DD218889B3 - PROCESS FOR PREPARING NEW 5-CARBAMOYL-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ | B, FAZAZINE - Google Patents
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Description
Versuchsberichttest report
Substanz ED60 in mg/kgSubstance ED 60 in mg / kg
(D (2) (3)(D) (3)
A 210 39 47A 210 39 47
B wirkungslos (x) 28 28B ineffective (x) 28 28
(x) siehe auch THEOBALD, W., etal., Arzneimittelforschung 13,122(1963).(x) see also THEOBALD, W., et al., Arzneimittelforschung 13, 122 (1963).
Wie aus dem Versuchsbericht zu ersehen ist, wirkt B nicht gegen pentylentetrazolinduzierte Krämpfe, während A auch in diesem Modell protektiv wirksam ist.As can be seen from the experimental report, B does not work against pentylenetetrazole-induced convulsions, whereas A is also protective in this model.
Auffallend ist auch die bei der Bestimmung der akuten Toxizität (Maus, ρ. ο.) festgestellte doppelt so hohe Verträglichkeit von A im Vergleich zu B.Noteworthy is also the twice as high compatibility of A as determined in the determination of the acute toxicity (mouse, ρ.o.) in comparison to B.
Für die Bestimmung der aritikonvulsiven Wirksamkeit wurden Mäuse männlichen und weiblichen Geschlechts aus einem standardisierten Zuchtstamm verwendet. 30 Minuten nach oraler Applikation der Prüfsubstanz A bzw. B wurden 135mg/kg Pentylentetrazol bzw. 1,2 mg/kg Strychnin subcutan bzw. 12mg/kg Thiosemicarbazid intraperitoneal injiziert. Die gewählten Dosierungen der Krampfgifte entsprechen jeweils der DLg^100 und führen bei unbehandelten Kontrolltieren in 100% der Fälle zum Krampf oder Exitus. Die Wirkung der Prüfsubstanzen A bzw. B wird als ED50-Wert gemessen, der die jeweilige Dosis von A bzw. B angibt, bei der 50% der Tiere vor Krämpfen bzw. Exitus geschützt sind (modifizierte Methode nach MARUCCI, F., et al., Europ. J. Pharmacol. 16,311 [1971]).For the determination of the aritikonvulsiven effectiveness mice were used male and female sex from a standardized breeding strain. Thirty-five minutes after oral administration of the test substance A or B, 135 mg / kg of pentylenetetrazole or 1.2 mg / kg of strychnine subcutaneously or 12 mg / kg of thiosemicarbazide were injected intraperitoneally. The selected dosages of the spasms correspond to the DLg ^ 100 and lead in untreated control animals in 100% of cases to spasm or death. The effect of the test substances A or B is measured as the ED 50 value, which indicates the respective dose of A or B, in which 50% of the animals are protected against seizures (modified method according to MARUCCI, F., et al., J. J. Pharmacol., 16, 311 [1971]).
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail by the following examples.
22,5g (ca. 0,08 Mol) S-Chlorcarbonyl-IO-methoxy-iCH-dihydro-SH-dibenz/bjf/azepin (F.97-990C) werden in 200ml Methanol zum leichten Sieden erwärmt und in die Lösung innerhalb von 60 Minuten gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionslösung wird anschließend filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 24 g 5-CarbamoyM 0-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin als gelblich-bräunlichen Rückstand, der nach der Umkristallisation aus 100ml CCI4 bei 146-149"C schmilzt. Eine Zweitumkristallisation aus der fünffachen Menge n-Butanol liefert eine farblose Substanz.22.5 g (about 0.08 mol) of S-chlorocarbonyl-10-methoxy-iCH-dihydro-SH-dibenz / bjf / azepine (F.97-99 0 C) are heated in 200 ml of methanol to a gentle boil and in the Solution initiated within 60 minutes of gaseous ammonia. The reaction solution is then filtered and the filtrate concentrated to dryness. This gives 24 g of 5-carbamoyl O-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine as a yellowish-brownish residue, which, after recrystallization, melts from 100 ml of CCI 4 at 146-149 ° C. A second recrystallization from the five-fold amount of n-butanol provides a colorless substance.
F. 151,5-152,5°C. Die Substanz ist halogenfrei.F. 151.5-152.5 ° C. The substance is halogen-free.
Analyse berechnet für 5-Carbamoyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin:Analysis calculated for 5-carbamoyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine:
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 5-Chlorcarbonyl-10-methoxy-10,11 -dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin kann wie folgt hergestellt werden:The starting 5-chlorocarbonyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine can be prepared as follows:
34g (ca. 0,1 Mol) S-ChlorcarbonyMO-brom-IO,! 1-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin (F. 125"C) werden in700ml Methanol4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 400 ml Methanol abdestilliert und die restliche Lösung nach Filtration der Kristallisation bei 5-10X überlassen. Man erhält 22,5g £ 78,5% der Theorie ö-Chlorcarbonyl-IO-metnoxy-IO/l 1-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin, fast farblose Kristalle. F.97-99-C.34g (about 0.1 mol) S-chlorocarbonylMO-bromo-IO ,! 1-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (mp 125 ° C.) are refluxed in 700 ml of methanol for 4 hours, then 400 ml of methanol are distilled off and the remaining solution, after filtration, is left to crystallize at 5-10 × 22.5g, £ 78.5% of theory δ-chlorocarbonyl-IO-metoxy-IO / 1-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine, almost colorless crystals, mp 97-99-C.
Verfährt man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von gasförmigem Ammoniak auf 0,08 Mol5-Chlorcarbony!-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin ca. 0,3 Mol (30 ml) einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung, erhält man nach 2stündiger Reaktion, Ritration und Einengung des Filtrats im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) 5-CarbamoyMO-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin als gelblich-bräunlich verfärbten Rückstand in etwa gleicher Menge wie nach Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus n-Butanol schmilzt das Produkt bei 151,5-152,50C.The procedure is as in Example 1, but using instead of gaseous ammonia to 0.08 mol of 5-chloro-carbonyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine about 0.3 mol (30 ml ) of a concentrated aqueous ammonia solution, obtained after 2 hours of reaction, ritration and concentration of the filtrate in vacuo (water jet pump) 5-CarbamoyMO-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine as a yellowish-brownish discolored residue in about the same amount as in Example 1. After recrystallization from n-butanol, the product melts at 151.5-152.5 0 C.
Aus 28 g (ca. 0,1 Mol) S-Chlorcarbonyl-IO-ethoxy-IO.H-dihydro-SH-dibenz/b^/azepin (F. 125-126Ό in 280 ml absolutem Ethanol erhält man bei Einleiten von gasförmigem Ammoniak nach gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 28 g eines rohen, schwach gelblich gefärbten Produktes. F. 145-155°C. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 11,5g 5-Carbamoyl-IO-ethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/-azepin als farblose Kristalle erhalten. F. 161-163°C. Das Produkt ist halogenfrei. Analyse berechnet für 5-CarbamoyMO-ethoxy-i 0,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin:From 28 g (about 0.1 mol) of S-chlorocarbonyl-IO-ethoxy-IO.H-dihydro-SH-dibenz / b ^ / azepine (mp 125-126Ό in 280 ml of absolute ethanol is obtained upon introduction of gaseous Ammonia by the same procedure as in Example 1, 28 g of a crude, pale yellowish product, mp 145-155 ° C. After recrystallization from acetone, 11.5 g of 5-carbamoyl-10-ethoxy-10,11-dihydro-5H- dibenz / b, f / -azepine obtained as colorless crystals, mp 161-163 ° C. The product is halogen-free Analysis calculated for 5-carbamoyMO-ethoxy-i, 0,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine:
47g (ca. 0,15 Mol) 5-Chlorcarbonyl-10-allyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin(F.85-87°C) werden in 300ml Methanol zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. In die blanke siedende Lösung wird Ammoniak-Gas eingeleitet. Nach etwa 1 stündiger Einleitungszeit setzt eine sich nach und nach verstärkende Abscheidung von NH4CI ein. Nach 3stündiger Reaktionszeit wird die Gaseinleitung beendet. Man destilliert Methanol weitgehend ab. Der verbleibende Trockenrückstand wird mit 400 ml 50%igem wäßrigen Methanol versetzt. Die sich absetzende zähölige Schicht kristallisiert nach einiger Zeit. Man gießt die überstehende Lösung ab, versetzt erneut mit 200 ml 50%igem Methanol und filtriert. Das farblose Kristallisatwird mit 50 ml 50%igem, wäßrigen Methanol gewaschen und getrocknet.47 g (about 0.15 mol) of 5-chlorocarbonyl-10-allyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (mp 85-87 ° C) are refluxed in 300 ml of methanol to boiling , In the bare boiling solution ammonia gas is introduced. After about 1 hour of initiation time, a gradually increasing deposition of NH 4 Cl begins. After 3 hours reaction time, the gas introduction is terminated. Methanol is distilled off largely. The remaining dry residue is mixed with 400 ml of 50% aqueous methanol. The settling viscous layer crystallizes after some time. It is poured off the supernatant solution, added again with 200 ml of 50% methanol and filtered. The colorless crystals are washed with 50 ml of 50% aqueous methanol and dried.
F. 127-129°C. Ausbeute: 36g S-Carbamoyl-IO-allyloxy-IO^I-dihydro-öH-dibenz/b^/azepin ^ 77% der Theorie. Das erhaltene Produkt wird in der4fachen Menge Ethylacetat umkristallisiert. F. nach der Umkristallisation: 137,5-1380C. Analyse berechnet für 5-Carbamoyl-IO-allyloxy-i 0,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin (Molgewicht 294):F. 127-129 ° C. Yield: 36 g of S-carbamoyl-10-allyloxy-10H-dihydro-1H-dibenz / b ^ / azepine ^ 77% of theory. The product obtained is recrystallized in 4 times the amount of ethyl acetate. F. after recrystallization: 137.5 to 138 0 C. Analysis calculated for 5-carbamoyl-IO-allyloxy-i 0,11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine (molecular weight 294):
1δ sg1δ sg
IIII
IIIIII
Claims (3)
ersehen werden kann.(3) thiosemicarbazide antagonism
can be seen.
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