EA026988B1 - Усиленные полиамином составы для ионтофореза соединения триптана - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки суматриптана сукцината, содержащему анодный резервуар и катодный резервуар, при этом анодный резервуар содержит от 3,0 до 5,0% суматриптана сукцината и другие компоненты, определенные в формуле изобретения. Ионтофоретический трансдермальный пластырь согласно настоящему изобретению позволяет вводить высокие дозы суматриптана сукцината, не вызывая при этом значительного раздражения кожи.

Description

Способ ионтофореза был описан ЬеИис в 1908 году и с тех пор получил коммерческое использование в доставке электрически заряженных молекул терапевтического агента, такого как пилокарпин, лидокаин и дексаметазон. В этом способе доставки ионы, несущие положительный заряд, перемещаются через кожу со стороны анода электролитической электрической системы, в то время как ионы, несущие отрицательный заряд, перемещаются через кожу со стороны катода электролитической электрической системы.

Более ранние и некоторые существующие в настоящее время устройства для ионтофореза обычно состоят из двух электродов, которые прикрепляются к коже пациента адгезивными материалами, каждый из которых соединяется кабелем с источником дистанционного питания, обычно с электроизмерительным прибором с микропроцессорным управлением.

В недавней публикации указано, что суматриптан может эффективно доставляться трансдермально с помощью ионтофореза (Ретеша-Ροηΐ е! а1., 1. Рбагт. §сг 94, 2183-2186, 2005). В этом исследовании было обнаружено, что ионтофоретическая доставка суматриптана осуществлялась со скоростью в 385 раз выше, чем при пассивном транспорте.

В другом недавнем исследовании было сделано заключение, что ионтофорез может быть полезным в доставке соединений против мигрени. В этом исследовании двухкомпонентную систему, состоящую из электронного контроллера, соединенного кабелем с трансдермальным пластырем, использовали для доставки золмитриптана. Компания, предоставившая результаты данного исследования, сделала заключение, что возможность программирования ионтофоретических модулей дает возможность быстрой начальной доставки для немедленного действия, в то время как непрерывная низкая поддерживающая доза может применяться для профилактики повторного возникновения головной боли. Существенным ограничением этого устройства является двухкомпонентная структура системы доставки; кабельные соединения между контроллером и пластырями является неудобными для пользователя. К тому же программируемые контроллеры могут быть дорогими для одноразового использования или теряться, загрязняться, ломаться и т.д. при многократном использовании.

Сущность изобретения

Изобретение основано, по меньшей мере частично, на обнаружении того, что применение полиаминов в составах для ионтофореза позволяет вводить значительно более высокие дозы терапевтических агентов за счет использования более высоких объемов электроэнергии без вызывания у субъекта значительного раздражения кожи. Например, полиаминовые составы изобретения позволяют использовать ток до 4 мА без вызывания значительной эритемы у субъекта, использующего пластыри.

В одном варианте изобретение относится, по меньшей мере частично, к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки соединения триптана или его соли. Пластырь включает анодный резервуар, катодный резервуар и соответствующую электрическую схему. Кроме того по меньшей мере один из резервуаров содержит смесь, которая включает, но не ограничивается полиаминовым гидрогелем, водой, соединением триптана или его солью, и факультативно одно или более вспомогательных веществ.

В другом варианте изобретение также относится к ионтофоретическим пластырям, в которых анодный резервуар включает: примерно от 3.0 до 5.0% суматриптана сукцината; примерно от 84 до 88% воды; примерно от 4.0 до 7.0% алкилированного метакрилатного сополимера; примерно от 1.0 до 6.0% жирных кислот (напр., примерно от 1.0 до 5.0% лауриновой кислоты и примерно от 0.05 до 0.75% адипиновой кислоты); и примерно от 0.05 до 0.75% метил-пара-гидроксибензоата.

В еще другом варианте изобретение также характеризуется ионтофоретическими трансдермальными пластырями, в которых катодный резервуар включает: примерно от 95 до 98% воды; примерно от 1.0 до 3.0% гидроксипропилцеллюлозы; примерно от 0.5 до 1.5% соли; и примерно от 0.05 до 0.75% метилпара-гидроксибензоата.

Изобретение также относится, по меньшей мере частично, к способам лечения субъекта (например, восприимчивого к соединению триптана состояния, например мигрени) путем введения эффективного количества соединения триптана или его соли субъекту с помощью ионтофоретического трансдермального пластыря, как описано здесь.

Подробное описание изобретения

1. Ионтофоретические пластыри.

Изобретение относится, по меньшей мере частично, к интегрированному ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки соединения триптана или его соли.

Термин ионтофоретический трансдермальный пластырь включает интегрированные устройства, которые позволяют вводить соединения триптана через кожу с помощью электрического тока для стимулирования абсорбции лекарственного средства из пластыря через кожу субъекта. В одном варианте пластырь включает электрические компоненты, соединение триптана и слой клейкой подложки.

В одном варианте изобретение относится, по меньшей мере частично, к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки соединения триптана или его соли. Пластырь включает анодный резервуар, катодный резервуар и соответствующую электрическую схему. Кроме того, по меньшей мере

- 1 026988 один из резервуаров содержит полиамин и смесь, которая включает, но не ограничивается, воду, соединение триптана или его соль, и факультативно одно или более вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь, усилители растворимости, усилители проницаемости, консервирующий и/или противомикробный агент.

Термин полиамин, в частности, включает катионные органические соединения, содержащие по меньшей мере две положительно заряженные группы, предпочтительно аминогруппы, включающие, но не ограничивающиеся простейшими аминогруппами и/или третичными аминогруппами. Изобретение также включает полиамины, которые содержат, например, пирролидино, пиперидино или морфолино группы. В целом, полиамины, использующиеся согласно настоящему изобретению, предпочтительно включают полиэлектролиты, которые являются полимерами или макромолекулами, содержащими два или более положительных заряда при растворении в воде или водном растворителе.

В другом варианте термин полиамин включает органические соединения, содержащие две или более простейшие аминогруппы. Примеры включают путресцин, кадаверин, спермидин и спермин. Другие полиамины включают циклен и другие циклические полиамины. Примеры полимерных полиаминов включают такие, которые основаны на азиридиновом мономере, например полиэтиленамин.

Согласно одному варианту изобретения полиамин включает акрилатные сополимеры, метакрилатные сополимеры, алкилированные акрилатные сополимеры и/или алкилированные метакрилатные сополимеры. Эти сополимеры содержат две или более аминогруппы, как определено выше.

Алкильная группа может быть выбрана из С₁-С₁₂ алкильных групп (линейных или разветвленных), таких как, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Алкилированные сополимеры могут также включать гидроксилированные алкильные группы, предпочтительно С₁-С₁₂ гидроксиалкильные группы, такие как, например, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил. В отношении полиаминов примером аминогруппы является диаминоэтильная группа, присутствующая в органическом соединении, факультативно в полимерном органическом соединении.

Другие примеры полимерных полиаминов изобретения включают, но не ограничиваются, метакрилатные сополимеры, такие как сополимеры бутилированного и/или метилированного метакрилата(ов) и диметиламиноэтил метакрилата. Другие примеры сополимеров включают основный бутилированный метакрилатный сополимер, описанный в РНагтасороеа Еигораеа (РН. Еиг.), амино метакрилатный сополимер, описанный в υδΡ/ΝΕ, и аминоалкил метакрилатный сополимер Е, описанный в Парапете РЬаттасеийса1 ЕхаргеПз. Такие сополимеры являются коммерчески доступными с торговыми марками Еийгадй® (от Еуошк 1пйи81пе8, ранее Эедикка), например Еийтадй® КЬ 100, Еийгадй® КЬ ΡΟ. Еийгадй® Κδ 100, Еийтадй® Κδ РО и Еийтадй® Е 100.

ЕиЭКАС1Т® Е 100 является катионным сополимером на основе диметиламиноэтил метакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Средняя молекулярная масса этого полимера составляет приблизительно 150,000.

В целом, любые полиамины, содержащие по меньшей мере две аминогруппы, как определено выше, могут использоваться в композициях настоящего изобретения при условии их токсикологической безопасности и пригодности для использования в фармацевтических продуктах. Полиамины, эффективные в производстве композиций настоящего изобретения, могут быть выбраны, например, из циклических и макроциклических полиаминов, таких как циклен, полиаминов на основе азиридинового мономера, таких как полиэтиленимины, а также полиэтиленаминов, путресцина, кадаверина, спермидина, спермина, а также полипропиленимина, поливиниламина, поливинилимина, поливинилимидазола, поливинилпиридина и полигуанидинов. В одном варианте полиаминовые соединения настоящего изобретения имеют молекулярную массу 1500 или выше.

В другом варианте композиция настоящего изобретения содержит комбинацию по меньшей мере двух разных полиаминовых соединений, выбранных из полиаминовых соединений, описанных выше.

Полиаминовые соединения, применяющиеся в соответствии с композициями изобретения, присутствуют в форме полиаминовых солей, в частности водорастворимых полиаминовых солей. Пригодные соли можно получить путем объединения или взаимодействия вышеуказанных полиаминов с пригодными кислотами, предпочтительно органическими кислотами с помощью стандартных методик.

В одном варианте соотношение указанного полиамина(ов) или полиаминовой соли(ей) находится в диапазоне примерно от 1 до 25 мас.%, примерно от 5 до 20 мас.% или примерно от 10 до 18 мас.% по отношению к общей массе композиции.

В другом варианте анодный резервуар может содержать примерно от 3.0 до 10.0%, примерно от 4.0 до 9.0%, примерно от 5.0 до 8.0%, примерно от 5.0 до 6.0% или примерно 5.86% алкилированного метакрилатного сополимера, напримербутилированного метакрилатного сополимера, например, Еийгадй Е100.

В другом варианте настоящего изобретения композиция, кроме того, содержит по меньшей мере одну кислоту, выбранную из жирных кислот и дикарбоновых кислот. Однако другие типы органических кислот также могут использоваться, например, кислоты, выбранные из гидроксиалкановых кислот и/или трикарбоновых кислот.

- 2 026988

С помощью объединения описанного выше полиамина(ов), например, содержащих аминогруппу полиакрилатных сополимеров с одной или более кислотами, выбранными из жирных кислот и дикарбоновых кислот, получали соответствующие полиаминовые соли. Эти полиаминовые соли в целом являются водорастворимыми и при растворении в воде образуют полимерный электролит. Более того, было обнаружено, что настоящие композиции, включающие указанные полиаминовые соли, являются особенно пригодными в качестве носителя или резервуара для ионных, диссоциированных активных агентов в ионтофоретическом устройстве.

Кроме того, было обнаружено, что с помощью объединения полиамина(ов) с одной или более из указанных кислот в присутствии воды можно получить гидрогели, которые являются особенно полезными в качестве резервуарных композиций в ионтофоретических системах.

Термин жирные кислоты включает алифатические монокарбоновые кислоты, имеющие алифатическую концевую часть, содержащую до 30 атомов углерода, при этом кислоты могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Предпочтительно использовать Сб-См насыщенные жирные кислоты. Жирные кислоты, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, капроновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, тетрадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, каприловую кислоту и стеариновую кислоту.

Термин дикарбоновая кислота включает органические соединения, которые являются замещенными двумя функциональными группами карбоновой кислоты, при этом соединения включают линейные, разветвленные и циклические соединения, и при этом соединения могут быть насыщенными или ненасыщенными. Например, дикарбоновая кислота может быть выбрана из дикарбоновых жирных кислот, в частности из Сд-Сцэ дикарбоновых кислот. Примеры жирных дикарбоновых кислот включают глутаровую кислоту, адипиновую кислоту и пимелиновую кислоту.

В других вариантах композиция может содержать комбинацию, включающую по меньшей мере две жирных кислоты или комбинацию, включающую по меньшей мере две дикарбоновых кислоты, или комбинацию, включающую по меньшей мере одну жирную кислоту и по меньшей мере одну дикарбоновую кислоту.

В целом, количество жирной кислот(ы) и/или дикарбоновой кислот(ы) устанавливается таким образом, чтобы, по меньшей мере, быть достаточным для растворения полиамина(ов) и/или других компонентов, присутствующих в композиции(ях). Такая растворимость может являться важной, например, для получения гидрогелевой композиции, обладающей одним или более свойствами, такими как, например, полутвердая или твердая консистенция, а также адгезионные свойства к поверхности кожи.

Предпочтительно, чтобы общее количество жирных(ой) кислот(ы) и/или дикарбоновых(ой) кислот(ы) в композиции находилось в диапазоне от 0.1 до 15 мас.%, особенно в диапазоне от 0.5 до 10 мас.%. Согласно другому варианту концентрация жирных(ой) кислот(ы) может составлять примерно от 0.1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0.5 до 7.0 мас.%. Согласно еще другому варианту концентрация дикарбоновых(ой) кислот(ы) может составлять примерно от 0.05 до 5 мас.% или примерно от 0.1 до 2.0 мас.%.

Композиции изобретения могут быть составлены в виде гидрогелей, которые включают по меньшей мере один гелеобразующий полимер (например, полиамин или его соль, как описано выше, и/или другой гелеобразующий полимер, известный в области фармацевтических композиций), вместе с гелеобразующим количеством воды или водной смеси растворителя.

Соответствующие количества воды и гелеобразующих компонентов можно установить таким образом, чтобы получить гидрогель, имеющий твердую или полутвердую консистенцию. Однако композиции настоящего изобретения могут быть также составлены в виде жидкостей.

В других вариантах гидрогелевые композиции могут включать дополнительные гелеобразующие полимеры, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из полиакрилатов или производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза.

Ионную силу можно установить путем изменения соотношения воды в гидрогеле. Таким образом, ионная сила может быть установлена для оптимизации эффективности ионтофоретического процесса в каждом конкретном случае.

Термин соединение триптана включает соединения триптана, производные и их соли. Термин также включает соединения, которые содержат 2-(1Н-индол-3-ил)-И,М-диметилэтанаминовую группу. Примеры соединений триптана включают, но не ограничиваются, алмотриптан, фроватриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, суматриптан, наратриптан и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры соединений триптана, которые можно использовать в способах изобретения, включают перечисленные в табл. 1. Концентрации соединения триптана в плазме для поддержания эффективного количества будет различаться в зависимости от используемого соединения. В случае суматриптана начальная концентрация в плазме, составляющая 15-20 нг/мл может в целом являться эффективной. Однако начальная концентрация между 20 и 25, возможно 22.5 нг/мл, может являться желательной.

- 3 026988

Табл. 1 показывает дополнительную фармакокинетику триптана, где С_шах представляет собой ожидаемую максимальную концентрацию в плазме пациента и ЛИС представляет собой общую концентрацию в плазме.

Таблица 1

Фармакокинетика триптана

Лекарственный препарат	Стах НГ/МЛ	АиС нг.ч/мл
Алмотриптан	52	310
Фроватриптан	5	45

Элетриптан	200	1,300
Наратриптан	8	75
Ризатриптан	22	78
Золмитриптан	4	20

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений триптана, которые можно использовать в способах и пластырях изобретения, включают, но не ограничиваются, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, лактат, цитрат, тартрат, салицилат, сукцинат, малеат, глюконат, мезилат, лаурат, додецилат, миристат, пальмитат, стеарат, коконоат, бехинат, олеат, линолеат, линоленат, эйкозапентаеноат, эйкозагексаеноат, докозапентаеноат, докозагексаеноат, эйкозаноиды и подобные. В другом варианте соединением триптана является суматриптана сукцинат. В определенных вариантах соль соединения триптана можно выбрать таким образом, чтобы она не взаимодействовала с другими компонентами пластыря, такими как металлический электрод. В определенных вариантах соль можно выбрать таким образом, чтобы она не формировала значительного количества нерастворимого осадка при контакте с металлическими компонентами пластыря изобретения.

В одном варианте резервуар включает смесь, которая содержит примерно от 0.1 до 20%, примерно от 0.2 до 10%, примерно от 2 до 10%, примерно от 3 до 5% триптана или примерно от 0.1 до 0.5% триптана, например суматриптана.

Резервуары могут состоять из гидрогеля, в который может абсорбироваться раствор суматриптана. Гидрогель может быть или может не быть в основном поперечно сшитым. Гидрогель может состоять из одного или более полимеров. Примеры полимеров, на основании которых может быть образован гидрогель, включают полиакрилаты, полиизобутилен, производные целлюлозы, полиизопрен, стиролполибутилен-стирольные блок-сополимеры, полисилоксаны, полиуретаны и их комбинации.

В другом варианте в состав добавлен ион-компенсатор для усиления растворимости гидрогеля путем, например, компенсации потерянных гидрофильных ионов.

В одном варианте ион-компенсатором является адипиновая кислота. В одном варианте состав содержит эффективное количество жирной кислоты, например количество, достаточное для растворения гидрогеля или полиамина таким образом, чтобы пластырь выполнял свою функцию. Жирная кислота может быть дикарбоновой жирной кислотой, например, С₄-С₁₀ дикарбоновой кислотой. Примеры жирных дикарбоновых кислот включают глутаровую, адипиновую и пимелиновую кислоты. В другом варианте пластырь содержит примерно от 0.1 до 1.0%, примерно от 0.15 до 0.5% или примерно от 0.20 до 0.40% адипиновой кислоты.

В другом варианте резервуар может содержать гидрогель или жидкую водную композицию, которая включает алкилированный метакрилатный полиаминовый сополимер, примерно от 0.5 до 10 мас.% по меньшей мере одного триптана или его соли, примерно от 0.02 до 0.5 мас.% метил-парагидроксибензоата, примерно от 1.0 до 5.0 мас.% лауриновой кислоты и примерно от 0.05 до 0.75 мас.% адипиновой кислоты, и указанная гидрогелевая композиция содержит воду в количестве по меньшей мере примерно 80 мас.%.

В другом варианте резервуар может содержать гидрогель или жидкую водную композицию, которая включает примерно от 4 до 7 мас.% алкилированного метакрилатного полиаминового сополимера, примерно от 3 до 5 мас.% по меньшей мере одного соединения триптана или его соли, примерно от 1 до 5 мас.% лауриновой кислоты, примерно от 0.05 до 0.75 мас.% адипиновой кислоты, примерно от 0.05 до 0.75 мас.% метил-пара-гидроксибензоата, и примерно от 84 до 88 мас.% воды.

В другом варианте резервуар может содержать примерно 4.00 мас.% соединения триптана, примерно 86.37 мас.% воды, примерно 5.86 мас.% алкилированного метакрилатного сополимера (т.е. полиамина), примерно 3.40 мас.% лауриновой кислоты, примерно 0.27 мас.% адипиновой кислоты и примерно 0.10 мас.% метил-пара-гидроксибензоата, при этом каждая указанная величина может отклоняться на ± 10% относительно указанной средней величины.

В одном варианте каждый резервуар имеет площадь поверхности примерно 1 см², примерно 2 см², примерно 3 см², примерно 4 см², примерно 5 см², примерно 6 см², примерно 7 см², примерно 8 см², при222222 мерно 9 см , примерно 10 см , примерно 11 см , примерно 12 см , примерно 13 см , примерно 14 см ,

- 4 026988 примерно 15 см², примерно 16 см², примерно 17 см², примерно 18 см², примерно 19 см², примерно 20 см², 2 2 2 2 2 2 примерно 21 см , примерно 22 см , примерно 23 см , примерно 24 см , примерно 25 см , примерно 26 см , 222222 примерно 27 см , примерно 28 см , примерно 29 см , примерно 30 см , примерно 31 см , примерно 32 см , примерно 33 см², примерно 34 см², примерно 35 см², примерно 36 см², примерно 37 см², примерно 38 см²,

222222 примерно 39 см², примерно 40 см², примерно 41 см², примерно 42 см², примерно 43 см², примерно 44 см²,

22222 примерно 45 см , примерно 46 см , примерно 47 см , примерно 48 см , примерно 49 см или примерно 50 см² или больше.

В другом варианте резервуар является самоприлипающим. Резервуар может также содержать дополнительный агент, придающий клейкость, включающий, но не ограничивающийся углеводородными смолами, производными канифоли, гликолями (например, глицерол, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) и янтарной кислотой.

Термин усилитель растворимости включает соединения, которые увеличивают растворимость соединения триптана в его носителе. Это может быть достигнуто, например, путем изменения взаимодействия соединения триптана с носителем с помощью введения разных вспомогательных веществ или путем изменения кристалличности соединения триптана. Примеры усилителей растворимости включают водные диолы, такие как пропиленгликоль и глицерол; моноспирты, такие как этанол, пропанол или высшие спирты; ΌΜδΘ; диметилформамид; Ν,Ν-диметилацетамид; 2-пирролидон; Ы-(2-гидроксиэтил)пирролидон; Ν-метилпирролидон; 1-додецилазациклопентан-2-она и другие п-замещенные-алкил-азациклоалкил-2-оны.

Термин усилитель проницаемости включает соединения, которые увеличивают проницаемость кожи к соединению триптана, т.е. таким образом, чтобы увеличить скорость, при которой соединение триптана проникает через кожу и входит в кровяной поток. Эффект усиления проницаемости (например, с помощью использования таких усилителей) можно наблюдать, например, путем измерения скорости диффузии соединения триптана через кожу животного или человека с помощью диффузора.

Примеры усилителей проницаемости включают, но не ограничиваются, диметилсульфоксид (ΌΜδΘ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΆ), децилметилсульфоксид (С₁₀ ΜδΟ), полиэтиленгликоль монолаурат (ΡΕΟΜΕ), пропиленгликоль (РО), ΡΟΜΕ, глицерол монолаурат (ΟΜΕ), лецитин, 1-замещенные азациклогептан-2-оны (например, 1-н-додецилциклазациклогептан-2-она), спирты и подобные. Усилителем проницаемости может также являться растительное масло, такое как, например, подсолнечное масло, хлопковое масло и кукурузное масло.

Кроме того, для усиления растворимости полиаминов могут использоваться другие агенты. Примеры таких растворяющих агентов включают, но не ограничиваются, жирные кислоты, например С₆-С1₄ насыщенные жирные кислоты. Примеры насыщенных жирных кислот включают капроновую, декановую, миристиновую, пальмитиновую, лауриновую и каприловую кислоты. В другом варианте жирной кислотой является лауриновая кислота и присутствует в количестве примерно от 0.1 до 10%, примерно от 0.2 до 9.5%, примерно от 0.3 до 9.0%, примерно от 0.4 до 8.5%, примерно от 0.5 до 8.0%, примерно от 1.0 до 7.0%, примерно от 1.5 до 6.0%, примерно от 2.0 до 5.0%, примерно от 3.0 до 4.0% или примерно 3.40%.

Термин противомикробный агент включает агенты, которые предотвращают рост микробов в пластыре. Примеры противомикробных средств включают, но не ограничиваются, соли хлоргексидина, такие как иодопропинил бутилкарбамат, диазолидинил мочевина, хлоргексиден диглюконат, хлоргексиден ацетат, хлоргексиден изетионат и хлоргексиден гидрохлорид. Также могут использоваться другие катионные противомикробные агенты, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид, триклокарбан, полигексаметилен-бигуанид, цетилпиридиний-хлорид, метил и бензотония хлорид. Другие противомикробные агенты включают, но не ограничиваются: галогенированные фенольные соединения, такие как 2,4,4',-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан); парахлорметаксиленол (РСМХ); и спирты с короткой цепью, такие как этанол, пропанол и подобные. Другие примеры противомикробных агентов включают метил-пара-гидроксибензоат или метил 4-гидроксибензоат.

В другом варианте композиции изобретения содержат примерно от 0.01 до 1.0%, примерно от 0.05 до 0.5%, примерно от 0.07 до 0.4%, примерно от 0.08 до 0.3%, примерно от 0.09 до 0.2% или примерно 0.10% метил-пара-гидроксибензоата.

В еще другом варианте раствор имеет рН примерно от 3 до 8, примерно от 5.5 до 30, примерно 7 или примерно 6. В еще другом варианте рН раствора выбирается таким образом, чтобы использование пластыря не оказывало значительного влияния на рН кожи. В другом варианте рН кожи изменяется примерно на ±4.0 или меньше, примерно ±3.5 или меньше, примерно ±3.0 или меньше, примерно ±2.5 или меньше, примерно ±1.5 или меньше, примерно ±1.0 или меньше или примерно ±0.5 или меньше.

Слоем подложки может быть любой материал, известный в данной области, который является пригодным для таких целей. Подложка представляет собой предпочтительно гибкий и пригодный материал, включающий без ограничения целлофан, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, пластифицированные винилацетат-винилхлоридные сополимеры, полиэтилен-терефталат, нейлон, полиэтилен, полипропилен, поливинилиден-хлорид, покрытые гибкие волокнистые подложки, такие как бумага, ткань и алюминие- 5 026988 вая фольга. Адгезивным материалом может быть любой материал, известный в данной области, который является пригодным для использования в ионтофоретических пластырях изобретения.

В другом варианте пластырь включает электрод, который значительно не взаимодействует с соединением триптана или соединением против мигрени с образованием нерастворимой соли. В другом варианте электрод состоит из металла с реакционностью аналогичной цинку. В еще другом варианте электрод включает серебро, железо, алюминий, олово, медь, цинк, никель, латунь, сплавы металлов, проводящие полимеры или покрытия или их смеси.

В другом варианте электрическая схема пластыря включает батарейку, которая работает в течение времи использования пластыря. В другом варианте батарейка встроена в пластырь и может являться основным, если не единственным источником питания для пластыря.

Изобретение также включает варианты, в которых указанную композицию пропитывают или импрегнируют в адсорбирующий материал, а также варианты, в которых устройство изобретения, кроме того, включает адсорбирующий материал, который пропитан или импрегнирован указанной композицией, которая обычно представляет собой жидкую водную композицию или гидрогелевую композицию.

Адсорбирующий материал, который пропитан или импрегнирован водной или гидрогелевой(ыми) композицией(ями), служит для удержания указанной композиции и в то же время для сохранения низковязкостной структуры. Пригодные адсорбирующие материалы могут быть выбраны из волокнистых подушечек, тканей, губок, тонкой ткани, нетканых и тканых материалов, фетра или подобных фетру материалов и т.п.

Согласно другому варианту композиция и/или пластырь настоящего изобретения обладает адгезивными свойствами для обеспечения сохранения прямого и полного контакта композиции с кожей со стороны приложения в течение всего периода трансдермального введения лекарственного средства. Адгезивность можно достичь путем внедрения одного или более адгезивных полимеров в указанные композиции. Пригодные для этой цели адгезивные полимеры в целом известны опытным специалистам. В одном варианте в качестве указанного адгезивного(ых) полимера(ов) используется полиамин или полиаминовая соль, обладающая адгезивными свойствами.

В другом варианте композиции и/или пластыри изобретения являются самоприлипаемыми. Для придания композициям и/или пластырям самоприлипающих свойств они могут, кроме того, содержать один или более вспомогательных агентов, выбранных из повышающих клейкость веществ, которые включают, но не ограничиваются, углеводородные смолы, производные канифоли, гликоли (такие как глицерол, 1,3-бутандиол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) и янтарную кислоту.

В еще другом варианте изобретение относится к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки суматриптана или его соли, который включает анодный резервуар, катодный резервуар, соответствующую электрическую схему и полиамин. В другом варианте анодный резервуар включает: примерно от 3.0 до 5% суматриптана сукцината (предпочтительно примерно 4.00±10%); примерно от 84 до 88% воды (предпочтительно примерно 86.37±10%); примерно от 4.0 до 7.0% алкилированного метакрилатного сополимера (предпочтительно примерно 5.86±10%); примерно от 1.0 до 5.0% лауриновой кислоты (предпочтительно примерно 3.40±10%); примерно от 0.05 до 0.75% адипиновой кислоты (предпочтительно примерно 0.27±10%); и примерно от 0.05 до 0.75% метил-пара-гидроксибензоата (предпочтительно примерно 0.10±10%).

В целом композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены обычными способами. Композиции настоящего изобретения можно получить путем растворения или диспергирования разных инградиентов (например, соединения триптана, полиамина, вспомогательных веществ) в воде или водной смеси растворителя. Полученную смесь затем можно распространить по плоской поверхности или залить в молды или экструдировать и затем оставить затвердевать для получения гидрогелевых композиций, имеющих требуемую форму. Во время этих стадий процесса или после затвердевания композицию можно соединить с дополнительными компонентами как требуется для получения конечного продукта, главным образом фармацевтической формы для введения.

Однако можно использовать разные альтернативные способы получения композиций настоящего изобретения, что будет легко достигнуто опытными специалистами.

Настоящее изобретение, кроме того, включает применение описанной выше композиции(й) в качестве встроенного компонента трансдермального пластыря. Предпочтительно, чтобы такая композиция внедрялась в указанный пластырь во время производства для формирования активной субстанции резервуара пластыря. Кроме того, настоящее изобретения включает применение описанной выше композиции(й) в качестве встроенного компонента ионтофоретического пластыря, например в качестве анодного резервуара пластыря. Такую композицию можно внедрить в ионтофоретический пластырь во время производства для формирования анодного резервуара пластыря. Упомянутые выше лекарственные формы в целом можно получить с помощью известных в данной области способов производства.

- 6 026988

2. Способы лечения субъектов с помощью пластырей.

В некоторых вариантах изобретение относится к способу лечения восприимчивого к соединению триптана состояния субъекта путем введения субъекту равновесной концентрации соединения триптана по меньшей мере в течение одного часа, при этом соединение не вводится внутривенно. В другом варианте соединение вводится через ионтофоретический пластырь.

В одном варианте изобретения пластырь позволяет доставлять эффективное количество соединения триптана субъекту в течение менее чем двух часов, менее чем примерно 90 мин, менее чем примерно одного часа, менее чем примерно 45 мин, менее чем примерно 30 мин или менее чем примерно 20 мин.

Термин субъект включает живые организмы, восприимчивые к соединению триптана (например, млекопитающие). Примерами субъектов являются человек, собаки, кошки, лошади, коровы, козы, крысы и мыши. В одном варианте субъектом является человек. В другом варианте термин включает субъектов, страдающих от восприимчивого к соединению триптана состояния.

Термин эффективное количество включает количество соединения триптана, которое является эффективным для лечения конкретного восприимчивого к соединению триптана состояния.

В одном варианте конкретным соединением триптана является суматриптан и эффективное количество является эффективным для лечения мигрени. В этом случае эффективным количеством суматриптана может быть концентрация примерно 10 нг/мл или больше, примерно 11 нг/мл или больше, примерно 12 нг/мл или больше, примерно 13 нг/мл или больше, примерно 14 нг/мл или больше, примерно 15 нг/мл или больше, примерно 16 нг/мл или больше, примерно 17 нг/мл или больше, примерно 18 нг/мл или больше, примерно 19 нг/мл или больше, примерно 20 нг/мл или больше, примерно 21 нг/мл или больше, примерно 22 нг/мл или больше или примерно 22.5 нг/мл или больше в плазме указанного субъекта. В другом варианте эффективное количество суматриптана, доставляемого системно, является больше, чем примерно 5 мг, больше чем примерно 10 мг или больше чем примерно 15 мг.

Термин лечить включает снижение или ослабление одного или более симптомов восприимчивого к соединению триптана состояния. Термин также может включать предупреждение возникновения или повторного возникновения восприимчивого к соединению триптана состояния.

Термин восприимчивое к соединению триптана состояние включает восприимчивые к алмотриптану состояния, восприимчивые к золмотриптану состояния, восприимчивые к ризатриптану состояния, восприимчивые к суматриптану состояния и восприимчивые к наратриптану состояния. Термин также включает мигрени, обычные гемиплегические мигрени (с аурой и без нее), хронические пароксимальные мигрени, кластерные головные боли, базилярные мигрени и атипичные мигрени, сопровождающиеся автономными симптомами. В определенных вариантах восприимчивым к соединению состоянием является мигрень.

Термин доставка включает доставку соединения триптана из пластыря в плазму субъекта. В определенных вариантах примерно 1-30% (или выше) соединения триптана в пластыре доставляется в плазму субъекта в течение курса лечения. Термин системная доставка включает доставку субъекту посредством не орального введения. Предпочтительные способы системного введения включают трансдермальное введение.

В одном варианте изобретение относится к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки соединения триптана, например суматриптана или его соли, при этом пластырь позволяет системно доставлять эффективное количество суматриптана или его соли субъекту.

Термин время доставки включает период времени, в течение которого пластырь активно доставляет соединение триптана субъекту ионтофоретически.

В другом варианте пластырь может поддерживать равновесную концентрацию соединения триптана в плазме субъекта в течение по меньшей мере одного часа, в течение по меньшей мере двух часов, в течение по меньшей мере трех часов, в течение по меньшей мере четырех часов или в течение по меньшей мере пяти часов или более.

В еще другом варианте пластырь может доставлять эффективное количество суматриптана в течение менее одного часа. В еще другом варианте пластырь поддерживает равновесную концентрацию в течение по меньшей мере двух часов.

Выражение поддерживает равновесную концентрацию относится к сохранению определенной концентрации (например, требуемой концентрации, например, эффективного количества) в течение определенного промежутка времени. В одном варианте концентрация соединения триптана в плазме субъекта отклоняется от средней концентрации примерно на 10 нг/мл или менее, примерно на 9 нг/мл или менее, примерно на 8 нг/мл или менее, примерно на 7 нг/мл или менее, примерно на 6 нг/мл или менее, примерно на 5 нг/мл или менее, примерно на 4 нг/мл или менее, примерно на 3 нг/мл или менее, примерно на 2 нг/мл или менее, примерно на 1 нг/мл или менее или примерно на 0.5 нг/мл или менее.

Изобретение также относится к способу лечения субъекта путем трансдермального введения субъекту эффективного количества соединения триптана в течение менее одного часа с помощью интегрированного ионтофоретического пластыря. В этом варианте пластырь использует плотность тока, выбранную таким образом, чтобы ток не оказывал значительного раздражающего действия на кожу субъекта. Пластырь может использовать среднюю плотность тока 0.25 мА/см² или меньше в течение значительного

- 7 026988 периода времени доставки соединения триптана.

Пластырь может использовать ток, который является эффективным для доставки количества соединения триптана, необходимого для лечения соединением триптана состояния изобретения. В одном варианте пластырь использует ток больше чем примерно 0.5 мА, больше чем примерно 1 мА, больше чем примерно 2 мА, больше чем примерно 3 мА, больше чем примерно 4 мА или больше чем примерно 5 мА без значительного раздражения кожи субъекта. В одном варианте пластырь использует ток примерно 4 мА в течение 1 ч.

В другом варианте пластырь доставляет примерно 100 мА мин или больше, примерно 200 мА мин или больше, примерно 300 мА мин или больше, примерно 400 мА мин или больше, примерно 500 мА мин или больше, примерно 700 мА мин или больше тока без значительного раздражения кожи субъекта.

Термин значительная часть включает по меньшей мере 30% времени доставки или более, по меньшей мере 40% времени доставки или более, по меньшей мере 50% времени доставки или более, по меньшей мере 60% времени доставки или более, по меньшей мере 70% времени доставки или более, по меньшей мере 75% времени доставки или более, по меньшей мере 80% времени доставки или более, по меньшей мере 85% времени доставки или более, по меньшей мере 90% времени доставки или более или по меньшей мере 95% времени доставки или более.

Выражение не вызывает значительного раздражения кожи субъекта включает пластыри, которые обеспечивают показатель по шкале классификации эритемы, равный примерно 2.50 или менее, примерно 2.00 или менее, или примерно 1.00 или менее в течение примерно 2 ч, примерно 24 ч, примерно двух дней, примерно трех дней, примерно четырех дней или примерно одной недели после удаления пластыря. В еще другом варианте выражение значительно не раздражает кожу субъекта включает пластыри, которые обеспечивают показатель по шкале классификации эритемы, равный примерно 2.50 или менее, примерно 2.00 или менее или примерно 1.00 сразу же после удаления пластыря. В еще другом варианте пластыри изобретения не вызывают точечных повреждений при использовании согласно способам изобретения.

В еще другом варианте изобретение также относится к способу лечения восприимчивого к соединению триптана состояния у субъекта. Способ включает введение трансдермально субъекту эффективной равновесной концентрации соединения триптана с помощью интегрированного пластыря. В другом варианте эффективная концентрация составляет по меньшей мере 20 нг/мл.

В другом варианте изобретение также относится, по меньшей мере частично, к способу лечения у субъекта восприимчивого к суматриптану состояния. Способ включает трансдермальное введение субъекту эффективного количества (например, 5 мг или больше или примерно 10 мг или больше) суматриптана или его соли таким образом, чтобы лечить пациента. Трансдермальное введение может включать применение ионтофоретического пластыря.

Термин трансдермальный включает способы доставки, которые происходят через кожу субъекта без повреждения кожи субъекта.

Использующийся здесь термин примерно и приблизительно используются взаимозаменяемо.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Применение ионтофоретических пластырей для доставки суматриптана сукцината.

Одноцентровое, открытое, с однократным дозированием, пятипериодное исследование выполняли для сравнения фармакокинетики суматриптана в форме четырех экспериментальных образцов ионтофоретических трансдермальных пластырей изобретения с суматриптаном в форме суматриптана сукцината 100 мг с пероральным введением у здоровых добровольцев. Субъекты, как минимум, участвовали в терапии А и терапии В.

Использовали ионтофоретические пластыри, которые были автономными с внешним источником питания, разработанные для применения на поверхности кожи и системной доставки лекарственного средства.

Терапии пластырем и экспериментальные образцы ионтофоретических пластырей, приготовленных для этого примера, подробно описаны в табл. 2.

- 8 026988

Таблица 2

Дозированные терапии ионтофоретическим пластырем

Период	Терапия	Положение	Время ношения (ч)	Форма сигнала	Теоретически доставляемая доза	нА минуты	Размер анодного электрода
1	А	Плечо	6	3 мА 1.0 ч затем 1.5 мА в теч. 5.0 ч	3 мг/ч х 1 ч + 1.5 мг/ч х 5 ч = 10.5 мг	630	5 см2
3	С	Плечо	6	3 мА 1.0 ч затем 1.5 мА в теч. 5.0 ч	3 мг/ч х 1 ч + 1.5 мг/ч х 5 ч = 10.5 мг	630	5 см2
4	И	Верхняя часть епинь	6	4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА в теч. 5.0 ч	4 мг/ч х 1 ч + 2 мг/ч х 5 ч = 14.0 мг	840	10 см2
5	Е	Верхняя часть спинь	4	4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА в теч. 3.0 ч	4 мг/ч х 1 ч + 2 мг/ч х 3 ч = 10.0 мг	600	10 см2

Девять субъектов принимали участие в терапии В 100 мг суматриптана сукцината перорально в виде таблетки. Исследование состояло в скрининговом визите с последующими терапиями А, В, С, И и Е. Каждый период терапии был разделен 2 днями отмывочного периода.

Пластыри для терапий А и С применяли на чистую, сухую, относительно свободную от волос область плеча. Терапии применяли с чередованием рук. Пластыри для терапий И и Е применяли на чистую, сухую, относительно свободную от волос область верхней части спины. Терапии применяли с чередованием правого и левого положения на верхней части спины. Образцы крови для ФК анализа забирались по графику для каждого субъекта для каждого из пяти периодов.

Анализы ионтотрафической системы доставки, включающие адгезию и раздражение кожи, и количество адгезивного остатка на коже проводили во время терапий А, С, И и Е.

Субъекты были здоровыми взрослыми добровольцами (четыре мужчины и пять женщин), которые пожелали принять участие в клиническом исследовании в течение пяти периодов терапии. Субъекты не получали других медикаментов (рецептурных или безрецептурных) в течение двух недель до начала исследования, за исключением утвержденных назначенным терапевтом. Возраст исследуемых участников составлял от 19 до 50 лет. Средний возраст составил 28 лет.

Пять терапий, как описано в табл. 2, проводили в пяти клинических периодах. В четырех из пяти терапий лекарственными дозами использовали пластыри, содержащие составы изобретения. Пластырь наносили на плечо и верхнюю часть спины в зависимости от периода терапии.

В терапии В субъекты получали перорально Пшдгап РТаЬ (100 мг суматриптана сукцината) в виде таблетки с 240 мл воды после ночи натощак. Объекты воздерживались от еды в течение 4 ч после приема дозы.

Состав подушечки резервуара препарата (анод) для терапии А, С, И и Е был следующим: 10% полиаминового состава плюс 4% суматриптана сукцината (насыщенного 120 мг суматриптана).

Состав подушечки солевого резервуара (катод) для терапии А, С, И и Е был следующим: 2% гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и ИаС1.

За время периодов изучения не сообщалось о серьезных вредных событиях. Самым частым вредным сообщаемым событием была головная боль для терапии В (суматриптана сукцинат 100 мг перорально в виде таблетки), а также покалывание и зуд со стороны пластыря для терапий пластырем А, С, И и Е.

Средний масштаб раздражения также подсчитывали для каждой терапии пластырем. Сразу же после удаления пластыря средние показатели составили 1.40 или ниже для каждой из четырех терапий пластырем. Через 72 ч средние показатели были ниже 1.00 каждый.

Эквиваленты.

Опытные в данной области специалисты обнаружат или смогут выявить с помощью не более чем простых экспериментов многочисленные эквиваленты описанным здесь конкретным способам. Предполагается, что такие эквиваленты находятся в рамках настоящего изобретения и предусмотрены следующей формулой.

Claims (3)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Ионтофоретический трансдермальный пластырь для доставки суматриптана сукцината, содержащий анодный резервуар и катодный резервуар, при этом анодный резервуар содержит от 3,0 до 5,0% суматриптана сукцината; от 84 до 88% воды;

от 4,0 до 7,0% полиамина в форме полиаминной соли алкилированного метакрилатного сополимера и органической кислоты;

от 1,0 до 5,0% лауриновой кислоты;

от 0,05 до 0,75% адипиновой кислоты и от 0,05 до 0,75% метил-пара-гидроксибензоата.

2. Ионтофоретический трансдермальный пластырь для доставки суматриптана сукцината, содержащий анодный резервуар и катодный резервуар, при этом анодный резервуар содержит от 3,0 до 5,0% суматриптана сукцината; от 84 до 88% воды;

от 4,0 до 7,0% полиамина в форме полиаминной соли алкилированного метакрилатного сополимера и органической кислоты;

от 1,0 до 5,0% лауриновой кислоты;

от 0,05 до 0,75% адипиновой кислоты и от 0,05 до 0,75% метил-пара-гидроксибензоата, причем доставка субъекту эффективного количества указанного соединения триптана обеспечивается в течение примерно 1 ч при начальном токе от примерно 4 до примерно 5 мА и не вызывает значительной эритемы.

3. Ионтофоретический трансдермальный пластырь для доставки суматриптана сукцината, содержащий анодный резервуар и катодный резервуар, при этом анодный резервуар содержит от 3,0 до 5,0% суматриптана сукцината; от 84 до 88% воды;

от 4,0 до 7,0% полиамина в форме полиаминной соли алкилированного метакрилатного сополимера и органической кислоты;

от 1,0 до 5,0% лауриновой кислоты;

от 0,05 до 0,75% адипиновой кислоты и от 0,05 до 0,75% метил-пара-гидроксибензоата, причем эффективное количество суматриптана сукцината, доставляемое системно, составляет более примерно 5 мг.