CH616679A5 - Process for the preparation of N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxamides - Google Patents

Description

Cette invention concerne la préparation de N-(5-tétrazolyl)-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxamides. Plus précisément, elle concerne la préparation des N-tétrazolyl-l-oxo-lH-6-(r3)-pyri-mido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxamides dans lesquels le substituant en position 6 est le chlore, le brome ou un groupement alcoxy inférieur; leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables; et les dérivés des composés dans lesquels le cycle benzénique porte un ou plusieurs substituants, qui sont utiles comme agents permettant de traiter les réactions allergiques, et en particulier l'asthme bronchique allergique; et les intermédiaires permettant de les préparer.

Les réactions allergiques, dont les symptômes résultent d'une interaction antigène/anticorps, se manifestent d'une grande variété de façons et dans différents organes et tissus. Les troubles allergiques courants sont, par exemple, la rhinite allergique, état saisonnier ou annuel caractérisé par des éternuements, un nez qui coule, une congestion du nez, avec des picotements et une congestion des yeux; le rhume des foins, qui est une variété de la rhinite allergique qui résulte de l'hypersensibilité aux pollens des herbes, et l'asthme bronchique, l'une des réactions allergiques les plus débilitantes et invalidantes des réactions allergiques, maladie caractérisée par une hyper-

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réactivité des bronches à l'exposition à divers stimulus immu-nogènes ou non immunogènes, résultant en spasmes bronchiques avec une respiration bruyante, des paroxysmes de courte durée et une constriction très étendue des voies respiratoires. L'obstruction mécanique à l'écoulement de l'air dans les voies respiratoires est généralement supprimée par utilisation de bronchodilatateurs, qui fournissent un soulagement symptomatique. Au contraire, les agents antiallergiques empêchent la libération des médiateurs de l'anaphylaxie à partir des réserves de tissu, agissant ainsi d'une manière prophylactique pour empêcher que les médiateurs ne provoquent la formation de la bronchoconstriction.

Les efforts pour découvrir des agents médicinaux permettant de soulager les symptômes de cet état physiologique anormal ont été nombreux. Dès 1910, Matthews, «Brit. Med. J», 1,441 (1910) a indiqué les effets bronchodilatateurs de l'épinéphrine. Depuis lors, Chen et Schmidt, «J. Pharmacol. Exper. Therap.», 24, 339 (1924) ont indiqué l'utilisation de l'éphédrine alcaloïde comme bronchodilatateur efficace par voie orale, avec le même spectre d'activité que l'épinéphrine. En 1940, Konzett, «Arch. Exp. Path. Pharmak.», 197,27 (1940) a souligné les effets de l'isoprotérénol comme bronchodilatateur puissant par voie aérosol. Cullum et al, «Brit. J. Pharmacol. Exp.», 35,141 (1969) ont indiqué la pharmacologie du salbutamol, bronchodilatateur puissant de durée d'action prolongée, et actif par administration par voie orale et par voie aérosol. De nombreuses préparations bronchodilatatrices contiennent de la théophylline. Elles sont généralement moins puissantes que les aminés sympathomimétiques comme l'isoprotérénol et le salbutamol, et sont inefficaces par administration par aérosol.

Récemment, Cox et al, «Adv. in Drug Res.», 5,115 (1970) ont décrit la pharmacologie d'un agent similaire, le cromoglycate di-sodique [l,3-bis-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane, Intal]. Ce n'est pas un bronchodilatateur, mais il possède des effets thérapeutiques en raison d'un mécanisme d'action unique impliquant l'inhibition de la libération des médiateurs de l'anaphylaxie, et il est administré de façon prophylactique. Il souffre de l'absence d'efficacité par voie orale et, pour des résultats optimaux, on l'administre par inhalation sous la forme d'un inhalant solide. En outre, bien qu'il soit efficace vis-à-vis de l'anaphylaxie due à l'immunoglobuline E (IgE), il n'est efficace contre l'anaphylaxie due à l'immunoglobuline G (IgG) qu'à des doses élevées (60 à 70% de protection à des doses de 100 et 300 mg/kg).

Bien que les agents susmentionnés représentent des contributions remarquables au traitement de l'asthme, nombre d'entre eux présentent l'effet secondaire indésirable de la stimulation cardiaque.

La synthèse d'une lH-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine semble avoir été indiquée pour la première fois par Antaki et al, « J. Chem. Soc. », pp. 551-555 (1951), qui condensent la 2-chloroquinoléine avec le

ß-aminocrotonate d'éthyle en présence de carbonate de potassium anhydre et d'une trace de bronze au cuivre, pour produire la l-oxo-lH-3-méthylpyrimido-[l,2-a]-quinoléine. Aucune utilité pour le composé n'a été indiquée.

Antaki, «J. Am. Chem. Soc.», 80, 3066-9 (1958) indique la condensation de la 2-aminoquinoléine et de l'éthoxyméthylène-cyanoacétate d'éthyle pour former le 2-quinoléylaminométhylène-cyanoacétate d'éthyle qui, lorsqu'on le distille sous pression réduite, fournit le l-oxo-lH-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carbo-nitrile. Ce composé présente une action antischistosomale.

Richardson et al, «J. Med. Chem.», 15,1203-6 (1972) décrivent le l-oxo-lH-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle et indiquent qu'il est inactif comme agent antimicrobien. Quand on l'essaie pour déterminer son activité antiallergique par l'essai PCA, on trouve qu'il présente une inhibition à 100%, à une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse (I.V.) d'administration, mais il est sans activité à une dose de 1 mg/kg (I.V.). Il présente une inhibition d'environ 90% à 30 mg/kg par voie orale d'administration, mais une posologie de 10 mg/kg par voie orale ne présente pas d'activité.

On a maintenant trouvé que des composés de formule:

r,

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N— N

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sont des agents antiallergiques intéressants, c'est-à-dire des agents qui inhibent la libération des médiateurs de l'anaphylaxie chez les mammifères, y compris l'homme, et de cette façon empêchent les médiateurs de provoquer la bronchoconstriction. Ce ne sont pas des bronchodilatateurs. Ils sont intéressants, au contraire du cromoglycate disodique, vis-à-vis de l'anaphylaxie provoquée par IgG et IgE par les voies d'administration orale, intranasale et intra-péritonéale, et par inhalation. Dans cette formule, chacun des substituants benzéniques et Ri et R2 sont choisis dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène, les groupements alkyle inférieur et alcoxy inférieur et les atomes de fluor et de chlore; Ri et R2 quand ils sont pris ensemble forment un groupement alkylènedioxy de 1 à 2 atomes de carbone et sont choisis dans le groupe comprenant les groupements méthylènedioxy et éthylènedioxy; R3 est choisi dans le groupe comprenant les atomes de chlore et de brome et les groupements alcoxy inférieur, et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables.

Les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur tels qu'utilisés rei désignent les groupements alkyle et alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, car les réactifs nécessaires pour préparer ces composés sont plus facilement disponibles que ceux ayant des groupements alkyle ou alcoxy plus importants.

Par l'expression sels cationiques pharmaceutiquement acceptables, on désigne des sels comme les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le potassium; les sels d'aluminium; les sels d'ammonium; les sels avec des bases organiques, par exemple les aminés comme la triéthylamine, la tri-n-butylamine, la pipéri-dine, la triéthanolamine, la diéthylaminoéthylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine et la Pyrrolidine.

Les tétrazoles substitués en position 5 peuvent exister, comme on le sait, sous deux formes isomères à savoir:

N—N

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N N

I

H

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N

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H

qui coexistent dans un mélange en équilibre tautomère dynamique. Les deux formes des tétrazolylamides sont comprises dans le 55 domaine de cette invention.

L'activité antiallergique des acides correspondants, notamment les acides l-oxo-lH-6-alcoxypyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxyliques et leurs esters est connue. Les composés décrits dans le présent brevet présentent un spectre d'activité antiallergique 60 nettement plus large que ne le font les acides et les esters correspondants. Leur activité antiallergique est en fait surprenante, car les amides simples correspondants (par exemple — conh2, — CON(C2Hs)2) sont inactifs comme agents antiallergiques quand on les essaie par les procédés décrits ci-dessous.

«s Les composés d'un intérêt particulier vis-à-vis de l'invention sont ceux dans lesquels R3 est un groupement méthoxy ou éthoxy et les variables benzéniques (Ri et R2) sont des atomes d'hydrogène et ceux dans lesquels R3 est un groupement méthoxy et au moins l'un

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des substituants benzéniques est un groupement alcoxy inférieur ou un atome de fluor, l'autre substituant benzénique étant l'hydrogène.

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On évalue la propriété antiallergique des composés ci-dessus par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) (Ovary, «J. Immun.», 81,355,1958). Dans l'essai PCA, on injecte par voie intradermique (I.D.) à des animaux normaux des anticorps contenus dans du sérum obtenu à partir d'animaux sensibilisés de façon active. Puis on administre par voie intraveineuse aux animaux un antigène mélangé à un colorant comme le bleu d'Evans. La perméabilité capillaire accrue provoquée par la réaction antigène/anticorps fait que le colorant s'échappe du site de l'injection de l'anticorps. On asphyxie ensuite les animaux d'essai et on détermine l'intensité de la réaction en mesurant le diamètre et l'intensité de la coloration bleue sur la surface interne de la peau des animaux.

On prépare commodément les composés par acylation du 5-aminotétrazole avec l'acide l-oxo-lH-6-(r3)-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylique approprié en présence d'un agent de déshydratation, de préférence ceux couramment utilisés dans la synthèse des peptides. Les agents représentatifs comprennent le N,N'-carbonyldiimidazole, la N,N'-carbonyl-di-s-triazine, l'éthoxy-acétylène, le 1,1-dichlorodiéthyléther, la diphénylcétène-p-tolyl-imine, le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxypipéridine, l'éthylènechlorophosphite, l'éthylène-pyrophosphite de diéthyle, le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-isoxazolium, le phosphorodi-(l-imidazolate) de phényle et les carbo-' diimides comme le dicyclohexylcarbodiimide, le l-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide, le chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide, le chlorhydrate de l-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyle) carbodiimide et le diéthyl-cyanamide.

On fait généralement réagir les agents de copulation décrits ci-dessus d'abord avec le réactif acide, puis on fait réagir le produit résultant, sans isolation, avec le 5-aminotétrazole pour former les N-(5-tétrazolyl)-1 -oxo-1 H-6-(r3)-py rimido-[ 1,2-a]-quinoléine-2-carboxamides désirés. On peut effectuer la réaction dans un système de solvants inertes vis-à-vis de la réaction, dans lequel le réactif acide n'a pas besoin d'être soluble. La seule exigence en ce qui concerne le système solvant est qu'il n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. La variété des agents de déshydration, qui favorisent en même temps l'acylation, qu'on peut utiliser permet un large choix de solvants. Les solvants types sont le N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le nitrométhane et l'acétonitrile.

On effectue habituellement la réaction du réactif acide avec l'agent de copulation à une température de 20 à 110°C. Puis on fait réagir l'intermédiaire réactif avec le 5-aminotétrazole à une température de 20 à 110°C. On effectue avantageusement chacune de ces étapes à une température entre 50 et 100° C, car la vitesse et le rendement de la réaction sont améliorés.

Le rapport molaire acide : agent de copulation : 5-aminotétrazole est généralement de 1:1:1 à 1:1,1:1,1. On peut utiliser des rapports supérieurs de l'agent de copulation et du 5-aminotétrazole, mais ils n'offrent pas d'avantages. Des excès de 10% en mole sont satisfaisants.

Comme l'homme de l'art le verra, on peut ajouter tous les réactifs en une seule fois plutôt qu'en plusieurs fois comme décrit précédemment. Cependant, la formation préalable de l'intermédiaire réactif (produit acide/agent de copulation) donne normalement des rendements meilleurs en N-(5-tétrazolyl)amides désirés.

Un agent de déshydratation/acylation favori est le N,N'-carbonyldiimidazole, car il fournit une réaction régulière et des rendements raisonnables en produit désiré, sans optimalisation des conditions de réaction. Quand on utilise cet agent de copulation, le N,N-diméthylformamide et une température de 85 à 100°C sont les conditions préférées pour les raisons mentionnées précédemment.

On peut préparer également commodément les composés dans lesquels R3 est un groupement alcoxy par la réaction de Williamson entre le N-(5-tétrazolyI)-l-oxo-lH-6-chloro- (ou bromo)pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxamide approprié et l'alcanol approprié comme on en donne des exemples ici.

On peut préparer les acides l-oxo-lH-6-(R3)-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxyliques nécessaires par condensation de la 2-amino-4-(R3)-quinoléine appropriée avec l'éthoxyméthylène-malonate de dialkyle approprié, pour former le 4-{R3)-2-quinoléyl-aminométhylènemalonate de dialkyle intermédiaire correspondant que l'on cyclise ensuite en l-oxo-lH-6-(R3)-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylate d'alkyle désiré.

On peut effectuer la condensation en chauffant un mélange stœchiométrique du réactif 2-aminoquinoléine et de l'éthoxy-méthylènemalonate de dialkyle à une température d'environ 80 à environ 125° C. Des températures inférieures ne sont pas indiquées, car la réaction a lieu trop lentement. Des températures supérieures peuvent être utilisées, mais il ne semble pas qu'elles offrent des avantages. La réaction est ainsi commodément effectuée sous la forme d'un produit fondu. On peut évidemment effectuer la réaction dans un solvant ou un mélange de solvants, par exemple l'éthanol, le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile. Cependant, d'un point de vue pratique, un solvant n'apparaît pas nécessaire.

Puis on cyclise le 4-(R3)-2-quinoléylaminométhylènemalonate de dialkyle intermédiaire ainsi obtenu, de préférence par voie thermique, par chauffage à une température d'environ 175 à environ 250° C dans un diluant approprié inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire dans un composé qui permet de maîtriser la température de réaction, est stable aux températures relativement élevées utilisées et ne réagit pas avec la substance de départ ou les produits delà cycli-sation. Des exemples de ces diluants sont les hydrocarbures à point d'ébullition élevé comme le perhydronaphtalène, l'huile minérale, le diéthylbenzène, l'anhydride acétique contenant de l'acide sulfurique, l'éther diphénylique et le biphényle, en particulier le solvant qui contient 26,5% de biphényle et 73,5% d'éther diphénylique et est vendu sous la marque de fabrique Dowtherm A.

On transforme les l-oxo-lH-6-(R3)-pyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylates d'alkyle en acides correspondants par hydrolyse, de préférence hydrolyse acide. Les conditions habituelles comprennent le chauffage d'un mélange aqueux de l'ester approprié et d'un acide minéral comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique, à environ 50-100° C, pendant des périodes allant jusqu'à 4 h ou jusqu'à ce que l'hydrolyse soit pratiquement terminée. L'acide minéral favori est l'acide chlorhydrique à une concentration de 3N à 12N. Moins soluble sera le réactif ester dans l'eau, plus concentré sera l'acide utilisé pour l'hydrolyse. Les acides libres cristallisent généralement dans le mélange réactionnel d'hydrolyse après refroidissement et on les recueille par filtration. Quand la cristallisation ne se fait pas, on recueille les acides par évaporation du mélange réactionnel. On purifie les acides par recristallisation dans des solvants appropriés, comme le N,N-diméthylformamide.

On peut effectuer la formation des sels en faisant réagir l'acide approprié avec le sel métallique approprié, comme un carbonate, un bicarbonate, un acétate, un hexanoate, un hydroxyde, dans un milieu approprié comme l'eau, le méthanol ou l'éthanol, selon des modes opératoires bien connus. On recueille les sels par des procédés classiques, par exemple la filtration s'ils sont insolubles dans

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le milieu, évaporation du solvant s'ils sont solubles dans le milieu ou précipitation par addition d'un non-solvant du sel.

Comme indiqué précédemment, les N-(5-tétrazolyl)amides ci-dessus présentent un spectre nettement plus large d'activité antiallergique que ne le font les précurseurs acides. Les acides permettent seulement d'inhiber les phénomènes anaphylactiques provoqués par l'immunoglobuline E (IgE). Au contraire, les N-(5-tétrazolyl)-amides sont non seulement efficaces vis-à-vis de l'anaphylaxie induite par voie réaginique (IgE, Immunoglobuline E), mais également contre l'anaphylaxie induite par l'immunoglobuline G (IgG). Ce comportement est également différent de l'action du cromo-glycate disodique qui n'inhibe pas les réactions dues à IgG,

sauf à doses élevées.

Les produits de cette invention et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents prophylactiques pour inhiber ou empêcher la libération des médiateurs de l'anaphylaxie (allergie, réaction immédiate d'hypersensibilité) et l'apparition des symptômes allergiques chez les mammifères, et peuvent être administrés dans ces buts individuellement ou sous forme de mélanges avec d'autres agents; par exemple avec la théophylline ou les aminés sympathomimétiques. Us peuvent être administrés seuls, mais sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration prévue et l'usage pharmaceutique accepté. Par exemple, on peut les combiner à divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables, sous forme de comprimés, capsules, cachets, dragées, bonbons durs, poudres, pulvérisations aérosol, suspensions ou solutions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, les compositions pharmaceutiques de voie orale de cette invention peuvent être aromatisées et édulcorées de façon appropriée à l'aide de divers agents d'un type couramment utilisé dans ce but.

Le choix du support particulier et de la proportion de l'ingrédient actif au support est influencé par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie d'administration choisie et les exigences de la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, quand on administre des composés de cette invention par voie orale sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients comme le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. On peut également utiliser, pour former des comprimés pour l'administration orale de ces composés, divers agents de dilatation comme l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes, ainsi que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Pour l'administration par voie orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé sont parmi les matériaux préférés pour l'utilisation comme supports pharmaceutiquement acceptables. Quand on doit utiliser, pour l'administration par voie orale, des suspensions aqueuses, on peut combiner les composés de cette invention avec des agents émulsifiants ou de mise en suspension. On peut utiliser des diluants comme l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et le chloroforme ainsi que leurs combinaisons et que d'autres substances.

Pour les besoins de l'administration parentérale et de l'inhalation, on peut utiliser des solutions ou des suspensions de ces composés dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylèneglycol, ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels pharmaceutiquement acceptables solubles décrits ici. Ces solutions particulières conviennent particulièrement pour des injections intramusculaires et sous-cutanées si l'on désire un tel procédé d'administration. Les solutions aqueuses, comprenant celles des sels dissous dans de l'eau distillée pure, sont également utiles pour les injections intraveineuses, pourvu que leur pH soit ajusté de manière appropriée précédemment. Ces solutions doivent également être tamponnées de façon appropriée, si nécessaire, et le diluant liquide d'abord rendu isotonique avec suffisamment de solution saline ou de glucose.

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Les composés peuvent être administrés à des sujets asthmatiques souffrant de bronchoconstriction, à l'aide d'inhalateurs ou d'autres dispositifs qui permettent aux composés actifs de venir en contact direct avec les zones des tissus du sujet subissant la constric-tion. Quand on les administre par inhalation, les compositions peuvent comporter: 1) une solution ou une suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné précédemment pour l'administration à l'aide d'un atomiseur; 2) une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un agent propulseur liquide comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoroéthane pour l'administration à partir d'un conteneur sous pression, ou 3) un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple le lactose) pour l'administration à partir d'un dispositif d'inhalation de poudre. Les compositions convenant pour l'inhalation à l'aide d'un atomiseur classique peuvent comporter d'environ 0,1 à environ 1% d'ingrédient actif, et celles utilisées dans des conteneurs sous pression comporteront d'environ 0,5 à environ 2% d'ingrédient actif. Les compositions que l'on utilise comme inhalants en poudre peuvent comporter des rapports de l'ingrédient actif au diluant d'environ 1:0,5 à environ 1:1,5.

Il est nécessaire que l'ingrédient actif constitue une certaine proportion de la composition telle que l'on puisse obtenir une forme posologique appropriée. On peut évidemment utiliser plusieurs formes posologiques unitaires à peu près en même temps. Bien que l'on puisse utiliser dans certains cas des compositions avec moins de 0,005% en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005% d'ingrédient actif ; sinon, la quantité de support devient excessivement importante. L'activité augmente avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75,95% ou même un pourcentage supérieur en poids d'ingrédient actif.

En ce qui concerne la posologie des composés de cette invention, le médecin déterminera en dernier lieu la posologie qui conviendra le mieux à un patient particulier, et cette posologie varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient ainsi qu'avec la nature et le degré des symptômes, les caractéristiques pharma-codynamiques de l'agent particulier à administrer et la voie d'administration choisie. En général, on administrera d'abord des petites doses, en augmentant progressivement la dose jusqu'à déterminer le niveau optimal. On trouvera souvent que, lorsqu'on administre la composition par voie orale, des quantités plus importantes d'ingrédient actif seront nécessaires pour obtenir la même réaction que celle obtenue par une quantité faible administrée par voie parentérale.

En considérant pleinement les facteurs précédents, on considère qu'une dose orale quotidienne effective des composés de la présente invention chez l'homme d'environ 10 à environ 1500 mg, avec une gamme préférée d'environ 10 à environ 600 mg, en une seule dose ou en doses séparées, ou à raison d'environ 0,2 à environ 12 mg/kg de poids corporel, soulagera effectivement la bronchoconstriction chez l'homme. Ces valeurs sont illustratives et il peut évidemment exister des cas particuliers où des doses inférieures ou supérieures sont nécessaires.

Pour l'administration par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose quotidienne efficace est d'environ 0,5 à environ 400 mg/j, et de préférence d'environ 0,5 à 200 mg/j, ou environ 0,005 à 4 mg/kg de poids corporel, en une seule dose ou en doses séparées.

Les deux mêmes changements de base sont présents dans le cas d'un choc anaphylactique: 1) une augmentation de la perméabilité des capillaires, et 2) la contraction des muscles lisses. La perméabilité capillaire accrue est le résultat de l'interaction antigène/anticorps. On peut l'observer et facilement la mesurer ainsi que la contraction des muscles lisses. Cette augmentation de la perméabilité capillaire forme la base de l'essai PCA.

L'essai PCA est une mesure de l'activité antiallergique (en particulier antiasthmatique) d'un composé. Les composés qui inhibent un essai PCA positif induit par l'homologue immunochimique chez le rat de l'immunoglobuline E humaine (IgE), ou réagine, sont

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considérés comme ayant une activité antiallergique (C. Mota, «Ann. N.Y. Acad. Sci.», 103,264 (1963). (La réagine est essentiellement l'immunoglobuline E [IgE] et est la principale immunoglobuline responsable de l'asthme allergique, de l'anaphylaxie, du rhume des foins, des sensibilités aux aliments et de s certaines manifestations de sensibilité aux médicaments.) Ces composés, quand on les administre à un sujet sensibilisé, homme ou animal, avant que le sujet ne vienne en contact avec des antigènes ou des substances auxquelles il est allergique, empêcheront la réaction allergique qui se serait produite sans cela. Ils fournissent donc un 10 procédé de traitement prophylactique de l'allergie ou des réactions anaphylactiques d'une nature provoquée par la réagine.

En d'autres termes, ces composés bloquent la libération des médiateurs résultant de la réaction antigène/anticorps (allergique), comme illustré dans l'essai PCA, en utilisant l'anticorps homo- 15 cytotropique chez le rat, produit apparenté connu de l'anticorps réaginique humain.' L'inhibition des réactions antigène/anticorps. réaginiques chez les rats, animal que l'on utilise dans l'essai PCA, est considérée comme représentative de l'inhibition des réactions antigène/anticorps réaginiques chez l'homme qui se produisent pen- 20 dant les troubles allergiques.

Le mode opératoire d'essai de la réaction PCA utilisé pour tester les composés de la présente invention présente une excellente corrélation entre l'activité des composés dans cet essai et leur utilité dans le traitement de l'asthme allergique. On mesure l'aptitude des agents 25 à empêcher les réactions PCA chez des rats mâles Charles River Wistar, 170-210 g. On prépare un antisérum réaginique, riche en anticorps IgE, selon Petillo et al, «Int. Arch. Allergy», 44,309 (1973). On prépare de l'antisérum hyperimmun riche en anticorps IgE vis-à-vis de l'albumine d'œuf de poule selon Orange et al, « J. Exptl. 30 Med.», 127,767 (1968). 48 h avant l'administration de l'antigène, on injecte par voie intradermique (I.D.) l'antisérum réaginique dans la peau rasée du dos d'un rat normal; 5 h avant l'administration de l'antigène, on injecte de la même manière les antisérums hyper-immuns. A un troisième site, on injecte I.D. 60 jxg de dichlorhydrate 3s d'histamine et 0,5 (ig de sulfate de sérotonine/créatinine, juste avant l'administration de l'antigène, comme témoin pour les types anti-histaminique, antisérotonine et non spécifiés de blocage; puis on administre I.V. les composés de la présente invention ou la solution saline puis, immédiatement après, 5 mg d'albumine d'œuf et 2,5 mg de colorant bleu d'Evans dans une solution saline. Dans le cas de l'administration orale, on donne le colorant bleu d'Evans et l'oval-bumine 5 mn après l'administration du médicament. 30 mn après, on asphyxie les animaux en utilisant du chloroforme et on enlève la peau du dos et on la retourne pour l'observer. On attribue un chiffre à chaque site d'injection, chiffre égal au produit du diamètre du site en millimètres et d'une valeur de 0,1,0,5,1,2,3 ou 4 proportionnelle à l'intensité de la coloration du colorant. On additionne pour chaque groupe de 5 animaux les chiffres pour un site d'injection donné et on les compare aux témoins traités par la solution saline. On exprime la différence en pour-cent de blocage dû au composé utilisé.

On teste des composés représentatifs de ceux de la présente invention pour déterminer leur activité antiallergique en utilisant le mode opératoire décrit précédemment et les activités résultantes sont données en degrés (%) de protection. On inclut à titre de comparaison l'Intal, le cromoglycate disodique qui est un agent antiallergique commercial.

Les composés testés ont la formule

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9-

och3

och3

h

9-

f och3

h

9-

ch3

och3

h

8-

c2h5

och3

IgE-(I.V.)

IgE -

- (Oral)

IgG-(I.V.)

IgG

- (Oral)

(mg/kg)

(%)

(mg/kg)

(%)

(mg/kg)

(%)

(mg/kg)

(%)

3

73

3

71

0,3

17

0,3

60

3

46

3

63

1

71

1

59

0,3

76

3

28

0,3

83

3

19

0,03

8

0,3

0

0,03

25

0,3

0

0,3

70

3

54

0,3

65

3

51

0,03

74

0,3

4

0,03

86

0,3

4

0,3

100

3

81

0,3

69

3

72

0,03

94

0,3

17

0,03

63

0,3

29

0,3

97

3

20

0,3

85

3

59

0,03

72

0,3

1

0,03

67

0,3

6

3

100

3

83

0,3

100

0,3

57

0,03

89

0,03

45

0,3

70

3

70

0,3

55

3

79

0,03

53

0,3

7

0,03

40

0,3

11

0,3

83

3

81

0,3

53

3

75

0,03

8

0,3

22

0,03

4

0,3

12

Exemple 1 :

N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-1 H-6-méthoxy pyrimido-\_l,2-a'\-quinoléine-2-carboxamide

On agite et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 15 mn un mélange d'acide l-oxo-lH-6-méthoxypyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylique (540 mg, 2 mmoles) et de N,N'-carbonyl-

diimidazole (357 mg, 2,2 mmoles) dans 15 ml de N,N-diméthyl-formamide. Il se forme une solution limpide après environ 5 mn «s de chauffage, puis il se forme un précipité. On agite le mélange réactionnel 45 mn supplémentaires à la température ambiante, puis on le traite par du 5-aminotétrazole (187 mg, 2,2 mmoles). On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 40 mn, puis on

7

616 679

le refroidit et on le filtre pour récupérer le produit (540 mg de solide jaune); p.f. 220°C avec décomposition.

On le purifie en le dissolvant dans du N,N-diméthylformamide chaud à raison de 200 mg de produit brut pour 20 ml de solvant, en filtrant la solution chaude, puis en refroidissant le filtrat. On filtre s et on sèche les cristaux jaunes; p.f. 255°C avec décomposition.

Analyse pour c15h11o3n7:

Calculé: C 53,41 H 3,29 N 29,07%

Trouvé: C 53,12 H 3,67 N 28,75%. m

On prépare de la même manière les composés suivants à partir des réactifs appropriés:

I

0=C-NK—« N

H

Exemple Ri R2 R3 P-f- (°C) Analyse

C

Calculé H

N

C

Trouvé H

N

2

H

H

oc2h5

266-8

(d)

54,70

3,73

27,91

54,59

4,11

26,50'

3

H

8-och3

och3

255-8

(d)

52,32

3,57

26,69

52,27

3,69

25,93

4

H

8-och3

oc2h5

266-8

(d)

53,54

3,96

25,71

53,63

4,01

25,55

5

H

9-ch3

OCH3

235-7

(d)

54,70

3,73

27,91

54,15

4,15

27,05'

6

H

8-c2h5

och3

254-6

(d)

55,88

4,14

26,84

55,14

4,21

26,42

7

H

8 —Cl oc2h5

273-6

(d)

49,82

3,13

25,42

49,53

3,38

25,41

8

H

9—F

och3

235-6

(d)

50,70

2,84

27,60

50,32

3,21

26,98

9

H

9-och3

och3

253-4

(d)

52,32

3,57

26,69

51,64

3,62

27,43'

a Moyenne de 3 analyses.

b Moyenne de 2 analyses.

On purifie le produit de l'exemple 8 en le dissolvant dans de l'hydroxyde d'ämmonium 6N, d'où le produit précipite par repos. 35 On filtre le solide, on le dissout dans de l'eau et on le précipite dans la solution par acidification avec de l'acide chlorhydrique 3N. On le filtre, on le sèche et on le recristallise dans le N,N-diméthyl-formamide.

40

On purifie le produit de l'exemple 9 par recristallisation dans le N,N-diméthylformamide, puis en suivant le procédé de purification utilisé pour le produit de l'exemple 8.

Exemple 10

On prépare les composés donnés dans le tableau à partir des réactifs appropriés par le mode opératoire de l'exemple 1.

1

H

ri

r2

rs

rI

r2

rs h

8-Cl och3

h

8-ch3

och3

h

9—Cl .

och3

8-

och3

9-ochs och3

h

8-oc2h5

och3

h

8—f och3

h

8-och3

Cl

8-

ch3

10-chs och3

h

io-och3

Cl

h

8-Ì-c3h7

och3

8-

ch3

io-ch3

Cl

1

0

1

00"

-ch2-o-

och3

7-

ch3

io-och3

Cl

SO

H-*

0

1

o

-ch2-o-

och3

h

10-c1

Cl

7-

oc2h5

io-oc2h5

o—n—c3h7

h

8 —Cl

Cl

8-

i—c3h7

9-Ì-c3h7

oc2h5

h

9 —Cl

Cl

OO

1

0

1

ch2-o-

o—n—c4h9

h

9-ch3

Br

8-

o—n—c3h7

9—Br och3

8-

och3

9-och3

Br

8-

■ o — n—c4h9

9—o—n—c4h9

oc2h5

h

h

Br

7-

f

9—f och3

8-

■chs

9-ch3

Br

8,9-0-

-ch2ch2-o-

och3

h

8-Cl o—sec

-c4h9

8,9—o-

-ch2ch2-o-

oc2h5

8-

Cl

9—Cl och3

7-

■t—c4h9

10—t—c4h9

och3

h

9—Cl

O-n-

c4h9

h

8-och3

oc2h5

h

8-och3

O-n-

c4h9

h

8-C2H5

och3

h

9-och3

O-n-

c4h9

h

8 —Cl oc2h5

h

h

O-n-

c3h7

7-

•ch3

io-och3

och3

616 679

8

Exemple 11:

N-{5-Tétrazolyî)-l-oxo-lH-6-éthoxypyrimido-[l,2-a]-

quinoléine-2-carboxamide

On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté (20 mg) et de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-chloropyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxamide (1,79 g) dans 75 ml d'éthanol. On chasse le solvant sous pression réduite et on partage le résidu entre 25 ml d'acide chlorhydrique 3N et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 3N (deux fois 20 ml). On réunit les extraits acides, on les neutralise à pH 7-8 avec de l'hydroxyde d'ammonium à 20% et on recueille par filtration le précipité résultant (235 mg).

On répète le mode opératoire précédent, mais en utilisant les produits ß-chlo^ (ou bromés) de l'exemple X et l'alcanol approprié pour obtenir les tableaux donnés dans le tableau ci-dessous:

li ri r2

rs h

8-och3

och3

h

8-och3

o—n—c4h9

8-ch3

io-ch3

och3

7-chj io-och3

oc2h5

h

10-Cl och3

h

8—Cl och3

h

9—Cl o—n—c3h7

8-och3

9-och3

oc2h5

h h

och3

Exemple 12:

Formation des sels

On transforme les produits des exemple 1-11 en sels de sodium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, de triéthylamine, de tri-n-butylamine, de pipéridine, de triéthanolamine, de diéthylaminoéthylamine, de Pyrrolidine et de N,N-dibenzyléthylènediamine, par réaction avec un équivalent de l'hydroxyde métallique, de l'hydroxyde d'ammonium ou de l'amine appropriés dans l'eau ou l'éthanol, puis en filtrant le sel s'il est insoluble ou en évaporant le solvant si le sel y est soluble.

Préparation A :

1 -Oxo-1 H-6-méthoxypyrimido-[l ,2-a] -quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

1) On chauffe sur un bain de vapeur un mélange de 2-amino-4-méthoxyquinoléine (34 g, 0,196 mole) et d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle (46,8 g, 0,216 mole). Il se forme un produit fondu limpide en environ 10 mn, qui commence à se resolidifier en environ 20 mn. On chauffe le mélange pendant un total de 45 mn, puis on le refroidit. Le produit, le 4-méthoxy-2-quinoléylamino-méthylènemalonate de diéthyle, est recristallisé dans l'éthanol (350 ml) sous la forme d'un solide floconnaux, p.f.: 136,5-137,5°C.

Analyse pour C18H20N2O5:

Calculé: C 62,78 H 5,85 N8,14%

Trouvé: C 62,72 H 6,10 N8,37%.

2) A 350 ml de Dowtherm A à 100° C, on ajoute le produit de 1) (55 g, 0,16 mole) et on chauffe à 230-233° C pendant 1,75 h la solution jaune limpide résultante. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 500 ml d'acétate d'éthyle puis on l'extrait avec 3 x 120 ml d'acide chlorhydrique IN. On réunit les extraits, on les alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium à 20% et on les refroidit pour faire précipiter le produit. On le filtre et on le recristallise successivement dans l'éthanol, un mélange 1:1 de benzène et de cyclohexane et l'éthanol et l'on obtient 15,5 g de cristaux jaunes ; p.f. : 130-130,5° C.

3) Ou bien on répète le mode opératoire de la préparation A 2) mais en partant de 3,5 g de 4-méthoxy-2-quinoléylaminométhylène-malonate de diéthyle. On recueille le produit en refroidissant le mélange réactionnel, en le diluant avec 150 ml de cyclohexane pour faire précipiter le produit brut sous la forme d'un matériau gommeux brun. On obtient une forme cristalline en chauffant le mélange réactionnel dilué à l'ébullition et en filtrant le mélange chaud. Par refroidissement, le produit précipite sous forme de cristaux jaunes et on le recueille par filtration. On en obtient 1,1 g. On effectue une purification ultérieure par recristallisation dans l'éthanol.

Préparation B

En suivant les modes opératoires des préparations A1) et A3), on prépare les composés indiqués ci-dessous à partir des réactifs appropriés. Dans la plupart des cas, le produit se sépare sous forme de cristaux par dilution du mélange réactionnel avec le cyclohexane et la filtration à chaud du mélange n'est pas nécessaire.

On prépare ainsi les composés suivants:

r3

ri rz p.f.(°C)

och3

Cl h

213-214

och3

ch3

h

191,5-192,5

och3

och3

h

200-201,5

och3

h och3

184-185

och3

h

Cl

178-179

och3

h ch3

139-141

och3

och3

och3

215-216

och3

oc2h5

h

163,5-164,5

oc2h5

h h

143-145

och3

h f

141-143

och3

f h

175,5-177

Préparation C:

Acide 1-oxo-l H-6-méthoxypyrimido-[l,2-d]-quinoléine-2-

carboxylique

On chauffe sur un bain de vapeur pendant Vi h un mélange de l-oxo-lH-6-méthoxypyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (3 g) et d'acide chlorhydrique concentré (60 ml). Puis on le refroidit et on le filtre pour obtenir 0,87 g du produit cité en titre. On le recristallise dans le N,N-diméthylformamide; p.f.: 219°C avec décomposition.

De la même manière, on hydrolyse en acides correspondants les produits de la préparation B.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

616 679

io r3

ri r2

p.f.(°C)

och3

Cl h

239 (déc.)

och3

ch3

h

247 (déc.)

och3

och3

h

och3

h och3

230 (déc.)

och3

h

Cl

234 (déc.)

och3

h ch3

och3

och3

och3

245 (déc.)

och3

oc2h5

h

237 (déc.)

oc2h5

h h

205 (déc.)

och3

h f

196-198 (déc.)

och3

f h

265-268 (déc.)

25

Préparation D:

1 -Oxo-1 H-6-chloropyrimido-\l ,2-a\-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

1) On chauffe sur un bain de vapeur pendant 45 mn un mélange 30

de 2-amino-4-chloroquinoléine (15,5 g, 0,087 mole) et d'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle (20,8 g, 0,096 mole). On ajoute 75 ml d'isopropanol au produit limpide chaud que l'on refroidit ensuite. Le produit se sépare et on le filtre, on le lave à l'isopropanol et on le sèche. On obtient 26 g d'un solide blanc ; p.f. : 108,5-109,5° C. On l'utilise directement dans l'étape 2) sans autre purification.

La recristallisation dans l'éthanol fournit un échantillon analytique, p.f. 109-110° C.

2) On ajoute 26 g du 4-chloro-2-quinoléylaminométhylène-malonate de diéthyle intermédiaire de l'étape 1) à 75 ml de Dowtherm A à 100° C. On chauffe à 235-237° C pendant 80 mn la solution limpide résultante, puis on la refroidit. On ajoute 100 ml d'hexane au mélange réactionnel et l'on recueille par filtration le produit qui précipite, on le lave à l'hexane et on le sèche. On le recristallise dans l'acétonitrile, p.f.: 178-179°C.

On prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés, par les modes opératoires de la préparation D (R3=C1, Br) et Al) et A3) (R3=alcoxy) et C:

cooh ri

r2

r3

Ri rz r3

h

8-och3

Cl

8-

ch3 io-ch3

och3

h

10-och3

Cl

h

8-ì-c3h7

och3

8-

ch3

10-ch3

Cl

8,9-0-ch2-0-

och3

7-

ch3

10-och3

Cl

9,10—o—ch2 —o —

och3

h

10-Cl

Cl

7-

oc2h5 io-oc2h5

o—n —c3h7

h

8 —Cl

Cl

8-

ì-c3h7 9—i —c3h7

oc2h5

h

9—Cl

Cl

8,9—o—ch2 —o —

o—n—c4h9

h

9-ch3

Br

8-

o—n—c3h7 9—Br och3

8-

och3

9-och3

Br

8-

o—n—c4h9 9 —o—n—c4h9

oc2h5

h

h

Br

7-

f 9—f och3

8-

ch3

9-ch3

Br

8,9—o—ch2ch2 — o—

och3

h

8—Cl o—sec

-c4h9

8,9—O—ch2ch2—O—

oc2h5

8-

Cl

9—Cl och3

7-

t—c4h9 10—t—c4h9

och3

h

9—Cl

O-n-

c4h9

h

8-och3

oc2h5

h

8-och3

O-n-

c4h9

h

8 —C2H5

och3

h

9-och3

O-n-

c4h9

h

8—Cl oc2h5

h

h

O-n-

c3h7

7-

ch3

io-och3

ocha

R

Claims (13)

1. 616 679

   REVENDICATIONS 1. Procédé de production de composés pharmaceutiquement actifs de formule:

   dans laquelle chacun de Ri et R2 est indépendamment choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle en C1-c5, alcoxy en C1-c5, les atomes de fluor et de chlore, ou bien Ri et R2 pris ensemble forment un groupement — O—CH2 —CH2 — O— ou — O—CH2—O—,

   et

   R3 est choisi entre le chlore, le brome et les groupements alcoxy en C1-c5, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation d'un 5-aminotétrazole avec un acide de formule:

   cooh en présence d'un agent de déshydratation.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, où on transforme le produit en un sel pharmaceutiquement acceptable.
3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met d'abord ledit acide en contact avec un agent de déshydratation et qu'on le met ensuite en contact avec le 5-amino-tétrazole.
4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de déshydratation un composé choisi entre le N,N'-carbonyldiimidazole, la N,N'-carbonyl-di-s-triazine, l'éthoxyacétylène, le 1,1-dichlorodiéthyléther, la diphénylcétène p-tolylimine, le N-hydroxyphtalimide, la N-hydroxypipéridine, l'éthylènechlorophosphite, l'éthylènepyrophosphite de diéthyle,

   le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium, le phosphorodi-(1-imidazolate) de phényle, et les carbodiimides comme le dicyclo-hexylcarbodiimide, le l-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)-carbodiimide, le chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide, le chlorhydrate de l-éthyl-3-(3'-diméthylamino-propyl)carbodiimide et le diéthylcyanamide.
5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise un rapport molaire acide: agent de déshydratation:5-aminotétrazole de 1:1:1 à 1:1,1:1,1.
6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de déshydratation le N,N'-carbonyl-diimidazole et qu'on effectue le procédé à une température de

   85 à 100° C, en présence de N,N-diméthylformamide comme solvant.
7. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule:

   dans laquelle R3 est Cl ou Br, et qu'ensuite on fait réagir ce produit avec un alcanol en C1-c5 pour obtenir le composé correspondant avec R3 alcoxy en C1-c5.
8. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que chacun de Ri et R2 est un atome d'hydrogène et r3 est un groupement alcoxy inférieur.
9. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Ri est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alcoxy inférieur en position 8 et R3 est un groupement éthoxy.
10. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Ri est un atome d'hydrogène, R2 est un atome de fluor et R3 est un groupement méthoxy.
11. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R3 est un groupement méthoxy.
12. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R2 est un groupement méthoxy en position 8.
13. 13. Application du procédé selon la revendication 1 à l'acide de formule II préparé par hydrolyse de l'ester correspondant de l'acide avec un alcanol en Ci à c5.