of the comparison substance A in the 2 h test is 16-310 times, im 8 h attempt exceeded by 13 - 582 times.
Der 8 h-Versuch demonstriert in eindrucksvoller Weise die hohe orale Wirksamkeit und die lange Wirkungsdauer der Verbindungen .The 8-hour trial impressively demonstrates the high oral effectiveness and the long duration of action of the compounds .
Die erfindungsgemäßen Produkte werden als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt und lassen sich in den üblichen Zubereitungsformen anwenden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen, Pasten, Salben sowie als Injektionslösung. Sie finden vornehmlich ihren Einsatz zur Behandlung der verschiedenen Formen von Allergien. So werden sie mit Erfolg zur Behandlung von Asthma bronchiale, bei Veränderungen der Haut und Schleimhaut wie Urtikaria, Quincke'schem Oedem, Pruritus, Ekzemen, Heufieber und Rhinitis vasomotorica eingesetzt. Im allgemeinen reicht hierbei eine Dosierung von Ό,4 bis 4 mg pro Tag und Mensch aus. Bei einmaliger Gabe lassen sich die Symptome der aufgeführten Allergosen bis zuThe products according to the invention are used as active ingredients in pharmaceutical Preparations used and can be used in the usual preparation forms, such as tablets, dragees, Capsules, suppositories, drops, pastes, ointments and as a solution for injection. They are primarily used to treat various forms of allergies. So they will with success in the treatment of bronchial asthma, changes in the skin and mucous membranes such as urticaria, Quincke'schem Edema, pruritus, eczema, hay fever and vasomotor rhinitis are used. In general, a dosage of Ό, 4 to 4 mg per day per person. With a single dose, the symptoms of the listed allergies can be up to
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. ie - 216405a. ie - 216405a
24 Stunden wirksam reduzieren. Ihre im Vergleich zu anderen Antihistaminika schnell eintretende und langanhaltende Wirkung "beim Menschen läßt sich "besonders gut bei der Verkleinerung einer künstlich mit Histaminliberator gesetzten Quaddel nach KERP, L., KASEMIR, H., TIE, P.Ii., Med. Welt 17 EP, 2794 (1966) charakterisieren. Außer als Monopräparate sind sie in den "bei Antih.istamin.ika üblichen Kombinationen mit Vorteil einzusetzen, insbesondere in Ms ch präparat en, in denen ein Antihistaminikum zugesetzt ist. Hier macht sich vor allen Dingen ihre kleine Wirkdosis besonders vorteilhaft bemerkbar.Effectively reduce 24 hours. Your compared to other antihistamines Rapidly occurring and long-lasting effect "can be used in humans" particularly well when reducing the size after a wheal artificially placed with a histamine liberator KERP, L., KASEMIR, H., TIE, P.Ii., Med.World 17 EP, 2794 (1966) characterize. Except as monopreparations, they are in the "bei Use antih.istamin.ika common combinations with advantage, especially in Ms ch preparations in which an antihistamine is added. Here, above all, their small effective dose is particularly beneficial.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Die Konstitution der erhaltenen Produkte ist durch Elementaranalysen, IR- und MMR-Spektren gesichert.The present invention is illustrated by the following examples. The constitution of the products obtained is through Elemental analyzes, IR and MMR spectra secured.
4-Benzyl-2~//¥-methylpyrrolidinyl-(5)-methyl/-1- (2H)-4-Benzyl-2 ~ / / ¥ -methylpyrrolidinyl- (5) -methyl / -1- (2H) -
phthal a ζ inon p hthal a ζ inon
10,3 Phenylacetophenon-o-earbonsäure und 6,1 g Hydrasinsulfat werden in einer Lösung von 3,6 g NaOH in 100 ml Wasser gelöst und 2 Std. zum Sieden erhitzt. Die ausgefallene Pestsubstanz wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen 9,2 g 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,4 g Kalium in 250 ml absolutem Alkohol gegeben und 30 Min. gekocht. Nach dem Abdestillier en des Alkohols bleiben 10,6 g Kai ium-S al ζ zurück.10.3 phenylacetophenone-o-carboxylic acid and 6.1 g hydrasine sulfate are dissolved in a solution of 3.6 g of NaOH in 100 ml of water and heated to boiling for 2 hours. The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried. The received 9.2 g of 4-benzyl-1- (2H) -phthalazinone are added to a solution of 1.4 g of potassium in 250 ml of absolute alcohol and 30 min. cooked. After the alcohol has been distilled off, 10.6 g remain Kai ium-S al ζ back.
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12,4 g Tosylester des.3-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins und 10,6 g des Kaliumsalzes des 4~Benzyl-1-(2H)-phthalazinons werden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 100 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die ungelöste Substanz v/ird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausgefallene Öl wieder in Äther aufgenommen und über Na2S0/ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers v/erden 11 g Base erhalten. Das Fumarat kristallisiert als Monohydrat; Fp.: 129 - 132° C.12.4 g tosyl ester of 3-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine and 10.6 g of the potassium salt of 4-benzyl-1- (2H) -phthalazinons are dissolved in 100 ml of dimethylformamide for one hour 100 C heated. The solvent is stripped off on a rotary evaporator and the residue is rubbed with water. The unsolved one Substance is taken up in ether and the ethereal solution is extracted with dilute HCl. The sour extract will alkalized with potassium hydroxide solution, the precipitated oil was taken up again in ether and dried over Na2S0 /. After evaporation of the ether obtained 11 g of base. The fumarate crystallizes as a monohydrate; M.p .: 129-132 ° C.
4-Benzyl-2~^2-/"N-methylpiperidyl-(2)_7äthyl}-l-(2H)~ phthalaz inon 4-benzyl-2 ~ ^ 2 - / "N-methylpiperidyl (2) _7äthyl} -l- (2H) ~ pht h alaz in on
13»3 g Phenylacetophenon-o-carbonsäure und 7,9 g Hydrazinsulf at v/erden mit 4,7 g NaOH in 150 ml Wasser erhitzt. Die wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenen 11,9 g 4--Benzyl-1-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,9 g Kalium in 300 ml abs. Alkohol wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und ergeben 13,7 g des K-Salzes.13 »3 g of phenylacetophenone-o-carboxylic acid and 7.9 g of hydrazine sulf heated at v / earth with 4.7 g NaOH in 150 ml water. The 11.9 g of 4-benzyl-1- (2H) -phthalazinone obtained as described in Example 1 are in a solution of 1.9 g of potassium in 300 ml of abs. Alcohol as described in Example 1 reacted and yield 13.7 g of the K salt.
In eine Lösung der 13,7 g des Kaliumsalzes des 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinons in 150 ml Dimethylformamid v/ird bei 1000C eine Lösung von 8,9 g 2-(2-Chloräthyl)~N-methy!piperidin in 25 ml Dimethylformamid getropft und noch 2 Stunden nachge-In a solution of 13.7 g of the potassium salt of 4-benzyl-1- (2H) -phthalazinons in 150 ml of dimethylformamide, v / ith at 100 0 C, a solution of 8.9 g of 2- (2-chloroethyl) ~ N- methy! piperidine in 25 ml of dimethylformamide and added dropwise for 2 hours
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rührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das ungelöste Produkt wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter HCl extrahiert, der saure Extrakt unter Kühlung mit Kalilauge alkalisiert und das sich ausscheidende Öl wieder in Äther gelöst. Aus der über Na2S0. getrockneten Lösung werden durch tropfenweise Zugabe von ätherischer KCl 14 g Hydrochlorid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren schmilzt es bei 201 - 203° C.stirs. The solvent is distilled off and the residue is treated with water. The undissolved product is in Ether absorbed, extracted with dilute HCl, the acidic extract alkalized with potassium hydroxide while cooling and the the oil that separates out is dissolved again in ether. From the about Na2S0. dried solution are added dropwise 14 g of hydrochloride precipitated from essential KCl. After recrystallization, it melts at 201 - 203 ° C.
GemäJ3 Beispiel 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:According to Examples 1 and 2, the following compounds were obtained manufactured:
3· 4-(p-Chlorbenzyl)-2-LN-methylpyrrolidinyl-(2)--methyl! 3 4- (p- chlorobenzyl) -2-LN- methylpyrrolidinyl- (2) -m eth yl!
-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid Fp.: 206 - 207° C -l- (2H) -phthalazino n-hydrochloride m.p .: 206-207 ° C
4. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-LH-methylpiperidyl·- (2)-methyl} -1-(2H)-phthala ζ inon-sulfat-hydrat Fp.: ab 90° C (Z.)4. 4- (p-Chlorobenzyl) -2-LH-m eth ylpiperidyl - (2) -methyl} -1- (2H) -phthala ζ inone sulfate hydrate, melting point: from 90 ° C (Z .)
5. 4-Benzyl-2-[H-methylpiperidvl-(3)-methyl! -1-(2H) phthalazinon-hydrochlorid-hydrat 5. 4-Benzyl-2- [H-methylpiperidvl- (3) -methyl! -1- (2H ) phthalaz i non-hydrochloride hydrate
Fp.: ab 77° C (Z.)Fp .: from 77 ° C (Z.)
6. 4—(p-Methylbenzyl)-2-(N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl] -l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 126 - 128° C6. 4- (p-Methylbenzyl) -2- (N-methylpyrrolidinyl- (2) -methyl] -1- (2H) -phthalazinone hydrochloride hydrate, m.p .: 126-128 ° C
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5405854058
7· 4- (p-Hethoxybenzyl )--2- •.N-methylpyrrolidinyl- (2) -methyl"]
-1-{2H) -phthalazinon
Fp.: 111 - 114° C7 • 4- (p-Hethoxybenzyl) -2 • .N-methylpyrrolidinyl- (2) -methyl "] -1- {2H) -phthalazinone
M.p .: 111-114 ° C
8. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-f-l- fN-methylpiperidyl-(2)'J -äthyl}
-l-(2H)-phthaIazinon-citrat
Fp.: 103 - 105° C8. 4- (p-Chlorobenzyl) -2- fl- fN-methylpiperidyl- (2) 'J -ethyl} -l- (2H) -phthalazione citrate
M.p .: 103-105 ° C
4-Benzyl-2-(N-methyl-perhydroazepinyl-(4)3 ~1-(2H)phthalazinon 4-Benzyl-2- (N-methyl-perhydroazepynyl- (4) 3 ~ 1- (2H) phthalazinon)
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 13>7 g des wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenen Kaliumsalzes des 4~Benzyl-1-(2H)phthalazinons in 250 ml trockenem Toluol wird bei x 40° C eine Lösung von 8 g 4-Chlor~N-methyl-perhydroazepin in 20 ml Toluol getropft und nach dem langsamen Aufheizen bis zur Siedetemperatur noch 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Die ungelöste, schmierige Substanz nimmt man in Aether auf und extrahiert mit verdünnter HCl. Nach dem Alkalisieren des sauren Extraktes mit Kalilauge wird das ausfallende OeI wieder in Aether gelöst und über Na^SOr getrocknet. Es bleiben nach dem Einengen der Lösung 32 g Rohprodukt zurück. Durch Überführen in das Fumarat und nach dem Umkristallisieren wird das 4-Benzyl-2-fN-methyl-perhydroazepinyl-(4)3-1-(2H)-phthalazinon als Fumarat-hydrat isoliert. Fp.:-156 - 160° C. Aus der Mutterlauge läßt sich noch 4-Benzyl-2-(2-fN-methyl-To a vigorously stirred suspension of 13> 7 g of the potassium salt obtained as described in Example 2 of 4 ~ benzyl-1- (2H) phthalazinons in 250 ml of dry toluene is at x 40 ° C, a solution of 8 g of 4-chloro ~ N -methyl-perhydroazepine added dropwise to 20 ml of toluene and, after slowly heating up to the boiling point, refluxed for a further 5 hours. The solvent is stripped off on a rotary evaporator and the residue is washed out with water. The undissolved, greasy substance is taken up in ether and extracted with dilute HCl. After the acidic extract has been made alkaline with potassium hydroxide solution, the oil which has precipitated is dissolved again in ether and dried over sodium hydroxide. After the solution has been concentrated, 32 g of crude product remain. The 4-benzyl-2-fN-methyl-perhydroazepinyl- (4) 3-1- (2H) -phthalazinone is isolated as fumarate hydrate by conversion into the fumarate and after recrystallization. Mp .: 156-160 ° C. From the mother liquor, 4-benzyl-2- (2-fN-methyl-
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pyrrolielinyl- (2 f] -ä thylj -1-(2H) -phthalazinon gewinnen.win pyrrolielinyl- (2 f] -ethylj -1- (2H) -phthalazinon.
Beiaoiel 10Example 10
4-(O-Chlorbenzyl)-2-ΓΝ-methyl-perhydroazepinyl-^)] -1-(2H)-phthala z.inon 4- (O-chlorobenzyl) -2-ΓΝ-methy l-perhydroazepiny l- ^)] -1- (2H) -phthala z.inon
30,6 g p-Chlorbenzylacetophenon-o-carbonsäure und 16 g ; Hydrazinsulfat werden mit 9,4 g NaOH in 250 ml Wasser erhitzt. Nach Waschen und Trocknen v/erden 27 g 4-(p-Chlorbenzyl)~1-(2H)-phthalazinon erhalten.30.6 g of p-chlorobenzylacetophenone-o-carboxylic acid and 16 g ; Hydrazine sulfate are heated with 9.4 g of NaOH in 250 ml of water. After washing and drying, 27 g of 4- (p-chlorobenzyl) ~ 1- (2H) -phthalazinone are obtained.
20 g 2-(2-Chloräthyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid werden in eine Lösung von 4,4 g NaOH in 20 ml Wasser gegeben und auf 70° C erwärmt. Diese Lösung tropft man in ein auf 70° C erwärmtes Gemisch aus den 27 g des 4-(p-Chlorbenzyl)-1-(2H)~ phthalazinons und 40 ml 50 ^iger Natronlauge und rührt eine Stunde bei gleicher Temperatur nach. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die ungelöste Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausfallende OeI wieder in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und eingeengt. Das zu über 90 % d.Th. erhaltene Rohprodukt wird in ein Salz überführt und durch Umkristallisieren gereinigt. Das Hydrochlorid des 4-(p-Chlorbenzyl)~2-- ]_N-methylperhydroazepinyl-(A)]-1-(2H)-phthalazinons schmilzt bei 225 - 229° C.20 g of 2- (2-chloroethyl) -N-methylpyrrolidine hydrochloride are added to a solution of 4.4 g of NaOH in 20 ml of water and heated to 70.degree. This solution is added dropwise to a mixture, heated to 70 ° C., of the 27 g of 4- (p-chlorobenzyl) -1- (2H) ~ phthalazinone and 40 ml of 50% sodium hydroxide solution and stirred for one hour at the same temperature. After cooling and dilution with water, the undissolved substance is taken up in methylene chloride and extracted with dilute HCl. The acidic extract is made alkaline with potassium hydroxide solution, the precipitating oil is redissolved in methylene chloride, dried and concentrated. Over 90 % of the total The crude product obtained is converted into a salt and purified by recrystallization. The hydrochloride of 4- (p-chlorobenzyl) ~ 2--] _N-methylperhydroazepinyl- (A)] - 1- (2H) -phthalazinone melts at 225 - 229 ° C.
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Aus dem Filtrat vom Umkristallisieren läßt sich 4-(p-Chlorbenzyl)-2-{2-/N~methylpyrrolidinyl-(2)] -äthyl} -1-(2H)-phthalazinon isolieren.From the filtrate from the recrystallization, 4- (p-chlorobenzyl) -2- {2- / N ~ methylpyrrolidinyl- (2)] Isolate ethyl} -1- (2H) -phthalazinone.
Gemäß Beispiel 9 und 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:According to Examples 9 and 10, the following compounds were made manufactured:
11. 4-(υ-Methylbenzyl)-2- ΓΜ-methyl-perhydroazepinyl-(4).)
-1-- ( 2H) -phthalazinon-sulf at
Fp.: 199 - 203° C11. 4- (υ-Methylbenzyl) -2- ΓΜ -methyl-perhy droaz epiny l- (4).) -1- (2H ) -phthalazi non-su lf at
M.p .: 199-203 ° C
1"2· 4-(p-Methoxybenzyl)-2- LN-inethyl~Oerhydroazepinyl- -1-(2H)-1 "2 · 4- (p- methoxybenzyl) - 2- LN-ine thyl ~ Oerhydroazepinyl- -1- (2H) -
Fp. : 203 -■ 205° CM.p .: 203-205 ° C
· ,4- (3 > 4-Dimethoxybenzyl )-2- rN-methyl-Oerhydroazep.inyl-(4).7
-1- (2H)-phthalazinon-sulfat
Fp.: 118 - 120° C (Z.)·, 4- (3 > 4-Dimethoxybenzyl ) -2- rN-m et hyl- Oerhydroazep.inyl- (4) .7 -1- (2H) -phthalazynone sulfate
M.p .: 118 - 120 ° C (T.)
1^"· 4-(2-Chlorbenzyl)-2- Dl-methyl-perhydroazepinyl- (4).7 -1--( 2H) -phthalazinon-hyjilrochlor id Fp.: 198 - 200° C1 ^ "· 4- (2-chlorobenzyl ) -2- Dl-methyl-perhydro azepinyl- (4) .7 -1 - (2H ) -phthalazi non-hyjilrochlor id . M.p .: 198-200 ° C
15. 4-(3-Chlorbenzyl)-2-rN"methyl-perhydroazepinyl-(4).7 -1-(2H)-phthalazinon 15. 4- (3-Chlorobenzyl) -2-rN "methyl-p erhydroazepinyl- (4) .7 -1- (2H) -phthalazinone
Fp.: 77 - 78° CM.p .: 77-78 ° C
16. 4-(p-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy~2-LN-methyl-perhydroazepinyl-(4)3-1-(2H)-phthalazinon-sulfat 16. 4- (p-Chlorobenzyl) -6,7-dimethoxy ~ 2-LN-methyl-perhydroazepinyl- (4) 3-1- (2H) -phthalazinone sulfate
Fp.: 286 - 290° C ...Fp .: 286 - 290 ° C ...
~ 22 -~ 22 -
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17. 4- ( 2 „4-Dichlorbenzyl)-2- Ü-T-methyl-perhydroazepinyl-)Π -1-(2H)-phthalazinon-fumarat 17. 4- (2 "4-Dichlorobenzyl) -2- Ü-T-methyl-perhydroazepinyl-) Π -1- (2H) -phthalazinon-fumara t
Pp.: 207 - 211° C 18· 4- (p-Dimethylaminobenzyl)-2-CN-methyl-perhydroazepinyl-( 4)] -1- (2H) -phthali azinon-f umarat;Mp: 207-211 ° C 18 · 4- (p-dimethylaminobenzyl) -2-CN-methyl- perhydroazepynyl- (4)] -1- (2H) -phthaliazinon-fumarate;
Fp.: 177 - 182° C (Z.) 19· 4-(p-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-perhydroazepinyl-(4)3 -1-(2H)-Ohthalazinon-sulfatM.p .: 177-182 ° C ( T.) 19.4- (p-fluorobenzyl) -2- (N- methyl-perhydroazepinyl- (4 ) 3 -1- (2H) -ohthalazinone-sulfate)
B^p. 211- 220° C-20. 4-(p-Brombenzyl)-2-fa-methyl-perhydroazepinyl-(4) -7 -1-(2H)-phthalazinon-sulfatB ^ p. 211-220 ° C-20. 4- (p-bromobenzyl) -2-fa- methyl -perhydroa z epynyl- (4 ) -7-1- (2H) -phthalazinone sulfate
Fp.: 215 - 220° C 21· 4-(p-Acetaminobenzyl)-2-CH-inethyl-perhydroaEeOinyl-(4)*] -1-<^H)-phthalazlnon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 275 - 278° CMelting point: 21 5-220 ° C 21 · 4- ( p-Acetami nobenzyl) -2 -CH-ynethyl- perhyroaEeOinyl- (4) *] -1 - <^ H) -phthalazinon-hydrochloride hydrate. : 275 - 278 ° C
22. 4- (p--Aminobenzyl)-2- [M-methyl-perhydroazepInyl- (4).} -1-(2H)-phthalazinon-dihydrochlorid-hydrat Fp.: 270 - 277° C 22. 4- (p - aminobenzyl) -2- [Mm et hyl-perhydro azepinyl (4)} -1- (2H) -phthalazinone dihydrochloride hydra t m.p .: 270 -. 277 ° C
23. 4- (p-Hydroxybenzyl)-2CN-methyl-perhydroazepinyl- (4)-7 "l--(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 260 - 266° C 23. 4- (p-Hydroxybenzyl) -2CN-methyl-perhydroazepinyl- (4) -7 "l - (2H) -phthalazinone hydrochloride hydrate, m.p .: 260-266 ° C
4- (p-Chlorbenzyl)-2- fchinuclidyl-(5)J-1-(2H)-phthalazinon4- (p-Chlorobenzyl) -2-fquinuclidyl- (5) J-1- (2H) -phthalazinone
5>5 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in ml 2n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelöst, mit 4,3 g5> 5 g of p-chlorophenylacetophenone-O-carboxylic acid are in ml of 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of water dissolved with 4.3 g
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3-Cbinuclidyl-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt sich ein zähes, rotes OeI ab, das beim Anreiben kristallisiert. Die Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die erhaltenen 4,4 g schmelzen bei 181 - 182° C.3-Cbinuclidylhydrazine dihydrochloride added and 3 hours heated to boiling under nitrogen. After cooling, a tough, red oil settles, which when rubbed crystallized. The solid substance is filtered off with suction, washed with water and recrystallized. The obtained 4.4 g melt at 181 - 182 ° C.
4-(p-Chlorbenzvl-2-CN-methvlpiperidyl-(4)] -l-(2H)--phthala- 4- (p-Chlorbenzvl-2-CN-methvlpiperidyl- (4)] -l- (2H) - phtha la-
11 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in 120 ml Alkohol gelöst, mit einer Lösung von 8 g N-Methyl- λ piperidyl-(4)-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 8 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben. Die unlösliche, schmierige Substanz wird in Chloroform aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen bleiben 8,4 g Base zurück. Das Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 191 - 193° C.11 g of p-chlorophenylacetophenone-O-carboxylic acid are dissolved in 120 ml of alcohol, a solution of 8 g of N-methyl- λ piperidyl- (4) -hydrazine dihydrochloride is added and the mixture is refluxed for 8 hours under nitrogen. The alcohol is distilled off and the residue is rubbed with dilute sodium hydroxide solution. The insoluble, greasy substance is taken up in chloroform, washed and dried. After concentration, 8.4 g of base remain. The fumarate has a melting point of 191 - 193 ° C.
Gemäß Beispiel 24 und 25 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:According to Examples 24 and 25, the following compounds were prepared:
26. 4-Benzvl-2-iN-methylpiperidyl-(4)] -1-(2H) -phthalazinon-hydrat Fp.: 106 - 110° C26. 4-Benzvl-2-iN-methylpiperidyl- (4)] -1- (2H) -phthalazinone hydrate m.p .: 106-110 ° C
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e,e,
27. 4-(p-Chlorbenzvl)2-^Cl,3-dimethvl-piperidyl-(4)7-l-(2H)-phthalazinon-fumarat Fp.: 219 - 221° C27. 4- (p-Chlorobenzene) 2- ^ Cl, 3-dimethyl-piperidyl- (4) 7-1- (2H) -phthalazinone-fumarate M.p .: 219-221 ° C
28. 4-(p-Chlorbenzyl)~2-itropanvl-(3)3-l-(2H)-T3hthalazinonhydrochlorid-hydrat Fp.: 270 - 274° C28. 4- (p-Chlorobenzyl) ~ 2-itropanvl- (3) 3-1- (2H) -T3hthalazinone hydrochloride hydrate M.p .: 270-274 ° C
29. 4-Benzyl-2-f2- fN-niethylpyrrolidinyl-(2).] äthyl? -1-(2H)-phthalazinon-fumarat-hydrat Fp.: 95 - 99° C29. 4-Benzyl-2-f2-fN-niethylpyrrolidinyl- (2).] Ethyl? -1- (2H) -phthalazinone fumarate hydrate, m.p .: 95-99 ° C
30. 4-Benzyl-2-Cchinuclidyl-(3)-1 -l-(2H)-phthalazinonfumarat-hydrat 30. 4-Benzyl-2-quinuclidyl- (3) -1-1- (2H) -phthalazinone fumarate hydrate
Fp.: 233 - 235° C 3Ί · 4-(p-Chlorbenzyl )-2-J2- CN-methylpyrrolidinyl-(2 )Ί -äthyl·* -l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid Melting point: 233-235 ° C 3- (p-chlorobenzyl ) -2-J2- CN-methylpyrrolidinyl- (2 ) Ί- ethy l * -l- (2H) -phthalazinone hydrochloride
Fp.: 220 - 224° C 32. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-CN-methylpyrrolidinvl-(3)-7--l-(2H)- M.p .: 220-224 ° C 32.4- (p-chlorobenzyl) -2-CN-methylpyrrolidinol- (3) -7 - l- (2H) -
phthalazinonphthalazinone
Fp.: 117 - 120° C 33- 4-(p-Hethoxybenzyl)-2-Cchinuclidyl-(3)n-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid Fp.: 236 - 237° CM.p .: 117-120 ° C. 33-4- (p- Hethoxybenzyl) -2-Cquinuclidyl- (3) nl- (2H) -phtha la zinone hydrochloride . M.p .: 236-237 ° C
34. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-CN-methylpyrrolidinyl·-(3)7-l·-(2H)-phthalazinon Fp. 90 - 93° C- 34.4- (p- fluorobenzyl) -2-CN-methylpyrrolidinyl- (3) 7-l- (2H) -phthalazinone mp 90-93 ° C-
35. 4-(p-Methylbenzyl-)-2-fN-methylpyrrolidinyl-(3Ü-1-(2H)-phthalazinon "35. 4- (p-Methylbenzyl- ) -2-fN-methylpyrrolidinyl- (3Ü-1- (2H) -phthalazinone "
Fp.: 96 - 90° CM.p .: 96-90 ° C
- 25 ~- 25 ~
209831/1 U7209831/1 U7
36. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-Inortropanyl(3)3-1-(2H)-phthalazinonhydroohlorid 36. 4- (p-Chlorobenzyl) -2-inortropanyl (3) 3-1- (2H) -phthalazinone hydrochloride
Fp.: 320° CM.p .: 320 ° C
37. 4-(p-Chlorbenzvl)-2-Cperhvdroazepinyl-(4).~l- 1 (ZE)- phthalazinon-fumarat 37. 4- (p-Chlorbenzvl) -2-Cperhvdroazepinyl- (4). ~ 1- 1 (ZE) - phthalazinone fumarate
Fp.: ZersetzungFp .: decomposition
4-(p-Chlorbenzyl)-2-fj^-methyl-perhydroazepinyl-(4)l -1-(2H)-phthalazinon 4- (p-Chlorobenzyl) -2-fj ^ -me thyl-perhydroazepinyl- (4) l -1- (2H) -phth al azinone
1,og 4-(p-Chlorbenzyl)-2-Cperhydroazepinyl-(4XJ-l~(2H)-phthalazinon werden rait 10 g 40 %iger Formalinlösung und 11,6 g Ameisensäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben und die ungelöste Substanz in Chloroform aufgenommen. Wach dem Trocknen .und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand in Aether gelöst und mit ätherischer HCl werden 0,8 g Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 225 - 229 C.1, og 4- (p-chlorobenzyl) -2-Cperhydroazepinyl- (4XJ-1 ~ (2H) -phthalazinone are rait 10 g of 40% formalin solution and 11.6 g of formic acid heated to boiling for 5 hours. The solution is concentrated, the residue with dilute sodium hydroxide solution rubbed and the undissolved substance taken up in chloroform. After drying. And distilling off the Chloroform, the residue is dissolved in ether and 0.8 g of hydrochloride are precipitated with ethereal HCl. After this Recrystallizing from alcohol melts it at 225-229 C.
Diese Verbindung entspricht der aus Beispiel 10.This connection corresponds to that from Example 10.
Gemäß Beispiel 38 wurde die folgende Verbindung hergestellt:According to Example 38, the following compound was produced:
39. 2-LN-Methvl-perhvdroaze-pinvl- (4)^7 -4- (p-trifluormethylbenzyl-) -1- (2H) -phthalazinon. 39. 2-LN-Methvl-perhvdroaze-pinvl- (4) ^ 7-4- (p-trifluoromethylbenzyl-) -1- (2H) -phthalazinone.
- 26 -- 26 -
209831/1H7209831 / 1H7
BeisToiel 40Example 40
4-(p-ChlorbenzYl)~2-^N-methylpiperidyl-(3)3-l-(2H)- phthalazinon 4- (p- ChlorobenzYl) ~ 2- ^ N-methylpiperidyl- (3) 3-1- (2H) - phthalazinone
4,9 g 3-[4-(p~Chlorbenzyl)-l-oxo-phthalazinyl-(2)J-lmethyl-pyridiniurajodid werden in 300 'ml Alkohol mit PtOp als Katalysator 7 Stunden bei 80 C und einem EU-Druck von 100 Atmosphären hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt, die unlösliche Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der feste Rückstand aus 60 - 70?oigem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,5 g. Fp.: 154 - 156° C.4.9 g of 3- [4- (p ~ chlorobenzyl) -l-oxo-phthalazinyl- (2) J-imethyl-pyridiniurajodid are in 300 'ml of alcohol with PtOp as a catalyst for 7 hours at 80 C and an EU pressure of Hydrogenated 100 atmospheres. After filtering off the catalyst and distilling off the alcohol, the residue becomes treated with dilute sodium hydroxide solution, the insoluble substance taken up in methylene chloride, washed with water and dried over potash. The solvent is distilled off and the solid residue from 60-70% Recrystallized alcohol. The yield is 2.5 g. M.p .: 154-156 ° C.
Gemäß Beispiel 40 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: According to Example 40, the following compounds were prepared:
^' 4-(p-Methylbenzyl)-2-CN-methylpiperidyl-- (3)J-1-(2H)-. ^ ' 4- ( p-Methylbenzyl) -2-CN-methylpiperidyl-- ( 3) J-1- (2H) -.
phthalazinon phth alazinone
Fp.: 137 - 139° C
42. 4- (p-Methoxybenzyl)-2-f-N-methylpiperidyl- (3)7-1(2H)- M.p .: 137-139 ° C
42. 4- (p-Methoxybenzyl) -2-fN-methylpiperidyl- (3) 7-1 (2H) -
phthalazinonphthalazinone
Fp.: 87 - 93° CM.p .: 87-93 ° C
- 27 -- 27 -
209831/1147209831/1147
.Bei der Herstellung der Tabletten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe findet folgende Rezeptur Anwendung:.When producing the tablets of the invention The following formulation is used for active ingredients:
Hierzu wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polyvinylpyrroli-1 don in der 5-fachen Menge Chloroform gelöst und mit einer homogenen Mischung aus 60 % der Maisstärke, Calciumphösphat und Milchzucker zu einem Granulat verarbeitet. Das getrocknete und auf eine maximale Korngröße von 0,75 mm gebrachte Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, dem Talkum und Magnesiumstearat eine halbe Sturide gemischt und Tabletten von 100 mg und 6 mm Durchmesser gepreßt.For this purpose the active ingredient is combined with the polyvinylpyrrolidone dissolved don 1 and processed with a homogeneous mixture of 60% of the corn starch, lactose and Calciumphösphat to a granulate in the 5-fold amount of chloroform. The dried granules, brought to a maximum grain size of 0.75 mm, are mixed with the remaining corn starch, the talc and magnesium stearate to form half a Sturide, and tablets of 100 mg and 6 mm in diameter are pressed.
Nach Beispiel 43 werden Dragee-Kerne mit einem Gewicht von 100 mg, 6 mm Durchmesser und einem Wölbungsradius von 5 mm gepreßt. Diese Kerne werden bis zu einem Gewicht von 170 mg mit der üblichen Dragee-Decke versehen.According to Example 43, tablet cores with a weight of 100 mg, 6 mm in diameter and a radius of curvature of 5 mm pressed. These cores are covered with the usual coated tablet up to a weight of 170 mg.
- 28 -- 28 -
209831/1147209831/1147
Anstelle einer Dragee-Decke können die Kerne auch in einer r.rjrühapparatur mit einer Lacklösung besprüht werden. Der resultierende Überzug setzt sich wie folgt zusammen:Instead of a dragee blanket, the cores can also be sprayed with a lacquer solution in a r.rjrühapparat. Of the resulting coating is composed as follows:
Hydroxypropylmethylcellulose 1,6 mgHydroxypropyl methyl cellulose 1.6 mg
Aethylcellulose 0,5 mgEthyl cellulose 0.5 mg
Polyglykol 4000 " 0,4 mgPolyglycol 4000 "0.4 mg
1.2 Propylenglykol 0,25mg1.2 propylene glycol 0.25mg
Titandioxid ' 0,25mgTitanium dioxide 0.25mg
Anstelle von 1 mg Wirkstoff können in der vorliegenden Rezeptur auch geringere Mengen z.B, 0,6 und 0,3 mg eingesetzt v/erden. Hierbei wird der Gewichtsunterschied durch Maisstärke ausgeglichen.Instead of 1 mg of active ingredient, smaller amounts, e.g. 0.6 and 0.3 mg, can also be used in the present formulation v / earth. The difference in weight is compensated for by corn starch.
1 g Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) wird auf eine Korngröße von <C75/j gebracht und unter Homogenisierung mit einem IntensivrUhrer langsam in 999 g geschmolzenes, 40° warmes Hartfett eingetragen. Aus der erhaltenen homogenen Mischung werden in Suppositoriengießformen oder PVC-Hartfolienriegel Zäpfchen von je 1,0 g hergestellt. Analog lassen sich Zäpfchen mit einem Gehalt von 0,5 mg, 2 und 6 mg Wirkstoff darstellen.1 g active ingredient base (as hydrochloride) is brought to a particle size of <C 75 / j and slowly added to 999 g of molten hard fat at 40 ° C. while homogenizing with an intensive stirrer. From the homogeneous mixture obtained, suppositories of 1.0 g each are produced in suppository molds or rigid PVC film bars. Similarly, suppositories with a content of 0.5 mg, 2 and 6 mg of active ingredient can be produced.
- 29 -- 29 -
209831/1 U7209831/1 U7
■21■ 21
300 mg Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) werden zusammen mit 855 mg Natriumchlorid in 90 ml Ampullenwasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird schwebstoffrei filtriert und in Ampullen zu je 1,1 ml abgefüllt. Die verschlossenen Ampullen werden in einer Dampfsterilisation im Autoklaven mit gespanntem Wasserdampf von mindestens 120° C eine halbe Stunde sterilisiert.300 mg of active ingredient base (as hydrochloride) are dissolved together with 855 mg of sodium chloride in 90 ml of ampoule water and dissolved 100 ml filled up. The solution obtained is filtered free of suspended matter and filled into ampoules of 1.1 ml each. The closed ones Ampoules are steam sterilized in an autoclave with pressurized steam of at least 120 ° C sterilized for half an hour.
/Patentansprüche: / Claims :
- 30 -- 30 -
209831/1U7209831 / 1U7
Claims (1)
I 3
- oder -CH-CH x
I 3
- or -CH-
oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVwhere R ^ is hydrogen or the radical - (X) -CH Y, where X, ρ and Y have the same meaning as in formula I,
or
B) a compound of the general formula IV
H2N Formula V
H 2 N
0 R 4 ° -f
0
oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes -CH Y mit Wasserstoff substituiert ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt
oderwhere R ^. and m have the same meaning as in formula I and Z is a halogen atom or a hydroxyl or alkoxy group,
or
D) a compound of the general formula I, in which the nitrogen atom of the basic radical -CH Y is substituted by hydrogen, is reacted with an alkylating agent
or
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