ES2270293T3 - Metodo para la racemizacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y sus mezclas opticamente enriquecidas. - Google Patents
Metodo para la racemizacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y sus mezclas opticamente enriquecidas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270293T3 ES2270293T3 ES04252724T ES04252724T ES2270293T3 ES 2270293 T3 ES2270293 T3 ES 2270293T3 ES 04252724 T ES04252724 T ES 04252724T ES 04252724 T ES04252724 T ES 04252724T ES 2270293 T3 ES2270293 T3 ES 2270293T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dibenz
- carboxamide
- dihydro
- azepine
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 146
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 organic acid halides Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 2
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019506 cigar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
10-cloro-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (VII) (Ver fórmula)
Description
Método para la racemización de (S)-(+)- y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y sus mezclas ópticamente enriquecidas.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la racemización de mezclas de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
ópticamente activas u ópticamente enriquecidas (compuestos de
fórmulas (I) y (II)).
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica de fórmula (III), es una sustancia conocida de la que se
ha mostrado que posee actividad anti-convulsiva
(Schulz, H. y col., Xenobiotica, 16, 769-778
(1986)), y que se encontró que es el principal metabolito del
fármaco anti-epiléptico establecido, oxcarbacepina
(fórmula IV). Además de su actividad
anti-convulsiva, el alcohol racémico (III) se puede
sintetizar fácilmente con alto rendimiento por reducción de
oxcarbacepina (IV), y sirve así como un producto intermedio útil
para la preparación de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(fórmula V) y
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(fórmula VI) ópticamente puras, dos fármacos
anti-epilépticos enantiómeros únicos más
recientemente descritos, que han demostrado propiedades biológicas
mejoradas (Benes, J. y col., J. Med. Chem., 42,
2582-2587 (1999)). El enantiómero (S)-(-) (V) en
particular se ha mostrado que presenta un perfil
anti-convulsivo muy favorable.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una etapa clave en la síntesis de los ésteres de
acetato individuales ópticamente puros tanto de (V) como de (VI)
implica la resolución de
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica en sus estereoisómeros individuales, ópticamente
puros
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II), que son los compuestos intermedios principales para la
síntesis de acetatos (V) y (VI) ópticamente puros. Recientemente se
describió un procedimiento mejorado para esta resolución que
implicaba la separación eficaz de semi-ésteres de tartratos
diastereoisómeros de
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica (Learmonth, D., PCT/GB02/02176).
Según se ha mencionado anteriormente, se puede
preparar fácilmente
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/
azepina-5-carboxamida (III) racémica por reducción química sencilla del grupo de cetona bencílica de oxcarbazepina (IV), por el uso, por ejemplo, de hidruros metálicos en medio alcohólico. Sin embargo, oxcarbazepina (IV) es una sustancia extremadamente costosa, y a pesar del procedimiento de resolución muy eficiente (rendimiento alrededor de 98% basado en un único diastereoisómero), se debería destacar que el desarrollo, por ejemplo, de (S)-(-) -acetato (V) solo, significaría la pérdida de aproximadamente 50% de material muy costoso. Así pues, sería altamente deseable tener un procedimiento de reciclar esta no querida pero muy costosa (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) que se pueda recuperar de la mezcla de resolución. Este reciclado se podría plantear para que implicara un procedimiento de racemización, de modo que el recuperado pero no querido enantiómero enriquecido ópticamente de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) se convirtiera en (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (III) racémica para re-introducción en el ciclo de resolución. El procedimiento de racemización debería implicar preferiblemente el uso de disolventes y reactivos baratos, disponibles fácilmente y que fueran sencillos de manejar al tiempo que ofrecieran buenos rendimientos de producto puro, completamente racemizado. Sin embargo, en el caso de los alcoholes (I) y (II), la racemización bajo condiciones estándar ácidas o básicas es excepcionalmente complicada, principalmente debido a la muy fácil eliminación de agua de las moléculas de (I) y (II), que conduce exclusivamente a un producto olefínico deshidratado de interés despreciable para la síntesis tanto de (V) como de (VI).
azepina-5-carboxamida (III) racémica por reducción química sencilla del grupo de cetona bencílica de oxcarbazepina (IV), por el uso, por ejemplo, de hidruros metálicos en medio alcohólico. Sin embargo, oxcarbazepina (IV) es una sustancia extremadamente costosa, y a pesar del procedimiento de resolución muy eficiente (rendimiento alrededor de 98% basado en un único diastereoisómero), se debería destacar que el desarrollo, por ejemplo, de (S)-(-) -acetato (V) solo, significaría la pérdida de aproximadamente 50% de material muy costoso. Así pues, sería altamente deseable tener un procedimiento de reciclar esta no querida pero muy costosa (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) que se pueda recuperar de la mezcla de resolución. Este reciclado se podría plantear para que implicara un procedimiento de racemización, de modo que el recuperado pero no querido enantiómero enriquecido ópticamente de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) se convirtiera en (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (III) racémica para re-introducción en el ciclo de resolución. El procedimiento de racemización debería implicar preferiblemente el uso de disolventes y reactivos baratos, disponibles fácilmente y que fueran sencillos de manejar al tiempo que ofrecieran buenos rendimientos de producto puro, completamente racemizado. Sin embargo, en el caso de los alcoholes (I) y (II), la racemización bajo condiciones estándar ácidas o básicas es excepcionalmente complicada, principalmente debido a la muy fácil eliminación de agua de las moléculas de (I) y (II), que conduce exclusivamente a un producto olefínico deshidratado de interés despreciable para la síntesis tanto de (V) como de (VI).
Sin embargo, se ha encontrado ahora
sorprendentemente que se puede lograr fácilmente la racemización por
la vía de un procedimiento directo, que implica la reacción de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) o
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente enriquecidas (excesos enantioméricos en el
intervalo 1 a 99,5%) con un agente clorante estándar bajo
condiciones de sustitución adecuadas que proporciona un cloruro
bencílico intermedio,
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(fórmula VII), que es suficientemente estable y se puede aislar
fácilmente y, si se prefiere, se puede purificar por técnicas
estándar o se puede usar directamente sin aislamiento ni
purificación. Esta
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII) experimenta muy convenientemente hidrólisis bajo condiciones
de reacción sencillas para proporcionar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica tanto con buen rendimiento como con muy buena pureza
dando el procedimiento de la presente invención según el siguiente
esquema de síntesis:
Según la presente invención, la funcionalidad de
alcohol bencílico de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) o
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente puras o enriquecidas experimenta sustitución por
cloro por vía de reacción con un reactivo clorante adecuado, tal
como, por ejemplo, haluros ácidos inorgánicos u orgánicos que
incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de
sulfurilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
oxicloruro de fósforo y similares. El reactivo clorante se puede
usar en relación molar de 1,02-2 con respecto al
alcohol (I) o (II) ópticamente enriquecido, preferiblemente en el
intervalo 1,05-2. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente, que es inerte bajo las condiciones de reacción, tal
como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, clorobenceno y similares. La reacción se puede llevar a
cabo sobre un amplio intervalo de temperaturas, desde -78ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente en el
intervalo 0ºC-25ºC. El compuesto de fórmula (VII) se
puede aislar fácilmente de la mezcla de reacción por procedimientos
familiares a los expertos en la técnica y, si se prefiere, se puede
purificar adicionalmente por suspensión o recristalización a partir
de disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, ésteres que
incluyen acetato de etilo o cetonas que incluyen acetona y metil
etil cetona.
Según la presente invención, la hidrólisis se
puede llevar a cabo agitando el derivado clorobencílico intermedio
de fórmula (VII) en agua pura. La reacción se puede efectuar sobre
un amplio intervalo de temperaturas, de 5ºC-100ºC,
preferiblemente 15ºC-30ºC. Una vez que se termina la
reacción, el producto de racemización (III) se puede recuperar
convenientemente con buen rendimiento y alta pureza por filtración o
centrifugación. El producto de racemización (III) se puede analizar
rápidamente por análisis de HPLC de quiral y se encuentra que es una
mezcla estrictamente racémica (1:1) de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
es decir una mezcla equimolar de los compuestos de fórmulas (I) y
(II). Si se prefiere, el producto racémico bruto de fórmula (III) se
puede purificar adicionalmente por suspensión o recristalización a
partir de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo ésteres que
incluyen acetato de etilo, cetonas que incluyen acetona y metil etil
cetona, o alcoholes alifáticos inferiores tales como metanol, etanol
e isopropanol.
Alternativamente, si se prefiere, la reacción se
puede efectuar en presencia de un disolvente solubilizante, soluble
en agua tal como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, alcoholes
alifáticos inferiores que incluyen metanol, etanol e isopropanol,
N-metil-2-pirrolidinona,
polietilenglicoles de alto peso molecular, acetona, acetonitrilo,
dimetilformamida y similares. La relación de volumen de disolvente
orgánico a agua se sitúa en el intervalo 1:0,5 a 1:50, y la reacción
se puede efectuar sobre un amplio intervalo de temperaturas, de
5ºC-100ºC, preferiblemente
20ºC-60ºC. Una vez que se termina la reacción, el
producto racémico se puede aislar por procedimientos estándar
familiares a los expertos en la técnica, y se puede purificar
adicionalmente si se prefiere, y analizar por HPLC de quiral según
se ha descrito anteriormente.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula general (VIII):
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno quiere
dar a entender flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos
de carbono; y el término arilo quiere dar a entender un grupo fenilo
no sustituido o un fenilo sustituido con un grupo alcoxi, halógeno
o nitro, comprendiendo dicho procedimiento formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un
procedimiento según se ha descrito anteriormente, tratando luego la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica para producir el compuesto de fórmula
(VIII).
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula general (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno quiere
dar a entender flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos
de carbono; y el término arilo quiere dar a entender un grupo fenilo
no sustituido o un fenilo sustituido con un grupo alcoxi, halógeno
o nitro, comprendiendo dicho procedimiento formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un procedimiento
según se ha descrito anteriormente, tratando luego la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica para producir el compuesto de fórmula
(IX).
La resolución de
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica recuperada en sus estereoisómeros ópticamente puros
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) es posible según se describe con más detalle en la solicitud
de patente de los autores nº PCT/GB02/02176. Los compuestos de
fórmulas (VIII) y (IX) se describen con más detalle en la solicitud
de patente de EE.UU. nº 5753646 de los autores, los contenidos de
las cuales se incorporan aquí por referencia. El procedimiento se
puede usar para producir cualquiera de los compuestos que se
describen en la patente de EE.UU. nº 5753646. Por ejemplo, para
producir
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(V) es posible añadir cloruro de acetilo (o anhídrido acético) a
una suspensión de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) y piridina en diclorometano, según se describe en el ejemplo 4
de la patente de EE.UU. nº 5753646.
Los compuestos que se describen en los ejemplos
4 a 17 de la patente de EE.UU. nº 5753646 se pueden producir por
acilación usando el adecuado cloruro o anhídrido de acilo. Los
compuestos que se describen en los ejemplos 18 a 23 se pueden
producir usando el apropiado ácido carboxílico.
Usando la presente invención, es posible
producir por lo tanto los siguientes compuestos:
(1)
10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2)
10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3)
10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4)
10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(5)
10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(6)
10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7)
10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(8)
10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(9)
10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(10)
10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(11)
10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(12)
10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(13)
10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(14)
10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(15)
10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16)
10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(17)
10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(18)
10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(19)
10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(20)
10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(21)
10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22)
10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23)
10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(24)
10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(25)
10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(26)
10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(27)
10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(28)
10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(29)
10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(30)
10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(31)
10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Como ya se ha mencionado, la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica recuperada se puede resolver en sus estereoisómeros
(II) y (I) ópticamente puros (R)-(+)- y (S)-(-), de modo que se
pueden producir los estereoisómeros deseados (R)-(+)- o (S)-(-) de
todos los compuestos anteriores.
Estos compuestos, o los derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos (tales como sales), se
pueden usar en la preparación de composiciones farmacéuticas que
comprenden el propio compuesto, o el derivado, en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de este
tipo tienen propiedades anti-convulsivas y se pueden
usar en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso
central y periférico, tales como
epilepsia.
epilepsia.
La invención que se describe aquí se ejemplifica
por los siguientes ejemplos de preparación. Se ha de entender que
la invención no se limita a los detalles exactos de operación, pues
modificaciones y equivalentes obvios serán evidentes para los
expertos en la técnica.
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) (100 g, 393,7 mmol) (pureza óptica de 98,67% por análisis de
HPLC de quiral) en diclorometano (1000 mL) enfriada a
0-5ºC se añadió gota a gota cloruro de tionilo (56,2
g, 472,4 mmol). La mezcla de reacción, que llegó a ser una solución
hacia el final de la adición, se dejó agitar durante 10 minutos más.
Se añadió una pequeña cantidad de carbón activado con agitación y la
mezcla de reacción se filtró luego a través de una corta almohadilla
de Celite. El filtrado se evaporó luego (40ºC, presión de aspirador
de agua) a un pequeño volumen residual. Se añadió tolueno (500 mL),
y la mezcla se evaporó de nuevo (40ºC, presión de aspirador de agua)
para dejar un sólido. Se añadió acetato de etilo (300 mL) y la
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una hora, tras la
cual se retiró el sólido por filtración y se lavó con un pequeño
volumen de acetato de etilo frío. Después de secar a peso
constante, se obtuvo
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
\hbox{(VII) como un sólido color avellana (97,48 g, 91%) de
punto de fusión 156-157ºC.}
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) (4,29 g, 16,89 mmol) (pureza óptica de 99,2% por análisis de
HPLC de quiral) en diclorometano (50 mL) enfriada a
0-5ºC se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,22
g, 18,58 mmol). La mezcla de reacción, que llegó a ser una solución
hacia el final de la adición, se dejó agitar durante 10 minutos más,
tras los cuales se añadió hielo/agua. Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa con un pequeño volumen de diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron luego sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
evaporaron (40ºC, presión de aspirador de agua) para dejar un sólido
blanco. Se añadió acetato de etilo (200 mL) y la suspensión se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró el sólido por
filtración y se secó hasta peso constante para producir
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII) como un sólido blanco (4,22 g, 92%) de punto de fusión
156,3-156,6ºC.
Se agitó una suspensión de
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII) (50,0 g, 183,5 mmol) en agua desionizada (900 mL) a
temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. Se retiró el
sólido por filtración y se lavó con agua desionizada (100 mL).
Después de secar a 50ºC sobre pentóxido de fósforo bajo elevado
vacío hasta peso constante, se obtuvo
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica como un sólido color avellana (42,12 g, 90%), de
punto de fusión 186-188ºC.
El análisis de HPLC de quiral de este producto
(Cartucho ChiraDex de HPLC LiChroCART 250-4 de 5
\mum (Merck), caudal: 0,8 mL/min, fase móvil: agua/metanol 8:2, la
muestra inyectada fue de 20 \muL de 0,2 mg de analito/mL disuelto
en la fase móvil y detección UV a 210/254 nm) mostró racemización
completa (mezcla 1:1 de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze-
pina-5-carboxamida (II), con tiempo de retención de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) a 8,39 minutos y tiempo de retención de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (I) a 9,1 minutos).
pina-5-carboxamida (II), con tiempo de retención de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (II) a 8,39 minutos y tiempo de retención de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (I) a 9,1 minutos).
Una suspensión agitada de
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII) (7,68 g, 28,16
mmol) en una mezcla de dioxano (40 mL) y agua (40 mL) se agitó a 50ºC durante cuarenta minutos. Se retiró luego el disolvente orgánico por evaporación (40ºC, presión de aspirador de agua) y se añadió agua (40 mL) al residuo, que se extrajo luego con una mezcla disolvente isopropanol/diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron luego sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron (40ºC, presión de aspirador de agua) para dejar una espuma amarillenta pálida. La recristalización desde una mezcla diclorometano/isopropanol produjo (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (III) racémica como cristales blancos (4,92 g, 69%), de punto de fusión 186,5-188ºC.
mmol) en una mezcla de dioxano (40 mL) y agua (40 mL) se agitó a 50ºC durante cuarenta minutos. Se retiró luego el disolvente orgánico por evaporación (40ºC, presión de aspirador de agua) y se añadió agua (40 mL) al residuo, que se extrajo luego con una mezcla disolvente isopropanol/diclorometano al 10%. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron luego sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron (40ºC, presión de aspirador de agua) para dejar una espuma amarillenta pálida. La recristalización desde una mezcla diclorometano/isopropanol produjo (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (III) racémica como cristales blancos (4,92 g, 69%), de punto de fusión 186,5-188ºC.
El análisis de HPLC de quiral de este producto
(Cartucho ChiraDex de HPLC LiChroCART 250-4 de 5
\mum (Merck), caudal: 0,8 mL/min, fase móvil: agua/metanol 8:2, la
muestra inyectada fue de 20 \muL de 0,2 mg de analito/mL disuelto
en la fase móvil y detección UV a 210/254 nm) mostró racemización
completa (mezcla 1:1 de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II), con tiempo de retención de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze-
pina-5-carboxamida (II) a 8,39 minutos y tiempo de retención de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze-
pina-5-carboxamida (I) a 9,1 minutos).
pina-5-carboxamida (II) a 8,39 minutos y tiempo de retención de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze-
pina-5-carboxamida (I) a 9,1 minutos).
A una suspensión agitada de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) (10 g, 39,37 mmol) (pureza óptica de 87% por análisis de HPLC
de quiral) en diclorometano (100 mL) enfriada a
0-5ºC se añadió gota a gota cloruro de tionilo (5,62
g, 47,24 mmol). La mezcla de reacción, que llegó a ser una solución
hacia el final de la adición, se dejó agitar durante 10 minutos más,
tras los cuales se añadió hielo/agua. Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa con un pequeño volumen de diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron luego sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
evaporaron (40ºC, presión de aspirador de agua) para dejar un sólido
blanco. Se añadió acetato de etilo (50 mL) y la suspensión se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró el sólido por
filtración y se secó hasta peso constante para producir
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII) como un sólido blanco (9,98 g, 93%) de punto de fusión
155-157ºC.
Este producto intermedio se hidrolizó como se
describe en el Ejemplo 3 para dar el producto
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) perfectamente racémico según se juzgó por análisis de HPLC de
quiral.
Claims (16)
1.
10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento para la fabricación del
compuesto (VII) según se define en la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida, o hacer reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un reactivo
clorante en un disolvente sustancialmente inerte para dar el
compuesto de fórmula (VII).
3. Un procedimiento para la racemización de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida que comprende:
(a) hacer reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un reactivo
clorante en un disolvente sustancialmente inerte para dar el
producto intermedio de fórmula (VII), y
(b) hidrolizar el producto intermedio resultante
de fórmula (VII) para dar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica.
4. Un procedimiento para la racemización de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida que comprende:
(a) hacer reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un reactivo
clorante en un disolvente sustancialmente inerte para dar el
producto intermedio de fórmula (VII), y
(b) hidrolizar el producto intermedio resultante
de fórmula (VII) para dar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica.
5. Un procedimiento según la reivindicación 2,
3 ó 4, en el que el reactivo clorante se escoge entre cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de sulfurilo, pentacloruro de
fósforo, tricloruro de fósforo u oxicloruro de
fósforo.
fósforo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 2,
3, 4 ó 5, en el que el disolvente sustancialmente inerte es un
disolvente de hidrocarburo alifático o aromático clorado.
7. Un procedimiento según una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6, en el que la hidrólisis del producto
intermedio (VII) se lleva a cabo en agua pura.
8. Un procedimiento según una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6, en el que la hidrólisis del producto
intermedio (VII) se lleva a cabo en una mezcla de agua/disolvente
soluble en agua.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el disolvente soluble en agua se escoge entre dioxano,
tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol,
N-metil-2-pirrolidinona,
polietilenglicoles de alto peso molecular, acetona, acetonitrilo y
dimetilformamida.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (VIII):
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno quiere
dar a entender flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos
de carbono; y el término arilo quiere dar a entender un grupo fenilo
no sustituido o un fenilo sustituido con un grupo alcoxi, halógeno o
nitro, comprendiendo dicho
procedimiento:
procedimiento:
(a) formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un
procedimiento según la reivindicación 3; o
(b) formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un procedimiento
según la reivindicación 4;
luego, después de la etapa (a) o
(b):
(c) tratar la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica para producir el compuesto de fórmula (VIII).
11. Un procedimiento según la reivindicación
10, en el que el tratamiento de la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica implica una etapa de resolución para aislar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I), seguida por acilación del enantiómero aislado para producir el
compuesto de fórmula (VIII).
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IX):
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno quiere
dar a entender flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos
de carbono; y el término arilo quiere dar a entender un grupo fenilo
no sustituido o un fenilo sustituido con un grupo alcoxi, halógeno o
nitro, comprendiendo dicho
procedimiento:
procedimiento:
(a) formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un
procedimiento según la reivindicación 3; o
(b) formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica a partir de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un procedimiento
según la reivindicación 4;
luego, después de la etapa (a) o
(b):
(c) tratar la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica para producir el compuesto de fórmula (IX).
13. Un procedimiento según la reivindicación
12, en el que el tratamiento de la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica implica una etapa de resolución para aislar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II), seguida por acilación del enantiómero aislado para producir
el compuesto de fórmula (IX).
14. Un procedimiento para la preparación de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(V) que comprende formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica a partir de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un
procedimiento según la reivindicación 3, resolver luego y acilar la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I).
15. Un procedimiento para la preparación de
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(VI) que comprende formar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(III) racémica a partir de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un procedimiento
según la reivindicación 4, resolver luego y acilar la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(II).
16. Un procedimiento según una cualquiera de
las reivindicaciones 11, 13, 14 ó 15, en el que la etapa de
acilación se efectúa en diclorometano en presencia de piridina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0310856A GB2401605A (en) | 2003-05-12 | 2003-05-12 | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB0310856 | 2003-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270293T3 true ES2270293T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=9957887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04252724T Expired - Lifetime ES2270293T3 (es) | 2003-05-12 | 2004-05-11 | Metodo para la racemizacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y sus mezclas opticamente enriquecidas. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189846B2 (es) |
| EP (1) | EP1477480B1 (es) |
| JP (1) | JP2006525985A (es) |
| KR (1) | KR20060055456A (es) |
| CN (1) | CN100519535C (es) |
| AR (1) | AR044296A1 (es) |
| AT (1) | ATE334118T1 (es) |
| AU (1) | AU2004236022B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0410282A (es) |
| CA (1) | CA2525419C (es) |
| DE (1) | DE602004001627T2 (es) |
| DK (1) | DK1477480T3 (es) |
| ES (1) | ES2270293T3 (es) |
| GB (1) | GB2401605A (es) |
| MX (1) | MXPA05012209A (es) |
| PL (1) | PL1477480T3 (es) |
| PT (1) | PT103115A (es) |
| RU (1) | RU2345986C2 (es) |
| SI (1) | SI1477480T1 (es) |
| WO (1) | WO2004099153A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2384755A1 (en) * | 2005-05-06 | 2011-11-09 | Bial-Portela & CA, S.A. | Eslicarbazepine acetate and methods of use |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| RU2012106827A (ru) | 2009-07-27 | 2013-09-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии |
| WO2011045648A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| EP2847169A4 (en) * | 2012-05-07 | 2015-09-30 | Cellix Bio Private Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| FR3047172B1 (fr) * | 2016-01-29 | 2020-05-08 | Societe Industrielle Limousine D'application Biologique | Agent cosmetique tenseur et/ou filmogene constitue par des galactomannanes et/ou des galactanes sulfates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605791A5 (es) * | 1974-09-27 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| CH642950A5 (en) | 1979-10-30 | 1984-05-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2003
- 2003-05-12 GB GB0310856A patent/GB2401605A/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-10 US US10/842,726 patent/US7189846B2/en active Active
- 2004-05-11 AT AT04252724T patent/ATE334118T1/de active
- 2004-05-11 ES ES04252724T patent/ES2270293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 KR KR1020057021595A patent/KR20060055456A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-11 WO PCT/GB2004/001997 patent/WO2004099153A1/en active Application Filing
- 2004-05-11 DK DK04252724T patent/DK1477480T3/da active
- 2004-05-11 BR BRPI0410282-7A patent/BRPI0410282A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 AU AU2004236022A patent/AU2004236022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 JP JP2006506234A patent/JP2006525985A/ja active Pending
- 2004-05-11 DE DE602004001627T patent/DE602004001627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 MX MXPA05012209A patent/MXPA05012209A/es active IP Right Grant
- 2004-05-11 PL PL04252724T patent/PL1477480T3/pl unknown
- 2004-05-11 RU RU2005138516/04A patent/RU2345986C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 SI SI200430086T patent/SI1477480T1/sl unknown
- 2004-05-11 CA CA2525419A patent/CA2525419C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 CN CNB2004800198939A patent/CN100519535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 PT PT103115A patent/PT103115A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 EP EP04252724A patent/EP1477480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 AR ARP040101600A patent/AR044296A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1477480A1 (en) | 2004-11-17 |
| MXPA05012209A (es) | 2006-02-10 |
| RU2005138516A (ru) | 2007-06-20 |
| AR044296A1 (es) | 2005-09-07 |
| WO2004099153A1 (en) | 2004-11-18 |
| CA2525419A1 (en) | 2004-11-18 |
| BRPI0410282A (pt) | 2006-05-16 |
| AU2004236022B2 (en) | 2010-09-23 |
| EP1477480B1 (en) | 2006-07-26 |
| AU2004236022A1 (en) | 2004-11-18 |
| CN1823047A (zh) | 2006-08-23 |
| CN100519535C (zh) | 2009-07-29 |
| PT103115A (pt) | 2004-11-30 |
| JP2006525985A (ja) | 2006-11-16 |
| CA2525419C (en) | 2014-07-22 |
| GB0310856D0 (en) | 2003-06-18 |
| SI1477480T1 (sl) | 2006-12-31 |
| DE602004001627T2 (de) | 2007-08-23 |
| RU2345986C2 (ru) | 2009-02-10 |
| DE602004001627D1 (de) | 2006-09-07 |
| DK1477480T3 (da) | 2006-11-27 |
| GB2401605A (en) | 2004-11-17 |
| ATE334118T1 (de) | 2006-08-15 |
| KR20060055456A (ko) | 2006-05-23 |
| PL1477480T3 (pl) | 2006-12-29 |
| US20040266754A1 (en) | 2004-12-30 |
| US7189846B2 (en) | 2007-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320155T3 (es) | Metodo para la inversion quiral de (s)-+)-y-r-(-)-10,11 -dihidro-10-hiroxi-5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida y mezclas opticamente eriquecidas de las mismas. | |
| US7820813B2 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| ES2270293T3 (es) | Metodo para la racemizacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y sus mezclas opticamente enriquecidas. | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide |