DE3129719C2 - Pharmaceutical agent - Google Patents
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- DE3129719C2 DE3129719C2 DE19813129719 DE3129719A DE3129719C2 DE 3129719 C2 DE3129719 C2 DE 3129719C2 DE 19813129719 DE19813129719 DE 19813129719 DE 3129719 A DE3129719 A DE 3129719A DE 3129719 C2 DE3129719 C2 DE 3129719C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit einer diuretischen, hypotensiven und antiödemischen Wirkung, das ein 6-Halogen-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat oder ein Salz davon enthält.The invention relates to a pharmaceutical agent with a diuretic, hypotensive and anti-edema effect, which contains a 6-halo-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative or a salt thereof.
Description
(D(D
oder ein Salz davon, wobei X für ein Halogenatom steht und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkyl (1 bis 5 Kohlenstoff a tome)-substituierte Aminogruppe darstellt, als Wirkstoff zusammen mit einem herkömmlichen Additiv enthältor a salt thereof, where X represents a halogen atom and Y represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl-substituted lower alkyl group having 1 to 5 Carbon atoms, a phenylalkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or represents a lower alkyl (1 to 5 carbon atoms) -substituted amino group as an active ingredient together with a conventional additive
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit einer diuretischen, hypotensiven und antiödemischen Wirkung, welches ein 6-Halogen-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat oder ein Salz davon enthält.The invention relates to a pharmaceutical agent with a diuretic, hypotensive and antiedemaic Effect, which a 6-halo-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative or contains a salt thereof.
Zur Behandlung von Hypertensionen wurden bisher häufig hypotensive Mittel mit einer nervenblockierenden Wirkung und einer vasodilatatorischen Wirkung sowie diuretische Mittel mit einer Elektrolyte, insbesondere Na+ und Ch sowie Wasser ausscheidenden Wirkung verwendet.To treat hypertension, hypotensive agents with a nerve-blocking effect and a vasodilatory effect, as well as diuretic agents with an electrolyte, in particular Na + and Ch as well as water-eliminating effect, have hitherto frequently been used.
Wurden Ödeme als Ergebnis der lokalisierten Retention von Wasser und Elektrolyten infolge einer funktioneilen Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder einer Stoffwechselstörung erzeugt, dann wurden auch diuretische Mittel zum Ausscheiden der zurückgehaltenen extrazellularen Flüssigkeit zur Verhinderung des Auftretens von Sekundärkrankheiten verwendet.Were edema as a result of localized retention of water and electrolytes as a result of functional Depression of the liver, heart or the like or a metabolic disorder were generated, then were also diuretic means to expel the retained extracellular fluid to prevent the Occurrence of secondary diseases used.
Man ist dabei zu der Annahme gelangt, daß Arzneimittel mit einer Kombination aus einer diuretischen Wirkung und einer hypotensiven Wirkung wirksamer zur Behandlung einer Hypertension sind, so daß Forschungen zur Entwicklung derartiger Arzneimittel durchgeführt worden sind.One has come to the assumption that drugs with a combination of a diuretic Effect and a hypotensive effect are more effective for treating hypertension, so researches have been carried out to develop such drugs.
Es war jedoch bisher kein Arzneimittel bekannt, das eine derartige Kombination aus diuretischer Wirkung und hypertensiver Wirkung aufweist und dabei keine Störungen der Verdauungsorgane bewirkt und daher gegenüber Ödemen wirksam ist, die auf die lokalisierte Retention von Wasser oder Elektrolyten zurückzuführen sind, welche durch die funtionelle Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder durch Stoffwechselstörungen erzeugt werden.However, no drug has heretofore been known which has such a combination of diuretic effects and has hypertensive effects and does not cause digestive disorders and therefore is effective against edema due to localized retention of water or electrolytes are caused by functional depression of the liver, heart or the like, or by metabolic disorders be generated.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bestimmte 6-Haloger.-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate in sich diuretische und hypotensive Wirkungen bei verminderten Nebenwirkungen aufweisen. The invention is based on the knowledge that be certain 6-Haloger.-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives have diuretic and hypotensive effects with reduced side effects.
Durch die Erfindung wird ein pharmazeutisches Mit tel mit diuretischer, hypotensiver und antiödemischer Wirkung geschaffen, das ein 6-Halogen-4-oximino- 1,23,4-tetrahydrochinolinderivat der Formel (1) The invention provides a pharmaceutical means with diuretic, hypotensive and anti-edema effect is created, which is a 6-halo-4-oximino- 1,23,4-tetrahydroquinoline derivative of the formula (1)
NOHNOH
oder ein Salz davon, wobei X für ein Halogenatom steht und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkyl(l bis 5 Kohlenstoffatome)-substituierte Aminogruppe darstellt, als Wirkstoff zusammen mit einem herkömmlichen Additiv enthält.or a salt thereof, where X represents a halogen atom and Y represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl-substituted lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a Phenylalkenyl group, a lower alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a lower alkyl (l to 5 carbon atoms) -substituted amino group, as an active ingredient together with a conventional one Contains additive.
Die erfindungsgcmäßen Mittel werden zur diuretisehen, hypotensiven und antiödemischen Behandlung eingesetzt.The agents according to the invention are used for diuretic, used in hypotensive and anti-edema treatment.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel können nach den folgenden Methoden hergestellt werden: Ein p-Halogen-substituiertes Anilin wird mit einem Acylierungsmittel, wie /i-Propiolacton, acyliert und dann unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Polyphosphorsäure, cyclisiert zur Gewinnung eines 6-HaIogen-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolins, welches dann entweder mit einem Chlorformiat in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wenn Y in der vorstehenden Formel (1) eine niedere Alkoxygruppe ist, oder mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, wenn Y die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme einer Alkoxygruppe hat, umgesetzt wird. Anschließend wird das erhaltene Produkt in ein Oxim mit Hydroxylamin etc. zur Gewinnung des erfindungsgemäßen Produktes umgewandelt (vgl. die JP-OSen 103 272/1980, 39 910/1981 und 39 911/1981).The active ingredients of the agents according to the invention can be prepared by the following methods: A p-halogen-substituted aniline is with a Acylating agents such as / i-propiolactone, acylated and then cyclized using an oxidizing agent such as polyphosphoric acid to obtain one 6-Halogen-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, which is then either with a chloroformate in an inert Solvent in the presence of an organic tertiary amine when Y in the above formula (1) is a lower alkoxy group, or with an acid anhydride or an acid halide when Y is the above Has meanings other than an alkoxy group, is implemented. Then the obtained Product into an oxime with hydroxylamine etc. for recovery of the product according to the invention converted (cf. JP-OSes 103 272/1980, 39 910/1981 and 39 911/1981).
so Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert, in denen sich die Teilangaben, sofern nicht anders angegeben ist, auf das Gewicht beziehen.so The preparation of the compounds of the formula (I) is illustrated by the following preparation examples, in which the parts of the data relate to weight, unless stated otherwise.
Herstellungsbeispiel 1Production example 1
Synthese von 6-Brom-4-oximino-1 -acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinon (Verbindung I)Synthesis of 6-bromo-4-oximino-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinone (Connection I)
22,61 Teile e-Brom^-oxo-i-acetyl-i^^-tetrahydrochinolin und 13,3 Teile Essigsäureanhydrid werden vermischt und unter Rühren bei 900C 3 h zur Umsetzung gebracht.22.61 parts of e-bromine ^ -oxo-i-acetyl-i ^^ - tetrahydroquinoline and 13.3 parts of acetic anhydride are mixed and reacted with stirring at 90 ° C. for 3 hours.
Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 23,9 Teile 6-Brom-4-oxo-l -acetyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin.The reaction mixture is poured into 500 ml of water and the precipitated crystals are filtered off, with water washed and dried. This gives 23.9 parts of 6-bromo-4-oxo-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Dann wird die vorstehend beschriebene Verbindung in 350 ml Ethanol aufgelöst, dem 14,6 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 16,1 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die Reaktion wird unter Rückfluß 2 h durchgeführt Die Reaktionsmischung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Dabei erhält man 24,1 Teile 6-Brom-4-oximino-l -acetyl- 1,23,4-tetrahydrochinolin in Form von weißen Kristallen.Then the compound described above is dissolved in 350 ml of ethanol, the 14.6 parts of hydroxylamine hydrochloride and 16.1 parts of pyridine have been added. The reaction is carried out under reflux for 2 hours The reaction mixture is then poured into 500 ml of water and the precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried. This gives 24.1 parts of 6-bromo-4-oximino-1-acetyl-1,23,4-tetrahydroquinoline in the form of white crystals.
Der Schmelzpunkt dieses Produktes, gemessen nach der Methode gemäß »Japanese Pharmacopeia« beträgt 200 bis 202,5° C. Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes sind wie folgt:The melting point of this product, measured according to the Japanese Pharmacopeia method, is 200 to 202.5 ° C. The results of elemental analysis on this product are as follows:
Elementaranalyse:
Berechnet:Elemental analysis:
Calculated:
C 46,64 H 3,89 Br 28,27 N 9,89 G 11,31
gefunden:
C 46,67 H 3,84 Br 283 N 9,92 O 11,33C 46.64 H 3.89 Br 28.27 N 9.89 G 11.31
found:
C 46.67 H 3.84 Br 283 N 9.92 O 11.33
Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle abfiltnert, mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen und getrocknet Dabei erhält man 22,0 Teile 6-0110^-4-0X0-1-methoxycars bonyl-l,23,4-tetrahydrochinolin.The reaction mixture is poured into 1 l of water and the crystals which have precipitated out are filtered off with water and then washed with η-hexane and dried. This gives 22.0 parts of 6-0110 ^ -4-0X0-1-methoxycars bonyl-1,23,4-tetrahydroquinoline.
Dann wird die vorstehend beschriebene Verbindung in 330 ml Ethanol aufgelöst, dem 15,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die Reaktion wird dann unter Rückfluß 2 h ίο fortgesetztThen the compound described above is dissolved in 330 ml of ethanol, which is 15.0 parts of hydroxylamine hydrochloride and 17.0 parts of pyridine have been added. The reaction is then refluxed for 2 hours ίο continued
Die Reaktionsmischung wird in 11 Wasser gegossen
und das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend aus Ethanol
umkristallisiert, wobei man 193 Teile 6-Chlor-4-oximino-1
-methoxycarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin
(Verbindung X) in Form weißer Kristalle erhält Der Schmelzpunkt dieses Produkts, gemessen gemäß »Japanese
Pharmacopeia« beträgt 162 bis 163° C Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:The reaction mixture is poured into 1 liter of water and the precipitated product is filtered off and washed with water and dried and then recrystallized from ethanol, 193 parts of 6-chloro-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline being obtained
(Compound X) obtained in the form of white crystals. The melting point of this product, measured according to "Japanese Pharmacopeia", is 162 to 163 ° C. The results of elemental analysis are as follows:
2020th
Herstellungsbeispiel 2Production example 2
18,16 Teile 6-ChIoM-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden gemischt. Die gerührte Mischung wird tropfenweise mit 12,3 Teile Methylchlorformiat versetzt, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 h lang fortgesetzt.18.16 parts of 6-ChIoM-OXO-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 10.3 parts of pyridine and 100 ml of dioxane are mixed. The stirred mixture is added dropwise with 12.3 parts Methyl chloroformate is added while the temperature is maintained at 0 to 5 ° C. After the addition, the Reaction continued at room temperature for 5 hours.
Elementaranalyse:
Berechnet: 0 51,87
gefunden: 0 51,85Elemental analysis:
Calculated: 0 51.87
found: 0 51.85
H 432 CI 13,95 N 11,00
H 435 Cl 13,88 N 11,02H 432 CI 13.95 N 11.00
H 435 Cl 13.88 N 11.02
Beispiele für auf diese Weise erzeugte 6-Halogen-4-oximino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre Eigenschaften gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Examples of 6-halo-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives produced in this way and their properties are shown in Table I below.
Eigenschaften der jeweiligen DerivateProperties of the respective derivatives
dung Nr.Connect
application no.
1-acetyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolinö-ChloM-oximino-
1-acetyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
kaum löslich in Wasser und
Hexan, leicht löslich in
Methanol, Aceton und
ChloroformWhite crystalline powder;
hardly soluble in water and
Hexane, easily soluble in
Methanol, acetone and
chloroform
1-propionyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-ChIOr ^ -OXJmInO-
1-propionyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
l-butyryl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino
l-butyryl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
1-isobutyryl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolinö-chlorine ^ -oximino-
1-isobutyryl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
1-valeryl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino
1-valeryl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
1-isovaleryl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino
1-isovaleryl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
1 -phenylacetyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino
1 -phenylacetyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
1 -cimmamoyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino
1 -cimmamoyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
(Zers.)206.5
(Decomp.)
dung Nr.Connect
application no.
1 -methoxycarbonyl-1 -methoxycarbonyl-
1 ,Z3.4-tetrahydrochinoli η1, Z3.4-tetrahydroquinoli η
methoxycarbonyl-1,23,4-methoxycarbonyl-1,23,4-
tetrahydrochinolintetrahydroquinoline
in Wasser und Hexan, löslich in
Ethanol und DichlormethanWhite crystals; hardly soluble
in water and hexane, soluble in
Ethanol and dichloromethane
oxycaiix>nyl-l,23,4-tetra-oxycaiix> nyl-l, 23,4-tetra-
hydrochinolinhydroquinoline
ethoxycarbonyl-1,2,3,4-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolintetrahydroquinoline
ethoxycarbonyl-1 23A-
tetrahydrochinolin e-chloro ^ -oximino-1 -
ethoxycarbonyl- 1 23A-
tetrahydroquinoline
acetyl- 1,23,4-tetra-
hydrochinolin6- bromo-4-oximino-1 -
acetyl- 1,23,4-tetra-
hydroquinoline
1 -propionyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-fluoro-4-oximino-
1-propionyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
prcpionyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolinö-bromo ^ -oximino-1 -
prcpionyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
isobutyryl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolinö-BroirM-oximino-1 -
isobutyryl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
cinnamoyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-bromo-4-oximino-1 -
cinnamoyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
methylcarbamoyl·1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino-1 -
methylcarbamoyl 1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
methylcarbamoyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin6-bromo-4-oximino-l
methylcarbamoyl-1,2,3,4-
tetrahydroquinoline
dimethylcarbamoyl-1,2-
3,4-tetrahydrochinoline-fluoro ^ -oximino-1 -
dimethylcarbamoyl-1,2-
3,4-tetrahydroquinoline
dimethylcarbamoyl-1,2-
3,4-tetrahydrochinolin6-chloro-4-oximino-1 -
dimethylcarbamoyl-1,2-
3,4-tetrahydroquinoline
methylcarbamoyl- 1,2-
3,4-tetrahydrochinolin6-bromo-4-oximino-1-di
methylcarbamoyl- 1,2-
3,4-tetrahydroquinoline
Einsatzmethoden sowie die Dosierungen der jeweiligen
Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Mitteln ein- 60
gesetzt werden, werden durch die folgenden Versuchs
beispiele erläutert:
Versuchsbeispiel 1
Diuretische Wirkung in Ratten 65
Männliche Ratten des Wister-Stammes mit einem
Gewicht von ungefähr 200 g werden über Nacht hun-The pharmacological effects, the toxicity, the
Application methods as well as the dosages of the respective
Active ingredients that are included in the agents according to the invention
are set by the following trial
examples explained:
Experimental example 1
Diuretic effects in rats 65
Male rats of the Wister tribe with one
Weight of about 200 g will become a hundred
dung, suspendiert in 25 ml/kg einer physiologischen
Kochsalzlösung, oral an Tiere einer jeden Gruppe ver
abreicht wird. Die diuretische Wirkung bis zu 5 h nach
der Verabreichung wird gemessen. Die diuretische Wir
kung wird als Durchschnitt des Urinvolumens (%) der
behandelten Gruppe geteilt durch das Urinvolumen
der Vergleichsgruppe zum Ausdruck gebracht.
Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen II und III her
vor.like left, to which each compound according to the invention
manure suspended in 25 ml / kg of a physiological
Saline solution, ver orally on animals of each group
is delivered. The diuretic effect up to 5 h after
the administration is measured. The diuretic we
kung is expressed as the average of urine volume (%) of the
treated group divided by the volume of urine
the peer group expressed.
The results are shown in Tables II and III
before.
Diuretische Wirkung in RattenDiuretic effects in rats
Zu testende
VerbindungTo be tested
link
Vergleich
Verbindung Icomparison
Compound I
Verbindung IICompound II
Verbindung IIICompound III
Verbindung IVCompound IV
Verbindung V
Verbindung VI
Verbindung VII
Verbindung VIIICompound V
Compound VI
Compound VII
Compound VIII
FurosemideFurosemide
Zu testende
VerbindungTo be tested
link
XI
XiIXI
XiI
Dosierung, mg/kgDosage, mg / kg
5
10
205
10
20th
2,52.5
5
105
10
5
10
20
25
505
10
20th
25th
50
50
50
50
50
5
10
2050
50
50
50
5
10
20th
Diuretische Wirkung (°/o) Zu testende
VerbindungDiuretic effect (° / o) to be tested
link
100 131 186 260 253 304 410 122 172 240 119 211 209 196 202 228 133 167 304100 131 186 260 253 304 410 122 172 240 119 211 209 196 202 228 133 167 304
XlII
XIVXlII
XIV
XVXV
XVIXVI
XVII
is XVIII
XIX
XXXVII
is XVIII
XIX
XX
XXIXXI
XXII
XXIIIXXII
XXIII
FurosemideFurosemide
Im Falle einer jeden der Verbindungen I bis XXlII wird eine diuretische Wirkung beobachtet.In the case of each of the compounds I to XXlII, a diuretic effect is observed.
Versuchsbeispiel 2Experimental example 2
Hypotensive Wirkung in Ratten mit spontaner Hypertension (SHR)Hypotensive effects in rats with spontaneous hypertension (SHR)
5 männliche SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g mit einem Blutdruck von 170 bis 190 mm Hg werden in einer jeden Gruppe verwendet Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5°/oigen wäßrigen gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und der Blutdruck vor der Verabreichung 2 h nach der täglichen Verabreichung unter Verwendung eines Plethysmographen gemessen. Die Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen III und IV hervor.5 male SHR weighing 250 to 300 g with a blood pressure of 170 to 190 mm Hg Used in Each Group Each compound of the invention is used in a 5% aqueous Suspended gum arabic solution and blood pressure before administration 2 h after the daily Administration measured using a plethysmograph. The results go from the following Tables III and IV.
Hypotensive Wirkung in SHRHypotensive effect in SHR
7_u tp^tpnHe 7_u tp ^ tpnHe
Verbindunglink
Dr>=ipDr> = ip
mg/kgmg / kg
nach 4
Tagenafter 4
Days
nach 8 Tagenafter 8 days
Vergleichcomparison
100100
200200
200200
200200
100100
178
167
161
165
169
165
167
168
164178
167
161
165
169
165
167
168
164
175 164 158 157 162 166 163 168 159175 164 158 157 162 166 163 168 159
ίοίο
181181
181181
180180
181181
179179
182.182
180180
181181
183183
181181
182182
180180
179179
183183
181181
180180
Hemmung eines Carrageenin-induzierten Fußödems in RattenInhibition of carrageenin-induced foot edema in rats
männliche Ratten des Wister-Stammes mit einem Gewicht von ungefähr 120 g werden in jeder Gruppe verwendet, lede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und oral an die Tiere verabreicht. 1 h nach der Verabreichung werden 0,1 ml einer l°/oigen Lösungmale rats of the Wister strain weighing approximately 120 g are included in each group Each compound according to the invention is used in a 5% strength aqueous gum arabic solution suspended and administered orally to the animals. 1 hour after administration, 0.1 ml of a 10% solution are added
Gleichung (1)Equation (1)
179
164
169
176
174
170
175
166
171
176
177
175
173
175
170
172179
164
169
176
174
170
175
166
171
176
177
175
173
175
170
172
182 158 158 171 170 165 169 159 163 178 175 174 173 167 169 166182 158 158 171 170 165 169 159 163 178 175 174 173 167 169 166
180 157 155 165 160 162 163 154 158 176 167 170 167 166 163 167180 157 155 165 160 162 163 154 158 176 167 170 167 166 163 167
von Carrageenin in einer physiologischen Kochsalzlösung als phlogistisches Mittel subkutan in die rechte hintere Pfote der Rauen, die zuvor rasiert worden ist, injiziert. Das Volumen der rechten hinteren Pfote wurde dann vor der Verabreichung des phlogistischen Mittels und 3 h nach dieser Verabreichung gemessen. Die Intensität des Ödems, ausgedrückt als Prozent der Zunahme des Fußvolumens, wird aus der Gleichung (1) berechnet, und der Prozentsatz der Ödemhemmung anhand der Gleichung (2) berechnet.of carrageenin in a physiological saline solution as a phlogistic agent subcutaneously into the right back paw of the rough one that was previously shaved. The volume of the right rear paw was then measured before the administration of the phlogistic agent and 3 hours after this administration. The intensity of edema, expressed as a percentage of the increase in foot volume, is calculated from equation (1), and the percentage of inhibition of edema calculated from equation (2).
Prozent ödem (%)= Γ _l\xm L Fußvolumen vor der Verabreichung (ml) JPercent edema (%) = Γ _ l \ xm L foot volume before administration (ml) J.
Gleichung (2)Equation (2)
_ . ά. . _. ά. . ,„,.. Γ, Prozent Ödem in der behandelten Gruppe (%)~| ,„,, ", .. Γ, percent edema in the treated group (%) ~ | , ",
L Prozent Odem in der Vergleichsgruppe (%) J L percent edema in comparison group (%) J
Die wirksame Dosis einer jeden Verbindung zur Ödemhemmung wird als ED30 (mg/kg) durch Berechnung der Dosierung für eine 3O°/oige Hemmung aus dem Prozentsatz der Ödemhemmung gemäß der Probitmethode ausgedrückt Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen Vl und VII hervor.The effective dose of each compound for inhibiting edema is expressed as ED 30 (mg / kg) by calculating the dosage for 30% inhibition from the percentage of inhibition of edema according to the probit method. The results are shown in Tables VI and VII.
Hemmung von Carrageenin-induziertem Fußödem in RattenInhibition of carrageenin-induced foot edema in rats
Verbindunglink
ED30 (mg/kg)ED 30 (mg / kg)
Im Falle einer jeden der Verbindungen I bis XXIIl wurde eine hemmende Wirkung für Carrageenin-induzierte Fußödeme in Ratten festgestellt.In the case of each of the compounds I to XXIII, an inhibitory effect on carrageenin was induced Foot edema found in rats.
Versuchsbeispiel 4 Akute orale Toxizität in MäusenExperimental example 4 Acute oral toxicity in mice
10 männliche Mäuse des ddY-Stamms mit einem Gewicht von ungefähr 20 g werden in jeder Gruppe verwendet. Jede erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Gummikum-arabikum-Lösung suspendiert und oral verabreicht. Die Mortalitätsrate (%) wird aus der Anzahl der toten Tiere 7 Tage nach der Verabreichung ermittelt und die Dosierung entsprechend der 50%igen Mortalität berechnet und als LD50 (mg/kg) zum Ausdruck gebracht. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle VIII hervor.Weighing 10 male mice of the ddY strain of about 20 g are used in each group. Each compound of the invention is in a Suspended 5% aqueous gum arabic solution and administered orally. The mortality rate (%) is determined from the number of dead animals 7 days after administration and the dosage accordingly the 50% mortality and calculated as the LD50 (mg / kg) expressed. The results are shown in Table VIII below.
Akute orale Toxizität in MäusenAcute oral toxicity in mice
Zu testende
VerbindungTo be tested
link
LD50 (mg/kg)LD 50 (mg / kg)
IIII
HIHI
IVIV
VIVI
VII .VII.
VIIIVIII
IXIX
XIXI
XIlXIl
XIIIXIII
XIVXIV
XVXV
XVIXVI
XVIlXVIl
XVIIIXVIII
XIXXIX
XXXX
XXIXXI
XXIIXXII
XXIIIXXIII
> 5,000 3,488> 5,000 3.488
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5.000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000 4,470> 5,000 4,470
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000 3,440 4,710> 5,000 3,440 4,710
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
> 5,000> 5,000
erzeugt worden sind.have been generated.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich oral oder intrarektal verabreicht, sie können auch als injizierbare Zubereitung oder oberflächlich verabreicht werden. Die Dosis einer jeden Verbindung für einen erwachsenen Menschen ist der Tabelle IX zu entnehmen, wobei jedoch die verabreichten Mengen in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg oder von dem therapeutischen Bedarf auch außerhalb der angegebenen Bereiche liegen kön-The compounds of the invention are usually administered orally or intrarectally, they can can also be administered as an injectable preparation or superficially. The dose of each compound for an adult human is shown in Table IX, but the amounts administered are in Depending on the severity of the disease, the route of administration or the therapeutic need can also lie outside the specified ranges
Dosis für die Behandlung von erwachsenen MenschenDose for the treatment of adult humans
Verbindunglink
Dosis
(mg/Tag)dose
(mg / day)
Alle LDso-Werte der Verbindungen I bis XXIII sind höher als die Mengen, die eine pharmazeutische Wirkung zeigen, so daß die Verbindungen in ausreichendem Maße sicher sind.All LD 50 values of the compounds I to XXIII are higher than the amounts that have a pharmaceutical effect show that the connections are sufficiently secure.
Wie aus den vorstehend beschriebenen Versuchsbeispielen hervorgeht, besitzen alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine bemerkenswerte diuretische und antiödemische Wirkung und auch eine milde hypotensive Wirkung. Ferner besitzen diese Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität und lassen sich in einer Dosierung einsetzen, in welcher eine pharmazeutische Wirkung erzielt wird. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur zur Behandlung einer Hypertension, sondern sind auch äußerst wertvoll für die Behandlung von Ödemen, die auf eine lokalisierte Retention von Wasser und Elektrolyten zurückgehen, die durch die funktioneile Depression der Leber, des Herzens oder dgl. oder durch eine StoffwechselstörungAs can be seen from the experimental examples described above, all have the invention Compounds of formula (I) have a remarkable diuretic and anti-edema effect and also one mild hypotensive effect. Furthermore, these compounds have a very low toxicity and can be used in use a dosage in which a pharmaceutical effect is achieved. Therefore, those according to the invention are suitable In addition to treating hypertension, compounds are extremely valuable for the treatment of edema caused by localized retention of water and electrolytes, those caused by the functional depression of the liver, heart or the like, or by a metabolic disorder
Im allgemeinen ist eine perorale oder intrarektale Verabreichung von 0,02 bis 200 mg und insbesondere 0,1 bis 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen der erwarteten Wirkung ausreichend. Im Falle eines Erwachsenen reicht eine tägliche Verabreichung von 1 bis 10 Einheiten eines Mittels, das 5 bis 600 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, aus. Für Injektionszwecke haben Mengen von ungefähr den gleichen Mengen bis Vi0 der vorstehenden Dosierung etwa die gleiche Wirkung.In general, peroral or intrarectal administration of 0.02 to 200 mg and in particular 0.1 to 100 mg of the compounds according to the invention is sufficient for the expected effect. In the case of an adult, daily administration of 1 to 10 units of an agent containing 5 to 600 mg of one of the compounds according to the invention is sufficient. For injections, amounts from about the same to Vi 0 of the above dosage will have about the same effect.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu pharmazeutischen Mitteln in herkömmlicher Weise unter Einsatz üblicher Additive, d.h. pharmazeutischer Träger, Grundmaterialien oder Verstreckungsmittel, formuliert werden.The compounds according to the invention can be added to pharmaceutical agents in a conventional manner Use of common additives, i.e. pharmaceutical carriers, base materials or extenders, be formulated.
Als pharmazeutische Träger oder Grundmaterialien können Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke etc. verwendet werden. Beispiele für Verstreckungsmittel, die verwendet werden können, sind kristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gummikum-arabikum, Maisstärke, Gelatine etc. Ferner kann ein Zerfallsmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose, oder ein Schmiermit-Lactose, mannitol, corn starch, potato starch can be used as pharmaceutical carriers or base materials etc. can be used. Examples of stretching agents which can be used are crystalline cellulose, cellulose derivatives, gum arabic, corn starch, Gelatin etc. Furthermore, a disintegrant, such as calcium carboxymethyl cellulose, or a lubricant
tel, wie Talk, Magnesiumstearat, ferner Polyvinylalkohol etc. als Additiv verwendet werden. Als flüssiger Träger zur Formulierung von injizierbaren Mitteln kann man destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösungen, wäßrige Dextrose, pflanzliche öle für Injektionen, Glykole, wie Propylenglykol, Polyethylenglykol etc., verwenden.tel, such as talc, magnesium stearate, and also polyvinyl alcohol etc. can be used as an additive. Can be used as a liquid carrier for the formulation of injectables one is distilled water for injection purposes, physiological saline solutions, aqueous dextrose, vegetable Use oils for injections, glycols such as propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern sowie oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen vor, während bevorzugte intrarektale Mittel in Form von rektalen Suppositorien eingesetzt werden. Die injizierbaren Mittel bestehen vorzugsweise aus einer Suspension, die ein für pharmazeutische Zwecke verträgliches Dispergiermittel, wie Tween 80, wäßriges Gummikum arabikum etc., enthält, während eine auf die Hautoberfläche aufzubringende Komposition vorzugsweise in Form einer Salbe eingesetzt wird.Preferred oral compositions are in the form of capsules, tablets, powders and liquids to be administered orally Preparations used before, while preferred intrarectal agents in the form of rectal suppositories will. The injectable agents preferably consist of a suspension which is a pharmaceutical Purpose-compatible dispersant, such as Tween 80, aqueous gum arabic, etc., contains, while a composition to be applied to the skin surface is preferably used in the form of an ointment will.
Die Menge des Wirkstoffs der Formel (I) in dem Mittel liegt zwischen 1 und 99,9 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 99,0 Gew.-%, insbesondere zwischen 5 und 70 Gew.-o/o.The amount of the active ingredient of the formula (I) in the agent is between 1 and 99.9% by weight, preferably between 1 and 99.0% by weight, in particular between 5 and 70% by weight.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
KartoffelstärkePotato starch
PolyvinylalkoholPolyvinyl alcohol
MagnesiumstearatMagnesium stearate
Di 5 vorstehenden Komponenten werden jeweils ausgewogen und die Verbindung XV, Lactose und Kartoffelstärke miteinander gleichmäßig vermischt. Zu dieser Mischung wird eine wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol zugesetzt, worauf ein Granulat durch eine Feuchtpelletisierungsmethode hergestellt wird. Das Granulat wird getrocknet, worauf Magnesiumstearat zugesetzt wird und die Masse auf einer Tablettierungsmaschine zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verpreßt wird.The above 5 components are each weighed out and the compound XV, lactose and potato starch evenly mixed together. To this An aqueous solution of polyvinyl alcohol is added to the mixture, followed by granules by a wet pelletizing method will be produced. The granulate is dried, after which magnesium stearate is added and the mass on a tableting machine for the production of tablets with a weight of each 200 mg is pressed.
Beispiel 3
PulverExample 3
powder
Verbindung XIIICompound XIII
LactoseLactose
MagnesiumstearatMagnesium stearate
KapselnCapsules
Die vorstehenden Komponenten werden jeweils ausgewogen und miteinander gleichmäßig zur Herstellung eines 10%igen Pulvers vermischt.The above components are each weighed and balanced with each other for preparation a 10% powder mixed.
Die vorstehend angegebenen Komponenten werden ausgewogen und miteinander gleichmäßig vermischt. Jeweils 500 mg des gemischten Pulvers werden in harte Gelantinekapsel (No. 1) zur Herstellung von Kapseln eingefüllt.The above components are weighed out and mixed together uniformly. Each 500 mg of the mixed powder are put into hard gelatine capsules (No. 1) for the production of capsules filled.
Beispiel 2
TablettenExample 2
Tablets
Verbindung XV
LactoseCompound XV
Lactose
500 g
320 g500 g
320 g
Beispiel 4
SuppositorienExample 4
Suppositories
Verbindung XIII
Polyethylenglykol 1500
Polyethylenglykol 4000Compound XIII
Polyethylene glycol 1500
Polyethylene glycol 4000
Dk Verbindung XIlI wird in einem Mörser zu einem feinen Pulver vermischt und nach einer Schmelzmethode zu einem rektalen Suppositorium verarbeitet.The compound XIlI is mixed in a mortar to a fine powder and followed by a melting method made into a rectal suppository.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP10327380A JPS5728005A (en) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Pharmaceutical composition having diuretic, hypotensive and antihydropic activity |
| JP3990981A JPS57154167A (en) | 1981-03-19 | 1981-03-19 | Pharmaceutical composition having diuretic, hypotensive and antihydropic activity |
Publications (2)
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Family Applications (1)
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