RU2168502C2 - Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью - Google Patents

Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2168502C2
RU2168502C2 RU98101463/04A RU98101463A RU2168502C2 RU 2168502 C2 RU2168502 C2 RU 2168502C2 RU 98101463/04 A RU98101463/04 A RU 98101463/04A RU 98101463 A RU98101463 A RU 98101463A RU 2168502 C2 RU2168502 C2 RU 2168502C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dibenz
dihydro
carboxamide
azepine
group
Prior art date
Application number
RU98101463/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98101463A (ru
Inventor
Бенес Жан
Мануэл Вьейру Араужо Суариш Да Силва Патрисио
Original Assignee
Портела энд Ка., С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20085522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2168502(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Портела энд Ка., С.А. filed Critical Портела энд Ка., С.А.
Publication of RU98101463A publication Critical patent/RU98101463A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2168502C2 publication Critical patent/RU2168502C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где R это водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенный фенил или пиридильная группа; термин алкил обозначает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую 1 - 18 атомов углерода; термин галоген обозначает фтор. хлор, бром или йод; термин циклоалкил обозначает алициклическую насыщенную группу с 3 - 6 атомами углерода; термин аралкил обозначает арил-алкильную группу, где арил представлен незамещенной фенильной группой или фенилом, замещенным алкокси, галогеном или нитрогруппой. Также раскрыт способ получения этих новых соединений и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антиэпилептической активностью. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения некоторых заболеваний перифирической и центральной нервной системы. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным дигидродибенз/b,f/азепинам, к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Соединения обладают полезными фармацевтическими свойствами для лечения некоторых заболеваний периферической и центральной нервной системы.
Соединения с дибенз/b, f/азепинциклической системой хорошо известны, и некоторые из них широко используются для лечения некоторых патологических состояний человека. Например, дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (карбамазепин) известен как эффективное средство для оказания помощи при эпилепсии, невралгии тройничного нерва и эмоциональных нарушениях. Однако их применение в лечении людей осложнено тем, что они являются сильными индукторами окислительных ферментов печени, а также оказывают вредное влияние на центральную нервную систему и часто осложняются серьезными проявлениями идиосинкразии. Аналог карбамазепина, 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид (окскарбазепин, смотри, например патент Германии 2011087) обходит проблему индукции микросомальных ферментов печени благодаря отличающемуся метаболическому профилю, в то время как у других указанных выше соединений эти проблемы сохраняются. Доказано, что окскарбазепин в процессе обмена веществ млекопитающих превращается в 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид, который обладает антиэпилептической активностью, сравнимой с таковой у исходного лекарственного средства. Использование этого метаболита в качестве антиэпилептического лекарственного средства обсуждалось (смотри, например патент Бельгии 747086), но оно не применялось на практике, потому что его предпочтительному оральному применению препятствует его низкая биопригодность и короткий полупериод распада.
Также обнаружено (H. Schuetz et al., Xenobiotica 1986, Vol. 16 769), что этот метаболит, который в природе является хиральным, образуется у человека не полностью стереоселективно, и S (+)- и R(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид образуется приблизительно в соотношении 80 к 20% соответственно. Более этого, точное соотношение этих энантиомеров зависит от пациента. В дальнейшем они (энантиомеры) вступают в обмен с различной скоростью и образуют различные энантиомеры и некоторое количество диастереоизомеров метаболитов и конъюгатов, которые обладают значительными различиями в фармакодинамическом и фармакокинетическом поведении, так же как и побочными эффектами.
Вышесказанное осложняет рациональное использование окскарбазепина в качестве антиэпилептического лекарственного средства для человека и представляет пример скрытого энантиомерного балласта в очевидно ахиральном лекарственном средстве.
Задачей изобретения является улучшение некоторых вышеотмеченных характеристик, а именно:
- улучшение низкой биопригодности и/или короткого полупериода жизни, присущего окскарбазепину и его главным метаболитам;
- исключение примеси энантиомеров и ненужного продуцирования энантиомеров или диастереоизомеров метаболитов и конъюгатов.
Таким образом, изобретение представляет лекарственное средство, не дающее побочных эффектов и лишенное непредсказуемого фармакокинетического и фармакодинамического поведения, присущих препаратам известного уровня техники, и относится к новым соединениям общей формулы I, включая все возможные стереоизомеры:
Figure 00000003

где R - это водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенный фенил или пиридильная группа; термин алкил обозначает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген представляет фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил представляет насыщенную алициклическую группу с 3-6 атомами углерода; термин аралкил обозначает арил-алкильную группу, где арил представлен незамещенной фенильной группой или фенилом, замещенным алкокси, галогеном или нитрогруппой.
Предпочтительные соединения формулы 1 включают:
1. 10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибензb,f/азепин-5-карбоксамид
2. 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
3. 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/aзeпин-5- кapбoкcaмид 4.
10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
5. 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
6. 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
7. 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
8. 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
9. 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
10. 10-(3-хлорбенэоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
11. 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/aзeпин-5- кapбoкcaмид
12. 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
13. 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/ азепин-5-карбоксамид
14. 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
15. 10-[(2-пропил)пентаноилокси] -10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
16. 10-[(2-этил)гексаноилокси] -10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
17. 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
18. 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
19. 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
20. 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
21. 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
22. 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
23. 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
24. 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
25. 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
26. 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
27. 10-(4-аминобутаноилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
28. 10-(2-амино-3-метилбутаноилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/aзeпин-5- кapбoкcaмид
29. 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
30. 10-бромоацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
31. 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
32. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
33. 10-(2-хлорпропионилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/aзeпин-5- кapбoкcaмид
Еще один аспект изобретения включает в себя способы получения соединений формулы I, где замещенный R определен выше, путем реакции соединения формулы II:
Figure 00000004

с соединением общей формулы III:
A-CO-R III
где R такой же, как определено выше для общей формулы I;
A это гидрокси, гало или -O-CO-R группа, или -O-CO-OR группа, где R'- низший алкил (C1-C4).
Предпочтительно, чтобы процесс проводился в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол и этил- или изобутилхлорформиат и/или в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, триэтиламин, хинолин, имидазол или алкилкарбонаты. Могут быть использованы инертные растворители, такие как углеводороды (например, гексан, циклогексан), эфиры (например, диэтилэфир, тетрагидрофуран), хлорированные алканы (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан) или апротонные диполярные растворители (например, ацетонитрил, диметилформамид), или же реакция может протекать в смеси вышеуказанных растворителей или при отсутствии какого-либо растворителя.
Реакция ацилирования, описанная выше, может проводиться при различной температуре и давлении, например, между 0oC и температурой кипения реакционной смеси, и при атмосферном или повышенном давлении. Соединения формулы II известны (смотри, например патент Германии 2011045), и соединения формулы III также хорошо известны и могут быть получены способами, применяемыми в известном уровне техники, включая, например, способы, описанные в "Comprehensive Organic Transformation" by Richard C. Larock, VCH Publishers, 1989, pp 966-972.
В процессе, описанном выше, иногда необходимо защитить несколько функциональных групп во время протекания реакции.
Обычные защитные группы, такие как бензилоксикарбонил- или третбутилоксикарбонил- действенны и в данном случае и могут быть удалены после ацилирования обычными способами.
Другой аспект изобретения предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и их фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть получены при смешивании соединения с носителем.
Соединения формулы I обладают фармацевтическими свойствами, полезными для лечения некоторых нарушений центральной и периферической нервной системы, а именно для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва, аффективных мозговых нарушений и нервных функциональных нарушений при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Эпилепсия - одно из наиболее распространенных заболеваний человека с распространенностью, равной 1%. Со времен Haghling Jakson более 100 лет назад эпилептические припадки известны как "неожиданные, внезапные, чрезмерные, быстрые и локальные нарушения нервной ткани". Эпилептические припадки делятся на две основные группы: частичные и генерализованные. Частичные припадки - это те, в которых нарушение начинается местно и часто остается локальным. Генерализованные припадки захватывают весь мозг, включая ретикулярную систему таким образом, что ненормальная электрическая активность возникает в обоих полушариях и ведет к потери сознания. Частичные припадки делятся на: (a) частичные простые припадки, (b) сложные частичные припадки, (c) частичные вторично генерализованные припадки. Генерализованные припадки включают: (1) тонически-клонические припадки (grand mal), (2) отсутствие припадков (petit mai), (3) миоклонические припадки, (4) атонические припадки, (5) клонические припадки и (6) тонические припадки. Эпилепсия в отличие от припадков - это хроническое заболевание, характеризующееся повторяющимися припадками (Gastaut, H. : Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973).
Существует два пути, которыми лекарственное средство может предотвратить или ослабить припадок: (а) посредством воздействия на пораженные нейроны очага припадка, чтобы предупредить или ослабить их чрезмерную нагрузку, и (б) посредством действий, которые могут уменьшить распространение возбуждения от очага припадка и предупредить нарушение функционирования нормальных скоплений нейронов. Большинство, если не все доступные антиэпилептические лекарственные препараты, работают в основном по второму механизму, изменяя способность мозга отвечать на различные стимулы, вызывающие припадок. Лекарственные средства, вызывающие судороги, такие как пентилентетраэол (метразол), часто используется, особенно при исследовании противосудорожных средств, и припадки, вызванные электрической стимуляцией всего мозга, используются с этими же целями. Эмпирически обнаружено, что активность ингибирования метразол-индуцированных припадков и повышение порога чувствительности при электро-индуцированных припадках является очень хорошим показателем эффективности средств против возникновения припадков. С другой стороны, активность в уменьшении длительности и распространения электро-индуцированных припадков коррелируется с эффективностью в контролировании других видов эпилепсии, таких как тонически-клонические припадки.
Противосудорожный эффект соединений формулы I изучали на модели электро-индуцированных судорог, максимального электрошокового (MES) анализа, и на модели химически индуцированных судорог, метразоловый тест. MES анализ позволяет оценить способность лекарственных средств предупреждать электро-индуцированное тоническое растяжение задних конечностей у крыс, эффективность которых считается предупредительным антиконвульсивным действием, направленным против генерализации тонически-клонических припадков у человека (grand mal). Метразоловый тест предсказывает способность возможных антиэпилептических средств предупреждать клонические припадки и проявлять эффективность при отсутствии припадков (petit mal).
Материалы и методы
Использовались мужские особи крыс Wistar, полученные от семейства животных института Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Hjrnngal) с весом 180-280 г. Животных содержали по два в клетке, контролируя условия окружающей среды (12 часовой цикл свет/темнота и комнатная температура 24oC). Пища и проточная вода предоставлялась по потребности, и все эксперименты проводились в течение дневных часов.
1 - MES анализ
MES стимуляция проводилась импульсами в 0,2 с с использованием Uqo Basile EST unit 7801 с частотой 100 Гц и интервалами между импульсами в 0,6 мс и силой тока в 150 мА, через биполярный роговичный электрод. Капли электролит/анестетик - оксибупрокаина хлорида, закапывались в глаза животному непосредственно перед помещением роговичных электродов. Исчезновение тонического компонента разгибателей задних конечностей принимали за конечную точку. Эти экспериментальные условия вызывали тонико-клонические судороги у 97% использованных животных, причем использовались только крысы, которые показывали типичные тонически-клонические судороги. Все крысы подвергались максимум 3 MES-воздействиям, первое MES-воздействие проводилось для сортирования животных и отбора крыс, демонстрирующих типичное судорожное поведение. На следующий день крысам давали исследуемые соединения или индифферентное вещество и проводили второе MES-воздействие через 2-4 часа после приема исследуемых лекарственных средств. Третье MES-воздействие проводилось через 6, 8 или 12 часов после приема исследуемого лекарственного средства. Интервал времени между каждым MES-воздействием был по крайней мере 4 часа (крыс, которых исследовали через 2 часа, исследовали повторно через 6 часов, а крыс, которых исследовали через 4 часа, исследовали повторно через 8 часов). Оценка противосудорожного профиля исследуемого лекарственного средства основывалась на длительности тонической фазы (в секундах), имея для каждой крысы собственный контроль (внутренний контроль), полученный при первом MES-воздействии. Также изучалась внешняя контрольная группа, в этом отдельном случае крысам давали индифферентное вещество и подвергали трем MES-воздействиям, как описано выше. Все использованные лекарственные средства суспендировались в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (4 мл/кг) и вводились через желудочный зонд.
2 - Метразоловый анализ
Введение соединений формулы I проводилось за 2 часа до приема метразола. Метразол (75 мг/кг) вводился подкожно в спину; обнаружено, что эта доза метразола вызывает судороги у 95% животных. Наблюдаемые параметры касаются длительности припадков в течение 30 минутного периода наблюдения, следующего за назначением метразола. ED50 (мг/кг) - это доза, дающая 50% снижение длительности припадка.
Результаты
1 - MES анализ
При наибольших из исследуемых доз (35 мг/кг) соединения формулы I дают полную защиту против MES через 2 часа после приема. Через 4 и 8 часов защита, созданная соединением формулы I, была такой же, как вызванная упомянутым препаратом карбамазепина. При самых высоких из анализируемых доз (35 мг/кг) карбамазепин создавал полную защиту против MES через два часа после применения; через 4 и 8 часов после применения защита сохранялась более чем на 80%. Значения ED50 для карбамазепина через 2,4 и 8 часов после применения - 7,95, 15,80 и 2,70 мг/кг соответственно. В отличие от окскарбазепина и подобно карбамазепину соединения формулы I проявляют большую силу через 8 часов со значением ED50, значительно более низким, чем у окскарбазепина. Значение ED50 для соединений формулы I через 2, 4 и 8 часов после применения - 17,97, 13,90 и 3,90 мг/кг соответственно. Окскарбазепин представляется не таким сильным, как карбамазепин и соединение формулы I. Значения ED50 для окскарбазепина через 2, 4 и 8 часов после применения - 16,18, 16,28 и 13,24 мг/кг соответственно.
2 - Метразоловый анализ
Соединения формулы I эффективны в защите крыс от судорог, вызванных метразолом. Наиболее эффективная доза соединений формулы I - 30 мг/кг, она снижает общее время припадка до 69%. Значение ED50 для соединений формулы I - 14,7 мг/кг. Карбамазепин при 30 и 60 мг/кг вызывал на соответственно 41% и 44% снижение общего времени припадка. Окскарбазепин проявляет меньшую силу, чем карбамазепин. При 30 и 60 мг/кг окскарбазепина наблюдалось 3% и 32% снижение общего времени припадка соответственно.
Заключение
Соединения формулы I обладают значительной антиэпилептической активностью, как показывают MES и метразоловые анализы, и обеспечивают большую или такую же противосудорожную способность, как упомянутые соединения карбамазепина и окскарбазепина.
Применение соединений формулы I может доказать их пригодность в лечении некоторых других заболеваний центральной и периферической нервной системы человека, например невралгии тройничного нерва и аффективных мозговых нарушениях и нервных функциональных изменений при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Для получения фармацевтических препаратов из соединений формулы I инертные фармацевтически приемлемые носители смешиваются с активными соединениями. Фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, дисперсные гранулы и капсулы. Твердый носитель может состоять из одного или большего количества веществ, которые могут также играть роль разжижителя, ароматизатора, растворителя, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связывающего или дизентегрирующего таблетки агента; он также может быть представлен в виде инкапсулированного вещества.
Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат был представлен в виде единичных дозированных форм, например, упакованный препарат, упаковки, содержащей отдельные количества препарата, такие как таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах.
Дозировка может варьироваться в зависимости от требований пациента, серьезности заболевания и конкретного используемого соединения. Для удобства общая дневная доза может быть разделена и приниматься отдельными порциями в течение дня. Определение подходящей дозы для каждого конкретного случая входит в известный уровень медицинской техники.
Раскрытое здесь изобретение подкрепляется следующими примерами, которые не должны ограничивать область применения. Альтернативные пути и аналогичные структуры могут быть очевидны для квалифицированных специалистов.
Пример 1. 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
Суспензию 2,54 г (10 ммоль) 10-гидрокси-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамида в 50 мл 1,2-дихлорэтана обрабатывают 1,23 г (15 ммоль) смеси ангидрида уксусной и муравьиной кислот и 1,36 г (20 ммоль) имидазола, смесь перемешивают при 25oC в течение 3 часов и затем ее выливают в перемешиваемую смесь 100 мл 0,1 М водного HCl и 50 г льда. Органический слой отделяют и экстрагируют с насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, и летучие компоненты удаляют испарением при пониженном давлении. Оставшийся неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом и затем 1% смесью метанолметиленхлорид для получения ожидаемого продукта в виде белых кристаллов с точкой плавления 202-203oC.
Пример 2-3
Используя вышеописанную технологию и сходные процессы, известные в современном уровне техники, и используя подходящие ангидриды, получают 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид и 10-бутирилокси-10,11-дигидро- 5H-дибенз/b,f/азепин-3-карбоксамид.
Пример 4 (+)-10-aцeтoкcи-10,11-дигидpo-5H-дибeнз/b, f/азепин-5-карбоксамид
Раствор 9,42 г (0,12 моль) ацетилхлорида в 100 мл дихлорметана добавляют по каплям к перемешиваемой и охлажденной (t<10oC) суспензии 25,4 г (0,1 моль) (-)-10-гидрокси-10,11- дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида в 500 мл дихлорметана и 11,9 г (0,15 моль) пиридина. Реакционную смесь затем перемешивают и кипятят в течение двух часов, затем охлаждают до 5oC и последовательно экстрагируют 500 мл каждого из 0,2 М водной серной кислоты, насыщенного водного бикарбоната натрия и насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, фильтруют через рыхлую фильтровальную бумагу из силикагеля и летучие компоненты фильтрата удаляют испарением при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси дихлорметан-этилацетат, получая ожидаемое соединение в виде белых кристаллов (точка плавления 186-187oC), [α] 2 D 0 = +21,5° (c=1, пиридин).
Пример 5-17
Применяя вышеописанную методику и сходные процессы, известные в современном уровне техники, но используя подходящие кислые галогениды, получают следующие соединения:
10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
10-(4-нитробензоилокси)- 10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10-(2-хлорпропионилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид
Пример 18
10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
К перемешиваемой суспензии 0,254 г (1 ммоль) 10-гидрокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/aзeпин-5-кapбoкcaмидa и 0,130 г (1 ммоль) никотиновой кислоты в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 0,230 г (1,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 0,02 г (0,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивают при 20oC в течение шести часов. Осажденную мочевину удаляют фильтрацией и фильтрат испаряют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле 0,5% смесью метанол-дихлорметан. Хроматографически гомогенные фракции объединяют, растворители подвергают перегонке при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая ожидаемое соединение (точка плавления 196-198oC).
Примеры 19-23
Применяя вышеописанную методику и сходные процессы, известные в современном уровне техники, но используя подходящие кислоты, получают следующие соединения:
10-[(2-пропил)пентаноилокси] -10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-[(2-этил)гексаноилокси] -10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид
10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
Пример 24
10-(4-аминобутаноилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид
Раствор изобутил хлорформиата (0,144 г, 1,05 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к раствору 0,204 г (1 ммоль) N-третбутоксикарбонил-гамма-аминомасляной кислоты и 0,106 г (1,05 ммоль) триэтиламина в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -5oC, затем фильтруют и фильтрат медленно добавляют к суспензии 0,254 г (1 ммоль) 10-гидрокси-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамида в 5 мл тетрагидрофурана и 0,09 г (1,1 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 25oC, затем выливают в 50 мл холодного 5% раствора KHSO4 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушивают сульфатом натрия, летучие соединения удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле 0,5% метанолом в дихлорметане. Гомогенные фракции объединяют и растворитель выпаривают под вакуумом. Оставшееся защищенное производное растворяют в 10 мл дихлорметана и 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем экстрагируют холодным насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивают сульфатом магния, упаривают до небольшого объема при пониженном давлении и затем разводят 5 мл диэтилового эфира и добавляют 2 мл 2% раствора HCl в диэтиловом эфире. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и высушивают до получения гидрохлорида ожидаемого соединения. Соль вновь суспендируют в 5 мл водного раствора 2% карбоната натрия и экстрагируют 10 мл дихлорметана. Органический растворитель высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, при этом остается ожидаемый продукт в виде аморфного твердого вещества, которое разлагается без плавления при приблизительно 120oC.
Пример 25
Используя процесс, аналогичный описанному в предыдущем примере, но применяя подходящую кислоту, получают 10-(2-амино-3-метилбутаноилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин -5-карбоксамид.
Физико-химические характеристики полученных соединений.
Пример 2. 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 141-143oC.
Пример 3. 10-бутирилокси-10,11-дигилро-5H-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид - т.пл.167-169oC.
Пример 5. 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин- 5-карбоксамид - т.пл. 179-180oC.
Пример 9. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид - т. пл. 90-92oC.
Пример 10. 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид - соединение разлагается при нагревании без четкой точки плавления.
Пример 11. 10-пизалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 205-207oC.
Пример 12. 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 125-126oC.
Пример 13. 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин- 5-карбоксамид - т.пл. 199-200oC.
Пример 14. 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 185-186oC.
Пример 15. 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 177-178oC.
Пример 16. 10-(2-хлорпропионилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепин-5- карбоксамид - т.пл. 192-193oC.
Пример 19. 10-[(2-пропил)пентаноилокси] -10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/ азепин-5-карбоксамид - т.пл. 170-171oC.
Пример 20 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/ азепин-5-карбоксамид - т.пл. 148-149oC.
Пример 22. 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид - т.пл. 162-163oC.
Пример 23. 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H- дибенз/b, f/aзeпин-5-кapбoкcaмид - т.пл. 200-203oC.
Было показано, что 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H- дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид является основным метаболитом окскарбазепина у млекопитающих (Schuetz et al, Xenobiotica 1986, vol. 16,769) и что проявляет сопоставимую с родственным соединением - окскарбазепином - антиэпилептическую активность. 10,11-Дигидро-10-гидpoкcи-5H-дибeнз/b, f/aзeпин-5-карбоксамид согласно D1 имеет хиральную природу и получен путем энзиматического восстановления окскарбазепина в организме человека, образуя при этом как изомер (S)-, так и изомер (R)- в соотношении 8:2 приблизительно.
В таблице 1 представлены рацематические и изомерные формы 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамида, а также изомерные и рацемические формы соединений согласно изобретению, в которых R является метилом. Противосудорожная активность (MES тест), неврологическое повреждение (Rotarod тест) и индекс защиты, показанные в таблице 2, были проведены после i.p. введения.
В таблице 1 указаны тестируемые соединения.
В тесте на вращающемся стержне крыс испытывали на двигательную токсичность на аппарате с вращающимся стержнем (Accelerator Rota-Rod, Jones & Roberts, 7750; Ugo Basile). Крыс, не подвергнутых какому-либо воздействию, дрессировали, чтобы они могли держаться на цилиндре диаметром 5 см, покрытом неопреном, до тех пор пока они могли сохранять равновесие в течение 3 мин во время вращения со скоростью 9 r.p.m. На следующий день крысам давали i.p. испытываемое лекарство (растворенное в ДМСО 2 мл/кг) и помещали на вращающийся со скоростью 9 r.p.m. стержень. У крыс, получающих лекарство, неврологические расстройства выражаются в неспособности крыс сохранять равновесие в течение 1 мин в каждом из трех испытаний (Rogawski et al, J.Pharmacol. Exp. Ther. 1991, vol. 259, 30).
В таблице 2 показано, что все формы производных спирта, а именно, 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н- дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид - соединения а), в) и с) имеют схожие результаты в тестах MES и вращающемся стержне и соответственно имеют схожие значения индексов защиты. Удивительно, что все три формы ацетатных производных по изобретению в обоих указанных выше тестах (для соединений д), е) и ж) показывают превосходные результаты (таблица 2) при сравнении со спиртовыми производными (соединения а), в), с)); значение ED50 до соединения в) в отношении судорог, индуцированных MES тестом, почти 3-х кратно выше, чем для соединения ж).
Индексы защиты также значительно различаются для соединений согласно настоящему изобретению и спиртовыми производными 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамида, наиболее резко он выражен для соединения ж) и составляет самое высокое значение (12,5) среди всех тестируемых соединений.
Эти данные показывают, что соединения общей формулы I по изобретению обладают противосудорожной активностью и они могут быть метаболизированы способами, которые зависят от абсолютной стереохимии C-10 хирального центра и, более того, проявляют более высокий индекс защиты по сравнению с соответствующим гидроксисоединением 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-ди6енз/b, f/азепин-5- карбоксамида.
Как можно видеть из вышеуказанного, соединения общей формулы I обладают значительной антиэпилептической активностью, как определено в MES тесте и метразольном тесте, и проявляют высокую активность в сравнении с 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамидом.
Соединения формулы I могут быть использованы в оптически чистой форме, предотвращая таким образом продукцию нежелательных энантиомеров и диастереомеров метаболитов и конъюгатов. Таким образом, настоящее изобретение позволяет получить чистые, надежные лекарственные средства с высоким индексом защиты, что повышает их безопасность.
Приготовление препарата (твердая форма)
Препарат в твердой форме может быть приготовлен путем смешения соединения формулы I с разбавителем, дизентегратором и/или связующим и смазывающими агентами. Смесь может быть смешена или гранулирована, а затем или спрессована в таблетки, или ею заполняют желатиновые капсулы.
Таблетки и капсулы могут содержать следующие ингредиенты:
соединение формулы I
лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или декстроза, натрий кроскармелоза, поливинилпирролидин или крахмал, тальк, стеарат магния или стеариновая кислота.

Claims (6)

1. Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины общей формулы I, включающее все возможные стереоизомеры
Figure 00000005

где R - это водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенный фенил или пиридильная группа; термин алкил обозначает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую 1 - 18 атомов углерода; термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил обозначает алициклическую насыщенную группу с 3 - 6 атомами углерода; термин аралкил обозначает арил-алкильную группу, где арил представлен незамещенной фенильной группой или фенилом, замещенным алкокси, галогеном или нитрогруппой.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет:
(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(2) 10-бензоилолкси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(9) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(10) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(13) 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз /b,f/азепин-5-карбоксамид;
(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси] -10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси] -10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(21) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(27) 10-(4-аминобутаноилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(28) 10-(2-амино-3-метилбутаноилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(29) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(30) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(31) 10-формилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
(32) 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин-5-карбоксамид;
(33) 10-(2-хлорпропионилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид;
3. Способ получения замещенных дигидробенз/b,f/азепинов, имеющую общую формулу I
Figure 00000006

где R такой, как определено в п.1, путем взаимодействия соединения формулы II
Figure 00000007

с соединением общей формулы III
A-CO-R
где R такой же, как определено выше для общей формулы I;
A это гидрокси, галоген, или -O-CO-R - группа, или -O-CO-OR' - группа, где R' - низший алкил.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакция проводится в присутствии конденсирующего агента и/или основания.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью, содержащая соединения формулы I, как определено в п.1, в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что названное соединение является одним из перечисленных в п.2.
7. Соединения по пп.1 и 2 для получения композиции, обладающей антиэпилептической активностью.
RU98101463/04A 1995-06-30 1996-06-27 Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью RU2168502C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT101732A PT101732B (pt) 1995-06-30 1995-06-30 Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
PT101732 1995-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98101463A RU98101463A (ru) 2000-02-10
RU2168502C2 true RU2168502C2 (ru) 2001-06-10

Family

ID=20085522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98101463/04A RU2168502C2 (ru) 1995-06-30 1996-06-27 Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5753646A (ru)
EP (1) EP0751129B3 (ru)
JP (2) JP3852984B2 (ru)
KR (1) KR100376603B1 (ru)
CN (1) CN1070853C (ru)
AR (1) AR003962A1 (ru)
AT (1) ATE173468T3 (ru)
AU (1) AU705388B2 (ru)
BR (1) BRPI9602933B8 (ru)
CA (1) CA2180301C (ru)
DE (2) DE122009000049I2 (ru)
DK (1) DK0751129T6 (ru)
ES (1) ES2124612T7 (ru)
FR (1) FR09C0040I2 (ru)
HU (1) HU221382B1 (ru)
NL (1) NL300406I1 (ru)
PL (1) PL185476B1 (ru)
PT (1) PT101732B (ru)
RU (1) RU2168502C2 (ru)
SI (1) SI0751129T1 (ru)
TR (1) TR199701734T1 (ru)
WO (1) WO1997002250A1 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930058D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0111566D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide
GB0112812D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Portela & Ca Sa Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom
KR20050044396A (ko) * 2001-11-12 2005-05-12 노파르티스 아게 정동 및 주의력 장애 및 신경병성 통증 치료용 의약제조에 사용하기 위한 모노히드록시카르바마제핀
CA2494660A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Novartis Ag Use of carboxamides for the treatment of tinnitus
GB0223224D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0303613D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Novartis Ag Use of organic compounds
TW200507853A (en) * 2003-02-17 2005-03-01 Novartis Ag Use of s-10-hydroxy-10,11-dihydro-carbamazepine for the treatment of anxiety and bipolar disorders
TW200501962A (en) * 2003-04-01 2005-01-16 Novartis Ag Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients
TW200502222A (en) * 2003-04-02 2005-01-16 Novartis Ag Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders
GB2401605A (en) * 2003-05-12 2004-11-17 Portela & Ca Sa Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof
GB2416167A (en) * 2004-07-13 2006-01-18 Portela & Ca Sa Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides
ITMI20042230A1 (it) * 2004-11-19 2005-02-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide
GB2422149A (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006120501A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
US20060252745A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
ES2534514T3 (es) * 2005-05-06 2015-04-23 Bial-Portela & Ca, S.A. Acetato de eslicarbazepina y métodos de uso
GB0515690D0 (en) * 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
GB0517740D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
GB0603008D0 (en) * 2006-02-14 2006-03-29 Portela & Ca Sa Method
GB2437078A (en) * 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) * 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
EP2414335A2 (en) 2009-04-02 2012-02-08 Glenmark Generics Limited A process for the purification of eslicarbazepine acetate
EP2459198A1 (en) * 2009-07-27 2012-06-06 Bial-Portela & CA, S.A. Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
WO2011045648A2 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof
WO2011091131A2 (en) * 2010-01-23 2011-07-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Eslicarbazepine acetate and its polymorphs
WO2011117885A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of enantiomers of licarbazepine
EP2383261B1 (en) 2010-04-23 2013-09-04 Euticals GmbH Process for the asymmetric hydrogenation of ketones
WO2011138795A2 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Msn Laboratories Limited Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide
UA115420C2 (uk) 2010-12-31 2017-11-10 Біал-Портела Енд Ка., С.А. Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат
WO2012121701A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Watson Laboratories, Inc. Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
US9346760B2 (en) 2011-03-08 2016-05-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof
DK2697662T3 (en) 2011-04-13 2018-07-30 Codexis Inc BIOCATALYTIC PROCEDURE FOR PREPARING ESLICARBAZEPIN AND ANALOGUES THEREOF
WO2013008194A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
RU2639120C2 (ru) 2011-08-26 2017-12-19 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Лечение с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина
SG11201407300VA (en) * 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US20150232426A1 (en) 2012-09-26 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
EP3240779B1 (en) * 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN105384689B (zh) * 2014-12-24 2017-10-31 开封制药(集团)有限公司 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法
EP3064490A1 (en) 2015-03-06 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate
CN105130899A (zh) * 2015-08-25 2015-12-09 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法
US10918604B2 (en) 2015-12-18 2021-02-16 Jubilant Generics Limited Solid oral dosage forms of eslicarbazepine
CN106588773B (zh) * 2016-11-10 2019-09-27 北京现代药物代谢研究院 一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用
CA3115048C (en) 2018-09-28 2024-02-13 Griffith University Agents and methods for modulating pathogen activity using ligands of complement receptor 3

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500196A (de) * 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
CH505101A (de) * 1969-03-31 1971-03-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
FI75561C (fi) * 1979-10-30 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter.
CH649080A5 (de) * 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
DD218889B3 (de) * 1983-11-09 1992-11-05 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine
US5466683A (en) * 1994-08-25 1995-11-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Water-soluble analogs of carbamazepine

Also Published As

Publication number Publication date
PL324313A1 (en) 1998-05-25
ES2124612T3 (es) 1999-02-01
HUP9900172A2 (hu) 1999-04-28
JP2004256516A (ja) 2004-09-16
BRPI9602933B8 (pt) 2022-01-18
BR9602933A (pt) 1998-04-28
WO1997002250A1 (en) 1997-01-23
KR100376603B1 (ko) 2003-12-18
PL185476B1 (pl) 2003-05-30
DE69600985T3 (de) 2020-09-24
NL300406I1 (nl) 2009-11-02
SI0751129T1 (en) 1999-02-28
AR003962A1 (es) 1998-09-30
FR09C0040I1 (ru) 2009-10-30
AU6310696A (en) 1997-02-05
DE122009000049I1 (de) 2010-01-21
TR199701734T1 (xx) 1998-04-21
CA2180301A1 (en) 1996-12-31
DK0751129T3 (da) 1999-08-02
KR19990028464A (ko) 1999-04-15
PT101732B (pt) 1997-12-31
DK0751129T6 (da) 2020-05-25
HU221382B1 (en) 2002-09-28
AU705388B2 (en) 1999-05-20
US5753646A (en) 1998-05-19
EP0751129A1 (en) 1997-01-02
HUP9900172A3 (en) 1999-11-29
CA2180301C (en) 2004-02-10
FR09C0040I2 (ru) 2011-04-01
JPH09110836A (ja) 1997-04-28
EP0751129B1 (en) 1998-11-18
DE69600985T2 (de) 1999-04-15
ES2124612B5 (ru) 2019-01-28
ES2124612T7 (es) 2020-07-20
DE69600985D1 (de) 1998-12-24
PT101732A (pt) 1997-01-31
ATE173468T3 (de) 1998-12-15
EP0751129B3 (en) 2020-05-13
JP3852984B2 (ja) 2006-12-06
BR9602933B1 (pt) 2013-06-11
CN1193965A (zh) 1998-09-23
DE122009000049I2 (de) 2011-01-13
CN1070853C (zh) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2168502C2 (ru) Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью
US4880938A (en) Amino acid analogs
SK125395A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them
US5563136A (en) 3-Ureidobenzodiazepinones useful as antagonists of CCK or of gastrin
FR2641280A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE69729392T2 (de) Krampfhemmende enantiomere Aminosäurederivate
EP0839137B1 (en) Aromatic acid diamides with antigastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use
RU2187503C2 (ru) Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний
KR20060061390A (ko) 모노아민 산화효소 비 저해제로서 벤즈아제핀 유도체
US5089638A (en) Amino acid analogs as CCK-antagonists
MXPA96002534A (es) Dihidrodibenzo/b, f/azepinas, metodo para supreparacion, su uso en el tratamiento de algunosdesordenes del sistema nervioso central ycomposiciones farmaceuticas que las contienen
EP0498830B1 (en) Glutamic and aspartic acid derivatives with antigastrin activity and a method for their preparation
KR100492027B1 (ko) 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체
MXPA97003846A (es) Nuevos derivados de 10, 11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1,2,5-7

Extension date: 20210627