AT229313B

AT229313B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinoyl- und Isonikotinoyl-mono- und -dibenzylaminen

Info

Publication number: AT229313B
Application number: AT697161A
Authority: AT
Inventors: Claudio Pasini; Paolo Mantegazzini
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1960-09-15
Filing date: 1961-09-13
Publication date: 1963-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinoyl- und Isonikotinoyl-mono- und -dibenzyl- aminen
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5

Es ist bekannt (s. z. B. Alfred Burger : Medicinal Chemistry-Interscience 1951-Band I, S. 196), dass die schmerzlindernden Mittel der Anilingruppe auch beachtenswerte, durch die Bildung von Methämoglobin verursachte Giftwirkungen hervorrufen können. Z. B. kann Acetanilid, wenn es in hohen Dosen verabreicht wird, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Unterleibsschmerzen, Schläfrigkeit, Herzklopfen, Blausucht usw. und bei längerer Verabreichung Atemnot, Blausucht, hämolytische Anämie, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Migräne, geistige Störungen usw. hervorrufen. Acetyl-p-phenetidin, das das am geringsten giftige Fiebermittel der Substanzen der Anilingruppe zu sein scheint (A. Burger : s. oben angegebenen Bericht), kann dennoch die gleichen Gifteffekte, wenn auch weniger häufig und in geringerem Masse, bewirken.

Unter den Derivaten des Nikotinoyl-und Isonikotinoylanilins und-benzylamins werden in der Literatur Nikotinoyl-und Isonikotinoyl-p-anisidin beschrieben (Current Sei. 13,1944, S. 206), bei denen man eine anästhetische Wirkung nachgewiesen hat, und Nikotinoyl- und Isonikotinoyl-benzylamin, die eine krampfstillende Wirksamkeit aufweisen (J. A. C. S. 66,1944, S. 540). Jedoch wird bei diesen Produkten keine fieberherabsetzende und schmerzlindernde Wirksamkeit erwähnt.

Aus einem pharmakologischen und klinischen Vergleich der Produkte der vorliegenden Erfindung mit
EMI1.6
wie im folgenden beschrieben, dargestellt werden, unerwarteterweise eine höhere fieberherabsetzende und schmerzlindernde Wirksamkeit, eine aussergewöhnlich geringe chronische Giftigkeit und keine Methämo- globinämie und auch keine anderen giftigen Wirkungen auch nach längerer Verabreichung ergeben.

Die neuen Verbindungen stellt man her, indem man das Chlorid oder Anhydrid der Nikotin- oder Isonikotinsäure, das in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, Dioxan, Benzol oder deren Analogen gelöst wurde, mit dem Derivat von Benzylamin oder Dibenzylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit von tertiären Aminen, wie Pyridin, Dimethylanilin und deren Analogen, umsetzt. Die Kondensation kann sowohl in der Kälte als auch in der Wärme erfolgen, jedoch werden vorzugsweise die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur gemischt und die Reaktion dann eine gewisse Zeit unter Erwärmung zu Ende geführt. Das Reaktionsprodukt wird dann in bekannter Weise abgeschieden und gereinigt, indem

man vorzugsweise die Lösungsmittel abtrennt, dann den Rückstand in Wasser löst, wobei man entweder mit Natriumkarbonat oder-bikarbonat bzw.

Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd alkalisiert und das ausgefällte Produkt entweder abfiltriert oder mit mit Wasser unmischbaren Lösungsmitteln extrahiert.

Man erhält das reine Produkt durch Kristallisieren aus Lösungsmitteln, vorzugsweise aus Wasser, oder durch Auflösen in wässerigen Säurelösungen und Ausfällen mit Alkali.

Die entsprechenden anorganischen Salze, wie Chlorhydrat und Sulfat, erhält man in bekannter Weise, indem man das Derivat des wie oben beschrieben erhaltenen Mono- oder Dibenzylamins in wässerigen Säuren löst, die Lösung zur Trockene eindampft, den Rückstand in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, löst und das Salz mit Äthyläther ausfällt. Unter den nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkten mit der oben angegebenen allgemeinen Formel haben sich auf Grund von pharmakologischen und klinischen Proben folgende Produkte als besonders nützlich erwiesen : Nikotinoyl-3, 4dimethoxy-benzylamin (I), Isonikotinoyl-3, 4-dimethoxy-benzylamin (II), Nikotinoyl-2, 3-dimethoxy-
EMI2.1

3-dimethoxy-benzylamindimethoxy-benzylamin (I) zu sein.

Die Produkte der vorliegenden Erfindung, die sowohl gegen Wärme als auch gegen Licht beständig sind
EMI2.2
werden vorzugsweise oral oder rektal alsZäpfchen angewandt.

In der folgenden Tabelle werden die Ratten-LD 50, die Ratten-AD 50 und die Verhältnisse von RattenLD 50 zu Ratten-AD 50, die als therapeutischer Index der Produkte der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit denen des Acetyl-p-phenetidins, Isonikotinoyl-p-anisidins und Nikotinoyl-benzylamins angesehen werden können, angegeben. Die neuen Verbindungen, die in der Menge von 100 mg/kg in Säure gelöst und den Tieren auf intravenösem Wege verabreicht werden, verändern weder den Blutdruck noch den Rhytmus und Umfang der Atmung in merklicher Weise. Ausserdem verändern sie nicht die Blutdruckreaktion gegen Acetylcholin und Histamin. Bei den Tieren beträgt die Dauer der fieberherabsetzenden und schmerzlindernden Wirksamkeit der verabreichten Dosen etwa 2 h.

Das Verhältnis zwischen der aktiven oralen Dosis und aktiven peritonealen Dosis ist günstig (ungefähr gleich 6) ; das bedeutet, dass man eine gute Absorption durch den Magendarmkanal erreicht.

Tabelle :
EMI2.3

<tb>
<tb> Lad50
<tb> Produkt <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> Ratte <SEP> AD <SEP> 50 <SEP> Ratte <SEP> ##### <SEP> Ratte
<tb> Acetyl-p-phenetidin............. <SEP> 650 <SEP> 150 <SEP> 4,3
<tb> Isonikotinoy1-p-anisidin............. <SEP> 700 <SEP> 120 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Nikotinoyl-benzylamin........... <SEP> 420 <SEP> 75 <SEP> 5,7
<tb> I............................... <SEP> 520 <SEP> 70 <SEP> 7,4
<tb> II............................... <SEP> 500 <SEP> 110 <SEP> 4,5
<tb> III.............................. <SEP> 350 <SEP> 110 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> IV............................... <SEP> 150 <SEP> 40 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> V................................ <SEP> 400 <SEP> 75 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> VI............................... <SEP> 600 <SEP> 120 <SEP> 5
<tb> VII..............................

LD 50 : Letale Dosis des in mg/kg angegebenen Arzneimittels, durch die nach intraperitonealer Verabreichung in 48 h 50% der behandelten Tiere getötet werden.

AD 50 : Analgetische Dosis des in mg/kg angegebenen Arzneimittels, die nach intraperitonealer Verabreichung bei 50% der behandelten Tiere eine vollständige Analgesie hervorruft.

Die neuen Verbindungen sind, auch wenn sie eine mässige beruhigende Wirksamkeit besitzen, vorwiegend als fieberherabsetzende und schmerzlindernde Heilmittel zu betrachten.

In der Klinik erwiesen sich die neuen Verbindungen wirksam als symptomanische Heilmittel zur Bekämpfung von Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen und im besonderen zur Bekämpfung von Zahnschmerzen. Die morphologischen und funktionellen Untersuchungen der Patienten haben auch nach längerer Behandlung keine giftige Wirkung gezeigt, während die Behandlung mit Acetyl-p-phenetidin in Dosen, die die gleiche therapeutische Wirkung haben, beachtliche Veränderungen des Blutbildes und der Leberfunktion hervorrufen. Ausserdem haben sich Isonikotinoy1-p-anisidin und Nikotinoy1-benzylamin, im Vergleich, als antipyretisch-analgesisch viel weniger wirksame Mittel erwiesen.

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der vorliegenden Erfindung erläutern, ohne dass dieser jedoch hierauf beschränkt werden soll.

Beispiel 1 : Nikotinoyl-3, 4-dimethoxy-benzylamin (I) :
EMI3.1

Das rohe Chlorhydrat des Nikotinsäurechlorids, das man durch etwa einstündige Chlorierung von 3, 3 g Nikotinsäure am Rückfluss mit 17 ml SOCS, und durch anschliessendes Eindampfen der Lösung zur Trockne unter Vakuum erhält, wird in 12 ml wasserfreiem Pyridin aufgeschlämmt. Der Suspension wird schnell, unter Rühren und unter Kühlen mit einem Eisbad, eine Lösung von 3 g Veratrylamin in 12 ml Pyridin zugesetzt. Man rührt sie einige Stunden lang und lässt das Gemisch dann eine Nacht lang stehen.

Der Niederschlag von Pyridinchlorhydrat wird abfiltriert und die Pyridinlösung unter Vakuum im Wasserbad eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 10% piger Sodalösung bis zu stark alkalischer Reaktion behandelt und der Wasserdampfdestillation bis zur vollständigen Beseitigung des Pyridins unterworfen.

In der wässerigen Flüssigkeit bleibt eine ölige Substanz, welche nach Abkühlen und Reiben fest wird.

Die abfiltrierte, mit Wasser gewaschene und an der Luft getrocknete weisse Substanz (I) schmilzt bei 99-1000 C.

Beispiel 2 : Isonikotinoyl-3, 4-dimethoxybenzylamin (II) :
EMI3.2

Zu einer Mischung von 1, 3 g Veratrylamin in 5 ml wasserfreiem Äther und 0, 61 ml wasserfreiem Pyridin wird schnell unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1, 1 g Isonikotinoylchlorid in 7 ml wasserfreiem Äther zugetropft. Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird mit Wasser behandelt und mit 10% iger Sodalösung alkalisiert. Nach mehrstündiger Abkühlung wird filtriert und mit 10%iger Sodalösung, dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion und schliesslich mit Äther gewaschen.

Nach Kristallisieren aus wässerigem Alkohol (1 : 1) erhält man das Produkt II, das bei 97, 5-98 C schmilzt.

Beispiel 3 : Nikotinoyl-2, 3-dimethoxybenzylamin (III).
EMI3.3

Dem durch Chlorierung von 1, 5 g Nikotinsäure mit 10 ml SOCl2 (entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1) erhaltenen rohen Chlorhydrat des Nikotinsäurechlorids fügt man 15 ml wasserfreies Dioxan, 1, 95 ml wasserfreies Pyridin und 1 g 2, 3-Dimethoxybenzylamin hinzu. Man erwärmt die Mischung l h lang am Rückfluss, dann trennt man unter Vakuum soviel als möglich des Lösungsmittels ab. Der sirupähnliche Rückstand wird mit Wasser behandelt, mit 10%iger Sodalösung alkalisiert und mit Äther mehrmals extrahiert. Die vereinigten über NA, SO, getrockneten und zur Trockene eingedampften Extrakte hinterlassen einen öligen Rückstand, der mit Wasser (vorzugsweise im Wasserdampfstrom) bis zum Verschwinden der Pyridinspuren gekocht wird.

Der Rückstand wird mit Eis gekühlt ; das Öl wird durch Reiben fest. Dieser mit Wasser gewaschene und an der Luft getrocknete Brei ergibt 1, 4 g der rohen Verbindung III, die, aus Wasser kristallisiert, bei 102-103 C schmilzt.

Beispiel 4 : Isonikotinoyl-2, 3-dimethoxybenzylamin (IV).
EMI3.4

Das durch Chlorierung von 1, 5 g Isonikotinsäure mit 10 ml SOC12 (entsprechend der Beschreibung von Beispiel 1) erhaltene rohe Chlorhydrat des Isonikotinsäurechlorids wird mit 20 ml wasserfreiem Äther und 2, 5 ml wasserfreiem Pyridin aufgeschlämmt. Der Suspension fügt man schnell und unter Rühren eine Lösung von 1 g 2, 3-Dimethoxybenzylamin in 10 ml Äther zu. Nach einigen Stunden fügt man 30 ml Wasser zu, alkalisiert mit 10% iger Sodalösung und extrahiert dann mehrmals mit Äther, in dem auch ein Teil
EMI4.1

SO,kristallisiert, die Verbindung IV in weissen Kristallen, die bei 139-140 C schmelzen, ergibt.

Beispiel 5 : Isonikotinoyl-4-methoxybenzyl-benzylamin (V).
EMI4.2

Einer Lösung von 2 g 4-Methoxybenzyl-benzylamin und 1, 3 ml wasserfreiem Pyridin in 30 ml wasserfreiem Äther fügt man unter Rühren eine Lösung von 2, 3 g Isonikotinoylchlorid in 30 ml wasserfreiem Äther zu. Es bildet sich nach 30 min eine dicke weisse Masse, die mit einem Überschuss an 10% piger Sodalösung breiig gerührt und mit Äther extrahiert wird. Die ätherische, eingedampfte Flüssigkeit hinterlässt einen öligen Rückstand, der mit Wasser gekocht wird, um die letzten Spuren von Pyridin zu entfernen, worauf sein Volumen auf nicht mehr als 20 ml reduziert wird. Er wird mit konz. HCI schwach angesäuert und abkühlen gelassen. Eine gewisse Menge von 4-Methoxybenzyl-benzylamin fällt in Form von wenig löslichem Chlorhydrat aus.

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, indem man ihn in sehr wenig Methanol löst und mit Äther ausfällt. So erhält man das Chlorhydrat der Verbindung V, das zwischen 160 und 195 C schmilzt, wobei es progressiv HCl verliert.

Beispiel 6 : Nikotinoyl- [di- (3, 4-dimethoxy-benzyl)]-amin (VI).
EMI4.3

Dem durch Chlorierung von 3 g Nikotinsäure mit 20 ml SOC12 (entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1) hergestellten und in 30 ml wasserfreiem Dioxan und 3, 9 ml wasserfreiem Pyridin aufgeschlämmten rohen Chlorhydrat des Nikotinsäurechlorids fügt man 2 g Di- (3, 4-dimethoxy-benzyl)-amin zu und erhitzt es 1 h am Rückfluss auf einem auf 1300 C thermoregulierten Bad. Das Lösungsmittel wird dann unter
EMI4.4

EMI4.5
iger Sodalosung breiig gerührt ;Dem durch Chlorierung von 3 g Isonikotinsäure mit 20 ml SOC12 (entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1) erhaltenen und in 30 ml wasserfreiem Dioxan und 4 ml wasserfreiem Pyridin aufgeschlämmten rohen Chlorhydrat des Isonikotinsäurechlorids fügt man 2 g Di- (3, 4-dimethoxy-benzyl)-amin zu.

Man erhitzt 2 h und 30 min auf 70 C. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wird mit 10%igen Sodalösung breiig gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert.

Man erhält das Produkt VII, das bei 111-113 C schmilzt. Es finden die gleichen, in den vorher angeführten Beispielen beschriebenen Reaktionen statt, wenn man die Kondensierung in Anwesenheit anderer tertiärer Amine, wie z. B. Dimethylanilin, durchführt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinoyl- und Isonikotinoyl-mono- und -dibenzylaminen der allgemeinen Formel :
EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3

EMI5.4
anorganischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorid oder Anhydrid der Nikotinsäure oder Isonikotinsäure mit einem Derivat des Benzylamins oder Dibenzylamins in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, Dioxan, Benzol oder deren Analogen, gegebenenfalls in Anwesenheit von tertiären Aminen, wie Pyridin oder Dimethylanilin, umgesetzt und gegebenenfalls in ihre Salze übergeführt und die erhaltenen Produkte aus der Reaktionsmischung isoliert werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Nikotinsäurechlorid mit Veratrylamin zu EMI5.5

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Nikotinsäurechlorid mit 2, 3-Dimethoxybenzylamin zu Nikotinoyl-2, 3-dimethoxy-benzylamin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Isonikotinsäurechlorid mit 2, 3-Dimethoxybenzylamin zu Isonikotinoyl-2, 3-dimethoxy-benzylamin umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Isonikotinsäurechlorid mit 4-Methoxy- benzyl-benzylamin zu Isonikotinoyl-4-methoxybenzyl-benzylamin umgesetzt wird. EMI5.6

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Isonikotinsäurechlorid mit Di- (3, 4- dimethoxy-benzyl)-amin zu Isonikotinoyl- [di- (3, 4-dimethoxy-benzyl)]-amin umgesetzt wird.