Verfahren zur Herstellung von N-Niederalkyl-norscopin-äthern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Niederalkyl-norscopin-äthern der Formel 1
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worin R1 ein niederes Alkyl und R., Halogen oder Wasserstoff bedeuten, welches dadurch gekennzeich- net ist,
dass man ein gegebenenfalls acyliertes N-Alkvl-6-oxv-nortronin der Formel 1I
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worin A Wasserstoff oder einen abspaltbaren Acylrest bedeutet, mit einem Diphenyl-methan-Derivat der Formel<B>111</B>
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worin X für Wasserstoff und Y für Chlor oder Brom, oder XY für den Diazorest stehen, veräthert, die ge gebenenfalls vorhandene Acylgruppe abspaltet,
den entstandenen N-Alkyl-6-oxy-nortropin-3-benzhydryl- äther der Formel IV
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mit einem Sulfonsäurechlorid der Formel V
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umsetzt, diesen mit einer organischen Base behan delt und den erhaltenen 6,7-Nortropenyl-3-benz- hydryläther der Formel VII
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mit Trifluorperessigsäure eiloxydiert.
Die obengenannten Verbindungen können in ver schiedenen zueinander stereoisomeren Formen auf treten.
Es wird im folgenden die stereochemische No menklatur, die von den Herausgebern des Journal Chemical Society (London) in Anlehnung an die Steroid- und Triterpenoid-Nomenklatur vorgeschla gen wurde, verwendet [J. Chem. Soc. 1953, 721].
Als Beziehungsgruppe wird die ]rücke an genommen, wobei Substituenten
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als ss oder a be zeichnet werden, je nachdem ob sie in der gleichen Ringebene mit der Beziehungsgruppe stehen oder l nicht. Nortropin wird demnach als Nortropan-3a-o und Norpseudotropin (Nor-V1%tropin) als Nortropan- 3fl-ol bezeichnet.
Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden: Man veräthert ein in 6-Stellung acyliertes N-Niederalkyl-nortropan-3a,6ss-diol (N-Niederalkyl- 6ss-oxy-3a-nortropin), z.
B. 6ss Acetoxy-tropin, mit Diphenylbrommethan oder Diphenyldiazomethan, spaltet mit äthanolischer Natronlauge unter gelindem Erwärmen die Acetylgruppe ab, verestert den ent standenen N-Niederalkyl-6ss-oxy-nortropin-3a benz- hydryläther der Formel IV in einem geeigneten orga nischen Lösungsmittel, z. B.
Chloroform, und in Ge- worin Z einen aliphatischen oder alkylaromatischen Rest bedeutet, zum Sulfonsäureester der Formel VI genwart einer organischen Base, beispielsweise Pyri- din oder Triäthylamin, mit einem aliphatischen oder alkylaromatischen Sulfochlorid, z.
B. Methansulfo- nylchlorid, erhitzt den N Niederalkyl-6ss-methan- sulfonyloxy-nortropin-3a-benzhydryläther in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triäthylamin, und eiloxydiert den entstan denen N Niederalkyl-6,7-nortropenyl-3a-benzhydryl- äther der Formel VII mit Trifluorperessigsäure.
Der Acylrest kann ausser Acetyl auch ein Benzoyl- oder Phenylcarbamoyl-Rest sein. Wird beispielsweise N-Äthyl-6ss-phenylcarbamoyloxy-nortropin mit Di- phenyl-chlormethan veräthert, so kann anschliessend die Phenylcarbamoylgruppe durch einfaches Er hitzen im Hochvakuum abgespalten werden.
Eine weitere Variante des Verfahrens besteht darin, dass man ein N-Niederalkyl-3a,6f resp. -3ss,6ss-dioxy-nortropan direkt mit einem Diphenyl- halogenmethan umsetzt, die entstandenen Benz- hydryläther trennt, und den N-Niederalkyl-6ss-oxy- nortropin-3a- resp. -3ss-benzhydryläther der Formel IV, wie oben angegeben, umsetzt.
Dieses Verfahren ist kürzer, doch müssen, wie gesagt, nach erfolgter Verätherung die erhaltenen Benzhydryläther getrennt werden. Bei den Verfahren mit geschützter 6ss-Oxy- gruppe kann die Verätherung nur in ]-Stellung er folgen.
Die z. B. als Ausgangsstoffe zur Verwendung gelangenden, gegebenenfalls acylierten N-Nieder-, alkyl-6ss-oxynortropine können nach bekannten Me thoden aus Oxy-bernsteinsäured'ialdehyd mit Aceton dicarbonsäure und einem primären,
niederen Alkyl- amin in Gegenwart einer Puffersubstanz zu den N-Niederalkyl-6ss-oxy-nortropinonen kondensiert und diese nach gegebenenfalls erfolgter Acylierung zu den gegebenenfalls acylierten N-Nied'eralkyl-6ss- oxy-nortropinen reduziert werden.
Das folgende Schema erläutert ausgehend von von z. B. N Niederalkyl-6i3-oxy-nortropinon die ein zelnen Stufen bei der Herstellung der Ausgangsstoffe und diejenigen des erfindungsgemässen Verfahrens:
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N-Niederalkyl-6ss-acyloxy nortropinon
<tb> N-Niederalkyl-6ss-oxy- <SEP> N <SEP> Niederalkyl-6ss-äcyl nortropinon <SEP> oxy-nortropin
<tb> N-Niederalkyl-6ss- <SEP> N <SEP> Niederalkyl-6ss-acyloxy oxy-nortropin <SEP> nortropin-3-benzhydryläther
<tb> N-Niederalkyl 6ss-oxy-nortropin 3-benzhyd'ryläther
<tb> N-Niederalkyl-6ss-methan sulfonyloxy-nortropin 3-benzhydryläther
<tb> N-Niederalkyl-6,7-nortropenyl- <SEP> N-Niederalkyl-6,7ss-epoxy benzhydryläther <SEP> nortropin-3-benzhydryläther
<tb> (N-Niederalkyl-norscopinäther) Es ist bekannt, dass Tropinäther, z.
B. Tropin- benzhydryläther, sich durch verschiedene pharmako- dynamische Eigenschaften auszeichnen. So besitzen sie neben acetylcholinhemmender (sogenannter Atro- pinwirkung) eine bemerkenswerte Antihistaminwir- kung. Einzelne Tropinäther übertreffen sogar ty pische Antihistaminika an histaminhemmender Akti vität.
Dabei ist nicht nur die Intensität der Histamin hemmung bedeutend, sondern die Dauer des Anti- histamineffektes der Tropinäther übertrifft die ana loge Wirkung von gewöhnlichen Antihistaminika zum Teil um ein Mehrfaches.
Es war deshalb zu erwarten, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen, bisher unbekannten N-Niederalkyl-6,7ss-epoxy-nortropin-3- benzhydryläther (N - Niederalkyl - norscopinäther) ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften auf weisen würden wie die Tropin-benzhydryläther. Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen neuen, vom N Niederalkyl-6,7ss-epoxy-nortropin sich ab- leitenden Äther zeichnen sich jedoch durch eine ganz andersartige und unerwartete pharmakodynamische Eigenschaft aus,
indem sie nur noch schwache atro- pin- resp. scopolaminartige Wirkung besitzen und sich von diesen Alkaloiden durch ihre ausgespro chene fördernde Wirkung auf spinale Reflexe unter scheiden. So werden durch intravenöse Verabrei chung in Dosen von 2-10 mg /kg in ausgesproche nem Masse mono- und polysynaptische spinale Re flexe sowohl an der Spinalkatze als auch an der intakten narkotisierten Katze verstärkt.
Die durch Nervenreizung direkt hervorgerufene Muskelkontrak tion wird durch diese N-Niederalkyl-norscopinäther nur geringgradig verstärkt. Dieser Befund zeigt auch, dass diese bisher unbekannten N-Niederalkyl-nor- scopin-benzhydryläther die spinalen Reflexe infolge Angriffspunkt an den spinalen Synapsen fördert.
Die verfahrensgemäss hergestellten, bisher unbe kannten N - Niederalkyl - norscopin. - benzhydryläther können z. B. in der Therapie bei Rückenmarks- erkrankungen, in denen die spinalen Reflexe beein- trächtigt sind, Verwendung finden; sie eignen sich ausserdem bei andern Erkrankungen mit beeinträch tigten spinalen Reflexen und können darüber hinaus auch als Zwischenprodukte verwendet werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten neuen Äther des N-Nied'eralkyl-norscopins sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren wohldefinierte, bei Zimmer temperatur beständige und kristallisierte Salze bilden. Die freien Basen sind bei Zimmertemperatur zum Teil flüssig, zum Teil kristallisiert und bilden mit Alkylhalogeniden quaternäre Salze.
In den nachstehenden Beispielen sind alle Tempe raturangaben in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Scopin-benzhydryläther (6,7ss-Epoxy-tropin-3 a-benzhydryläther) 25 g 6ss-Oxy-tropinon werden in 150 cm3 abs. Pyridin und<B>100</B> cm?, Essigsäureanhydrid gelöst und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Darauf wird der grösste Teil des Pyridins und des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum ent fernt, der Rückstand in<B>150</B> cm3 Chloroform auf genommen und zweimal mit je 50 cms eisgekühlter, gesättigter, wässeriger Sodalösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, das Chloroform im Vakuum verdampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wo bei das 6ss Acetoxy-tropinon zwischen 129-l32 bei 0,8 mm Hg destilliert.
Hydrobromid: Smp. 192-194 (Zers.) aus Me- thanol/Äther.
Hydrochlorid: Smp. 199-200 (Zers.) aus Me- thanol/Äther.
Eine Lösung von 5,6 g 6ss-Acetoxy-tropinon in 15 cms abs. Methanol wird 8 Stunden mit Raney- Nickel bei 45 und einem Anfangsdnick von 60 at im Autoklaven hydriert. Man filtriert vom Kataly sator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 6f Acetoxy-tropin zwischen 130-133 bei 0,08 mm Hg übergeht. Die Verbindung ist etwas hygrosko pisch.
6,8 - Acetoxy - tropin - naphthalin -1, 5 - disulfonat: Smp. 237-239 (Zers.) aus Methanol/Äther.
Zu einer Mischung von 10 g 6ss-Acetoxy-tropin und 2,6 g Natriumcarbonat wird bei 110 unter Rühren innert 1 Stunde eine Lösung von 13,6 g Di- phenylbrommethan in 6 cm3 abs. Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 4 Stunden auf l25 gehalten.
Nach Abkühlen versetzt man mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Benzol, schüttelt durch, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil noch mit total 160 cm3 Benzol. Die ver einigten Benzolauszüge werden sodann mit total 240 ems eisgekühlter, wässeriger 2n Salzsäure aus- geschüttelt, der salzsaure wässerige Extrakt mit 90 cm3 Äther gewaschen und unter Kühlen mit wässeriger 30Q/niger Natronlauge alkalisch gestellt.
Man schüttelt mit total 380 cm-' Benzol aus, trock net die vereinigen Benzolauszüge über Magnesium sulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand, der 6ss-Acetoxy-tropin-3a-benzhydryl- äther wird aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Smp. 109-111 aus Benzol.
Eine Lösung von 10,0 g 6P-Acetoxy-tropin-3a- benzhydryläthe.r in 40 em3 Äthanol und 20 em3 wässeriger 3n Natronlauge wird 1 Stunde auf 70 erwärmt. Darauf wird das Äthanol im Vakuum ent fernt, wobei sich ein Öl ausscheidet. Man schüttelt den wässerigen, alkalischen Destillationsrückstand mit total 100 cm3 Chloroform aus, wäscht die ver einigten Chloroformauszüge mit 40 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesium sulfat und dampft das Chloroform im Vakuum ab.
Der Rückstand, der 6ss-Oxy-tropin-3a-benzhydryl- äther, wird aus Benzol zur Kristallisation gebracht. Smp. 134-136 aus Benzol/Petroläther oder Benzol.
Eine Lösung von 12,0 g 6r3-Oxy-tropin-3a-benz- hydryläther in 36 cm3 abs. Chloroform und 3,0 cm abs. Pyridin wird mit 2,88 cm3 Methansulfonsäure- chlorid versetzt, wobei Erwärmung eintritt. Man lässt das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei Zimmertempe ratur stehen und hält es anschliessend 5 Stunden am Rückflug im gelinden Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 85 cm- Chloroform ver setzt und mit total 200 cm-' Wasser in fünf Portionen, ausgeschüttelt.
Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand, der 6ss-Me- thansulfonyl - oxy-tropin - 3 a - benzhydryläther, aus wenig Benzol durch Zusatz von Petroläther zur Kri stallisation gebracht. Smp. 87-89 aus Benzol/Pe- troläther.
Die Veresterung mit Methansulfonsäurechlorid kann auch in Gegenwart von Triäthylamin ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 1,0 g 6/3-Oxy-tropin- 3a-benzhydryläther in 2 cm- abs. Chloroform und 0,13g Triäthylamin werden 0,24 cm-' Methansulfon- säurechlorid zugegeben, und das Gemisch 18 Stun den bei Zimmertemperatur stehengelassen. An schliessend erhitzt man noch 5 Stunden am Rück flug zum gelinden Sieden.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 6 cm3 Chloroform versetzt und mit total 21 cm3 Wasser in fünf Portionen aus geschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Magne- siumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird über Aluminium oxyd chromatographiert, wobei mit einem Lösungs- mittelgemisch von Benzol/Petroläther (4 :1) der 6ss-Methansulfonyl-oxy-tropin-3a-benzhydryläther eluiert wird. Smp. 88-90 aus Benzol/Petroläther.
Durch Versetzen einer methanolischen Lösung von 6ss-Methansulfonyloxy-tropin-3a-benzhydryläther mit der berechneten Menge Naphthalin-1,5-disulfon- säure, gelöst in Methanol, wird das 6ss-Methan- sulfonyloxy -tropin - 3 a -benzhydryläther - naphthalin- 1,5-disulfonat erhalten. Smp. 194-195 (Zers.) aus Methanol/Äther.
2,25 g 6ss-Methansulfonyloxy-tropin-3a-benz- hydryläther, 4,5 cm?, Triäthylamin und 0,3 cm3 Di- äthylanilin werden unter Stickstoff in einem Bomben rohr eingeschlossen und 2 Stunden auf 125-135 erhitzt.
Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der dünnflüssige Anteil abdekantiert. Diese hellgelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 cm wässriger, gesättigter Natriumcarbo- natlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt.
Der 6,7-Tropenyl-3a-benzhydryläther lässt sich nur unter teilweiser Zersetzung destillieren. Smp. 175 bis 185 bei 0,05 mm Hg.
Einer Lösung von 1,25 g 6,7-Tropenyl-3a-benz- hydryläther in 20 cm3 Acetonitril werden unter Kühlung 420 mg Trifluoressigsäure zugegeben, und dieses Gemisch anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von max. 25 innert 30 , Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessigsäure in 10 cm?, Methylenchlorid (hergestellt aus 1,56 g Trifluoressig- säureanhydrid und 0,22 g 90 /oigem Wasserstoff peroxyd) versetzt.
Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit total 100 cm33 Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30%.iger Natron- lauge alkalisch und extrahiert mit total 150 cm3 Chloroform.
Die vereinigten Chloroformauszüge wer den über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Aus dem öligen Rückstand wird mit der berechneten Menge me- thanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt, wobei nach Zugabe von wenig Äther das Scopin- benzhydryläther-hydrochlorid auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 212-214 (Zers.).
Beim Versetzen einer methanolischen Lösung von Scopin-benzhydryläther (hergestellt aus dem Hydro chlorid) mit der berechneten Menge Oxalsäure kri stallisiert nach Zugabe von wenig Äther das saure Oxalat des Scopin-benzhydryläthers mit einem Mol Kristallmethanol.
Scopin - benzhydryläther (hergestellt aus 1 g Hydrochlorid nach den üblichen Methoden) wird in 3 cm3 Aceton gelöst und mit 3 cm3 Methylbromid versetzt. Man lässt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich nach einiger Zeit das Scopin-benz- hydryläther-brommethylat kristallin auszuscheiden beginnt.
Man filtriert ab und kristallisiert aus Me- thanol/Aceton/Äther um. Smp. 214-215 (Zers.). <I>Beispiel 2</I> Scopin-benzhydryläther (6,7ss-Epoxy-tropin-3 a-benzhydryläther) Eine Lösung von 4,0 g (1/5o Mol) 6i3 Acetoxy- tropin (hergestellt analog Beispiel 1) in 5 cm3 Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7,
9 g Benzophenon-hydrazon und 8,8 g Queck- silber-II-oxyd) am Rückfluss 5 Stunden auf 85-90 erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird so dann mit 100 cm3 Benzol und 850 cm3 wässeriger 0,5%iger eisgekühlter Salzsäure versetzt. Nach Durchschütteln wird die Benzolschicht abgetrennt, und die wässerige, salzsaure Lösung anschliessend noch mit 100 cm' Benzol, dann mit total 250 cm?,
Äther gewaschen. Hierauf macht man mit wässeri- ger 30 % iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 800 eins Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol im Vakuum verdampft und der Rückstand, der 6ss-Acetoxy- tropin-3a-benzhydryläther, aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Smp. 109-110 . Der Mischschmelzpunkt mit einem Präparat, hergestellt aus 6ss-Acetoxy-tropin mit Diphenylbromnlethan, zeigt keine Depression. Man verfährt weiter wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das Endprodukt, das Scopin- benzhydryläther-hydrochlorid; schmilzt bei 212 bis 214 (Zers.).
<I>Beispiel 3</I> Scopin-benzhydryläther (6,7ss-Epoxy-tropin-3 a-benzhydryläther) Zu einer Mischung von 2,76 g 6ss-Phenyl carbamoyloxy-tropin (hergestellt nach G. Fodor et a1., J.
Chem. Soc. 1957, 1349) und 0,53g Natrium- carbonat wird bei 110 unter Rühren innert 1 Stunde eine Lösung von 2,47 g Diphenylbrommethan in 6 cm3 abs. Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 5 Stunden auf 125 gehalten. Darauf versetzt man mit 100 cm- Benzol und 100 cm3 Wasser, wobei eine kristalline Ausscheidung eintritt.
Nach kurzem Stehen .in der Kälte wird abfiltriert, der Filterrück- stand in 40 cm3 Chloroform gelöst und mit 20 cm3 30%iger wässeriger Natronlauge durchgeschüttelt. Der Chloroformteil wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt.
Nach Reinigung über das Hydrochlorid und Frei setzen der Base nach üblichen Methoden schmilzt der 6ss - Phenylcarbamoyloxy - tropin-3 a-benzhydryl- äther bei 154-156 nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther.
1,5 g 6ss-Phenylcarbamoyloxy-tropin-3a-benz- hydryläther werden im Kugelrohr bei 0,05 mm Hg im Hochvakuum langsam erhitzt. Bei einer Tempe ratur von 195 wird in der geschmolzenen Substanz eine Gasentwicklung sichtbar, wobei gleichzeitig das Vakuum auf 0,3 mm H- absinkt. Zwischen 230 bis 240 bei 0,15 mm Ho, destilliert der 6ss-Oxy-tropin- 3a-benzhyd@ryläther als farbloses Öl über, das in der gekühlten Vorlage kristallin erstarrt. Smp. 132. bis 134 aus Benzol/Petroläther.
Der Mischschmelzpunkt mit dem 6ss-Oxy-tropin- 3a-benzhydryläther, hergestellt aus 6ss-Acetoxy tropin - 3a - benzhydryläther durch Verseifen mit äthanolischer Natronlauge (Beispiel 1), zeigt keine Depression.
Die weiteren Reaktionen werden auf dieselbe Weise ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Scopin-benzhydryläther-hydrochlorid schmilzt bei 212-214 (Zers.).
<I>Beispiel 4</I> Scopin-benzhydryläther (6,7ss-Epoxy-tropin-3 a-benzhydryläther) Zu einer Mischung von 3,0 g 3a,6ss-Dioxy- tropan und 1,0g Natriumcarbonat wird bei 110 innert 1 Stunde eine Lösung von 9,4 g Diphenyl- brommethan in 6 cms abs. Benzol unter Rühren zu getropft. Anschliessend wird das Gemisch noch 5 Stunden auf 125 gehalten, wobei sich langsam eine harte Masse bildet.
Nach Abkühlen wird das Reak tionsgemisch mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Benzol versetzt und gut durchgeschüttelt. Ein in diesem Lösungsmittelgemisch ungelöster kristalliner Anteil, das 6ss-Oxy-tropin-3 a-benzhydryläther-hydro- bromid, wird abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Smp. 237-239 (Zers.).
Aus dem Hydrobromid wird nach bekannten Me thoden die freie Base hergestellt. Smp. 134-135 aus Benzol/Petroläther. Der Mischschmelzpunkt mit einem Präparat, hergestellt aus 6ss-Acetoxy-tropm mit Diphenylbrommethan und anschliessender Ver- seifung, zeigt keine Depression.
Aus dem Filtrat (Benzol/Wasser-Gemisch) wird nach dem üblichen Aufarbeitungsverfahren der isomere 3a-Oxy-tropini-6ss-benzhydryläther gewon nen, der nach Umkristallisieren aus Aceton/Petrol- äther bei 146-148 schmilzt.
Hydrobromid: Smp. 2l7-219 (Zers.) aus Me- thanol/'Äther.
Der 6ss-Oxy-tropin-3a-benzhydryläther wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter umgesetzt. Das Endprodukt, das Scopin-benzhydryläther-hydro- chlorid, schmilzt bei 212-214 (Zers.).
<I>Beispiel 5</I> N Äthyl-norscopin-benzhydryläther (N-Äthyl-6,7ss-epoxy-nortropin-3 a-benzhydryläther) Die Lösung von 150 g Acetondicarbonsäure, 82 g Äthylamin-hydrochlorid und 340g Natrium acetat in<B>10000</B> cm3 Wasser wird mit der wässeri gen salzsauren Lösung des Äpfelsäuredialdehyds, der durch Hydrolyse von 88,0 g 2,5-Diäthoxy-3- hydroxy tetrahydrofuran mit 2000 cm3 wässeriger 0,1n Salzsäure hergestellt worden war,
versetzt.
Man stellt das pH mit konz. Salzsäure auf 4,0 und lässt die Mischung 48 Stunden bei Zimmertempe ratur stehen, wobei alsbald CO. -Entwicklung eintritt. Nach Ende der Reaktionszeit ist das pH der Lösung auf etwa 5,0 gestiegen.
Darauf wird die dunkel braune Lösung mit 2,5 kg Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt und anschliessend mit total 4000 cm3 Chloroform im Extraktor (Vibromischer) extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Ma- gnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Va kuum entfernt und der Rückstand bei 0,8 mm<U>Ha</U> destilliert, wobei das N-Äthyl-6/3-oxy-nortropinon zwischen 100-112 als gelbliches Öl überdestilliert.
Zur weiteren Reinigung wird das Destillat aus Benzol/Petroläther umkristallisiert oder im Vakuum sublimiert. Der Rückstand, nach Abdampfen des Chloroforms, kann auch direkt, ohne Destillation im Vakuum aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht werden. Smp. 94-96 .
5,0 g N-Äthyl-6ss-oxy-nortropinon werden in 30 cm3 abs. Pyridin und 20 cm33 Essigsäureanhydrid gelöst und bei Zimmertemperatur 48 Stunden stehen- gelassen. Darauf wird die Lösung im Vakuum ein geengt, der Rückstand in 50 cm-' Chloroform auf genommen und zweimal mit je 20 cm3 eisgekühlter, gesättigter, wässeriger Natriumcarbonat-Lösung ge waschen.
Die Chloroformlösung wird über Magne- siumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum abgedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das N-Athyl-6/3-acetoxy-nortropinon zwischen 120-123 bei 0,01 mm Hg überdestilliert.
Hydrobromid: Smp.: 187-188 (Zers.) aus Me- thanol/Äther.
Eine Lösung von 4,5 g N-Äthyl-6/3-acetoxy-nor- tropinon in 15 cm3 abs. Methanol wird 8 Stunden mit Raney-Nickel im Autoklaven bei 45 und einem Anfangsdruck von 55 at hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Va kuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropin zwischen 12.4-128 bei 0,03 mm Hg überdestilliert.
Zu einer Mischung von 3,2 g N-Äthyl-6r'- acetoxy-nortropin und 0,8g Natriumcarbonat lässt man bei 110 unter Rühren innert einer Stunde eine Lösung von 3,7 g Diphenylbrommethan in 6 cm3 abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter weiterem Rühren auf 125 gehalten.
Nach Abkühlen versetzt man mit 50 cm?, Wasser und 50 cm3 Benzol, schüt telt durch, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil po,rtionenweise mit weiteren 80 cm3 Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge wer den sodann mit total 150 cm?, eisgekühlter, wässe riger 2n Salzsäure extrahiert. Der salzsaure, wässe rige Extrakt wird mit 50 cm?, Äther gewaschen und unter starkem Kühlen mit wässeriger, 309/oiger Natronlauge alkalisch gestellt.
Man schüttelt mit total 200 cm3 Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 cm-' abs. Äther aufgenommen und trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis pH 3), wobei sich das N-:Athyl-6ss,acetoxy-nortropinr3a-benz- hydryläther-hydrobromid kristallin ausscheidet. Man filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Äther um. Smp.: 186-189 (Zers.).
1,0 g N -Äthyl - 6ss - acetoxy-nortropin-3 a-benz- hydryläther werden in 12 cm-' Athanol und 10 cm3 wässeriger 3n Natronlauge 2 Stunden am Rück- fluss zum Sieden erhitzt, wobei Lösung eintritt. Darauf wird der Äthanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20 cm3 Wasser versetzt und mit total 100 cm- Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 20 cm;, gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der N-Äthyl-6ss-oxy-nor- tropin-3n-benzhydryläther, wird aus Benzol/Petrol- äther zur Kristallisation gebracht. Smp.: 129-131 .
Die Lösung von 3,0 g N-Äthyl-6ss-oxy-nortropin.- 3rx-benzhydryläther in 9 cm3 abs. Chloroform und 0,72 cm, abs. Pyridin wird mit 0,67 cm3 Methan sulfonsäurechlorid versetzt, wobei leichte Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und an schliessend am Rückfluss 3 Stunden in gelindem Sie den gehalten.
Nach Abkühlen wird das Reaktions gemisch mit 21 cm-' Chloroform versetzt und mit total 40 cm3 8o/aiger Natriumcarbonatlösung in 6 Portionen ausgeschüttelt.
Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsu@lfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rück stand an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol/Petrol- äher (1 : 1) der N-Äthyl-6ss-methansulfonyloxy-nor- tropin-3a-benzhydryläther eluiert wird. Zur Identi fikation wird das Naphthalin-1,5-disulfonat her gestellt.
N - Äthyl - 6ss - methansulfonyloxy - nortropin-3 a- benzhydryläther-naphthalin-1,5-disulfonat, Smp. 180 bis 181 (Zers.) aus Methanol/Äther.
Das Naphthalin-1,5-disulfonat kann auch aus dem rohen N-Äthyl-6ss-methansulfonyloxy-nortropin- 3a-benzhydryläther ohne chromatographische Reini gung erhalten werden:
1,86 g Ö<B>l</B> werden in 1 cm3 abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,89 g 76 % iger Naph- thalin-1,5-disulfonsäure in 1 cm3 Methanol versetzt.
Nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank wird dag kristallin ausgeschiedene N-Äthyl-6j3-methansulfonyl- oxy - nortropin-3 a-benzhydryläther-naphthalin-1,5-di- sulfonat abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Smp.: 180-181 (Zers.).
5,2 g N-Äthyl-6ss-methansulfonyloxy-nortropin- 3a-benzhydryläther, 10,4 cm3 Triäthylamin und 3 Tropfen Diäthylanilin werden unter Stickstoff in einem Bombenrohr eingeschlossen und 2 Stunden auf 125-130' erhitzt. Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der dünnflüssige Anteil abdekantiert. Die hellgelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und mit 50 cm- wässeriger, gesättigter Natriumcarbonat- lösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt. Der erhaltene N -Äthyl - 6,7 - nortropenyl-3 a-benzhydryl- äther wird direkt weiter verarbeitet.
Einer Lösung 1,9g dieser Verbindung in 20 cm3 Methylenchlorid werden unter Kühlung 610 mg Trifluoressigsäure zugegeben, und, dieses Gemisch anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von max. 25 innert 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessig- säure (hergestellt aus 2,25 g Trifluoressigsäure- anhydrid und 0,32 g 90m/oigem Wasserstoffperoxyd in 10 cm3 Methylenchlorid versetzt.
Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertempe ratur, extrahiert die Reaktionslösung mit total <B>100</B> cm3 Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30-1/oiger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit total 150 cm3 Chloroform. Die ver einigten Chloroformauszüge werden über Magne- siumsu-Ifat getrocknet und das Chloroform im Va kuum entfernt.
Der ölige Rückstand wird an Alu miniumoxyd chromatographiert, wobei der N-Äthyl- norscopin-benzhydryläther (N-Äthyl-6,7ss-epoxy-nor- tropin-3a-benzhydryläther) mit einem Lösungsmittel gemisch von Benzol/Petroläther (1 : 4) eluiert wird.
Zur Identifikation werden aus dem N-Äthyl-nor- scopin-benzhydryläther mit der berechneten Menge Naphthalin-1,5-disulfonsäure das N-Athyl-norscopin- benzhydryl'äther-naphthalin-1,5-disulfonat hergestellt. Smp.: 234-236 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Beispiel <I>6</I> Scopin-(4'-chlor-benzhydryl)-äther [6,7ss-Epoxy-tropin-3 a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther] Zu einer Mischung von 7,9 g 6ss-Acetoxy-tropin und 2,0 g Natriumcarbonat lässt man bei 110 unter Rühren innert 2 Stunden eine Lösung von 9,4g 4-Chlor- diphenylchlormethan in 6 cms abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weite rem Rühren noch 5 Stunden auf 125 gehalten.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cm?- Wasser und 100 cm3 Benzol, schüttelt durch, trennt die Benzol schicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil noch mit total 260 cm3 Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit total 360 cm3 eisgekühl ter wässeriger 2n Salzsäure ausgeschüttelt.
Der salz saure wässerige Extrakt wird mit 200 cm-' Äther ge- waschen und unter Kühlen mit wässeriger 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt. Man schüttelt mit total 500 cm3 Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Zur Identifikation wird. das Naphthalin-1,5-disulfonat hergestellt.
6ss - Acetoxy - tropin - 3 a - (4'-chlor - benzhydryl)- äther-naphthalin-1,5-disulfonat. Smp.: 234-235 (Zers.).
Aus der mit wässeriger 2n Salzsäure extraiüer- ten Benzolfraktion kann noch ein weiterer Anteil an 6ss - Acetoxy - tropin -'3 a - (4'-chlor-benzhydryl)-äther gewonnen werden, indem man die Benzollösung über Magnesiumsulfat trocknet, und das Benzol im Va kuum abdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Äther gewaschen,
unter Kühlen mit Pottasche gesättigt und durch hochgereinigte Füllererde filtriert. Anschliessend schüttelt man das Filtrat mit Chloroform aus, trock net die vereinigten Chloroformauszüge über Magne, siumsulfat und dampft das Extraktionsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird in abs. Me thanol gelöst, und trockener Bromwasserstoff (bis PH = 2) eingeleitet.
Nach Zugabe von Äther und längerem Stehen im Eisschrank scheidet sich das 6f3 -- Acetoxy-tropin-: 3 a! - (4'-chlor-benzhydryl)-äther- hydrobromid kristallin aus. Smp.: 242-243 (Zens.).
2,1 g 6ss-Acetoxy-tropin-3a-(4'-chlor-benz- hydryl)-äther-naphthalin-1,5-disulfonat werden in 10 cm3 Äthanol und 20 cm3 wässeriger 3n Natron lauge 41i. Stunden auf dem Dampfbade zum Sieden erhitzt, wobei Lösung eintritt. Darauf wird der Äthanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20 cm3 Wasser und 30 cm3 Chloroform versetzt.
Kristallin ausgeschiedene Nebenprodukte (Smp. über 300 ) werden abfiltriert. Der Chloroformteil des Filtrates (Benzol-Wassergemisch) wird abgetrennt und der wässerige Anteil noch mit total 100 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Man trocknet die ver einigten Chloroformauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Chloroform im Vakuum ab.
Der Rückstand, der 6ss-Oxy-tropin-3a-(4'-chlor-benz- hydryl)-äther wird aus Benzol/Petroläther zur Kri stallisation gebracht. Smp.: 96-98 .
Die Lösung von 4,7 g 6 ss-Oxy tropin-3a-(4'- chlor-benzhydryl)-äther in 19 cm3 abs. Chloroform und 1,1 cm3 abs. Pyridin wird mit 1,0 cm3 Methan- sulfonsäurechlorid versetzt, wobei leichte Erwär mung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. und anschliessend am Rückfluss 3 Stunden in gelin dem Sieden gehalten.
Nach Abkühlen wird das Re aktionsgemisch mit 45 cm3 Chloroform versetzt und mit total 90 cm3 8o/aiger Natriumcarbonatlösung in 6 Portionen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand, der 6ss-Methansulfonyloxy-tropin-3a-(4'-chlor-benz- hydryl)-äther, wird in wenig abs. Methanol gelöst und mit der berechneten Menge einer methanolischen Lösung von Naphthalin-1,5-disulfonsäure im Mol- verhältnis 1 :
1 versetzt, wobei sich das 6ss-Methan- sulfonyl#oxy - ttropin-- 3 a -1(4'-chlor-benzhydryl)-äther-
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worin R1 ein niederes Alkyl und R2 Halogen oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass
EMI0008.0065
naphthalin-1,5-disulfonat kristallin abscheidet. Smp.: 185-186 (Zers.) aus Methanol.
3,0 g 6ss-Methansulfonyloxy-tropin-3a-(4'-chlor- benzhydryl)-äther, 5,8g Triäthylamin und 0,2 cm-" Diäthylanilin werden unter Stickstoff in einem Bombenrohr eingeschlossen und 2 Stunden auf 125-135 erhitzt. Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der flüssige Anteil ab dekantiert. Die gelbe Lösung wird im Vakuum ein geengt, in 40 cm3 Chloroform aufgenommen und mit 20 ems wässeriger, gesättigter Natriumcarbonat, lösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird so dann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloro form und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt. Der erhaltene 6,7-Tropenyl-3cc-(4'-chlor- benzhydryl)-äther wird ohne weitere Reinigung di rekt weiter verarbeitet.
Einer Lösung von 0,98 dieser Verbindung in 10 cm3 Methylenchlorid wer den unter Kühlung 300 mg Trifluoressigsäure zu gegeben, und dieses Gemisch wird anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von max. 25 innert 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessig- säure (hergestellt aus 1,1 g Trifluoressigsäure- anhydrid und 0,15 g 90o/(iigem Wasserstoffperoxyd) in 5 cm3 Methylenchlorid, versetzt.
Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit total 40 cm3 Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30o/oiger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit total 100 cm3 Chloroform. Die vereinigten Chloro- formauszüge werden über Magnesiumsulfat ge trocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt.
Aus dem öligen Rückstand wird der Scopin-4'-chlor- benzhydryläther durch Zugabe der berechneten Menge einer methanolischen Lösung von Naphtha- lin-1,5-disulfonsäure als Naphthalin-1,5-disulfonat isoliert. Smp.: 223-228 (Zers.) nach Umkristallisa tion aus Methanol/Äther.