DE1063161B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-19-nor-androstan-17beta-ol-3-on oder dessen Esrn - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-19-nor-androstan-17beta-ol-3-on oder dessen Esrn

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Publication number
DE1063161B
DE1063161B DES49614A DES0049614A DE1063161B DE 1063161 B DE1063161 B DE 1063161B DE S49614 A DES49614 A DE S49614A DE S0049614 A DES0049614 A DE S0049614A DE 1063161 B DE1063161 B DE 1063161B
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DE
Germany
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methyl
androstan
esters
testosterone
isomers
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Pending
Application number
DES49614A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard J Ringold
Franz Sondheimer
George Rosenkranz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex SA
Original Assignee
Syntex SA
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms

Description

DEUTSCHES
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate und betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-19-nor-androstan-17j8-ol-3-on und dessen Estern.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind androgene Hormone mit außerordentlich wertvollen Eigenschaften, da sie eine sehr deutliche anabolische Wirkung zusammen mit einer sehr geringen androgenen Wirkung besitzen. Sie sind daher sehr wertvolle Therapeutika für solche Zwecke, wo anabolische Wirkungen und nur geringe androgene Nebenwirkungen erwünscht sind.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, 1-Methyl-nortestosteron herzustellen, indem 1-Methyl-östron und 1-Methylöstradiol (beschrieben durch Djerassi et al, Journal of the American Chemical Society, 72, S. 4544 [1950]) in Form ihrer niederen Alkyläther reduziert werden, um l-Methyl-3-niedrig-alkoxy-19-nor-<d2,6(10)-androstadien-17/?-ol-zwischenprodukte zu bilden. Durch anschließende Hydrolyse und Umlagerung dieser Zwischenprodukte in saurem Medium wird das 1-Methyl-nortestosteron gebildet.
Es wurde nun gefunden, daß l-Methyl-19-nor-testosteron oder seine Ester in bekannter Weise einer katalytischen Hydrierung unterworfen werden können, um das entsprechende neue l-Methyl-19-nor-androstan-17/?-ol-3-on oder seine Ester herzustellen, welche hochwirksame Verbindungen mit anabolischen Eigenschaften sind. Die Ester können auch durch übliche Veresterung des neuen l-Methyl-nor-androstan-17je-ol-3-ons hergestellt werden.
Die folgende Gleichung dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
OR
OR
Hydrierung^
Verfahren zur Herstellung
von 1 -Methyl-19-nor-androstan-170-ol-3-on
oder dessen Estern
Anmelder:
Syntex S. A., Mexiko (Mexiko)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 25. Juli 1955
In der obigen Gleichung kann R Wasserstoff oder den Esterrest einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen darstellen. Diese Säuren können mit den üblichen Substituenten substituiert sein, z. B. Halogensubstituenten, niederen Alkoxysubstituenten usw., und können der Rest einer aromatischen, aliphatischen oder cyclischen Säure sein. Typische Beispiele für diese Esterreste sind z. B. der Rest der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Cyclopentylpropionsäure oder Benzoesäure.
Beim vorliegenden Verfahren wird das 1-Methyl-19-nortestosteron oder einer der obengenannten Ester zu einem Howard J. Ringold, Mexiko (Mexiko),
Franz Sondheimer, Rehovoth (Israel),
und George Rosenkranz, Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden
geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, zugefügt, das einen Hydrierungskatalysator, vorzugsweise einen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator, enthält. Die Mischung wird bei etwas mehr als Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt kann ohne Reinigung verwendet werden, da es biologisch aktiv ist, oder es kann in üblicher Weise gereinigt werden, um die reine kristalline Verbindung zu erhalten. Ist das Produkt ein freier Alkohol, z. B. l-Methyl-^-nor-androstan-^/J-ol-S-on, so kann diese Verbindung, wie oben ausgeführt, in üblicher Weise verestert werden.
Gegenüber dem isomeren Dihydrotestostcron, bei dem die Methylgruppe nicht in 1-, sondern in 10-St ellung steht und das eine beträchtliche androgene Wirkung besitzt, zeigt das erfindungsgemäß hergestellte l-Methyl-19-norandrostan-17^-ol-3-on keine androgene Wirkung. Diese neue Verbindung ist auch bei einer 3,5-mg-Dosis gegen 0,4 mg östron wirksam, und bei täglichen 20-mg-Dosen zeigt die neue Verbindung bei Menschen eine wesentlich verminderte Gonadotropin-Ausscheidung, woraus geschlossen werden kann, daß diese Verbindung das Wachs-
909 607/426

Claims (1)

  1. turn von Brust- und Prostatakrebs vermindert. Das testosterons hergestellt Tind dieses gemäß Beispiel a) isomere Dihydrotestosteron zeigt diese antiöstrogene hydriert, wobei das Acetat des l-Methyl-19-nor-andro-Wirkung dagegen nicht. stan-17/?-ol-3-ons erhalten wurde. F. = 173 bis 175° C. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nach- Durch ähnliche übliche Veresterungen, wie durch Umfolgende Beispiel veranschaulicht. 5 setzung mit Säureanhydriden oder -Chloriden, wurden
    . andere Ester von Säuren mit weniger als 12 Kohlenstoff-Beispiel atomen aus dem l-Methyl-19-nor-testosteron hergestellt,
    a) 290 mg l-Methyl-19-nor-testosteron wurden zu z. B. das Propionat, Butyrat, Cyclopentylpropionat, 25 ecm Methanol zugegeben, das 300 mg eines vorher Benzoat, Undecylenat und Phcnylpropionat. Alle diese reduzierten Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators io Ester ergaben nach der Hydrierung die entsprechenden enthielt. Die Mischung wurde bei 25° C und Atmosphären- 17-Ester des l-Methyl-19-nor-androstan-17/?-ol-3-ons.
    druck hydriert, bis ein Moläquivalent Wasserstoff ab- Andererseits können diese Ester auch durch Verestesorbiert war. Der Katalysator wurde abfUtriert und die rung des entsprechend Beispiel a) erhaltenen Endpro-Lösung zur Trockne verdampft, wodurch das gewünschte duktes hergestellt werden.
    l-Methyl-19-nor-androstan-17/?-ol-3-on als Öl erhalten 15
    wurde, das vermutlich aus einer Mischung der 5 a- und
    5/?-Isorneren besteht. Da dieses Öl per se biologisch aktiv Patentanspruch:
    ist, wurden die Isomeren nicht getrennt.
    Bei einer Auftrennung der 5a- und 5/?-Isomeren nach
    der üblichen Art wurde das l-Methyl-19-nor-an- 20 Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-19-nor-
    drostan-17/?-ol-3-on mit einem F. = 186 bis 192° C und androstan-17/?-ol-3-on oder dessen Estern, dadurch
    [α]χ) 44 ± 3° erhalten. gekennzeichnet, daß l-Methyl-19-nor-testosteron oder
    b) Durch übliche Behandlung mit Essigsäureanhydrid dessen Ester in bekannter Weise katalytisch hydriert in Pyridin wurde das 17-Acetat des l-Methyl-19-nor- werden.
    © 909 607/426 8.59
DES49614A 1955-07-25 1956-07-19 Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-19-nor-androstan-17beta-ol-3-on oder dessen Esrn Pending DE1063161B (de)

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