WO2007043580A1 - 乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤 - Google Patents

乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤 Download PDF

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breast
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Toshio Inagi
Makoto Kanebako
Hiroshi Terada
Kimiko Makino
Masakazu Toi
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Kowa Co., Ltd.
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    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis

Definitions

  • the present invention relates to an iontophoretic preparation for treating breast cancer and Z or mastitis.
  • Breast cancer is a cancer that occurs in mammary gland tissue, and is classified into a lobular cancer that develops from the acini and a breast cancer that develops from the breast duct.
  • the condition where the cancer is confined to the small duct and not spread to the surroundings is called a non-invasive cancer, and the cancer cells that have increased in the duct collapse the basement membrane and metastasize to the surrounding tissue. This condition is called invasive cancer.
  • adjuvant chemotherapy in which an anticancer drug is intravenously administered without surgery or after excision of the affected part by surgery is common.
  • many anti-cancer drugs have the problem that side effects such as nausea, loss of appetite, and hair loss occur when administered intravenously.
  • Non-patent Document 15 it has been reported that the activity of cycloxygenase-1 (COX-1) and cycloxygenase-2 (COX-2) is enhanced with respect to the expression of breast cancer. Furthermore, it is known that non-steroidal anti-inflammatory analgesics are effective in inhibiting CX_1 and COX-2.
  • Mastitis is divided into stasis mastitis and acute suppurative mastitis.
  • Stagmatic mastitis occurs immediately after puerperium with milk congested in the ducts.
  • acute suppurative mastitis is caused by bacterial infections such as staphylococci, Escherichia coli and streptococci.
  • acute suppurative mastitis is treated with anti-inflammatory analgesics (Non-patent Document 6).
  • Non-Patent Document 2 Journal of the National Cancer Institute, 90 (21), 1609-1620, 1998
  • Non-Patent Literature 3 Journal of Cellular Physiology, 190, 279-286, 2002
  • Non-Patent Literature 4 Annual Reviews Medicine, 53, 35-57, 2002
  • Non-Patent Document 5 Carcinogenesis, 23 (2), 245-256, 2002
  • Non-Patent Document 6 Perinatal Medicine, 34 (9), 1443-1445, 2004
  • Non-Patent Document 7 Yokohama Medical, 44, 487 -494, 1993
  • Non-Patent Document 8 Dermatology and Venereology, V (2), 65, 1951
  • an object of the present invention is to provide a means for locally treating a non-steroidal anti-inflammatory analgesic or an anticancer agent to efficiently reach the mammary gland to treat breast cancer and / or mastitis.
  • iontophoresis which is known as a means for promoting percutaneous absorption, and found that an iontophoresis preparation containing a non-steroidal anti-inflammatory analgesic and / or an anticancer agent. If a donor is applied to the nipple and energized, the rate of transfer of these active ingredients to the mammary gland is dramatically improved compared to when applied to normal skin such as the breast and energized. It was found useful as a therapeutic means by local administration of breast cancer and Z or mastitis, and completed the present invention.
  • the present invention comprises a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic and / or an anticancer agent as an active ingredient, a donor is affixed to the nipple, and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization.
  • An iontophoresis preparation for the treatment of breast cancer and / or mastitis is provided.
  • the present invention is characterized in that a donor containing a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic and / or anticancer agent as an active ingredient is applied to the nipple and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization. It provides iontophoretic treatment for breast cancer and / or mastitis.
  • the present invention also provides a non-steroid for the production of an iontophoretic preparation for breast cancer and Z or mastitis, in which a donor is affixed to the nipple and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization.
  • System anti-inflammatory analgesics and the use of Z or anti-cancer drugs in which a donor is affixed to the nipple and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization.
  • the non-steroidal anti-inflammatory analgesic and / or anticancer agent as an active ingredient can be specifically absorbed into the mammary gland, so that breast cancer and / or mastitis can be treated with a smaller dose than before. Side effects can be reduced.
  • FIG. 1 shows a schematic cross-sectional view of an iontophoretic preparation for treating breast cancer and Z or mastitis according to the present invention.
  • FIG. 2 shows an example of the shape of a donor and a receptor of an iontophoretic preparation for treating breast cancer and Z or mastitis according to the present invention.
  • FIG. 3 shows an example of the shape of a donor and a receptor of an iontophoretic preparation for treating breast cancer and Z or mastitis according to the present invention.
  • the iontophoresis preparation for the treatment of breast cancer and / or mastitis of the present invention is one in which a donor is affixed to the nipple and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization.
  • a donor is affixed to the nipple and the active ingredient is locally administered from the nipple to the mammary gland by energization.
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics that are active ingredients of the therapeutic agent for breast cancer and / or mastitis of the present invention include indomethacin, acemetacin, salicylic acid, sodium salicylate, aspirin, acetoaminophen, diclofenac sodium.
  • indomethacin and celecoxib are preferred in terms of absorption efficiency from the nipple to the mammary gland, especially indomethacin.
  • Anticancer agents include alkylating agents such as ifosfamide and cyclophosphamide; platinum compounds such as carpoplatin, cisplatin, nedaplatin, and oxalibratin; irinotecan hydrochloride, etoposide, docetaxel hydrate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, Plant anticancer agents such as ritaxel and vinorelbine tartrate; hormones such as tamoxifen taenoate, hydrazol hydrochloride hydrate, funoletamide, medroxyprogesterone acetate; doxorubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, dinostatin timamarmer, daunorubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, Antitumor antibiotics such as epirubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, pira
  • the iontophoresis preparation is generally composed of a donor and a receptor.
  • the iontophoresis preparation for the treatment of breast cancer and / or mastitis according to the present invention is one in which at least a donor is affixed to the nipple.
  • the donor may have an electrode and the active ingredient-containing pad, and may contain an electrolyte in the active ingredient-containing pad.
  • Iontophoresis products generally consist of a power source, an anode (electrode, node) and a force sword (electrode, pad).
  • Examples of the electrode shape include those in which the anode and the force sword form a pair structure, those in which the anode and / or the force sword are on the inside, and the force sword and / or the anode have the surrounding structure on the outside ( Biological Pharmaceutical Bulletin, 26 (4), 518 522, 2003).
  • anionic drugs are used as force swords
  • cationic drugs are used as anodes
  • nonionic drugs are used as donors using the principle of electroosmosis (Biological Pharmaceutical Bulletin, 24 , 278-283, 20 01; Biological Pharmaceutical Bulletin, 24, 671-677, 200 ⁇ ; Pharmaceutical Research, 18, 1701-1708, 2001).
  • the donor basically comprises a support 1, an electrode 2, a pad 3 containing an active ingredient, and a liner 4.
  • the support include cotton, polyester, rayon, nylon, polyolefin, polyethylene, vinylon, acetate, polypropylene, polyurethane and the like.
  • the electrode include aluminum (including aluminum oxide), stainless steel, gold, silver, silver chloride, platinum, and platinum black.
  • the pad containing the active ingredient contains the active ingredient, a solvent, an adhesive base, and, if necessary, an electrolyte.
  • the liner include plastic liners such as polyethylene and polypropylene, cellulose liners, and the above-mentioned liners and paper sheets coated with a silicone release agent.
  • the solvent constituting the pad may be water; ethylene glycol, polyethylene glycol, triethylene glycol, ethylene glycol monoethylenoate, or ethylene.
  • water-soluble adhesive such as polyacrylic acid, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, N-vinylacetamide-acrylic acid copolymer, etc.
  • hydrophobic adhesive bases such as an organic base, ester gum, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, polybutene, and rosin. These can be used alone or in combination of two or more.
  • sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, potassium bromide, calcium chloride salt, calcium bromide, etc. may be used as the electrolyte constituting the pad.
  • a base a thickener, a preservative, a pH adjuster, an oil component, a fragrance, a stabilizer, a surfactant, a curing agent, and an absorption accelerator can be added to the pad. It is.
  • Examples of the base include sodium alginate, ethylcellulose, carrageenan, carmellose sodium, agar, xanthan gum, gelatin, kaolin, bentonite, montmorillonite, zinc oxide, titanium oxide, anhydrous carboxylic acid, D_sorbitol, talc Terpene resin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and the like.
  • Examples of the thickener include carboxybule polymer, urea, polybulal alcohol, sodium metaphosphate, and the like.
  • preservatives include phenolic substances such as methyl parabenzoate, phenol and talesol, neutral substances such as chlorobutanol and phenylethyl alcohol, and benzal chloride.
  • Inverted sarcophagus such as ruconium and salt benzontonium
  • acidic substances such as benzoic acid, sorbic acid, dehydro acid and salicylic acid.
  • pH adjusters include citrate, sodium citrate, hydrochloric acid, glycine, succinic acid, acetic acid, diisopropanolamine, tartaric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lactic acid, boric acid, malic acid, phosphoric acid, etc. Is mentioned.
  • Examples of the oil component include olive oil, camellia oil, castor oil, safflower oil, castor oil, southern power oil, soybean oil, cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, palm oil, and chiioji oil.
  • Examples of the fragrances include Wikiyo oil, Keihi oil, Thioji oil, and power oil.
  • Stabilizers include vitamin E, antioxidants such as butylhydroxylazole 1J, reducing agents such as asconolevic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium citrate, sodium tartrate, lecithin, EDTA And the like.
  • surfactants include anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium laurinole sulfate, and cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and cetylpyridinium chloride.
  • nonionic surfactants such as glycerin monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • curing agent examples include dried aluminum hydroxide gel, aluminum magnesium hydroxide, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrosulfite, dihydroxyaluminum aminoacetate and the like.
  • Absorption accelerators include nonionic surfactants such as glyceryl monostearate and sucrose fatty acid esters, water-soluble polymer compounds such as carboxylic acids, and aromatic carboxylic acids such as salicylic acid and derivatives thereof.
  • nonionic surfactants such as glyceryl monostearate and sucrose fatty acid esters
  • water-soluble polymer compounds such as carboxylic acids
  • aromatic carboxylic acids such as salicylic acid and derivatives thereof.
  • Compounds, aliphatic carboxylic acid compounds such as force puric acid and oleic acid, terpenes such as L-menthol, esters such as isopropyl myristate and jetyl sebacate, bile salts, hydrogenated lanolin and aison It is done.
  • the content of the active ingredient in the pad is 0.01 to 20 mass 0/0, further 0. 1:
  • the Ru 10% by mass is, the point of transition of the mammary gland from the nipple of the active ingredient To preferred.
  • the receptor of the iontophoresis preparation for treating breast cancer and / or mastitis of the present invention is basically composed of a support 1, an electrode 2, a pad 3, and a liner 4 as shown in FIG. Branch
  • the holder, electrode, and liner are the same as those used for the donor, and the pad contains no active ingredients but contains an electrolyte.
  • a power supply, a donor and a receptor may have an integrated surrounding structure, or a power supply, a donor and a receptor may have a paired structure.
  • the donor is affixed to the nipple and the receptor is provided in the breast, and the nonsteroidal anti-inflammatory analgesic and z or anticancer agent are selectively and efficiently transferred from the nipple to the mammary gland.
  • the donor should preferably be a donor that covers the entire nipple.
  • the receptor is preferably a receptor having a size covering at least the affected area of the breast.
  • the shape of the donor is not limited, but a receptor that is preferably round or oval is preferred because it covers at least the affected area of the breast.
  • a particularly preferred receptor is a form covering the entire breast excluding the nipple, for example, a disk shape or an elliptical disk shape (FIG. 3).
  • the iontophoresis preparation for the treatment of breast cancer and / or mastitis of the present invention has a pad containing an electrode and an active ingredient as a donor, and a force donor having an electrode and an electrolyte-containing pad as a receptor.
  • the receptor When the receptor is affixed to the breast and then energized, for example, when the active ingredient is an anionic drug such as indomethacin, the flow of electrons from the donor (force sword) to the receptor (anode) occurs. In this way, indomethacin in the donor is absorbed into the mammary gland.
  • non-ionic drugs such as carmofur and fluorouracil, they are absorbed into the mammary gland by the flow of water accompanying the transfer of other cations from the donor (anode) to the receptor (force sword).
  • the skin without the nipple was removed and used.
  • idomecin cosol manufactured by Kowa Co., Ltd., lot number QF45
  • a Franz cell was attached with the surface of two types of extracted skin facing the donor side and filled with 1 mL of donor solution and 19 mL of receptor solution.
  • a silver chloride electrode was inserted on the donor (force sword) side and a silver electrode on the receptor (anode) side so as to be in full contact with the solution, and 0 or 3 V was applied for 100 minutes by a DC voltage / current generator.
  • a DC voltage / current generator At the end of 20, 40, 60, 80, and 100 minutes after the start of energization, 1 mL of the receptor solution was collected from the receptor side, and 1 mL of the receptor solution was replenished.
  • the concentration of indomethacin in the collected receptor fluid was measured by HPLC. Note that the skin, including the nipple (0. 196cm 2), for containing skin other than the nipple (0. 589cm 2), the total permeation area of (0. 785 cm 2) as a reference, the amount of transmitted only papillary site It was corrected.
  • Table 1 shows the time course of the cumulative permeation amount of indomethacin and the increase ratio after 100 minutes.
  • the permeability of indomethacin in normal skin increases about twice as much even when electrified (3V), whereas the permeability of indomethacin from the nipple increases about 10 times that in normal skin when no current is applied.
  • 3V electrified
  • the increase was about 17 times that of normal skin.
  • a Franz cell was attached with the surface of two types of extracted skin facing the donor side, and filled with 3 mL of donor solution and 3 mL of receptor solution.
  • Aluminum foil is attached to the donor (anode) side and receptor (force sword) side electrodes, and the electrodes are inserted so that they are in sufficient contact with the liquid, and the dc current generator is used for 180 minutes at 0 or 0. ImAZ cm 2 did.
  • 1 mL of the receptor solution was collected from the sampling port on the receptor side, and 1 mL of new receptor solution was replenished.
  • the concentration of cyclophosphamide in the collected receptor fluid was measured by HPLC.
  • nipple in the skin including the (0. 629 cm 2), for containing skin other than the nipple (2. 511cm 2), the total permeation area of (3. 14cm 2) as a reference, the amount of transmitted only papillary site was corrected.
  • Table 2 shows the time course of the cumulative amount of cyclophosphamide permeation and the increase ratio after 180 minutes.
  • the permeability of cyclophosphamide through normal skin hardly changed even when energized (0. ImA / cm 2 ). Furthermore, the permeability from the nipple was not improved compared to normal skin. Nevertheless, the permeability when energized from the nipple (0. ImA / cm 2 ) increased 7.1-fold over normal skin.
  • a solution containing 5-fluorouracinole was used, and a permeation experiment (in vitro) through the skin of beagle dogs extracted by iontophoresis was performed.
  • a buffer containing 1% 5_fluorouracil 25 mM HEPES buffer containing 133 mM NaCl, pH 8.5
  • physiological saline was used as the receptor solution.
  • a Franz cell was attached with the surface of two types of extracted skin facing the donor side and filled with 1 mL of donor solution and 19 mL of receptor solution.
  • Aluminum foil was attached to the donor (force sword) side and receptor (anode) side electrodes, and the electrodes were inserted so that they were in sufficient contact with the liquid, and 0 or 3 V was applied for 360 minutes by a DC voltage generator.
  • 60 mL, 120, 180, 240, 300, and 360 minutes elapsed 1 mL of the receptor fluid was collected from the sampling port on the receptor side and replenished with 1 mL of new receptor fluid.
  • the concentration of 5_fluorouracil in the collected receptor fluid was measured by HPLC. Note that the skin, including the nipple (0. 385cm 2), for containing skin other than the nipple (0. 4 cm 2), the total permeation area of (0. 785 cm 2) as a reference, the amount of transmitted only papillary site Corrected.
  • Table 3 shows the time course of the cumulative permeation amount of 5-fluorouracil and the rate of increase after 360 minutes.
  • the permeability of 5-fluorouracinole through normal skin is about 3 when energized (3V). Increased 000 times.
  • the permeability of 5-fluorouracil from the nipple increased about 40 times that of normal skin when no current was applied, and about 10,000 times that when normal (3 V) was applied.
  • Polybulol alcohol (partially saponified product) lg was added to 40 g of physiological saline and dissolved by heating to 50 ° C. After cooling to room temperature, 0.1 g of sodium edetate and 1.3 g of tartaric acid were added and dissolved, and then 20 g of concentrated glycerin was added to obtain an aqueous phase.
  • 3.5 g of carmellose sodium, 5 g of partially neutralized polyacrylic acid (NP_700), 5 g of partially neutralized polyacrylic acid (NP-800) and 0.2 g of dihydroxyanolene acetate, Macrogonole 400 was added to 20 g and suspended uniformly to obtain an oil phase.
  • the oil phase was added to the aqueous phase, and physiological saline was further added to make a total amount of 100 g.
  • This mixture was kneaded uniformly with a kneader and spread to a thickness of 1 mm with a spreader to prepare a pad having the composition shown in Table 4.
  • Indomethacin lg was dissolved in the oil phase shown in Table 4 to prepare a pad containing indomethacin, and an aluminum electrode was bonded to the pad to obtain the circular donor shown in FIG. On the other hand, an aluminum electrode was bonded to the pad shown in Table 4 (without indomethacin) to obtain the receptor shown in FIG.

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Abstract

　非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を局所的に投与し、乳腺内へ効率良く到達させて、乳癌及び／又は乳腺炎を治療する手段を提供する。 　非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤。

Description

明 細 書
乳癌及び Z又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤
技術分野
[oooi] 本発明は、乳癌及び Z又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤に関する。
背景技術
[0002] 乳癌とは乳腺組織に発生する癌で、腺房から発生する少葉癌と乳管から発生する 乳管癌に区分される。また、癌が少葉ゃ乳管内に限られていて、周囲に広がってい ない状態を非浸潤癌と呼び、乳管の中で増えた癌細胞が基底膜を破壊して周囲の 組織に転移していく状態を浸潤癌と呼ぶ。乳癌の治療法としては、手術なしに又は 手術により患部を切除後、抗癌剤を点滴投与する補助化学療法が一般的である。し かし、多くの抗癌剤には、点滴投与した場合、吐き気、食欲低下及び脱毛等の副作 用が起こるという問題がある。
[0003] 一方、乳癌の発現に関してシクロォキシゲナーゼー 1 (COX— 1)及びシクロォキシ ゲナーゼー 2 (COX- 2)の活性が亢進することが報告されてレ、る（非特許文献 1 5 )。さらに、 C〇X_ 1及び COX— 2を阻害するためには非ステロイド系消炎鎮痛剤が 有効であることが知られている。
また、乳腺炎はうっ滞性乳腺炎と急性化膿性乳腺炎に区分される。うっ滞性乳腺炎 は、乳管内に乳汁がうっ滞した状態で、産褥直後に発症する。一方急性化膿性乳腺 炎は、ブドウ球菌、大腸菌、レンサ球菌等の細菌感染により発症する。このうち、急性 化膿性乳腺炎に関しては、消炎鎮痛剤を用いた治療が行われている (非特許文献 6
) o
し力、しながら、乳癌や乳腺炎は乳房内で発現又は発症するため、非ステロイド系消 炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を局所的に投与できないという問題があった。
[0004] 薬剤を局所投与により乳癌等の胸部疾患を治療しょうとする試みとしては、アドリア マイシン、ダナゾール、プロゲステロンを胸部に経皮投与する方法が報告されている (非特許文献 7、 8、特許文献 1)。
ff¾l :WO 2004/060322 明糸田 非特許文献 1 :医学の歩み， 204 (1) , 10— 19, 2003
非特許文献 2 Journal of the National Cancer Institute, 90 (21) , 1609 - 1620, 1998
非特許文献 3 Journal of Cellular Physiology, 190, 279 - 286, 2002 非特許文献 4 : Annual Reviews Medicine, 53, 35— 57, 2002
非特許文献 5 Carcinogenesis, 23 (2) , 245 - 256, 2002
非特許文献 6 :周産期医学， 34 (9) , 1443 - 1445, 2004
非特許文献 7 :横浜医学， 44, 487 -494, 1993
非特許文献 8： Dermatology and Venereology, V (2)， 65, 1951
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 従来の局所投与手段で非ステロイド系消炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を投与した 場合、その乳癌の存在部位及び乳腺炎の患部である乳腺への到達率が極めて低い こと力ら、実用化には到っていないのが現状である。
従って、本発明の目的は、非ステロイド系消炎鎮痛剤や抗癌剤を局所的に投与し、 乳腺内へ効率良く到達させて、乳癌及び/又は乳腺炎を治療する手段を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0006] そこで本発明者は、経皮吸収促進手段として知られているイオントフォレシスに着 目して検討したところ、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を含有するィォ ントフォレシス製剤のドナーを、乳頭部に貼付して通電させれば、これらの有効成分 の乳腺への移行率が、乳房部等の通常の皮膚に貼付して通電した場合に比べて飛 躍的に向上し、乳癌及び Z又は乳腺炎の局所投与による治療手段として有用である ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を有効成分と し、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所 投与するための乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤を提供するも のである。 また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を有効成分として含 有するドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局 所投与することを特徴とする乳癌及び/又は乳腺炎のイオントフォレシス治療法を提 供するものである。
また、本発明は、ドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有 効成分を局所投与するための乳癌及び Z又は乳腺炎のイオントフォレシス製剤製造 のための、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び Z又は抗癌剤の使用を提供するものであ る。
発明の効果
[0008] 本発明によれば、有効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤及び/又は抗癌剤を 乳腺内に特異的に吸収させることができるので、従来よりも少ない用量で乳癌及び/ 又は乳腺炎治療が可能となり、副作用が軽減できる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]本発明の乳癌及び Z又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤の断面概略説 明図を示す。
[図 2]本発明の乳癌及び Z又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のドナー及びレ セプターの形状の一例を示す。
[図 3]本発明の乳癌及び Z又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のドナー及びレ セプターの形状の一例を示す。
符号の説明
[0010] 1 :支持体
2 :電極
3 :パッド
4 :ライナー
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤は、ドナーを乳頭 部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ有効成分を局所投与するものである。こ こで乳頭部から通電により投与すると、乳房等の通常の皮膚から投与した場合と比較 して著しく透過性が向上することは全く予想外であつた。
[0012] 本発明の乳癌及び/又は乳腺炎治療薬の有効成分である非ステロイド系消炎鎮 痛剤としては、インドメタシン、ァセメタシン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、ァセトァミノフェン、ジクロフエナックナトリウム、アンフエナックナトリウム、イブプロ フェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフエナム酸、イブフエナック、 フェンブフェン、ァノレクロフエナック、フエ二ルブタゾン、メフエナム酸、ベンザダック、 ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノフィン、酒石酸ブトノレ ファノール、セレコキシブ、口フエコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコ キシブ、パレコキシブ Na、エトドラク、 NS— 398、メロキシカム等が挙げられる。このう ち、インドメタシン、セレコキシブが乳頭部から乳腺内への吸収効率の点で好ましぐ 特にインドメタシンが好ましレ、。
[0013] 抗癌剤としては、ィホスフアミド、シクロフォスフアミド等のアルキル化剤；カルポプラ チン、シスブラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチン等の白金化合物;塩酸イリノテカ ン、エトポシド、ドセキタクセル水和物、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、パク リタキセル、酒石酸ビノレルビン等の植物性抗癌剤；タエン酸タモキシフェン、塩酸フ アドロゾール水和物、フノレタミド、酢酸メドロキシプロゲステロン等のホルモン類；塩酸 ドキソルビシン、塩酸イダルビシン、ジノスタチンスチマラマー、塩酸ダウノルビシン、 塩酸ブレオマイシン、塩酸ェピルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸ピラルビシン、マ イトマイシン C等の抗腫瘍性抗生物質;カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、 ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、メルカプトプリン、塩酸ゲムシタビン、フルォロウ ラシル、力ぺシタピン等の代謝拮抗剤；ラタトン型シクロへプタペプチド構造の直鎖状 サーファタチン、トラスッズマム等のモノクローナル抗体等が挙げられる。このうち、シ クロフォスフアミド等のアルキルィ匕剤、フルォロウラシル等の代謝拮抗剤力 乳頭部か ら乳腺内への吸収効率の点で好ましぐ特にシクロフォスフアミド、フルォロウラシノレ（ 特に 5 _フルォロウラシル）が好ましい。
[0014] 本発明のイオントフォレシス製剤により、ドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭 部から乳腺内へ有効成分を局所投与した場合、後記実施例に示すように、薬剤の種 類により、移行性の程度は異なるものの、抗癌剤及び非ステロイド系消炎鎮痛剤は、 通常皮膚に対して通電した場合に比べて、乳頭部から乳腺内へ移行性が飛躍的に 向上する。当該移佇性は、インドメタシン、シクロフォスフアミド及びフルォロウラシル において特に顕著である。
[0015] イオントフォレシス製剤は、通常ドナーとレセプターとから構成される力 本発明の 乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤としては、少なくともドナーが 乳頭部に貼付されるものである。当該ドナーは電極及び前記有効成分含有パッドを 有し、当該有効成分含有パッド内に電解質を含有する形態であってもよい。イオント フォレシス製剤は一般的に、電源、アノード（電極、ノ ッド)及び力ソード（電極、パッド )から構成される。電極形状としては、アノードと力ソードが対型構造をなすもの、ァノ ード及び/又は力ソードが内側で、力ソード及び/又はアノードが外側の囲繞型構 造をなすものが挙げられる（Biological Pharmaceutical Bulletin, 26 (4) , 518 522, 2003)。ここで、ァニオン性薬物は力ソード、カチオン性薬物はアノードがド ナ一として用いられ、非イオン性薬物は電気浸透の原理を利用して、アノードがドナ 一として用いられる（Biological Pharmaceutical Bulletin, 24, 278— 283, 20 01； Biological Pharmaceutical Bulletin, 24, 671— 677, 200丄； Pharmace utical Research, 18, 1701— 1708, 2001)。
[0016] まずドナーについて説明する。ドナーは、基本的に図 1のように、支持体 1、電極 2、 有効成分を含有するパッド 3及びライナー 4で構成される。支持体としては、コットン、 ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリオレフイン、ポリエチレン、ビニロン、アセテート 、ポリプロピレン、ポリウレタン等が挙げられる。電極としては、アルミニウム（酸化アル ミニゥムを含む）、ステンレス、金、銀、塩化銀、白金、白金黒等が挙げられる。また、 有効成分を含有するパッドは、有効成分、溶媒、粘着性基剤及びさらに必要によつ ては電解質を含有する。さらに、ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等の プラスチック系のライナー、セルロース系のライナー及びシリコーン系剥離剤を表面 にコーティングした上記ライナー、紙シート等が挙げられる。
[0017] 本発明においてパッドを構成する溶媒としては、水；エチレングリコール、ジェチレ ングリコーノレ、トリエチレングリコーノレ エチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、ェチ レングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエ チレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリ コール、ジプロピレングリコールポリエチレングリコール、 2—ェチルー 1、 3—へキサ ンジオール、ポリプロピレングリコーノレ 2000、ポリプロピレングリコール、 （濃）グリセリ ン、バチルアルコール、ペンタエリトリトーノレ、 D—ソルビトール液等の多価アルコール ；エタノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、ペンジノレアノレコーノレ、ラウリノレアノレコーノレ、セ タノール、ステアリルアルコール、ォレイルアルコール、ラノリンアルコール等のアルコ ール；アジピン酸ジイソプロピル、トリァセチン、セバシン酸ジイソプロピル、トリイソオタ タン酸、炭素数が 6 - 12の中鎖脂肪酸トリグリセリド等のエステル類；クロタミトン等の ケトン類等が挙げられ、これらは 1種又は 2種以上を組み合わせて用いることができる
[0018] 本発明においてパッドを構成する粘着性基剤としては、ポリアクリル酸、ポリアクリノレ 酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、 N—ビニルァセトアミド—アクリル酸共重合 体等の水溶性粘着性基剤、エステルガム、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化 水素樹脂、ポリブテン、ロジン等の疎水性粘着性基剤が挙げられる。これらは、 1種又 は 2種以上を組み合わせて用いることができる。
[0019] また本発明においてパッドを構成する電解質として塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭 化ナトリウム、臭化カリウム、塩ィ匕カルシウム、臭化カルシウム等を用いてもよい。
[0020] さらに、パッド中には、基剤、粘稠剤、保存剤、 pH調整剤、油成分、芳香剤、安定 化剤、界面活性剤、硬化剤及び吸収促進剤を添加することも可能である。
[0021] 基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ェチルセルロース、カラギーナン、カルメロ一 スナトリウム、カンテン、キサンタンガム、ゼラチン、カオリン、ベントナイト、モンモリナ イト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケィ酸、 D_ソルビトール、タルク、テルペン樹脂、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
[0022] 粘稠剤としては、カルボキシビュルポリマー、尿素、ポリビュルアルコール、メタリン 酸ナトリウム等が挙げられる。
[0023] 保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、フエノール、タレゾール等のフエノー ル性物質、クロロブタノール、フエニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザ ルコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム等の逆性石鹼、安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酸、 サリチル酸等の酸性物質が挙げられる。
[0024] pH調整剤としては、クェン酸、クェン酸ナトリウム、塩酸、グリシン、コハク酸、酢酸、 ジイソプロパノールァミン、酒石酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸、ホウ酸、 リンゴ酸、燐酸等が挙げられる。
[0025] 油成分としては、ォリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、サフラワー油、ヒマヮリ油、サザン 力油、大豆油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、パーム油、チヨウジ油等が挙げられる。 芳香剤としては、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨウジ油、ハツ力油等が挙げられる。
[0026] 安定化剤としては、ビタミン E、ブチルヒドロキシァ二ソール等の抗酸化斉 1J、ァスコノレ ビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の還元剤、クェン酸ナトリウム、 酒石酸ナトリウム、レシチン、 EDTA等の相乗化剤等が挙げられる。
[0027] 界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリノレ 硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニ ゥム、塩化セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸ダリセリ ノレ、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
[0028] 硬化剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロサルタ イト、ジヒドロキシアルミニウムァミノアセテート等が挙げられる。
[0029] 吸収促進剤としては、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル等の非ィォ ン性界面活性剤、カルボン酸等の水溶性高分子化合物、サリチル酸及びその誘導 体等の芳香族カルボン酸化合物、力プリン酸、ォレイン酸等の脂肪族カルボン酸化 合物、 L—メントール等のテルペン類、イソプロピルミリステート、ジェチルセバケート 等のエステル類、胆汁酸塩、水素添加ラノリン、エイゾン等が挙げられる。
[0030] パッド中の有効成分の含有量は、 0. 01〜20質量0 /0、さらに 0. 1〜： 10質量％であ るのが、有効成分の乳頭から乳腺への移行性の点から好ましい。
[0031] また、本発明の乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のレセプター も、基本的に図 1のように、支持体 1、電極 2、パッド 3及びライナー 4で構成される。支 持体、電極及びライナーはドナーと同様なものを用い、パッド中には有効成分は含ま れず、電解質が含有される。
[0032] さらに、 WO 98/35722のように、電源、ドナー及びレセプターが一体化した囲 繞構造をなすものでもよいし、電源、ドナー及びレセプターが別に対型構造となった 形態でもよい。
[0033] 本発明においては、ドナーを乳頭部に貼付し、レセプターを乳房部に設けるのが、 非ステロイド系消炎鎮痛剤及び z又は抗癌剤を乳頭部から乳腺内に選択的かつ効 率良く移行させる点で好ましい。この場合、ドナーは乳頭部全体を覆う大きさのドナ 一であるのが好ましレ、。一方、レセプターは、少なくとも乳房の患部を覆う大きさのレ セプターであるのが好ましい。またドナーの形状は限定されないが、乳頭を覆う点か ら円形又は楕円形が好ましぐレセプターは少なくとも乳房の患部を覆う点から、円形
、楕円形、円盤状又は楕円盤状が好ましい（図 2及び図 3)。特に好ましいレセプター は、乳頭部を除く乳房全体を覆う形態、例えば円盤状又は楕円盤状（図 3)である。
[0034] 本発明の乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤は、ドナーとして電 極及び有効成分を含むパッドを有し、レセプターとして電極及び電解質含有パッドを 有するものである力 ドナーを乳頭部に、レセプターを乳房部にそれぞれ貼付した後 、通電することにより、例えば有効成分がインドメタシンのようなァニオン性薬物の場 合、ドナー（力ソード）からレセプター（アノード）への電子の流れが発生し、この流れ によりドナー中のインドメタシンは乳腺へ吸収される。カルモフール、フルォロウラシ ルのような非イオン性薬物の場合は、ドナー（アノード）からレセプター（力ソード）への 他の陽イオンの移行に伴う水の流れにより乳腺へ吸収される。
実施例
[0035] 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に 何ら限定されるものではない。
[0036] 実施例 1
インドメタシンを含有する溶液を用レ、、イオントフォレシスによるビーダノレ犬摘出皮 膚を介した透過実験（in vitro)を行った。
摘出皮膚はビーダノレ犬 (雄、 3才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び 乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、ィドメシンコーヮゾル (興和株 式会社製、ロット番号 QF45)をそのまま用いた。レセプター溶液は、マクロゴール 40 0と生理食塩水の混合溶媒（混合比；マクロゴール 400/生理食塩水 = 6： 4)を用い た。フランツセルに 2種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液 1 mL及びレセプター溶液 19mLを満たした。ドナー（力ソード）側に塩化銀電極、レセ プター（アノード)側に銀電極を液に十分接触するように挿入し、直流電圧電流発生 器により 0又は 3Vを 100分間通電した。通電開始後、 20、 40、 60、 80及び 100分経 過時にレセプター側のサンプリングロカ、らレセプター液 lmLを採取し、新しいレセプ ター液 lmLを補充した。採取したレセプター液中のインドメタシン濃度を HPLC法で 測定した。なお、乳頭（0. 196cm2)を含む皮膚には、乳頭以外の皮膚（0. 589cm2 )を含むため、全透過面積 (0. 785cm2)を基準にして、乳頭部位だけの透過量に補 正した。
[0037] インドメタシンの累積透過量の経時変化及び 100分経過後の増加比率を表 1に示 した。通常皮膚におけるインドメタシンの透過性は、通電（3V)した場合でも約 2倍の 増加であるのに対し、乳頭からのインドメタシンの透過性は、無通電の場合約 10倍通 常皮膚より増加し、通電 (3V)した場合、通常皮膚より約 17倍増加した。
[0038] [表 1] インドメ夕シン透過量 ( g/cm2) 及び増加比率一覧表
Figure imgf000011_0001
実施例 2
シクロフォスフアミドを含有する溶液を用い、イオントフォレシスによるビーグル犬摘 出皮膚を介した透過実験（in vitro)を行った。
摘出皮膚はビーグル犬 (雌、 3才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び 乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、シクロフォスフアミド 25mMを 含有する緩衝液（133mM NaClを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH3)を用いた 。レセプター溶液は、 133mM NaClを含む 25mM HEPES緩衝液（pH3)を用い た。
フランツセルに 2種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液 3mL 及びレセプター溶液 3 lmLを満たした。ドナー（アノード）側及びレセプター（力ソード )側電極にアルミニウム箔を装着し、電極を液に十分接触するように揷入し、直流電 圧電流発生器により 0又は 0. ImAZ cm2で 180分間通電した。通電開始後、 30、 6 0、 90、 120、 150及び 180分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプタ 一液 lmLを採取し、新しいレセプター液 lmLを補充した。採取したレセプター液中 のシクロフォスフアミド濃度を HPLC法で測定した。なお、乳頭（0. 629 cm2)を含む 皮膚には、乳頭以外の皮膚（2. 511cm2)を含むため、全透過面積（3. 14cm2)を 基準にして、乳頭部位だけの透過量に補正した。
[0040] シクロフォスフアミドの累積透過量の経時変化及び 180分後の増加比率を表 2に示 した。通常皮膚におけるシクロフォスフアミドの透過性は、通電（0. ImA/cm2)した 場合でもほとんど変化しなかった。さらに、乳頭からの透過性も通常皮膚と比較して 向上しなかった。それにもかかわらず、乳頭から通電（0. ImA/cm2)した場合の透 過性は、通常皮膚より 7. 1倍増加した。
[0041] [表 2]
シクロフォスフアミド透過量 ( g/cm2)及び増加比率一覧表
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
5—フルォロウラシノレを含有する溶液を用レ、、イオントフォレシスによるビーグル犬 摘出皮膚を介した透過実験 (in vitro)を行った。
摘出皮膚はビーダノレ犬 (雌、 3才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び 乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、 5_フルォロウラシル 1 %を 含有する緩衝液（133mM NaClを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH8. 5)を用い た。レセプター溶液は、生理食塩水を用いた。
フランツセルに 2種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液 lmL 及びレセプター溶液 19mLを満たした。ドナー（力ソード）側及びレセプター（アノード )側電極にアルミニウム箔を装着し、電極を液に十分接触するように揷入し、直流電 圧電流発生器により 0又は 3Vを 360分間通電した。通電開始後、 60、 120、 180、 2 40、 300及び 360分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液 lmL を採取し、新しいレセプター液 lmLを補充した。採取したレセプター液中の 5 _フル ォロウラシル濃度を HPLC法で測定した。なお、乳頭（0. 385cm2)を含む皮膚には 、乳頭以外の皮膚（0. 4cm2)を含むため、全透過面積 (0. 785cm2)を基準にして、 乳頭部位だけの透過量に補正した。
[表 3]
Figure imgf000015_0001
5—フルォロウラシルの累積透過量の経時変化及び 360分後の増加比率を表 3に 示した。通常皮膚における 5—フルォロウラシノレの透過性は、通電（3V)した場合約 3 000倍に増カロした。一方、乳頭からの 5—フルォロウラシルの透過性は、無通電の約 40倍通常皮膚より増加し、通電（3V)した場合、通常皮膚より約 10000倍増加した。
[0045] 実施例 4
ポリビュルアルコール (部分けん化物） lgを生理食塩水 40g中に添カ卩し、 50°Cに過 熱して溶解させた。室温まで冷却後、ェデト酸ナトリウム 0. lg及び酒石酸 1. 3gを添 加して溶解させた後、濃グリセリン 20gをカ卩えて水相とした。別に、カルメロースナトリ ゥム 3. 5g、ポリアクリル酸部分中和物（NP_ 700) 5g、ポリアクリル酸部分中和物（N P— 800) 5g及びジヒドロキシァノレミニゥムアセテート 0. 2gを、マクロゴーノレ 400 20 gに添加し、均一に懸濁させ油相とした。水相中に油相を添加し、さらに生理食塩水 を添カ卩し、全量 100gとした。この混合物を練合機で均一に練合し、展延機で厚さ lm mに展延し、表 4の組成のパッドを調製した。
[0046] [表 4]
Figure imgf000016_0001
表 4の油相中にインドメタシン lgを溶解させ、インドメタシンを含有するパッドを作製 し、これにアルミニウム電極を貼り合わせて図 3の円形状のドナーを得た。一方、表 4 のパッド (インドメタシンを含まなレ、）にアルミニウム電極を張り合わせて図 3の形状の レセプターを得た。

Claims

請求の範囲
[I] 非ステロイド系消炎鎮痛剤及び Z又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを 貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌 及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤。
[2] 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項 1記載の製剤。
[3] 抗癌剤が、シクロフォスフアミド又はフルォロウラシルである請求項 1記載の製剤。
[4] イオントフォレシス製剤のドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請 求項:!〜 3のいずれか 1項記載の製剤。
[5] 乳房部にレセプターを貼付するものである請求項 1〜4のいずれ力 1項記載の製剤
[6] イオントフォレシス製剤力 乳頭部にドナーを、乳房部にレセプターを貼付するもの であり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大 きさである請求項 4又は 5記載の製剤。
[7] レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項 6記 載の製剤。
[8] 非ステロイド系消炎鎮痛剤及び Z又は抗癌剤を有効成分として含有するドナーを 乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与すること を特徴とする乳癌及び Z又は乳腺炎のイオントフォレシス治療法。
[9] 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項 8記載の治療法。
[10] 抗癌剤が、シクロフォスフアミド及びフルォロウラシノレである請求項 8記載の治療法。
[II] ドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請求項 8〜： 10のいずれか 1 項記載の治療法。
[12] 乳房部にレセプターを貼付するものである請求項 8〜： 11のいずれ力、 1項記載の治 療法。
[13] ドナーを乳頭部に、レセプターを乳房部にそれぞれ貼付して行う方法であり、ドナ 一が乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大きさである 請求項 11又は 12記載の治療法。
[14] レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項 13記 載の治療法。
[15] 乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投 与するための乳癌及び/又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤製造のための、 非ステロイド系消炎鎮痛剤及び Z又は抗癌剤の使用。
[16] 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項 15記載の使用。
[17] 抗癌剤が、シクロフォスフアミド又はフルォロウラシルである請求項 15記載の使用。
[18] イオントフォレシス製剤のドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請 求項 15〜 17のいずれ力 4項記載の使用。
[19] 乳房部にレセプターを貼付するものである請求項 15〜： 18のいずれか 1項記載の使 用。
[20] イオントフォレシス製剤が、乳頭部にドナーを、乳房部にレセプターを貼付するもの であり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大 きさである請求項 18又は 19記載の使用。
[21] レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項 20記 載の使用。
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