DE69600985T2

DE69600985T2 - Substituierte Dihydrobenzo(b,f)Azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69600985T2
Application number: DE69600985T
Authority: DE
Inventors: Jan 4200 Porto Benes; Patricio Manuel 4100 Porto Vieira Araujo Soares Da Silva
Original assignee: Bial Portela and Cia SA
Current assignee: Bial Portela and Cia SA
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2016-06-29
Also published as: HUP9900172A3; HUP9900172A2; AU705388B2; FR09C0040I2; RU2168502C2; CN1193965A; ES2124612B5; EP0751129A1; PT101732B; FR09C0040I1; DE122009000049I1; ATE173468T3; AR003962A1; PL324313A1; JP2004256516A; DE122009000049I2; CN1070853C; NL300406I1; ES2124612T3; DK0751129T6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydrodibenz[b,f]azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften bei der Behandlung einiger Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems auf.
Verbindungen mit dem Dibenz[b,f]azepin-Ringsystem sind bekannt. Einige dieser Verbindungen werden in breitem Umfang zur Behandlung bestimmter pathologischer Zustände beim Menschen eingesetzt. Beispielsweise ist Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (Carbamazepin) als wirksames Mittel zur Behandlung von Epilepsie, Trigeminus-Neuralgie und affektiven Störungen eingeführt. Jedoch wird die Verabreichung dieser Verbindung an den Menschen dadurch erschwert, daß sie potentiell oxidaditve Enzyme der Leber induziert, nachteilige Wirkungen auf das Zentralnervensystem hat und häufig zu ernsthaften idiosynkratischen Reaktionen führt. Ein Carbamazepin-Analoges, nämlich 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid (Oxcarbazepin; vgl. z. B. DE-Patent 2 011 087) umgeht die Schwierigkeit der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber durch ein unterschiedliches Stoffwechselprofil, wobei die anderen vorerwähnten Schwierigkeiten aber bestehen bleiben. Es wurde gezeigt, daß Oxcarbazepin in Säugetieren zu 10,11-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid metabolisiert wird, das eine mit dem Ausgangsarzneistoff vergleichbare antiepileptische Wirkung besitzt. Die Verwendung dieses Metaboliten als ein antiepileptischer Arzneistoff wurde beschrieben (vgl. z. B. das BE-Patent 747 086). Dieser Metabolit wird aber in der Praxis nicht eingesetzt, da die bevorzugte orale Verabreichung durch seine geringe biologische Verfügbarkeit und kurze Halbwertszeit behindert wird.
Ferner wurde festgestellt (H. Schuetz et al., Xenobiotica, Bd. 16 (1986), S. 769), daß dieser Metabolit, der eine chirale Natur aufweist, im Menschen nicht in vollständig stereoselektiver Weise gebildet wird, sondern daß S(+)- und R(-)-10,11-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepin- 5-carboxamid in einem Verhältnis von etwa 80 bzw. 20% gebildet werden. Das genaue Verhältnis dieser Enantiomeren ist außerdem vom Patienten abhängig. Diese Enantiomeren werden außerdem in unterschiedlichen Geschwindigkeiten metabolisiert und bilden unterschiedliche Enantiomere und zahl reiche Diastereoisomere von Metaboliten und Konjugaten mit einem möglicherweise stark unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Verhalten und rufen Nebenwirkungen hervor.
Ziel der Erfindung ist es, eine Verbesserung einiger der vorerwähnten Eigenschaften zu erzielen. Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Einschluß sämtlicher möglicher Stereoisomerer
worin
R Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxy, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei der Ausdruck "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, der Ausdruck "Cycloalkyl" eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Aralkyl" Arylalkylgruppen bedeutet, worin Aryl eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und der Ausdruck "substituiertes Phenyl" eine durch eine Alkoxy-, Halogen-, Nitro- oder 2- Acetoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Nachstehend sind Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I aufgeführt:
1. 10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
2. 10-Benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
3. 10-(4-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid
4. 10-(3-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
5. 10-(2-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
6. 10-(4-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
7. 10-(3-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
8. 10-(2-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
9. 10-(4-Chlorbenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10. 10-(3-Chlorbenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
11. 10-(2-Acetoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxarnid
12. 10-Propionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
13. 10-Butyryloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
14. 10-Pivaloyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
15. 10-[(2-Propyl)-pentanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
16. 10-[(2-Ethyl)-hexanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
17. 10-Stearoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
18. 10-Cyclopentanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
19. 10-Cyclohexanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
20. 10-Phenylacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
21. 10-(4-Methoxyphenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
22. 10-(3-Methoxyphenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
23. 10-(4-Nitrophenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
24. 10-(3-Nitrophenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
25. 10-Nicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
26. 10-Isonicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
27. 10-(4-Aminobutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
28. 10-(2-Amino-3-methylbutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
29. 10-Chloracetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
30. 10-Bromacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
31. 10-Formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
32. 10-Ethoxycarbonyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
33. 10-(2-Chlorpropionyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[bf]azepin-5-carboxamid
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
A-CO-R III
in der
R die vorstehend für die allgemeine Formel I definierten Bedeutungen hat;
A eine Hydroxy-, Halogen- oder -O-CO-R- oder -O-CO-OR'-Gruppe bedeutet, worin R' nieder-Alkyl (C&sub1;-C&sub4;) bedeutet, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, zu denen Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und Ethyl- oder Isobutylchlorformiat gehören, und/oder in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Chinolin, Imidazol oder Alkylcarbonate, in inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen (z. B. Hexan und Cyclohexan), Ethern (z. B. Diethylether und Tetrahydrofuran), chlorierten Alkanen (z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan) oder aprotischen dipolaren Lösungsmitteln (z. B. Acetonitril und Dimethylformamid), wobei die Umsetzung alternativ in einem Gemisch der vorerwähnten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels durchgeführt werden kann.
Die vorstehend beschriebene Acylierungsreaktion kann bei verschiedenen Temperaturen und Drücken durchgeführt werden, z. B. zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck.
Die Verbindung der Formel II ist bekannt (vgl. DE-Patent 2 011 045). Ebenso sind Verbindungen der Formel III bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, wozu beispielsweise Verfahren gehören, die in "Comprehensive Organic Transformations", Richard C. Larock, VCH Publishers, 1989, S. 966 bis 972, beschrieben sind.
Im vorstehend beschriebenen Verfahren ist es gelegentlich erforderlich, bestimmte funktionelle Gruppen während der Umsetzungen zu schützen. Herkömmliche Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppen sind geeignet und lassen sich nach der Acylierung durch herkömmliche Verfahren entfernen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff vermischt wird.
Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften bei der Behandlung einiger Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems, nämlich bei der Behandlung von Epilepsie, Trigeminus- Neuralgie, affektiven Gehirnstörungen und Veränderungen der Nervenfunktion bei degenerativen und postischämischen Krankheiten.
Epilepsie ist eines der häufigsten Leiden des Menschen mit einem Auftreten von etwa 1%. Seit der Zeit von Hughlings Jakson vor mehr als 100 Jahren ist von epileptischen Anfällen bekannt, daß es sich um "gelegentliche, plötzliche, übermäßige, rasche und lokale Entladungen von Nervengewebe" handelt. Epileptische Anfälle werden grundlegend in zwei Gruppen eingeteilt: partielle und generalisierte Anfälle. Partielle Anfälle sind solche, bei denen die Entladung lokal beginnt und häufig lokalisiert bleibt. Generalisierte Anfälle befallen das gesamte Gehirn, einschließlich des retikulären Systems, was zu einer unnormalen elektrischen Aktivität in beiden Hämisphären und zu einem sofortigen Verlust des Be wußtseins führt. Partielle Anfälle werden eingeteilt in: (a) partielle einfache Anfälle, (b) komplexe partielle Anfälle und (c) partielle Anfälle, die sekundär generalisiert verlaufen. Zu den generalisierten Anfällen gehören: (1) tonisch-klonische Anfälle (Grand mal), (2) Absence- Anfälle (Petit mal), (3) myoklonische Anfälle, (4) atonische Anfälle, (5) klonische Anfälle und (6) tonische Anfälle. Bei Epilepsie handelt es sich im Gegensatz zu Anfällen um eine chronische Störung, die durch wiederkehrende Anfälle gekennzeichnet ist (H. Gastaut, Dictionary of Epilepsy, World Health Organization, Genf, 1973).
Es gibt zwei Wege, mit denen Arzneimittel eine Beseitigung oder Linderung von Anfällen herbeiführen können: (a) über Einflüsse auf veränderte Neuronen von Anfallherden zur Verhinderung oder Verringerung ihrer übermäßigen Entladung und (b) über Einflüsse, die die Ausbreitung der Erregung von Anfallherden vermindern und eine Zerstörung der Funktion von normalen Neuronenaggregaten verhindern. Die Mehrzahl (wenn nicht alle) der verfügbaren antiepileptischen Arzneistoffe wirkt zumindest nach dem zweiten Mechanismus, da alle Arzneistoffe die Fähigkeit des Gehirns zur Reaktion auf verschiedene anfallhervorrufende Reize modifizieren. Krampferzeugende Arzneistoffe, wie Pentylentetrazol (Metrazol), werden häufig verwendet, insbesondere beim Testen von antikonvulsiven Mitteln. Für den gleichen Zweck werden Krämpfe, die durch eine elektrische Stimulation des gesamten Gehirns hervorgerufen werden, eingesetzt. Es wurde empirisch festgestellt, daß die Aktivität der Hemmung von durch Metrazol induzierten Anfällen und der Anhebung der Schwelle für die Bildung von elektrisch induzierten Krämpfen ein recht guter Index für die Wirksamkeit gegen Absence-Anfälle ist. Andererseits korreliert die Aktivität in bezug auf eine Verringerung der Dauer und der Ausbreitung von elektrisch induzierten Krämpfen mit der Wirksamkeit bei der Bekämpfung anderer Typen von Epilepsie, wie tonisch-klonischen Anfällen.
Die antikonvulsive Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde in einem Modellversuch mit elektrisch induzierten Krämpfen, dem maximalen Elektroschock-Test (MES-Test) sowie in einem Modell mit chemisch induzierten Krämpfen, dem Metrazol-Test, untersucht. Der MES-Test erlaubt die Bewertung der Fähigkeit von Arzneistoffen zur Verhinderung der elektrisch induzierten, tonischen Extension der hinteren Gliedmaßen bei Ratten, wobei die Wirksamkeit bei diesem Test als ein Indiz für die Vorhersage einer antikonvulsiven Wirkung gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle beim Menschen (Grand mal) gilt. Der Metrazol-Test erlaubt eine Vor hersage über die Fähigkeit von potentiellen antieleptischen Mitteln zur Verhinderung von klonischen Anfällen und zur Wirksamkeit gegen Absence- Anfälle (Petit mal).

Materialien und Methoden

Männliche Wistar-Ratten wurden aus dem Tierhaus des Instituto Gulbenkian de Ciência (Oeiras, Portugal) mit einem Körpergewicht von 180 bis 280 g bezogen. Jeweils zwei Tiere wurden unter kontrollierten Umgebungsbedingungen pro Käfig gehalten (12 h Hell/Dunkel-Zyklus und Raumtemperatur von 24ºC). Die Tiere erhielten Leitungswasser nach Belieben. Alle Versuche wurden während der Tageslichtstunden durchgeführt.

1 - MES-Test

Die MES-Stimulierung erfolgte für 0,2 s unter Verwendung einer Ugo Basile-ECT-Einheit 7801 mit einer Frequenz von 100 Hz, einer Impulsbreite von 0,6 ms und einer Stromstärke von 150 mA über bipolare korneale Elektroden. Ein Tropfen von Elektrolyt/Anästhetikum, nämlich Oxibuprocainchlorid, wurde unmittelbar vor dem Anbringen der kornealen Elektroden in die Augen sämtlicher Tiere getropft. Als Endpunkt wurde die Beseitigung der tonischen Hinterbein-Extensorkomponente herangezogen. Diese experimentellen Bedingungen riefen bei 97% der getesteten Tiere tonisch-klonische Krämpfe hervor. Nur Ratten, die typische tonisch-klonische Krämpfe zeigten, wurden eingesetzt. Sämtliche Ratten wurden maximal für drei MES- Sitzungen herangezogen. Die erste MES-Sitzung diente einem Screening, um die Ratten auszuwählen, die ein typisches konvulsives Verhalten zeigten. Am nächsten Tag erhielten die Ratten die zu testenden Verbindungen oder den Träger und wurden 2 oder 4 Stunden nach der Verabreichung der Testarzneistoffe einer zweiten MES-Sitzung unterzogen. Die dritte MES- Sitzung wurde 6, 8 oder 12 Stunden nach Verabreichung der Testarzneistoffe durchgeführt. Die Zeitspanne zwischen den einzelnen MES-Sitzungen betrug mindestens 4 Stunden (Ratten, die nach 2 Stunden getestet wurden, wurden nach 6 Stunden einem erneuten Test unterzogen, während die nach 4 Stunden getesteten Ratten nach 8 Stunden dem erneuten Test unterzogen wurden). Die Bewertung des antikonvulsiven Profils der Testarzneistoffe beruhte auf der Dauer der tonischen Phase (in Sekunden), wobei jede Ratte entsprechend dem Ergebnis bei der ersten MES-Sitzung als eigenes Kontrolltier (interne Kontrolle) diente. Ferner wurde auch eine externe Kontrollgruppe untersucht. In diesem speziellen Fall erhielten die Ratten den Träger und wurden auf die vorstehend beschriebene Weise den drei MES- Sitzungen unterzogen. Sämtliche verwendeten Arzneistoffe wurden in 0,5% Carboxymethylcellulose (4 ml/kg) suspendiert und über eine Magensonde verabreicht.

2 - Metrazol-Test

Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I erfolgte 2 Stunden vor der Verabreichung von Metrazol. Metrazol (75 mg/kg) wurde subkutan am Rücken verabreicht. Es wurde festgestellt, daß diese Metrazol-Dosis bei 95% der Tiere Krämpfe hervorrief. Die beobachteten Parameter betreffen die Dauer der Anfälle während einer 30-minütigen Beobachtungszeit im Anschluß an die Verabreichung von Metrazol. Der ED&sub5;&sub0;-Wert (mg/kg) ist die Dosis, die eine Verringerung von 50% der Anfalldauer bewirkt.

Ergebnisse

1 - MES-Test

Bei der höchsten getesteten Dosis (35 mg/kg) bewirkten die Verbindungen der Formel I 2 Stunden nach der Verabreichung einen vollständigen Schutz gegen MES. Nach 4 und 8 Stunden war der durch die Verbindungen der Formel I bewirkte Schutz ähnlich wie der durch die Vergleichsverbindung Carbamazepin bewirkte Schutz. Bei der höchsten getesteten Dosis (35 mg/kg) bewirkte Carbamazepin 2 Stunden nach der Verabreichung einen vollständigen Schutz gegen MES. 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung war der Schutz immer noch größer als 80%. Die ED&sub5;&sub0;-werte für Carbamazepin 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 7,95, 15,80 bzw. 2,70 mg/kg. Im Gegensatz zu Oxcarbazepin und ähnlich wie bei Carbamazepin erwiesen sich die Verbindungen der Formel I nach 8 Stunden als wirksamer, wobei der ED&sub5;&sub0;-Wert wesentlich geringer als bei Oxcarbazepin war. Die ED&sub5;&sub0;-Werte für die Verbindungen der Formel I 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 17,97, 13,90 bzw. 3,90 mg/kg. Oxcarbazepin erwies sich als nicht so wirkungsstark wie Carbamazepin und die Verbindungen der Formel I. Die ED&sub5;&sub0;-werte für Oxcarbazepin 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 16,18, 16,28 bzw. 13,24 mg/kg.

2 - Metrazol-Test

Die Verbindungen der Formel I erwiesen sich als wirksam beim Schutz von Ratten gegen durch Metrazol induzierte Krämpfe. Die höchste wirksame Dosis der Verbindungen der Formel I betrug 30 mg/kg. Diese Dosis verringerte die gesamte Anfallzeit um 69%. Der ED&sub5;&sub0;-Wert für die Verbindungen der Formel I betrug 14,7 mg/kg. Carbamazepin bewirkte in Dosen von 30 und 60 mg/kg eine Abnahme von 41 bzw. 44% der gesamten Anfallzeit. Oxcarbazepin war weniger wirksam als Carbamazepin. In Dosen von 30 und 60 mg/kg wurde für Oxcarbazepin eine Abnahme von 3 bzw. 32% der gesamten Anfallzeit beobachtet.

Schlußfolgerungen

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine wertvolle antiepileptische Aktivität, wie durch MES- und Metrazol-Tests herausgefunden wurde. Sie zeigen eine stärkere oder ähnliche Antikrampfwirkung wie die Vergleichsverbindungen Carbamazepin oder Oxcarbazepin.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I kann sich beim Menschen als geeignet für die Behandlung von einigen anderen Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems erweisen, z. B. für Trigeminus-Neuralgie, affektive Hirnstörungen und nervöse Funktionsveränderungen bei degenerativen und postischämischen Erkrankungen.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I werden inerte, pharmazeutisch verträgliche Träger mit den Wirkstoffen vermischt. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zu festen Präparaten gehören Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate und Kapseln. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken können. Es kann sich auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Einheitsdosisform vor, z. B. als abgepacktes Präparat, wobei die Packung diskrete Mengen des Präparats enthält, z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen.
Die Dosen können je nach den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der speziellen verwendeten Verbindung variieren. Zweckmäßigerweise wird die gesamte Tagesdosis unterteilt und in Portionen über den gesamten Tag hinweg verabreicht. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ergibt sich aus dem Wissen der medizinischen Fachleute.
Nachstehend wird die Erfindung durch Herstellungsbeispiele erläutert, die jedoch den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken sollen. Alternative Wege und analoge Strukturen sind für den Fachmann ersichtlich.

Beispiele

Beispiel 1

10-Formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Eine Suspension von 2,54 g (10 mMol) 10-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 50 ml 1,2-Dichlorethan wurde mit 1,23 g (15 mMol) gemischtem Essigsäure-ameisensäure-anhydrid und 1,36 g (20 mMol) Imidazol behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 25ºC gerührt und sodann in ein gerührtes Gemisch aus 100 ml 0,1 M wäßriger HCl und 50 g Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die flüchtigen Komponenten wurden durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Rohprodukt wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei zunächst mit Methylenchlorid und sodann mit einem 1% Methanol-Methylenchlorid-Gemisch eluiert wurde. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form von weißen Kristallen vom F. 202-203ºC.

Beispiele 2-3

Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Technik und dem Fachmann geläufiger, bekannter Verfahrensweisen und unter Einsatz entsprechender Anhydride wurden 10-Propionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 10-Butyryloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid hergestellt.

Beispiel 4

(+)-10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Eine Lösung von 9,42 g (0,12 Mol) Acetylchlorid in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (T< 10ºC) Suspension von 25,4 g (0,1 Mol) (-)-10-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 500 ml Dichlormethan und 11,9 g (0,15 Mol) Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 2 Stunden gerührt und am Sieden gehalten, anschließend auf 5ºC abgekühlt und jeweils mit 500 ml 0,2 M wäßriger Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein dünnes Kieselgelkissen filtriert. Die flüchtigen Komponenten des Filtrats wurden durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form von weißen Kristallen (F. 186-187ºC). [α]²&sup0;D = +21,5º (c=1, Pyridin).

Beispiele 5-17

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Technik und dem Fachmann geläufiger, bekannter Verfahrensweisen und unter Einsatz entsprechender Säurehalogenide wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10-Benzoyloxy-20,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(4-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(4-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(4-Chlorbenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Ethoxycarbonyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(2-Acetoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Pivaloyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Stearoyloxy-20,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Phenylacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Chloracetoxy-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Bromacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(2-Chlorpropionyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Beispiel 18

10-Nicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Eine gerührte Suspension von 0,254 g (1 mMol) 10-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 0,130 g (1 mMol) Nicotinsäure in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,230 g (1,1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,02 g (0,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch winde 6 Stunden bei 20ºC gerührt. Ausgefällter Harnstoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit einem 0,5% Methanol-Dichlormethan- Gemisch chromatographiert. Chromatographisch homogene Fraktionen wurden vereinigt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Man erhielt die gewünschte Verbindung (F. 196-198ºC).

Beispiele 19-23

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Technik und dem Fachmann geläufiger, verwandter Verfahrensweisen und unter Einsatz entsprechender Säuren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10-[(2-Propyl)-pentanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-[(2-Ethyl)-hexanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-Cyclohexanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(4-Methoxyphenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
10-(4-Nitrophenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Beispiel 24

10-(4-Aminobutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

Eine Lösung von Isobutylchlorformiat (0,144 g, 1,05 mMol) in 2 ml Tetrahydrofuran wurde langsam mit einer Lösung von 0,204 g (1 mMol) N- tert.-Butoxycarbonyl-gamma-aminobuttersäure und 0,106 g (1,05 mMol) Triethylamin in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -5ºC gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde langsam zu einer Suspension von 0,254 g (1 mMol) 10-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,09 g (1,1 mMol) Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25ºC gerührt, sodann in 50 ml einer kalten 5% KHSO&sub4;-Lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Komponenten wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit 0,5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Homogene Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das verbleibende geschützte Derivat wurde in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit einer kalten gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und sodann mit 5 ml Diethylether verdünnt. 2 ml einer 2% HCl-Lösung in Diethylether wurden zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung. Das Salz wurde in 5 ml einer wäßrigen 2% Natriumcarbonatlösung resuspendiert und mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Es verblieb das gewünschte Produkt in Form eines amorphen Feststoffs, der sich ohne Schmelzen bei etwa 120ºC zersetzt.

Beispiel 25

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie im vorstehenden Beispiel, jedoch unter Einsatz der entsprechenden Säure wurde 10-(2- Amino-3-methylbutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid hergestellt.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I, umfassend sämtliche möglichen Stereoisomeren

worin

R Wasserstoff, Alkyl, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxy, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei der Ausdruck "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, der Ausdruck "Cycloalkyl" eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck "Aralkyl" Arylalkylgruppen bedeutet, worin Aryl eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und der Ausdruck "substituiertes Phenyl" eine durch eine Alkoxy-, Halogen-, Nitro- oder 2- Acetoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.

2. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, nämlich:

(1) 10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(2) 10-Benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(3) 10-(4-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(4) 10-(3-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(5) 10-(2-Methoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(6) 10-(4-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(7) 10-(3-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(8) 10-(2-Nitrobenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(9) 10-(4-Chlorbenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(10) 10-(3-Chlorbenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(11) 10-(2-Acetoxybenzoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(12) 10-Propionyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(13) 10-Butyryloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(14) 10-Pivaloyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(15) 10-[(2-Propyl)-pentanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(16) 10-[(2-Ethyl)-hexanoyloxy]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(17) 10-Stearoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(18) 10-Cyclopentanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(19) 10-Cyclohexanoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(20) 10-Phenylacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(21) 10-(4-Methoxyphenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(22) 10-(3-Methoxyphenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(23) 10-(4-Nitrophenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(24) 10-(3-Nitrophenyl)-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(25) 10-Nicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(26) 10-Isonicotinoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(27) 10-(4-Aminobutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(28) 10-(2-Amino-3-methylbutanoyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(29) 10-Chloracetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(30) 10-Bromacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(31) 10-Formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(32) 10-Ethoxycarbonyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

(33) 10-(2-Chlorpropionyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der

R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

A-CO-R III

in der

R die vorstehend für die allgemeine Formel I definierten Bedeutungen hat,

A Wasserstoff, Halogen oder eine -O-CO-R- oder -O-CO-OR'-Gruppe bedeutet, worin R' nieder-Alkyl bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Kondensationsmitteln und/oder Basen durchgeführt wird.

5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich zur Behandlung von Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems eignet, nämlich zur Behandlung von Epilepsie, Trigeminus-Neuralgie, affektiven Gehirnstörungen und nervösen Funktionsveränderungen bei degenerativen und postischämischen Krankheiten.

6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.