FI62073B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-bensodiazepin-2-on deivat - Google Patents

Description

R3^n M mvKUULUTUSJULKAISU

jfä3T& (11> UTLÄGGNINOSSKRIFT 620 7 3 (45) Pnt-r.tM Uy 10 11 1932 ^ ¢1) K*.»c.3/Inta.3 C 07 D 243/24 SUOM I —Fl N LAN D (21) P»**«»ttlh»k*mu· — PatMtanrfMtnlnf 751898 (22) Hukumlipllvl — Anaeknlnpäag 26. θβ. 75 (23) AlkupUvl—-GHtlghucadti 26.06.75 (41) Tulkit Julklsukil — Mvlt offantllg 27.12.76

PmtMrtti. ]» rekisteri hallitus NihttvIMp^on ,. kuiLJu.k..™ pvm.-

Patant- och ragistmrvtyralMn Amakn utUgd oeh uti.*krtft«n pubiicund 30.07.82 (32.)(33)(31) Pyydetty atuelkuu*—kglrd prtarttut (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., 21 Gyömröi ut, Budapest X,

Unkari-Ungern(HU) (72) Julia Röhricht, Budapest, Lajos Kisfaludy, Budapest, Laszlo Urögdi, Budapest, fiva Pilosi, Budapest, Szabolcs Szeberenyi, Budapest,

Laszlo Szporny, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7l) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-substituoitujen 1,3,1,5-tet-rahydro-2H-l,l-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt användbara 1-substituerade 1,3,1,5-tetrahydro-2H-l,l-bensodiazepin-2-onderi vat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rasee-misten tai optisesti aktiivisten 1-substiutoitujen l,3,l,5-tetrahydro-2H-l,l-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

Ϊ2

N—CO

f^V \ CH2 (I)

R CH— N

R \ R6 r3 jossa R.^ on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino- tai nitro, R2 on vety tai C^_^-alkyyli, R^ on C^_^-alkoksikarbonyyli-, halogeenibentsyylioksikarbonyyli-, 62073 mentyylioksikarbonyyli-, C,__g-sykloalkanoyyli-, amino-C-^-alkanoyyli-, halogeeni-C-^-alkanoyyli, halogeenibentsoyyli fenyyli-C^-alkanoyyli-, C2_^-alkanoyyli-, halogeenikarbonyyli-, hydratsinokarbonyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C^^-alkyyli- tai fenyyliryhmällä, l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-7-kloori-1,3,^,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin^-yylikarbonyyli-, morfolinokarbonyyli-, 1-piperidinokarbonyyli-, U-metyyli-l-piperidinokarbonyyli-, pyrrolidinokarbonyyli-, U-(2-hydroksietyyli)piperatsinokarbonyyliryhmä tai kaavan -C0NRR' mukainen substi-tuoitu karbamoyylirybmä, jossa R ja R' ovat molemmat C^^-alkyyliryhmiä tai R' on vety ja R on amino-C^^-alkyyli-, C^_^-alkyyliamino-C^_^-alkyyli-, diic^^-alkyyli)-amino-C^^-alkyyli-, karboksi-C1_j+-alkyyli-, C^^-alkoksikarbonyyli-C^^-alkyyli, C^^-alkyyli-, C^_^-alkoksi-C^_^-alkyyli-, aminokarbonyyli-C^^-alkyyli-, C^_^-alkyyliaminokarbonyyli-C^^-alkyyli-, fenyylihydratsinokarbonyyli-C1 _^-alkyyli-, syklopentyyli-, C-^-alkanoyylifenyyli-, C1_i+-alkyylifenyyli-C1_j,-alkyyli- tai 2-morfolinoetyyliryhmä, ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli.

Kaikki edellä esitetyt yhdisteet ovat uusia.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tuskaisuutta ja levottomuutta helpottava, rauhoittava vaikutus.

Ennestään tunnetaan lukuisia 1,^-bentsodiatsepiini-johdannaisia, joista monet ovat paljon käytettyjä rauhoittavia ja unilääkkeitä.

Tutkimalla tunnettuja yhdisteitä on voitu vetää joitakin johtopäätöksiä kemiallisen rakenteen ja farmaseuttisten vaikutusten välisestä suhteesta. Esimerkiksi kaksoissidos asemien U ja 5 välillä on ehdottoman välttämätön yhdisteen korkean aktiivisuuden kannalta, sillä tetrahydro-johdannaiset, joissa tämä kaksoissidos oli tyydytetty, osoittivat huomattavasti alhaisempaa aktiivisuutta kaikissa farmakologisissa testeissä kuin vastaavat tyydyttämättömät yhdisteet. Aktiivisuutta alentaa edelleen asemaan N liitetty substituentti (L.H. Sternbach et ai.: Drugs Affecting the Central Nervous System/A.Berger ed./, 1968, voi 2, sivu 237)· Nämä tosiasiat selittävät miksi tähän asti valmistettujen tetrahydrodiatsepiini-johdannaisten lukumäärä on paljon pienempi kuin dihydro-yhdisteiden lukumäärä.

U-substituoituj en tetrahydro-1,U-bent sodiat s epi ini-johdannai st en valmi s-tamiseksi on käytetty seuraavia menetelmiä: 1-monosubstituoituja ja 1,U-disubstituoituja tetrahydro-bentsodiatsepiini-johdannaisia on valmistettu alkyloimalla suoraan 1,U-tetrahydro-bentsodiatsepiinia (j.Med.Chem. 7, 386/196U/, FR-patenttijulkaisu n:o 1 339 762).

US-patenttijulkaisun n:o 3 501 U7U ja NL-hakemusjulkaisun n:o 69 17320 mukaisesti N -substituoituja tetrahydro-l,U-bentsodiatsepin-2-oni johdannaisia on valmistettu sopivista isokinoliini-yhdisteistä rengasta laajentamalla. JA- 62073 3 patenttijulkaisussa n:o U8-25 199 on kuvattu sellaisten tetrahydro-l,H-bentso-diatsepin-2-oni-johdannaisten valmistusta, joissa on substituoitu karbamoyyli-rybmä asemassa k.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että raseeminen tai optisesti aktiivinen 1,3,U,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni-johdannainen, jolla on yleinen kaava II

- N — CO

A/ \ T /*2 (II)

CH—TJH

r6

jossa R^, ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III

R^-CO-X (III) jossa X on halogeeni tai C-^-alkoksiryhmä, ja R^ on C-^-alkoksi-, halogeeni-bentsyylioksi-, mentyylioksi-, C^-sykloalkyyli-, amino-C-^-alkyyli-, halo-geeni-C^^-alkyyli-, halogeenifenyyli-, fenyyli-C^_^-alkyyli-, C^^-alkenyyli-ryhmä tai halogeeni ja kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R^ on halo-geenikarbonyyli, niin kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan aminolyysi ammoniakin tai hydratsiinin avulla, joka on mahdollisesti substituoitu C^_^-alkyyli- tai fenyyliryhmällä, tai di(C^^-alkyyli)amiinin avulla tai primäärisen amiinin avulla, jolla on kaava R-NH^, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä, ja haluttaessa sellaiien raseeminen tai optisesti aktiivinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R2 on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.

62073

Yleisen kaavan (il) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa HU-patentti-julkaisun n:o 155 251 mukaisesti.

Kun kaavan (lii) mukaisessa yhdisteessä X on halogeeni ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, niin reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää esim. epäorgaanista emästä, kuten metallioksidia, edullisesti maa-alkalimetallioksidia (esim. mag-nesiumoksidia), alkalimetallivetykarbonaattia, kuten natriumvetykarbonaattia, alkalimetallikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten pyridiiniä, tai tertiääristä amiinia (esim. trietyyliamiinia)jne. Happoa sitovan aineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta happoa sitovaa ainetta käytetään edullisesti ainakin se määrä, joka tarvitaan reaktiossa muodostuneen hapon sitomiseen. Reaktio suoritetaan orgaanisessa nesteessä, joka on inertti kemiallisen prosessin suhteen. Lähtöaineiden liukenevuusominai-suuksista riippuen tämä orgaaninen neste voi toimia joko liuottimena tai suspen-doimisaineena. Sopivista orgaanisista nesteistä esimerkkejä ovat halogenoidut hiilivedyt, (kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorimetaani, 1,2-dikloori-etaani, trikloorietyleeni jne.), aromaattiset hiilivedyt (kuten bentseeni tai tolueeni), lisäksi asetoni, eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi jne. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, esim. välillä 0-l80°C, mutta on edullista saattaa reaktio tapahtumaan n. huoneen lämpötilassa. Reaktioaika vaihtelee riippuen lähtöaineista, liuot-timesta ja reaktiolämpötilasta ja on yleensä 1-12 tuntia, edullisesti 3-6 tuntia.

Edullisessa suoritusmuodossa kaavan (il) mukaista tetrahydro-1,1-bentsodi-atsepin-2-oni-johdannaista, jossa R , R^ ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään liuoksessa tai suspensiossa huoneen lämpötilassa epäorgaanisen happoa sitovan aineen (kuten magnesiumoksidin tai natriumvetykarbonaatin) tai tertiäärisen orgaanisen emäksen (kuten trietyyliamiinin) läsnäollessa yhdisteellä, jolla on yleinen kaava (III), jossa X on edullisesti kloori ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktion edistymistä seurataan ohutlevykromatografiaa käyttäen.

Reaktioseoksen jatkokäsittely riippuu lähtöaineiden luonteesta, lopputuotteesta ja liuottimesta. Voidaan esim. poistaa erottuneet suolat suodattamalla, ja haihduttaa suodos kuiviin jne.

Yleisen kaavan (lii) mukainen lähtöaine, jossa kaavassa X on halogeeni ja tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa suoraan reaktioseoksessa esim. saattamalla sopiva happo reagoimaan halogenoivan aineen, kuten fosforipenta-kloridin, fosforitrikloridin, fosforioksikloridin, tionyylikloridin jne. kanssa. Saatu happohalogenidi ja kaavan (il) mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan sekoittaa yhteen inertissä orgaanisessa nesteessä mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.

62C73 5

Jos reagoiva happo sisältää amino-substituentin, liitetään aminoryhrr.ään tavanomainen suojaryhmä ennen hapon saattamista reagoimaan halogenoivan aineen kanssa. Käyttökelpoisista suojaryhmistä on mainittava esimerkiksi uretaani-tyyppiset suojaryhmät, (kuten tert-butoksikarbonyyli- tai mahdollisesti substi-tuoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmä). Tässä tapauksessa reaktiossa saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R , R^ ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ edustaa asyyliryhmää, joka sisältää suojatun amino-substituentin. Vapaa amino-johdannainen saadaan poistamalla suojaryhmä.

Suojaryhmä voidaan lohkaista helposti solvolyysillä tai hydraamalla. Solvolyyttisesti poistettavat suojaryhmät (esim. asyyliryhmät) lohkaistaan pois esim. laimealla hapolla, edullisesti bromivetyhapolla jääetikassa. Hydraamalla poistettavat suojaryhmät lohkaistaan pois edullisesti käyttäen tavanomaista hydrauskatalyyttiä, edullisesti palladium-katalyyttiä. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai suspendoimisaineessa, ja mahdollisesti korotetussa paineessa. Liuottimena tai suspendoimisaineena voidaan käyttää esim. vettä, alempaa alifaattista alkoholia, syklistä eetteriä, kuten dioksaania tai tetrahydro-furaania, alifaattista eetteriä, dimetyyliformamidia jne., tai näiden seoksia.

Jos yleisen kaavan (lii) mukaista yhdistettä, jossa X on alkoksi ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, käytetään lähtöaineena, on edullista suorittaa reaktio inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentsee-nissä, tolueenissa jne.), tai sen substituoidussa johdannaisessa (esim. haloge-noidussa aromaattisessa hiilivedyssä, kuten klooribentseenissa). Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. U0-200°C:ssa. Reaktioaika vaihtelee riippuen lähtöaineiden ja liuottimen luonteesta, sekä myös reaktio-lämpötilasta, ja se voi olla 1-10 tuntia. Edullisesti reaktio suoritetaan klooribentseenissa sen kiehumapisteessä.

Kun lähtöaineena käytetään yhdistettä, jolla on yleinen kaava (III), jossa sekä R^ että X ovat halogeeni, edullisesti kloori, saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (i), jossa R^, R^ ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on halogeenikarbonyyli, edullisesti kloorikarbonyyliryhmä. Haluttaessa tällainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan ammoniakin tai amiinin kanssa, kuten alifaattisen primaarisen tai sekundaarisen amiinin, aralifaattisen amiinin, aromaattisen amiinin tai syklisen amiinin kanssa. Alifaattissita amiineista on mainittava esim. metyyliamiini, etyyliamiini, propyyliamiini , butyyliamiini jne. aralifaattisista amiineista esim. bentsyyliamiini, ^t-fenyyli-etyyliemiini , fi -fenyyli-etyyliamiini jne., sekä aromaattisista amiineista esim. aniliini, ^-naftyyliamiini, /3-naftyyliamiini jne., sekä syklisistä amiineista esim. pyrrolidiini, piperidiini, piperatsiini, U-metyyli-piperatsiini, morfoliini, tetrahydro-1,^-bentsodiatsepiini jne.

62073 6 Tämä reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää esimerkiksi reagoivan amiinin ylimäärää, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää epäorgaanista emästä, kuten magnesiumoksidia, natriumvetykarbonaattia jne.

Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen, kuten metanolin, etanolin, kloroformin, hiilitetrakloridin, bentseenin, vesipitoisen metanolin jne. läsnäollessa.

Sellainen yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa R^, ja 3 g kukin tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety, voidaan haluttaessa alkyloidda yhdisteeksi, jossa R^ on alkyyli. Tässä reaktiossa voidaan käyttää tavanomaisia alkyloimisaineita, kuten alkyylihalogenideja (edullisesti alkyylijodidia ) tai dialkyylisulfaattia.

Yleisen kaavan (i) mukainen yhdiste esimerkiksi muutetaan ensin alkali-metalli- johdannaisekseen ja näin saatu alkalimetalli-yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan alkyloimisaineen kanssa. Alkalimetalliyhdiste voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva yhdiste, jolla on yleinen kaava (i), jossa R^ on vety ja R^, ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetailin, alkalihydridin tai alkaliamidin, erityisesti natriumin tai natrium-yhdisteen kanssa 0-15Q°C:ssa inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa, bentseenissä tai tolueenissa.

Reaktiotuote saadaan yleensä kiteisessä muodossa. Jos kuitenkin saadaan ölj.ymäinen aine, tämä voidaan yleensä helposti kiteyttää käyttäen tavanomaisia liuottimia, esim. alifaattisia tai syklisiä eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania, tetrabydrofuraania jne.

Jos on tarpeen, voidaan yhdisteet, joilla on yleinen kaava (i), jossa , R^, R^ ja Rg kukin tarkoittavat samaa kuin edellä, kiteyttää uudelleen. Uudelleenkiteyttämisliuottimena voidaan käyttää esim. alifaattista alkoholia, kuten metanoi.ia tai etanolia, aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, ketonia, kuten asetonia, alifaattista esteriä, erityisesti alkaanikarboksylaattia, kuten etyyliasot«attia, alifaattista hiilivetyä, erityisesti tyydyttynyttä alifaattista hiilivetyä, kuten n-heksaania, eetteriä, erityisesti dialkyyli-eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tyydyttynyttä syklistä eetteriä, kuten tetra-hydrofuraania, lisäksi asetonitriiliä sekä myös näiden seoksia (esim. tetrahydro-furaanin ja heksaanin seosta tai etyyliasetaatin ja eetterin seosta).

Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan (i) mukaisia yhdisteitä saadaan suurilla saannoilla ja helposti tunnistettavina. Alkuaineanalyysin arvot ovat hyvässä sopusoinnussa laskettujen arvojen kanssa.

62073

Riippuen siitä, onko käytetty raseemista tai optisesti aktiivista yleisen kaavan (il) mukaista lähtöainetta, saadaan yleisen kaavan (I) mukaiset lopputuotteet raseemisina tai optisesti aktiivisina muotoina.

Keksinnön mukaisilla U-substituoiduilla-l,3,^,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni-johdannaisilla on erinomaista tuska- ja levottomuustiloja helpottavaa, rauhoittavaa vaikutusta. Edullisin kaavan (I) mukainen yhdiste on l-metyyli-H-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,5~tetrahydro-2H-l,U-bentso-cliatsepin-2-oni.

Farmakologiset kokeet suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18-22 g. Seulontakokeissa yhdisteet annettiin vatsaontelon sisäisesti tuntia ennen tutkimuksen alkamista. 1-metyyli-H-karbamoyyli- 5-i*enyyli-7-kloori-l,3,^,5-tetrahydro-2H-l,^-bentsodiatsepin-2-onia, tehokkainta keksinnön mukaisista yhdisteistä, sekä myös vertailuaineita annettiin suun kautta tuntia ennen tutkimusten alkamista. Käytettiin seuraavia koemenetelmiä, joiden tulokset on koottu taulukkoon I:

Kouristusta ehkäisevän vaikutuksen tutkiminen 1) Ensimmäinen tutkimussarja suoritettiin Everett'in ja Richards'in menetelmän mukaisesti (Everett G.M. Richards R.K.: J.Pharm.Exp. Ther.öl, ä02 125 mg/kg metratsolia annettiin ihonalaisesti koe-elaimille. Tunnin kuluttua aineen antamisen jälkeen eläimet, joilla ei esiintynyt ojentajalihaksen kestokouristusta, ja eloonjääneet eläimet laskettiin. ED^-arvot määritettiin näistä arvoista probit-analyysillä.

2) Maksimi sähköiskuärsytyskoe (100 Hz, 30 V, 0,2 s) suoritettiin Swinyard'in et ai. menetelmän mukaisesti (Swinyard E.A. Brown W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. 106, 319 ΖΪ952_7). Lääkeaineen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimeliä ei esiintynyt yhtäjaksoista takaraajan ojentumista ärsytyksen jälkeen.

Strykniini-kouristuskoe

Ojentajalihaksen kestokouristus saatiin aikaan antamalla eläimille vatsaontelon sisäisesti 2 mg:n annos/kg strykniiniä (Kerley T.L., Richards A.G., Begley., Aberen, B.E. ja Weaver, L.C: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 3βθ /1961/).

Lääkkeen katsottiin vaikuttavan, kun koe-eläimellä ei esiintynyt kouristusta.

Lihasten yhteistoimintahäiriöiden ja ataksian (haparoinnin) tutkiminen a) Pyörivän sauvan koe suoritettiin Kinnard'in ja Carr'in menetelmän mukaisesti (Brit. J. Pharmacol Exp. Ther. 121, 35^+ /19517)· Vertailueläimet pystyivät pysymään 120 s sauvalla, jota pyöritettiin nopeudella 12 r/min. ED-arvot laskettiin niiden eläinten ^-osuudesta, jotka putosivat 120 sekunnin aikana.

8 620 7 3 b) Vetoko? suoritettiin Theobald1 In ot ai. menet.1 emän mukaisent! (Arch. Inst. Pharmacodyn lU8, 560 /1961+/)· Koe-eläimen molemmat eturaajat. panuiin vaakasuoralle sauvalle niin, että eläimet pääsivät tarrautumaan sauvaan. Vertailu-eläimet vetivät takaraajansa sauvalle viidessä sekunnissa. ED -arvot laskettiin niiden eläinten ^-osuudesta, joilla saatiin negatiivinen reaktio.

Nukahtamista ja nukkumista tehostava vaikutus

Kuten tiedetään, maksa ei metaboloi natriumbarbituraattia (Ebert A.G.,

Yira G.K.W., Miya T.S.: Biochem. Pharmacol 13, 2l6l /1961/). Tunnin kuluttua koeyhdisteen antamisen jälkeen eri annoksina, annettiin eläimille 100 mg/kg natriumbarbituraattia vatsaontelon sisäisesti ja tutkittavien yhdisteiden ED^-arvot laskettiin nukkuvien eläinten %-osuudesta (vertailueläimet, jotka saivat ainoastaan natriumbarbituraattia edellä mainittuna annoksena, eivät vaipuneet uneen).

Heksobarbitaalin vaikutusta tehostava vaikutus määritettiin Rnmke'n et ai. menetelmän mukaisesti (Arch. Int. Pharmacodyn. lU6, 10 /1963/) antamalla hekso-barbitaalia 60 mg/kg:n annoksena hiirien häntäsuoneen tunnin kuluttua kokeiltavan yhdisteen antamisesta. Nukkumisjakson muutos ilmaistiin prosentteina vertailujen suhteen.

Akuutti myrkyllisyys

Kokeet suoritettiin huoneen lämpötilassa (2l°C) ja eläinten menehtymistä tarkkailtiin yhden viikon ajan.

9 62073 ro —- —' —. ON CM -—- '—' "" CM CO A " C— t— M3 -4

!>. ON · N * » ftl MG

S CO " MO " A .4 H H " -4^ -—· A

CQ -4 <M MO O CO CM H I t— Η 0\4· Ό O MO CM

Ο «>| "I "I "CM "I "I "Η "1 I I 1—1

HAOM0C7NCMM0t--M0HM0.4t>-|t'- O CO MO

O CM H " CM " A CM « t“ CM —- Ο - Γ— H 5 «. « on o " mo " 4· mo a ro O O I—ί I—( (A (—I LA H H H > ^ - _____ ed ______—-—-- Ai H eo CO ·£

CO·— ia O '-n MO " P

j - vow w »ιΛίη moonoon t-iAccu- o mo o

. P 4 lf\ \04· N04 VO ' ONO OO » HOO » CM rH I

rfl ΓΟ 0* r λ λ LTS ** ί~— * Λ * LT\ Λ Λ Λ CD O LfN

H S 00 I CO -4· LA | 00 MO IA 00 IA LA LA MD LA CO OH Oi—I I

Jj CM A | H CO H I IHI | H I CO I -4 | C

3 HAAHMOA4-HOO-4 C7S-4- ·£

4 •'ON*4‘C|MOHCO"0 H

, . |_P\ n O «ί * * * * 00 * ^ cd HHHOmCMA.40nH.4 o ~ ~ — — S (o ö

P ^ P

O O ° ö tr.

p ^ co H

0) -4 H -—· "

H tlO H —· CO 00 -— CM LA —' O V

m X COCO"HOO"CMCMH P

H " i—I -4- " Γ— H " i—li—1 1 h t>fl OM C~- H " 0— 4 CMt^^MOOOO^PO -4 en g X AH4CMOMl4HHMOA| 00 H IA CO t— |

O O " | « 1 'CM·'! «I "MO " I " I · 4 H

v ^ COHHHACOOCOCOCOOCOM0004COO"0 I

cd On CO H " H CM H CO " t— A iaco O C

r* ifi #>λ,—| ί ·> CM " "OHO P

Sw 4 0H4CMCMCOCMCM44 "O

•H O " P

0) Ή________ S

p cd -—- 1 O

mu ^ ^ ^ ^ -¾

rrj O '—' '—^ IA OO f—1 C— P

c! 3 HOO AAON"^ 1 ζ -f ·ν " " ·ν ί—1 CO A\ 3 ed XCM—'t-"H· CM H 4 <X> H 4 " HP P t- 4 MO A CO -4" -—' CM ' CM A H H CM H MO A O -4 •HP O · | " I « I " " " I * I " I ’ I H " l—[ cd CL· md CMMOCOOncOICMIHOOCOHOMOACMOI h .pH —- O CM " CM H CO A 4 H CM CO " A H "

O ¢. O "A --- — """44 CO OM H

^ dj 3 1—I 1—I f— -4 Av 4" CM MO I

^ ~ ~ .h

h cd G----- ------------ S

3 ·ο ·· — O

cd ΐΛ A H

Eh P A — 4· OO X

1) LA " _4 OO ·— " I

α;θΝ CMOCAO CO LA c— H " " CM —' —' A 0— 1

m O ON AH On O H ·— " tH H H " CM 0--- H

• ha P CMIIT— CM H C— H4 4 " O' « COtD CO I « P

rj^p » " | «I »I «I «ΙΛ "M3 · I ro Ov 4 I £o

.CP CM-4-O to b- LA CO i—1 _4 1 CO 1 MO 0— OJ " i—I X

X MOhTOn —-OOCMC-ONACO-— C

r> f\ r\ n f* * Q*^ CL·

H O O A HCOHOMH P

•H ” " " ——— | 'Σ\

X 3 A

td h fo g cd cd ö

Xi > (U O

HV P Cd ö g rH P · H *H Cd ^ - a o tn s ΌΡΟ! cd P Oidro -h ph > ω P>0 cncdcn 5 -H OJCdP^" x X -rj cd cd ppcdo O -hio y o cnXA P-HgÄp

h Odo P UEcdlX

Pp CX •HcnScd-H

äo ωΦ·Η — g p cd ft h ö O ^Jptn dcdftDxo ened X P .Men cd -h tl) en Xö e -ro tuma) Scöcd^ pocopp-h HP OO 3 O P H x (DPPCjOcd

esooAtPX ·η eo h en tnGcdTdtiAJ

ΑΙΡΑΙωυι cdtdeu-H HHcnoi^! • H Cd I >PPH ed AI Ai s H g

cd a! ·η h p cd id tn h -h O

> H H i>3 d > öXdX H II II II

cd O tn O 3 ·Η -H td Ai , „ Il „

• h ή en p AI cd P cd ·η P II . . O S

cd p :cd ·Η en cd>PX

HtdcddSC cd OS QOOSO

Ai PAJ-H a pencenAi

Oi en H en ·h :cd el) d Cd ·Η 0 C -H

o -Η <D -H C > O ΡΡΗΡΟ p

A! :0 S =0 Ai -H Ai ·Η 0 O 3 Ö P

Ai -H ,Α X P O p Ai C Ai C p p p P P :θ p pHed-HO 3 :cd C :cd P <0 cdcdHcdcn Ai __CQ < CO CQ ti £> PQ>W>< <; 62073 10

Yhdisteen tuskaisuutta vastustavaa (anksiolyyttistä) aktiviteettia voidaan mitata varsinkin antimetratsolikokeella. Taulukon I tuloksista ilmenee, että CBM:n anksiolyyttinen vaikutus on olennaisesti sama kuin diatsepaamin. Ituna CBM:llä on kuitenkin, että sen sedatiivinen vaikutus, joka koostuu kolmen vaikutustavan yhdistelmästä, nimittäin anksiolyyttisen, lihasrelaksantti- ja sedatii-visen vaikutuksen yhdistelmästä, on vähäinen. CBM on tässä suhteessa selvästi edullisempi kuin vertailuyhdisteet. Lisäetuna CBM:llä on sen alhainen etanolin vaikutusta tehostava vaikutus.

Taulukossa I verrattiin keksinnön mukaisesti valmistetun edullisen yhdisteen ominaisuuksia tunnettujen lääkeaineiden ominaisuuksiin. Myös muilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadaan antimetratsolikokeessa erittäin hyviä EDr^-arvoja, kuten seuraavasta taulukosta II ilmenee:

Taulukko II

Yhdiste esimerkistä n:o Antimetratsolikoe, ED ^ (mg/kg 1 x 30 5 x 50 10 x to 13 x lt 16 x 15,8 18 x 20 20 x 20 23 x 17 25 x 20 29 x 16,5 32 ib 33 20 36 1U,8 37 20,2 39 20 b2 t0

Ut 11,2

1,6 LO

32 x 15,2 53 x lt,l 5t x 9,7 55 x 2,9 56 x 20 57 x 20 x yhdiste ei ole karbamoyylityyppiä.

62073

Taulukkoon III on koottu kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä ja vertailu-yhdisteillä edellä kuvatuissa kokeissa saatuja koetuloksia.

Taulukko III

Yhdiste Antimet- Sähköisku- Pyörivä Heksobarbi- LD,... i.p.

esimer- ratsoli ärsytys sauva taalin kistä ED„n Εϋςη ip. ED tehostus n:o ^ % 2 12,5 lU,0 20 168 1600 12 1**,0 20 20 85 ΐβΟΟ lit 3,H lit.O 23 110 687,6 31 1,65 10,0 7,0 368 611,2 CDX 0,92 15,7 7,2 205 225,1 D 0,36 it,5 1,2 it89 517,7

Huomautuksia: kaikki annokset on ilmaistu milligrammoina/kg ip. = vatsaontelon sisäisesti CDX = klordiatsepoksidi D = diatsepaami

Keksintöä selvitetään yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.

Valmistettujen aineiden puhtausasteet määritettiin ohutlevykromatografiaa käyttäen. R^-arvot määritettiin Stahl "C"-piihappogeelilevyllä (Merck), käyttäen eluoimisaineena jotakin seuraavista systeemeistä: (1) 1:U:8 n-heksaanin, etyyliasetaatin ja kloroformin seos: (2) 1:1:8 n-heksaanin, etikkahapon ja kloroformin seos; (3) 9*-1 kloroformin ja metanolin seos. Täplät kehitettiin kloori-tolidiini-menetelmällä. Sulamispisteet määritettiin dr. Tottoli-tyyppisessä laitteessa (esimerkeissä annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia arvoja). Joissakin tapauksissa tuotteiden rakenteet tunnistettiin infrapuna-(IR) tai ydinmagneettista resonanssi-spektriä (NMR)tai massaspektriä käyttäen.

Esimerkki 1 1-metyyli-t-etoksikarbonyyli-5-fenyyli-7_kloori-1,3,¾,5-tetrahydro-2H-1»^-bentso-diatsepin-2-oni__ 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 5,73 g (0,02 moolia) 1-metyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,¾,5-tetrahydro-2H-1,t-bentsodiatse-pin-2-onia 30 ml:ssa kloroformia, ja tähän sekoituksen alaiseen seokseen lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 2 ml etyyliklooriformiaattia 10 ml:ssa kloroformia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään reaktioseokseen 1ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia sekä liuos, jossa on 1 ml etyyliklooriformiaattia 5 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 6,7 g (92,5 %) I? 620 7 3 kiteistä 1-metyyli-L-etoksikarbonyyli-5-fenyyli-7_kloori-1,3,5-tetrahydro-2H-1,L-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 173-17^°0, R^. = 0,5«

Analyysi:

Laskettu C^H^O NgCl:lle (M = 358,8U): C: 63,6 % H: 5,3 % N: 7,8 % Löydetty: C: 63,5 % H: 5,5 % N: 7,9 %

Samalla tavalla voidaan seuraavat yhdisteet valmistaa sopivista lähtöaineista:

Esimerkki 2 k-etoksikarbonyyli-5-fenyyli-7-nitro-1,3,U,5~tetrahydro-2H-1,k-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-nitro-5-fenyyli-1,3,^,5-tetrahydro-2H-l,L-bentsodiatsepin-2-oni. Saanto: 75 %· Sulamispiste: 130-132°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R^. = 0,3.

Analyysi:

Laskettu C^H.^0 N (M = 355,36): C: 60,8 % H: U,8 % N: 11,8 % Löydetty: C: 60,9 % H: 5,3 % N: 11,7 %

Esimerkki 3 k-t-butoksikarbonyyli-5-fenyyli~7-nitro-1,3 ,k,5-tetrahydro-2H-1,k-bentsodiatsepin- 2-oni_ Lähtöaine: 7-nitro-5_fenyyli~1,3,k,5-tetrahydro-2H-1,U-'oentsodiatsepin- 2-oni

Saanto: 65,2 %. Sulamispiste: 138-139°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,5·

Analyysi:

Laskettu C^H^O^ille (M = 383,Ul ): C: 62,7 % H: 5,5 % N: 11,0 % Löydetty: C: 63,2 % H: 5,8 % N: 10,7 %

Esimerkki k 1-metyyl.i-^-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-5_f’enyyli-7-kloori-1 ,3,k,5~tetrahydr o- 2H-1 ,k-bentsodiatsepin-2-oni_______ Lähtöaine: 1-metyyli-7~kloori-5-fenyyli-1,3,k,5~tetrahydro-2H-1,k-bentso-diatsepin-2-oni

Saanto: 82,3 %> Sulamispiste: 153-151+°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R = 0,6.

Analyysi:

Laskettu C^H^O^Clg :lle (M = 1+55,36): C: 63,3 % H: k ,k % N: 6,1 % Löydetty: C: 63,3 % H: 5,0 % N: 6, k %

Esimerkki 5 L-p-kiooribentsyylioksikarbonyyli-5-fenyyli-7-nitro-1, 3 ,k ,5-tetrahydro-2H-1,k- bentsodiatsepin-2-oni_____ Lähtöaine: 7-nitro-5~fenyyli-1 ,3,k,5-tetrahydro-2H-1 ,k-bentsodiatsepin-2-oni Saanto: 67,8 %. Sulamispiste: 203_205°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R^, = 0,5· 13 62073

Analyysi:

Laskettu C^H^Cy^Clille (M = 1*51,88): C: 61,2 % H: 1*,0 % N: 5,1 % Löydetty: C: 61,5 % H: ä,1 % N: 9,1 %

Esimerkki 6 1-metyyli-L-mentyylioksikart>onyyli-5-fenyyli-7~kloori~1,3,!+ ,5“tetrahydro-2H-1 ,U- bentsodiatsepin-2-oni_ 0,2 g magnesiumoksidia ja 1,21 g (0,0055 moolia) mentyylioksikarbonyyli- kloridia lisätään liuokseen, jossa on 1,3^ g (0,005 moolia) 1-metyyli-5-fenyyli-7- kloori-1,3,^,5-tetrahydro-2H-1 ,l*-bentsodiatsepin-2-onia 20 ml:ssa asetonia ja seosta sekoitetaan yli yön. Seuraavana päivänä seokseen lisätään hiiltä, suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia, liuosta ravistellaan 3x5 ml:n kanssa 0,1 N kloorivetyhappoa, orgaaninen faasi pestään vedellä, kunnes se on neutraali ja kuivataan sitten nat- riumsulfaatilla. Kuivausaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan heksaaniin ja kiintoaineet suodatetaan erilleen. Saadaan 0,82 g 1-metyyli-L-mentyylioksikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1 ,3,1+ ,5-tetrahydro-2H-1 ,1+- bentsodiatsepin-2-onia, joka sulaa lLl+-lLL,5°C:ssa. Saatu aine kiteytetään uudel- 2 leen etanolin ja veden seoksesta. R^ = 0,8.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet sopivista lähtöaineista: Esimerkki 7 1-metyyli-l+-mentyylioksikarbonyyli-5-fenyyli-7-nitro-1,3,*+ ,5~tetrahydro-2H-1 ,U- bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-7-nitro-5-fenyyli-1,3,1+,5-tetrahydro-2H-1,U-bentsodi-atsepin-2-oni

Reaktio suoritetaan absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa.

Saanto: 39 %. Sulamispiste: 206-207°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,75·

Esimerkki 8 1*-mentyylioksikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,^,5-tetrahydro-2H-1,L-bentsodiatse- pin-2-oni ____________ Lähtöaine: 7-kloori-5~fenyyli-1^.^jö-tetrahydro-SH-l,L-bentsodiatsepin-2-oni Reaktio suoritetaan asetonissa.

Saalis 57 %· Sulamispiste: 220-222°C. R^ = 0,8.

Esimerkki 9 l-metyyli-U-arninoasetyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,5~tetrahydro-2H-l,L-bent so- diatsepin-2-oni_ 2,8 g (13,1* mmoolia) bentsyylioksikarbonyyli-glysiiniä suspendoidaan 27 ml:aan kuivaa eetteriä ja 3 g (15 mmoolia) fosforipentakloridia lisätään annoksittain suspensioon 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia ja sen jälkeen saatuun liuokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 2,86 g (10 mmoolia) 1-metyyli- 1,1 62073 5-fenyyli-7~kloori-l,3,ä,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-onia 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisältää 9 ml trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteella 6 tuntia ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljyraäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia, kloroformiliuos pestään 3 x 50 ml:11a vettä, 1 x 50 ml:lla natriumvetykarhonaattiliuosta ja jälleen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös peitetään eetterillä, minkä jälkeen se jähmettyy. Saadaan ä,28 g (90 %) l-metyyli-U-(N-hentsyylioksikarbonyyliaminoasetyyli)-5~fenyyli-T-kloori-1,3,5~ tetrahydro-2H-l,^-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 158-l60°C (uudelleenkiteyttämisen 2 jälkeen etanolista) = 0,60.

Analyysi:

Laskettu C26H2U°1+N3C1: lle (M = 1+77,93): C: 65,2 % H: 5,1 % N: 8,8 % Löydetty: C: 65,5 % H: U,9 % N: 8,9 l 21 ml 5N bromivetyhappoliuosta jääetikassa kaadetaan U,2U g:aan (8,9 mmoo-liin) edellä saatua ainetta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Sen jälkeen liuokseen lisätään 60 ml kuivaa eetteriä, minkä jälkeen tuotteen hydrobromidi erottuu. Erottunut aine liuotetaan 10 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi (pH = 8) väkevällä ammoniakilla. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kylmällä vedellä, kuivataan ja kiteytetään 6 ml:sta bentsee-niä. Saadaan 2,1+1+ g (79,6 %) l-metyyli-l+-aminoasetyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,1+,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 158-l60°C, = 0,3.

Analyysi:

Laskettu C^H^OgN Cl:lle (M = 3^3,81): C: 62,8 % H: 5,3 % K: 12,25 % Löydetty: C: 62,8 % H: 5,3 % N: 12,3 %

Esimerkki 10 1-metyyli-l+-klooriasetyyli-5_fenyyli-7-kloori-1,3,l+,5-tetrahydro-2H-1,l+-bentsodi-atsepin-2-oni_ 3 g magnesiumoksidia lisätään liuokseen, jossa on 2,87 g (0,01 moolia) 1-metyyli-5~fenyyli-7-kloori-1,3,*+ ,5-tetrahydro-2H-1,l+-bentsodiatsepin-2-onia 30 ml:ssa kloroformia ja voimakkaan sekoituksen alaiseen seokseen lisätään liuos, jossa on 1,2 ml (0,018 moolia) klooriasetyylikloridia 1 ml:ssa kloroformia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa magnesiumsuola suodatetaan erilleen, pestään 20 ml:ila kloroformia ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään asetonista. Saadaan 2,68 g (81,1+ %) 1-metyyli-ä-klooriasetyyli- 5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+,5-tetrahydro-2H-1,l+-bentsodiatsepin-2~onia, sp. 197_200°C Rf = 0,5.

Analyysi:

Laskettu C^H^O^Cl :lle (M = 365,2ä): C: 59,75 % H: k ,k % N: 7,65 % Löydetty: C: 59,7 % H: 3,9 % N: 7,7 %

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet sopivista lähtöaineista: 15 62073

Esimerkki 11 1-metyyli-l+-fenyyliasetyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+,5-tetrahydro-2H-1,l+-bentso- diatsepin-2-oni_________ Lähtöaine: 1-metyyli-7~kloori-5-fenyyli-1,3,l+,5-tetrahydro-2H-1 ,l+-bentso-diatsepin-2-oni

Saanto: 9l+,7 %. Sulamispiste: 228-231°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista) R = 0,8.

Analyys i:

Laskettu °2ΐ+Η2 0 N Cl:lle (M = U0i+ ,88): C: 71,25 % H: 5,2 % N: 6,9 % Löydetty: C: 71,25*H: 5,1+ % N: 6,9 %

Esimerkki 12 1 -metyyli-^- (o-klooribentsoyyli )-5-fenyyli-7“kloori-1 ,3,1+, 5~tetrahydro-2H-1 ,1+- bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-1,3,1+ ,5“tetrahydro-2H-1 ,l+-bentso- diatsepin-2-oni

Saanto: 88 %. Sulamispiste; 250-253°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 asetonitriilistä). R = 0,8.

Analyysi:

Laskettu C23H1 Clg:lle (M = 1+25,30): C: 61+,95 % H: U,3 % N: 6,6 % Löydetty: C: 61+,95 # H: 3,7 $ N: 6,5 %

Esimerkki 13 1-metyyli-l+-(p-klooribentsoyyli )-5~fenyyli-7~kloori-1,3,1+ ,5-tetrahydro-2H-1,1+- bentsodiatsepin-2-oni____________ Lähtöaine: 1-metyyli-7_kloori-5-fenyyli-1,3,1+ ,5~tetrahydro-2H-1 ,l+-bentso-diatsepin-2-oni

Saanto: 96,5 %· Sulamispiste: 238-2l+0°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 asetonitriilistä). = 0,8.

Analyysi:

Laskettu CggH gOgN Olalle (M = 1+25,30): C: 61+,95 % H: 1+,3 % N: 6,6 % Löydetty: C: 61+,7*+ % H: l+,3 % N: 6,7 %

Esimerkki ΐί l+-formyyli-5~fenyyli-7-nitro-1 ,3,1+ ,5~tetrahydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni 6 ml etyyliformiaattia lisätään liuokseen, jossa on 1 ,1+ g (5 mmoolia) 7-nitro-5-i’enyyli-1 ,3,1+,5-tetrahydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-onia 5 ml:ssa kloori-bentseeniä ja reaktioseosta pidetään liuottimen kiehumapisteessä 3 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös jähmetetään käsittelemällä sitä 20 ml:ssa kuivaa eetteriä. Saadaan lUl g (90,7 %) l+-formyyli-5-fenyyli-7-nitro-1 ,3,1+ ,5-tetrahydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 258-26l°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonista). R^ = 0,1+.

ie 62073

Analyysi :

Laskettu :lle (M = 311,29): C: 6l,7 % H: U,2 % N: 13,9 % Löydetty: C: 62,0 % H: k>2 % N: 13,3 %

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet:

Es imerkki 15 fr-formyyli-5-fenyyli-7-amino-1,3»^,5-tetrahydro--2H-1,1*-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7-amino-5-fenyyli-1,3,*+ ,5-tetrahydro-2H-1,L-bentsodiatsepin~ 2-oni

Saanto: 67,5 %> Sulamispiste: 239“2U1°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 95_#:isesta etanolista). R^ = 0,5·

Analyysi:

Laskettu C^H^OgN^lle (M = 281,32): C: 68,31 % H: 5,37 % N: 1U,9U % Löydetty: C: 68,00 % H: U,95 % N: 1U,65 %

Seuraavat yhdisteet valmistetaan sopivista lähtöaineista, kuten esimerkissä 10 kuvattiin:

Esimerkki l6 1- metyyli-L-akryloyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,*+,5-tetrahydro-2H-1,U-bentsodiatsepin- 2- oni Lähtöaine: 1-metyyli-7“kloori-5“fenyyli-1,3,^,5“tetrahydro-2H-1,4-bentso- diatsepin-2-oni

Saanto: 85,2 %. Sulamispiste: 169—171°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen p etanolista). Rf = 0,75·

Analyysi:

Laskettu C^H^O^Cl :lle (M = 3^0,81 ): C: 66,96 % H: 5,03 % N: 8,22 % Löydetty: C: 67,26 % K: 5,09 % N: 8,L9 %

Esimerkki 17 1|-akryloyyli-5~i*enyyli-7~nitro-1 ,3,^,5~tetrahydro-2H-1 ,^-bentsodiatsepin-2-oni Lähtöaine: 7~nitro-5~fenyyli-1,3,^,5-tetrahydro-2H-1jU-bentsodiatsepin- 2-oni

Saanto: 72,6 %. Sulamispiste: 225~227°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista ). = 0,70.

Analyysi:

Laskettu 0^:lie (M = 337,3^): C: 6L,09 % H: U,U8 % K: 12,k6 % Löydetty: C: 6L,25 % H: L,65 % N: '2,32 %

Esimerkki 18 ä-syklopentyylikarbonyyli-5-fenyyli-7-nitro-1,3,^,5~tetrahydro-2H-1,L-bentsodiatse- pin-2-oni _____ Lähtöaine: 7~nitro-5-fenyyli-1,3,^,5~'tetrahydro-2H-1,1i-bentsodiatsepin-2-oni

Saanto: 80,0 %. Sulamispiste: 2^8-251°C hajoten (uudelleenkiteyttämisen 2 jälkeen etanolista). Rf * 0,66.

IT 620 7 3

Analyysi:

Laskettu C£^lie (M = 379,^2): C: 66,U8 % H: 5,58 % N: 11,08? Löydetty: C: 66,50 % H: 5,22 % N: 10,8U %

Esimerkki 19 l-metyyli-ii-syklopentyylikarbonyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,^,5-tetrahydro-2H-i,U- bentsodiatsepin-2-oni__ Lähtöaine: 1-metyyli-7-kloori-5-f“enyyli-1,3,5-tetrahydro-2H-1,U-bentso-diatsepin-2-oni

Saanto: 80,0 %. Sulamispiste: 229-232°C hajoten (uudelleenkiteyttämisen 2 jälkeen etanolista). R^, = 0,78.

Analyysi:

Laskettu C22H2 Opelille (M = 282,89): C: 69,01 % H: β,Οβ % K: 7,32 % Löydetty: C: 68,68 % H: 5,75 % N: 7,30 %

Esimerkki 20 1- metyyli-L-sykloheksyylikarbonyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,h,5-tetrahydro-2H-1»U- bentsodiatsepin-2-oni ____________ Lähtöaine: 1-metyyli-7-kloori-5-fenyyli-1,3,^,5-tetrahydro-2H-1,i+-bentso-diat sepin-2-oni

Saanto: 7h,J %. Sulamispiste: 189—191°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista). = 0,75·

Analyysi:

Laskettu C^H^OgiyH:lle (M = 396,92): C: 69,60 % H: 6,25 % N: 7,06 % Löydetty: C: 70,00 % H: 6,20 % N: 7,18 %

Esimerkki 21 i+-sykloheksyylikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,**,5-tetrahydro-2H-1 ,L-bentsodiat-sepin-2-oni Lähtöaine: 7-kloori-5_fenyyli-1,3,U,5-teträhydro-2H-1,U-bentsodiatsepin- 2- oni

Saanto: 70,0 %. Sulamispiste: 181-183°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista). = 0,80.

Analyysi:

Laskettu C22H23°2N2C1:lle (M « 382,88): C: 69,01 % H: 6,06 % N: 7,32 % Löydetty: C: 69,35 % H: 5,85 % N: T,0U %

Esimerkki 22 1- metyyli-U-(L-morfoliinikarbonyyli)-5-f’enyyli-7-kloori-l,3,U,5-tetrahydro-2H-l, latent sodi ats epin-2-oni 1 ml morfoliinia lisätään suspensioon, jossa on 1,7 g (^,8 mmoolia) 1-metyy-li-l+-kloorikarbonyyli-5-fenyyli-7-kloori-l,3,1+ ,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin- 2- onia 5 ml:ssa metanolia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tuntia. Tänä aikana muodostuu kirkas liuos. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään hitaasti 25 ml ie 620 7 3 vettä. Erottunut aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,78 g (89 %) l-metyyli-i+-(i+-morfoliinikarbo-uyyli-9-fenyyli-?-1'.loor·’· -1,3 ,H, 5-tetrahydro-2H-l jU-bentsoc··’'atsepir.-P-on·’ a; sp. l8U-l85°C, = 0,1+5.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet sopivista lähtöaineista: Esimerkki 23 1-metyyli-l+-( 1 -piperidiinikarbonyyli )-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+ ,5-tetrahydro-2H- 1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni_ lähtöaine: 1-metyyli-l+-kloorikarbonyyli-7-kloori-5-fenyyli-1,3,1+ ,5-tetra-hydro-2H-1, l+-hentsodi at sepin-2-oni

Saanto: 87,5 %· Sulamispiste: 136,5-137°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 95~^:isesta etanolista). = 0,68.

Esimerkki 2l+ 1 -metyyli-1+-(l-metyyli-1-piperidiinikarbonyyli )-5-fenyyli~7-kloori-1 ,3,1+ ,5-tetra- hydro-2Ii-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-l+-kloorikarbonyyli-7**kloori-5-fenyyli-1 ,3,1+ ,5"tetra-hydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni

Saanto: 95,7 %· Sulamispiste: 2l+0,5-2l+2°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 asetonitriilistä). R = 0,53.

Esimerkki 25 1- metyyli-lf-hydratsiinikarbonyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+ ,5”tetrahydro-2H-l ,1- bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-l+-kloorikarbonyyli-7-kloori-5~fenyyli-1,3,1* ,5~tetra-hydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni

Saanto: 87 %· Sulamispiste: 187-189°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 bentseenin ja kloroformin seoksesta). R^. = 0,19.

Esimerkki 26

Di-(1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-7~kloori-1,3,1+,5~tetrahydro-2H-1,k-bentsodiatsepin- l+-yyli )-ketoni_________ 1 g 1-metyyli-5-fenyyli~7-kloori-1,3,l+,5-tetrahydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin- 2- onia ja 1 g magnesiumoksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,8 g (2,29 mmoolia) l-metyyli-l+-kloorikarbonyyli-5~fenyyli-7-kloori-1,3,l+,5-tetrahydro-2H-1 ,L-bentso-diatsepin-2-onia 10 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitetaan l+0°C:ssa yli yön.

Sen jälkeen epäorgaaniset suolat suodatetaan erilleen, pestään 10 ml:11a kloroformia ja kloroformiliuosta sekoitetaan 10 ml:n kanssa 2n kloorivetyhappoa. Reagoimattoman emäksen hydrokloridi erottuu. Suola suodatetaan erilleen ja suodos pestään 5 ml :11a 2,5~$:sta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja vedellä. Klorofor-miliuos kuivataan ja haihdutetaan. Saatu kuiva jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 0,91 g (66,2 %) di-(1-metyyli-2-okso-5~fenyyli-7-kloori-1,3,h,5~ o 2 tetrahydro-2H-1,7-bentsodiatsepin-^-yyli)-ketonia, sp. 263~266UC, R^ = 0,7.

19 6 2 C 7 3

Esimerkki 27 U-kloorikarbonyyli-5-fenyyli~7-kloori-1,3,k,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni____ 0,8k g kuivaa kiinteätä natriumvetykarbonaattia lisätään suspensioon, jossa on 1,36 g (5 mmoolia) 5-fenyyli-7~kloori-1,3,^+,5-tetrahydro-2H-1 ,i+-bentsodiatse-pin-2-onia 60 ml:ssa absoluuttista bentseeniä ja seokseen lisätään tiputtaen 10-15°C:ssa 15 ml 10-$:ista fosgeeniliuosta bentseenissä. Seosta sekoitetaan 10-l5°C:ssa yksi tunti ja sitten huoneen lämpötilassa yli yön. Epäorgaaniset suolat suodatetaan erilleen ja pestään 50 ml:11a asetonia. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja kuiva jäännös kiteytetään uudelleen bentseenistä. Saadaan 1,08 g (6U,5 %) U-kloorikarbonyyli-5-fenyyli-7“kloori-1,3,^,5-tetrahydro-2H-1,^-bentsodiatsepin- 2-onia, sp. 181-18U°C, = 0,82.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet sopivista lähtöaineista: Esimerkki 28 1-metyyli-l+-kloorikarbonyyli-5~fenyyli-7~kloori-1,3,k,5-tetrahydro-2H-1,4-bentso- diatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-7~kloori-5-fenyyli-1,3,k,5~tetrahydro-2H-1,L-bentso- diatsepin-2-oni

Saanto: 91 %· Sulamispiste: 186-1Ö7°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 bentseenistä). R^, = 0,8.

Esimerkki 29 (-)-1-metyyli-^-kloorikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,k,5-tetrahydro-2H-1,U- bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: (+)-l-metyyli-5-fenyyli-7_kloori-1,3,*t,5~tetrahydro-2H-1,k-bentsodiatsepin-2-oni. Saalis: 67,5 %· Sulamispiste: 201-203,5°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonista ). ~ -6^6,5° (c = 1, kloroformi).

Esimerkki 30 (-)-1-metyyli-4-karbamoyyli-5-fenyyli~7-kloori-1,3,^,5~tetrahydro-2H-1,L-bentso- diatsepin-2-oni_ 2,1 g (7,32 mmoolia) ( + )-1-metyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,i+,5-tetrahydro-2H-1,L-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 20 ml:aan bentseeniä. Liuokseen lisätään 1,26 g kiinteätä natriumvetykarbonaattia ja sitten 22 ml fosgeenia 10-%:ista liuosta bentseenistä tiputtaen 10-15°C:ssa. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, lisätään sitten 10 ml ammoniakin 10-#:ista liuosta metanolissa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Erottuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan erilleen ja suo-datuskakku pestään bentseenillä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,12 g (87,5 %) (-)-l-metyyli-l-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-1»ö^^-tetrahydro^H-l,L-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 2lH-217°C, - -6l6,5° (c = 1, kloroformi).

20 b'ZO / ό

Esimerkki 31 1-metyyli-U-karbamoyyli-5-fenyyli-7-kloori-1,3,*+ ,5-tetrahydro-2H-1 ,U-bentsodiatse- pin-2-oni_

Suspensiota, jossa on 1,7 g (U,8T mmoolia) 1-metyyli-!+-kloorikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,!+,5-tetrahydro-2H-1 ,!+-bentsodiatsepin-2-onia 3,5 ml:ssa väkevää ammoniakkia ja 7 mlrssa metanolia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön.

Seos laimennetaan 30 ml :11a vettä, erottunut raakatuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanolista kuivaamatta. Saadaan 1,16 g (72 %) 1-metyyli-!*-karbamoyyli-5-fenyyli-7_kloori-1,3,!+,5-tetrahydro-2H-1,!+-bentsodiatsepin-2-onia; sp. 212-215°C.

Noudattamalla esimerkin 31 menetelmää ja käyttäen lähtöaineena l-metyyli-l-kloorikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-l,3,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-onia ja sopivaa amiinia valmistetaan seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 32 l-metyyli-l-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7~kloori-l,3,k,5-tetrahydro-2K- 1 ,^-bentsodiatsepin-2-oni______

Saanto: 9^>0 %. Sulamispiste: 190-192°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen o etanolista). R^ = 0,1*5-Esimerkki 33 1-metyyli-!*-(N,N-dietyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7_kloori-1,3,1*,5-tetrahydro-2H- 1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 97 }8 %. Sulamispiste: 131-13^°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista). Rf = 0,58.

Esimerkki 3;+ 1-metyyli-l*-(2-fenyylihydratsinokarbamoyyli)-5-fenyyli~7-kloori-1,3,1*,5-tetrahydro- 2H-1,l*-bentsodiatsepin-2-oni_

Saanto: 82,9 %· Sulamispiste: 212-215°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen -2 etanolista). K =0,5·

Esimerkki 35 1-metyyli-l+-(1-metyylihydratsinokarbamoyyli)-5~fenyyli-7-kloori-1,3 Λ,5-tetrahydro- 2H-1 ,l*-bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 91,!+ %. Sulamispiste: 197_199°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R^ = 0,17·

Esimerkki 36 1-irietyyli-l*-(isopropyylikarbamoyyli )-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+ ,5-tetrahydro-2H-1 ,!+- bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 97,8 %. Sulamispiste: 222-225°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 asetonitriilistä). R^. = 0,1+9·

Esimerkki 3J.

1-metyyli-!*-(N-metyyli-N-bentsyylikarbamoyyli )-5-fenyyli~7~kloori-1 ,3,1+,5-tetra-hydro-2H-1,l-bentsodiatsepin-2-oni_ 2i 62073

Saanto: 93,2 %. Sulamispiste: 156-157°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista. K = t),U3.

Esimerkki 38 1-metyyli-l-(pyrrolidinokarbonyyli)-5-fenyyli-7-kloori-l,3,1,5“tetrahydro-2i;- 1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni_

Saanto: 98>5 %. Sulamispiste: 203-205°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista). R_^ = 0,56.

Esimerkki 39 1-metyyli-l-(W-metyyli-N-sykloheksyylikarbamoyyli )-5-fenyyli-7-kloori-1 rahydro-1,l-bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 96,1 %. Sulamispiste: 10l-10Ö°C(uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 isopropyylieetteristä). R^, = 0,67.

Esimerkki lp 1 -metyyli-l-^-(dimetyyliaminoetyyli )karbamoyyliJ-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1 ,5-tenjm - hydro-2H-1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni__________

Saanto: 88,5 %- Sulamispiste: 153~155°C (saostamisen jälkeen veoestä/.

4 = o»i5.

Esimerkki 11 1-metyyli-l-/T3-asetyylifenyyli )karbamoyyli7-5~fenyyli-7-kloori-·; ,3,1,5~tetrahydro- 2H-1,l-bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 91,5 %- Sulamispiste: 198-199°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen

O

etanolista). Rj, = 0,l7-

Esimerkki 42 1-netyyli-l-/if-(2-hydroksietyyli )piperatsinokarbonyyli?-5-i“enyyli-7-kioori-l, .:,--,5-tetrahydrc-2H-1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni__

Saanto: 91,6 %. Sulamispiste: 167~168°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3 etanolista). Rj, - 0,12.

Esimerkki li 1-metyyli-l-(karboksimetyylikarbamoyyli)-5~fenyyli-7-kloori-1,3,1,5~tetrahydro- 2K-1,l-bentsodiatsepin-2-oni_

Saanto: 79,5 %· Sulamispiste: 197"198°C (uudelleenkiteyttämisen jaikeen ,, o etanolista]. R^ = 0,05·

Esimerkki 11 1-metyyli-1-(menoksi karbonyyiimetyylikarbamoyyli)-5“fenyyli-7-kloori-1,3,1,5- te trahyciro-2H- 1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni_ ___

Saanto: 91,5 %. Sulamispiste: 2lO-2l2°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoni erillistä). R^ = 0,11.

Esimerkki 15 1-metyyli-l-(etoksikarbonyylimetyylikarbamoyyli)-5-fenyyli-7-klocri-1,3,1,5- tetrahyaro-2H-1 ,l-bentsodiatsepin-2-oni ______

Saanto: 91»3 %. Sulamispiste: 161-166°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista). R = 0,18.

22 o / U 7 o

Esimerkki l-metyyli-U-/73~etoksipropyyli)karbamoyyliJ-5-fenyyli-7-kloori-1,3,1+ ,5-t.etrahydro- 2f}-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni___

Saanto: 92,3 %. Sulamispiste: 119_121°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 dietyylieetteri/isopropyylieetteriseoksesta). R^. * 0,56.

Esimerkki h? 1-metyyli-U-^2-metoksietyyli)karbeunoyyli7-5-fenyyli-7-kloori-l ,3 Λ ,5~tetrahydro- 2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni_;_

Saanto: 97,1+ %. Sulamispiste: 162-163°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen p etanolista). R = 0,39-Esimerkki 1+3 1-metyyli-l+-(karbamoyylimetyylikarbamoyyli )-5-fenyyli~7-kloori-1,3,1+ ,5-tetrahydro- 2H-1 ,li-bentsodiatsepin-2-oni_____

Saanto: 92,2 %. Sulamispiste: 200-203°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 etanolista). R = 0,2.

Esimerkki 1+9 1-metyyli-l+-/"(metyylikarbamoyylimetyyli )karbamoyyli_7-5-fenyyli-7-kloori-1 ,3,1+-,5- tetrahydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin-2-oni_

Saanto: 86,7 %· Sulamispiste: 199~202°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen p etanolista). R = 0,15.

Esimerkki 50 i -metyyli-U-/*(2-morfolinoetyyli )karbamoyyli7-5“fenyyli-7-kloori-1 ,3,1+ ,5-tetrahydro- 2H-1 ,l+-bent.sodiatsepin-2-oni____

Saanto: 90,9 %· Sulamispiste: 180-183°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 bentseeni/eetteriseoksesta). R = 0,55·

Esimerkki 51 1-metyyli-l+-/l2-fenyylihydratsinokarbonyyli)metyylikarbamoyyli7-5_fenyyli-7-kloori- 1 ..3,^ ,5~tetrahydro-2H-l ,l+-bentsodiatsepin-2-oni_

Saanto: 68,9 %· Sulamispiste: 233_23l+°C (saostamisen jälkeen dimetyyliform-2 amidi/vesiseoksesta). R_p = 0,2.

Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää ja käyttäen lähtöaineina esimerkeissä mainittuja yhdisteitä, valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 52 1-metyyli-l+-metoksikarbonyyli-5-fenyyli-7~kloori-1 ,3,1+ ,5~tetrahydro-2H-1 ,l+-bentso- diatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-5-fenyyli-7~kloori-1 ,3,l+,5-tetrahydro-2H-l ,l+-bentso-diatsepin-2-oni.

Saanto: 89,6 %. Sulamispiste 153-15l+°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen meta-

O

nolista). R^ = 0,6.

23 62073

Esimerkki 53 1- metyyli-4-metoksikarbonyyli-5-fenyyli-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentso- diatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-5-fenyyli-7-nitro-1,3,4,5~tetrahydro-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni.

Saanto: 93 %, Sulamispiste: 239-240°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen ase-2 tonitriilistä). R = 0,63.

Esimerkki _5_4_ 4-metoksikarbonyyli-5-fenyyli-7_kloori-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsod.iatsepin- 2- oni ______________ Lähtöaine: 5-fenyyli-7~kloori-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni.

Saanto: 90,2 %. Sulamispiste: 168-170°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 metanolista). R = 0,55·

Esimerkki 55 4-metoksikarbonyyli-5~fenyyli-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni_____________ Lähtöaine: 5~fenyyli-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 95,3 %. Sulamispiste: 161-163°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 metanolista). R^ = 0,65.

Esimerkki 56 4-n-butoksikarbonyyli-5~fenyyli-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni_ Lähtöaine: 5~f‘enyyli-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Saanto: 84,2 %. Sulamispiste: 152-153°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2 asetonitriilistä). = 0,62.

Esimerkki 57 1-metyyli-4-n-butoksikarbonyyli-5-fenyyli-7“kloori-1,3,4,5~tetrahydro-2H-1,4- bentsodiatsepin-2-oni_ Lähtöaine: 1-metyyli-5-fenyyli-7~kloori-1,3,4,5-terahydro-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni.

Saanto: 76 %. Sulamispiste: 131—133°C (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista) . R^ = 0,79.

Claims (1)

1. 2>* 62073 Pat entt ivaat imu s: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten tai optisesti aktiivisten l+-substituoitujen l,3,U,5-tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ?2 /V \ ch2 (I) CH— 1 · \ R6 R3 jossa R^ on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, amino tai nitro, Rg on vety tai C^_^-alkyyli, R^ on C^_^-alkoksikarbonyyli-, halogeenibentsyylioksikarhonyyli-, mentyylioksikarbonyyli-, C,__g-sykloalkanoyyli-, amino-C^_^-alkanoyyli-, halogeeni-C^_^-alkanoyyli-, halogeenibentsoyyli-, fenyyli-C^_^-alkanoyyli-, C2_„-alkenoyyli-, halogeenikarbonyyli-, tai hydratsinokarbonyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu C^_^-alkyyli- tai fenyyliryhmällä, l-metyyli-2-okso-5-fenyyii-7~kloori-1,3,U,5~tetrahydro-2H-l,U-bentsodiatsepin-l*-yylikarbonyyli-, morfolinokarbonyyli-, 1- piperidinokarbonyyli-, U-metyyli-l-piperidinokarbonyyli-, pyrrolidinokarbonyyli-, h-(2-hydroksietyyli)piperatsinokarbonyyliryhmä tai kaavan -CONRR' mukainen substi-tuoitu karbamoyyliryhmä, jossa R ja R’ ovat molemmat ^-alkyyliryhmiä tai R' on vety ja R on amino-C^^-alkyyli-, C-^-alkyyliamino-C^^-alkyyli-, di(C1_i+-alkyyli)-amino-C^_^-alkyyli-, karboksi-C^_^-alkyyli-, C^_^-alkoksikarbonyyli-C^_^-alkyyli, C^^-alkyyli-, C1_^-alkoksi-C1_i+-alkyyli-, aminokarbonyyli-C-^-alkyyli-, C^_^-alkyyliaminokarbonyyli-C^^-alkyyli-, fenyylihydratsinokarbonyyli-C^_j,-alkyyli-, syklopentyyli-, C^_^-alkanoyylifenyyli-, C^_^-alkyylif enyyli-C-^-alkyyli- tai 2-morfolinoetyyliryhmä, ja Rg on fenyyli tai halogeenifenyyli, tunnettu siitä, että raseeminen tai optisesti aktiivinen l,3,^,5-tetrahydro-2H-l,^-bentsodiatsepin- 2- oni-johdannainen, jolla on yleinen kaava II 7* . N CO Ακ \ CH2 (II) NH -L f r6 25 62073 jossa R , R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III R^-CO-X (lii) jossa X on halogeeni tai ^-alkoksiryhmä, ja R^ on C ^-alkoksi-, halogeeni-bentsyylioksi-, mentyylioksi-, C^_^-sykloalkyyli-, amino-C-^-alkyyli-, halogeeni-C^_^-alkyyli-, halogeenifenyyli-, fenyyli-C^^-alkyyli-, C^^-alkenyyliryhmä tai halogeeni ja kun saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R^ on halogeenikartonyyli. niin kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan aminolyysi ammoniakin tai hydrat-siinin avulla, joka on mahdollisesti suhstituoitu C^_j+-alkyyli- tai fenyyliryh-mällä, tai di(C^_^-alkyyli)amiinin avulla tai primaarisen amiinin avulla, jolla on kaava R-NH^, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä, ja haluttaessa sellainen raseeminen tai optisesti aktiivinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on vety, alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla. 2« 62073 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara racemiska eller optiskt aktiva i+-substituerade l^^ö-tetrahydro-^H-l^-bensodiazepin-^-onderivat med den allmänna formeln I . N-CO /V \ GH_ (I) JL JL / R, ^ CH—N 1 ’ \ K6 R3 väri R^ är väte, halogen, trifluormetyl, amino eller nitro, R^ är väte eller C-j^-alkyl, R^ är en C^_^-alkoxikarbonyl-, halogenbensyloxikarbonyl-, mentyl-oxikarbonyl-, C^_Q-cykloalkanoyl-, amino-C^_^-alkanoyl-, halogen-C^ c-alkanoyl-, halogenbensoyl-, fenyl-C^_^-alkanoyl-, Cg^-alkenoyl, halogenkarbonyl-, hydratsinokarbonylgrupp, soin eventuellt är substituerad med en C^^-alkyl- eller fenylgrupp, en l-metyl-2-oxo-5--fenyl-7-klor-l,3,^ ,5-tetrahydro-2H-1,^-bensodiazepin-i+-ylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperidinokarbonyl-, ^-metyl-l-piperidinokarbonyl-, pyrrolidinokarbonyl-, (2-hydroxietyl)-piperazino- karbonylgrupp eller en substituerad karbamoylgrupp med formeln -CONRR', väri R och I\1 bada är C^_^-alkylgrupper eller R' är väte och R är en amino-C^^-alkyl-, C^^-alkylamino-C^^-alkyl-, di(C^_^-alkyl)-amino-C^_^-alkyl-, karboxi-Ch^-alkyl-, G j^-alkoxikarbohyl-C^^-alkyl-, C-^-alkyl-, C-^-alkoxi-C^^-alkyl-, amino-karbonyl-C-^-alkyl, C1_^-alkylaminokarbonyl-C1_i|-alkyl-, fenylhydrazinokarbonyl-C^^-alkyl-, cyklopentyl-, C-^-alkanoylfenyl-, C-^-alkylfenyl-C^^-alkyl- eller 2-morfolinoetylgrupp, och Rg är en fenyl eller halogenfenylgrupp, känneteck-n a t därav, att man omsätter ett racemiskt eller optiskt aktivt 1,3,^,5-tetra-hydro-2H-l,ii-bensodiazepin-2-onderivat med den allmänna formeln II R2 ^ H — CO A/ \ CH2 RfS/^NlH— m (II) -L t R6