CN102065807B - 用于曲坦类化合物离子电渗疗法的多胺增强制剂 - Google Patents

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Abstract

描述用于曲坦类化合物的离子电渗疗法的贴剂和组合物。

Description

用于曲坦类化合物离子电渗疗法的多胺增强制剂
技术领域
本申请要求在2008年6月19日提交的美国申请序列号12/214,555的优先权，在此将其全部内容引入以作参考。
背景技术
离子电渗疗法(iontophoresis)的方法由LeDuc在1908年描述，因此在离子带电的治疗剂分子如匹鲁卡品、利多卡因和地塞米松的输送(delivery)中已发现商业用途。在该输送方法中，驱使带正电荷的离子在电解的电系统阳极位置通过(through)皮肤，同时驱使带负电荷的离子在电解系统阴极的位置通过皮肤。
早期，和目前，离子电渗疗法的装置典型地由通过粘合材料粘贴至患者、各自通过电线连接至远程电源的两个电极构成，通常为微处理器控制的电仪器。
最近的公布表明舒马曲坦(sumatriptan)能够使用离子电渗疗法有效地经皮(transdermally)运输(Femenia-Font等人，J.Pharm Sci 94，2183-2186，2005)。在此研究中，发现舒马曲坦的离子电渗疗法运输的速率比被动运输高385倍。
另一最近的研究得出以下结论：离子电渗疗法可用于输送抗偏头痛化合物。在此研究中，使用由通过电线连接至透皮贴剂(transdermal patch)的电子控制器组成的双组件系统来输送佐米曲坦。从该研究呈现该结果的公司得出以下结论：其离子电渗疗法单元的可程序化能力可允许快速的初始输送以快速作用，同时可利用缓释的、低水平的维持剂量防止头痛复发。该装置的显著限制在于输送系统的双组件结构；控制器和贴剂之间的电线连接令佩戴者生厌。此外，如果基于单次使用来利用，可程序化控制器可能贵，或者，如果基于重复使用来利用，可程序化控制器可能丢失、污染、损坏等。
发明内容
本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：在离子电渗疗法的制剂中多胺的使用，通过使用较高电量允许给药更高剂量的治疗剂，而不引起受试者基本量的皮肤刺激。例如，本发明的多胺制剂允许使用达4mA的电流而对使用该贴剂的受试者没有引起显著的红斑。
在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂(iontophoretictransdermal patch)。所述贴剂包含阳极槽(anode reservoir)、阴极槽和适当的电路。此外，至少一个槽包含如下混合物：所述混合物包括但不限于多胺水凝胶、水、曲坦类化合物或其盐和任选地一种或多种添加剂。
在另一实施方案中，本发明还涉及离子电渗疗法的贴剂，其中所述阳极槽包含：大约3.0％至约5.0％琥珀酸舒马曲坦；大约84％至约88％水；大约4.0％至约7.0％烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物；大约1.0％至约6.0％脂肪酸(例如，约1.0％至约5.0％月桂酸和大约0.05％至约0.75％己二酸)；和大约0.05％至约0.75％对羟基苯甲酸甲酯。
在另一实施方案中，本发明的特征还在于离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述阴极槽包含：大约95％至约98％水；大约1.0％至约3.0％羟丙基纤维素；大约0.5％至约1.5％盐；和大约0.05％至约0.75％对羟基苯甲酸甲酯。
本发明至少部分地还涉及通过使用本文所述的离子电渗疗法的透皮贴剂将有效量的曲坦类化合物或其盐给药至受试者来治疗受试者(例如，曲坦类化合物应答状态(responsive state)，例如偏头痛)的方法。
具体实施方式
1.本发明的离子电渗疗法的贴剂
本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的一体化离子电渗疗法的透皮贴剂。
术语“离子电渗疗法的透皮贴剂”包括通过使用电流允许通过皮肤给药曲坦类化合物以促进通过受试者皮肤从贴剂吸收药物的一体化装置。在一个实施方案中，所述贴剂包括电组件、曲坦类化合物和粘合剂背衬层(adhesive backing layer)。
在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂。所述贴剂包含阳极槽、阴极槽和适当的电路。此外，至少一个槽包含多胺和包括但不限于水、曲坦类化合物或其盐和任选地一种或多种添加剂的混合物，所述添加剂例如但不限于溶解性促进剂(solubilityenhancer)、渗透促进剂、防腐剂和/或抗菌剂。
术语“多胺”特别包括具有至少两个带正电基团优选氨基的阳离子有机化合物，所述氨基包括但不限于伯氨基、仲氨基和/或叔氨基。本发明还包括多胺，所述多胺包括例如吡咯烷基、哌啶子基或吗啉基。通常，依照本发明使用的多胺优选包括聚合电解质，所述聚合电解质为在溶解于水或水性溶剂中时包含两个以上正电荷的聚合物或大分子。
在另一实施方案中，术语“多胺”包括具有两个以上伯氨基的有机化合物。实例包括腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。其它多胺包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)和其它环多胺。聚合物多胺的实例包括基于氮丙啶单体的那些如聚乙烯胺。
根据本发明的一个实施方案，多胺包括丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷基化的丙烯酸酯共聚物和/或烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。如上定义的，这些共聚物包含两个以上氨基。
烷基可选自C1至C12烷基(线性或支化)，如，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。烷基化的共聚物还可包括羟基化的烷基，优选C1至C12羟烷基，如，例如羟甲基、羟乙基或羟丙基。关于多胺，氨基的实例为在有机化合物中、任选地在聚合有机化合物中存在的“二氨基乙基”部分。
本发明的聚合多胺的其它实例包括但不限于甲基丙烯酸酯共聚物如丁基化的和/或甲基化的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。共聚物的其它实例包括在Pharmacopoea Europaea(Ph.Eur.)中描述的“基本丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”、在USP/NF中描述的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”和在日本药物赋形剂(Japanese Pharmaceutical Excipients)”中描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E”。此类共聚物在商标Eudragit(购自Evonik Industries，原来的Degussa)，例如，Eudragit
Figure BPA00001278285100042
RL 100、Eudragit
Figure BPA00001278285100043
RL PQ、Eudragit
Figure BPA00001278285100044
RS 100、Eudragit
Figure BPA00001278285100045
RS PQ和Eudragit
Figure BPA00001278285100046
E 100下商购可得。
EUDRAGIT
Figure BPA00001278285100047
E 100是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。该聚合物的平均分子量为大约150,000。
通常，如上定义的包含至少两个氨基的任何多胺可用于本发明的组合物中，条件是它们为毒物学安全的并且适合用于制药产品中。可用于生产本发明的组合物的多胺可进一步选自例如环多胺和大环多胺，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷，基于氮丙啶单体的多胺如聚乙烯亚胺，以及聚乙烯胺、腐胺、尸胺、亚精胺、精胺，以及聚丙烯亚胺、聚乙烯基胺、聚乙烯基亚胺、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶和聚胍。在一个实施方案中，本发明的多胺化合物的分子量为1500以上。
在另一实施方案中，本发明的组合物包含选自以上定义的多胺化合物的至少两种不同多胺化合物的组合。
依照本发明组合物使用的多胺化合物以多胺盐的形式、特别地以水溶性多胺盐的形式存在。适合的盐可通过将上述多胺与适当的酸、优选有机酸通过标准步骤组合或反应来获得。
在一个实施方案中，所述多胺或多胺盐的比例在约1重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％或约10重量％至约18重量％的范围内，相对于组合物的总重量。
在另一实施方案中，阳极槽可包含约3.0％至约10.0％、约4.0％至约9.0％、约5.0％至约8.0％、约5.0％至约6.0％或约5.86％烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit E100。
在本发明的另一实施方案中，组合物进一步包含选自脂肪酸和二羧酸的至少一种酸。然而，也可使用其它种类的有机酸，例如选自羟基烷酸和/或三羧酸的酸。
通过将以上讨论的多胺例如含氨基的聚丙烯酸酯共聚物与选自脂肪酸和二羧酸的一种或多种酸组合，获得相应的多胺盐。这些多胺盐通常是水溶性的，在溶解于水时，形成聚合电解质。此外，已发现包含所述多胺盐的本组合物特别适合作为在离子电渗疗法装置中离子的、解离的活性剂的载体或槽。
此外，发现，通过在水存在下将多胺与一种或多种所述酸组合，能够获得水凝胶，所述水凝胶作为在离子电渗疗法系统中的槽组合物是特别有用的。
术语“脂肪酸”包括具有包含达30个碳原子的脂肪族尾部的脂肪族单羧酸，所述酸可为线性或支化的、饱和或不饱和的。优选地，使用C6至C14饱和脂肪酸。依照本发明可使用的脂肪酸包括例如己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸和硬脂酸。
术语“二羧酸”包括用两个羧酸官能团取代的有机化合物，所述化合物包括线性、支化的和环状化合物，所述化合物可为饱和或不饱和的。例如，二羧酸可选自二羧基脂肪酸，特别地C4至C10二羧酸。二羧基脂肪酸的实例包括戊二酸、己二酸和庚二酸。
在另一实施方案中，组合物可含有包含至少两种脂肪酸的组合或包含至少两种二羧酸的组合或包含至少一种脂肪酸和至少一种二羧酸的组合。
通常，将脂肪酸和/或二羧酸的量调整为至少充分地溶解多胺和/或在组合物中存在的其它组分。例如，为了获得具有一种或多种特性如，例如半固体或固体稠度(consistency)以及皮肤粘合性的水凝胶组合物，此溶解性可能是重要的。
优选地，脂肪酸和/或二羧酸在组合物中的总量在0.1重量％至15重量％的范围内，特别地在0.5重量％至10重量％的范围内。根据另一实施方案，脂肪酸的浓度可为约0.1重量％至10重量％，优选0.5重量％至7.0重量％。根据另一实施方案，二羧酸的浓度可为约0.05重量％至5重量％或约0.1％重量至2.0重量％。
本发明的组合物可作为水凝胶与凝胶形成量的水或水性溶剂混合物一起来配制，所述水凝胶包括至少一种凝胶形成聚合物(例如，如上所述的多胺或其盐，和/或作为在药物制备领域中通常已知的其它凝胶形成聚合物)。
可将水和凝胶形成组分的相对量调整为可获得具有固体或半固体稠度的水凝胶。然而，本发明的制剂也可作为液体配制。
在另一实施方案中，水凝胶组合物可包含另外的可选自由以下组成的组的凝胶形成聚合物：聚丙烯酸酯或纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。
离子强度可通过改变在水凝胶中水的比例来调整。因而，可将离子强度调整为使在各特定情况下离子电渗疗法方法的效率最优化。
术语“曲坦类化合物”包括曲坦类化合物，其衍生物和盐。该术语还包括含有2-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺部分的化合物。曲坦类化合物的实例包括但不限于阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦，及其在药学上可接受的盐。
可用于本发明方法的曲坦类化合物的实例包括列于表1中的那些。为维持有效量，曲坦类化合物在血浆中的浓度将随使用的化合物而改变。在舒马曲坦的情况下，起始血浆浓度为15-20ng/mL可能通常是有效的。然而，可期望起始浓度为20至25，可能22.5ng/mL。
表1示出另外的曲坦药物动力学，其中Cmax为在患者血浆中期望的最大浓度，AUC为总血浆浓度。
表1：曲坦药物动力学
可用于本发明的方法和贴剂的曲坦类化合物的药学上可接受的盐的实例包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、月桂酸盐、十二烷酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、椰油酸盐、山嵛酸盐、油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、二十碳五烯酸盐、二十碳六烯酸盐、二十二碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐和类花生酸等。在另一实施方案中，曲坦类化合物为琥珀酸舒马曲坦。在某些实施方案中，可选择曲坦类化合物的盐，以使其不与贴剂的其它组分如金属电极反应。在某些实施方案中，可选择盐以使其当与本发明贴剂的金属组分接触时不形成显著量的不溶性残余物。
在一个实施方案中，槽包括如下混合物，所述混合物包括约0.1％至约20％、约0.2％至约10％、约2％至约10％、约3％至约5％的曲坦或约0.1％至约0.5％的曲坦，例如舒马曲坦。
槽可由吸收舒马曲坦溶液至其中的水凝胶组成。所述水凝胶可基本交联或可基本不交联。所述水凝胶可由一种或多种聚合物组成。水凝胶基于的聚合物的实例包括聚丙烯酸酯、聚异丁烯、纤维素衍生物、聚异戊二烯、苯乙烯-聚丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷、聚氨酯，及其组合。
在另一实施方案中，将离子补偿剂(ion compensator)添加至所述制剂中，从而通过例如补偿失去的亲水离子来提高水凝胶的溶解性。
在一个实施方案中，离子补偿剂为己二酸。在一个实施方案中，制剂包含有效量的脂肪酸，例如充分溶解水凝胶或多胺的量，以使得贴剂执行其预期功能。脂肪酸可为二羧基脂肪酸，例如C4-C10二羧酸。二羧基脂肪酸的实例包括戊二酸、己二酸和庚二酸，在另一实施方案中，贴剂包含约0.1％至约1.0％、约0.15％至约0.5％或约0.20％至约0.40％己二酸。
在另一实施方案中，槽可包含水凝胶或液体水性组合物，所述水凝胶或液体水性组合物包括烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(即，多胺)、约0.5重量％至约10重量％的至少一种曲坦或其盐、约0.02重量％至约0.5重量％对羟基苯甲酸甲酯、约1.0重量％至约5.0重量％月桂酸和约0.05重量％至约0.75重量％己二酸，所述水凝胶组合物的水含量为至少约80重量％。
在另一实施方案中，槽可包含水凝胶或液体水性组合物，所述水凝胶或液体水性组合物包括约4重量％至约7重量％烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(即，多胺)、约3重量％至约5重量％至少一种曲坦类化合物或其盐、约1重量％至约5重量％月桂酸、约0.05重量％至约0.75重量％己二酸、约0.05重量％至约0.75重量％对羟基苯甲酸甲酯和约84重量％至约88重量％水。
在另一实施方案中，槽可包含约4.00重量％的曲坦类化合物、约86.37重量％的水、约5.86重量％的烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(即，多胺)、约3.40重量％的月桂酸、约0.27重量％的己二酸和约0.10重量％的对羟基苯甲酸甲酯，其中各特定值相对于所示平均值可改变±10％。
在另一实施方案中，槽各自具有约1cm2、约2cm2、约3cm2、约4cm2、约5cm2、约6cm2、约7cm2、约8cm2、约9cm2、约10cm2、约11cm2、约12cm2、约13cm2、约14cm2、约15cm2、约16cm2、约17cm2、约18cm2、约19cm2、约20cm2、约21cm2、约22cm2、约23cm2、约24cm2、约25cm2、约26cm2、约27cm2、约28cm2、约29cm2、约30cm2、约31cm2、约32cm2、约33cm2、约34cm2、约35cm2、约36cm2、约37cm2、约38cm2、约39cm2、约40cm2、约41cm2、约42cm2、约43cm2、约44cm2、约45cm2、约46cm2、约47cm2、约48cm2、约49cm2或约50cm2以上的表面积。
在另一实施方案中，槽为自粘(self-adhesive)的。槽也可含有另外的增粘剂，例如但不限于烃类树脂、松香衍生物、二醇(例如甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇)和琥珀酸。
术语“溶解性促进剂”包括在其媒介中增大曲坦类化合物溶解性的化合物。这能够通过借助于引入不同赋形剂改变曲坦类化合物-媒介相互作用或通过改变曲坦类化合物的结晶度来获得。溶解性促进剂的实例包括水；二醇如丙二醇和甘油；单醇如乙醇、丙醇和高级醇；DMSO；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羟乙基)吡咯烷酮；N-甲基吡咯烷酮；1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和其它N-取代的烷基-氮杂环烷基-2-酮。
术语“渗透促进剂”包括增加皮肤对曲坦类化合物的渗透性，即，以增大在曲坦类化合物通过皮肤渗透并进入血流时的速率的化合物。例如通过使用扩散池(diffusion cell)设备测量曲坦类化合物通过动物或人类皮肤的扩散速率，能够观察到促进的渗透效果(例如，通过使用此类促进剂)。
渗透促进剂的实例包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚烷-2-酮(例如1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)和醇等。渗透促进剂也可为植物油如，例如红花油、棉子油和玉米油。
此外，可使用其它试剂来提高多胺的溶剂性。此类增溶剂的实例包括但不限于脂肪酸例如C6-C14饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的实例包括己酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、月桂酸和辛酸。在另一实施方案中，脂肪酸为月桂酸，并且以约0.1％至约10％、约0.2％至约9.5％、约0.3％至约9.0％、约0.4％至约8.5％、约0.5％至约8.0％、约1.0％至约7.0％、约1.5％至约6.0％、约2.0％至约5.0％、约3.0％至约4.0％或约3.40％的量存在。
术语“抗菌剂”包括防止细菌在贴剂中生长的试剂。抗菌剂的实例包括但不限于氯己定的盐如丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、二偶氮烷基脲、氯己定二葡萄糖酸盐、氯己定醋酸盐、氯己定羟乙基磺酸盐和氯己定盐酸盐。也可使用其它阳离子抗菌剂如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶鎓(cetylpyridium chloride)、甲苄索氯铵。其它抗菌剂包括但不限于：卤化酚类化合物如2，4，4′-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生(Triclosan))；对氯间二甲苯酚(PCMX)；和短链醇如乙醇和丙醇等。抗菌剂的其它实例包括对羟基苯甲酸甲酯或4-羟基苯甲酸甲酯。
在另一实施方案中，本发明的组合物包含约0.01％至约1.0％、约0.05％至约0.5％、约0.07％至约0.4％、约0.08％至约0.3％、约0.09％至约0.2％或约0.10％对羟基苯甲酸甲酯。
在另一实施方案中，所述溶液的pH为约3至约8、约5.5至约7或约6。在另一实施方案中，选择溶液的pH以使贴剂的用量基本不影响皮肤的pH。在另一实施方案中，皮肤的pH改变约±4.0以下、约±3.5以下、约±3.0以下、约±2.5以下、约±2.0以下、约±1.5以下、约±1.0以下或约±0.5以下。
背衬层可为适合于此目的的在本领域中任何已知的材料。背衬层优选为柔韧的，适合的材料包括但不限于玻璃纸、乙酸纤维素、乙基纤维素、增塑的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、涂布的柔韧的纤维衬背如纸和布以及铝箔。粘合材料可为适合用于本发明的离子电渗疗法的贴剂的在本领域中已知的任何材料。
在另一实施方案中，贴剂包含不与曲坦类化合物或抗偏头痛化合物显著反应形成不溶性盐的电极。在另一实施方案中，所述电极由具有与锌类似的反应性的金属组成。在另一实施方案中，电极包括银、铁、铝、锡、铜、锌、镍、青铜、金属合金、导电性聚合物，或其涂层或混合物。
在另一实施方案中，贴剂的电路包含在使用贴剂的整个过程中运行的电池。在另一实施方案中，将电池并入贴剂中，电池可为贴剂的主要(如果不唯一)电源。
本发明还包括其中将所述组合物浸泡或浸渍于吸附材料中的实施方案和以下实施方案：该实施方案中本发明的装置进一步包含用所述组合物浸泡或浸渍的吸附材料，所述组合物通常为液体水性组合物或水凝胶组合物。
用水性或水凝胶组合物浸泡或浸渍的吸附材料起到使所述组合物保持在适当位置同时维持低粘度结构的作用。适合的吸附材料可选自纤维垫(fibrous pads)、织物、海绵、纱织品、无纺材料或纺织材料、毡或毡类材料等。
根据另一实施方案，本发明的组合物和/或贴剂具有粘合性，以确保在经皮给药的整个期间保持该组合物在施用位置直接和完全与皮肤接触。粘合性可通过将一种或多种粘合性聚合物引入所述组合物中获得。适合于此目的的粘合性聚合物是熟练人员通常已知的。在一个实施方案中，将具有粘合性的多胺或多胺盐用作所述粘合性聚合物。
在另一实施方案中，本发明的组合物和/或贴剂是自粘的。为了使组合物和/或贴剂自粘，它们可进一步含有选自增粘剂的一种或两种添加剂，所述增粘剂包括但不限于烃类树脂、松香衍生物、二醇(如甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇)和琥珀酸。
在另一实施方案中，本发明涉及用于输送舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其包含阳极槽、阴极槽、适当的电路和多胺。在另一实施方案中，阳极槽包含：约3.0％至约5.0％琥珀酸舒马曲坦(有利地约4.00％±10％)；约84％至约88％水(有利地约86.37％±10％)；约4.0％至约7.0％烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(有利地约5.86％±10％)；约1.0％至约5.0％月桂酸(有利地约3.40％±10％)；约0.05％至约0.75％己二酸(有利地约0.27％±10％)；和约0.05％至约0.75％对羟基苯甲酸甲酯(有利地约0.10％±10％)。
通常，本发明的组合物可通过常规方法制造。本发明的组合物可通过将各种成分(例如曲坦类化合物、多胺、添加剂)溶解或分散于水或水性溶剂混合物中获得。然后将所得混合物扩展在平坦表面上或灌入模具中或挤出，然后使其固化，从而获得具有期望形状的水凝胶组合物。在这些工艺步骤期间，或固化后，可将组合物与需要时的其它组分组合，从而生成最终产品，通常为医药给药形式。
然而，如熟练人员将容易实现的，可使用制造本发明组合物的各种可替代的方法。
本发明进一步包含上述组合物作为透皮贴剂的一体化组件的用途。优选地，将此组合物在制造期间引入所述贴剂中，以形成贴剂的活性物质槽。此外，本发明包含上述组合物作为离子电渗疗法的贴剂的一体化组件，例如作为贴剂的阳极槽的用途。将此组合物在制造期间引入离子电渗疗法的贴剂中，以形成贴剂的阳极槽。上述给药形式可通过在本领域中通常已知的制造方法获得。
2.使用本发明的贴剂治疗受试者的方法
在一些实施方案中，本发明涉及通过将稳定状态浓度的曲坦类化合物给药至受试者至少一个小时来治疗对于曲坦类化合物应答状态的受试者的方法，其中所述化合物不静脉内给药。在另一实施方案中，所述化合物通过离子电渗疗法的贴剂给药。
在一个实施方案中，本发明的贴剂允许在少于约两小时、少于约90分钟、少于约一小时、少于约45分钟、少于约30分钟或少于约20分钟内输送有效量的曲坦类化合物至受试者。
术语“受试者”包括能够具有曲坦类化合物应答状态的生物体(例如哺乳动物)。受试者的实例包括人、狗、猫、马、牛、山羊、大鼠和小鼠。在一个实施方案中，受试者为人。在另一实施方案中，该术语包括遭受曲坦类化合物应答状态的受试者。
术语“有效量”包括对于治疗特定曲坦类化合物应答状态有效的曲坦类化合物的量。
在一个实施方案中，特定曲坦类化合物为舒马曲坦并且有效量对治疗偏头痛是有效的。在此情况下，舒马曲坦的有效量可为在所述受试者血浆中约10ng/mL以上、约11ng/mL以上、约12ng/mL以上、约13ng/mL以上、约14ng/mL以上、约15ng/mL以上、约16ng/mL以上、约17ng/mL以上、约18ng/mL以上、约19ng/mL以上、约20ng/mL以上、约21ng/mL以上、约22ng/mL以上或约22.5ng/mL以上的浓度。在另一实施方案中，全身输送的舒马曲坦的有效量大于约5mg、大于约10mg或大于约15mg。
术语“治疗”包括减少或改善曲坦类化合物应答状态的一种或多种症状。其还可包括防止曲坦类化合物应答状态的发生或复发。
术语“曲坦类化合物应答状态”包括阿莫曲坦应答状态、佐米曲坦应答状态、利扎曲坦应答状态、舒马曲坦应答状态，和那拉曲坦应答状态。该术语还包括偏头痛(migraines)、家族性偏瘫性偏头痛(具有和不具有先兆)、慢性发作性头痛、丛集性头痛、偏头痛性头痛(migraine headaches)、基底性偏头痛和伴随自主症状的非典型头痛。在某些实施方案中，曲坦类化合物应答状态为偏头痛。
术语“输送”包括从贴剂运输曲坦类化合物至受试者的血浆中。在某些实施方案中，在整个治疗过程中将贴剂中的大约1％-30％(或更高)的曲坦类化合物输送至受试者血浆中。术语“全身输送”(systemic delivery)包括通过非口服给药输送至受试者。优选的全身给药方法包括经皮给药。
在一个实施方案中，本发明涉及用于输送曲坦类化合物例如舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂允许全身输送有效量的舒马曲坦或其盐至受试者。
术语“输送时间”包括贴剂通过离子电渗疗法积极输送曲坦类化合物至受试者而起作用的时间。
在另一实施方案中，使贴剂能够维持曲坦类化合物在受试者血浆中的稳定状态浓度至少一小时、至少两小时、至少三小时、至少四小时或至少五小时以上。
在另一实施方案中，贴剂允许在少于约一小时内输送有效量的舒马曲坦。在另一实施方案中，贴剂维持稳定状态浓度至少两小时。
语言“维持稳定状态浓度”是指维持特定浓度(例如，所希望的浓度，例如，有效量)特定长时间。在一个实施方案中，曲坦类化合物在受试者血浆中的浓度从平均浓度变动约10ng/ml以下、约9ng/ml以下、约8ng/ml以下、约7ng/ml以下、约6ng/ml以下、约5ng/ml以下、约4ng/ml以下、约3ng/ml以下、约2ng/ml以下、约1ng/ml以下或约0.5ng/ml以下。
本发明还涉及通过使用一体化离子电渗疗法的贴剂在少于一小时内将有效量的曲坦类化合物经皮给药至受试者来治疗受试者的方法。在此实施方案中，贴剂使用如此选择的电流密度，以使得所述电流基本不刺激受试者皮肤。对于曲坦类化合物输送时间的主要部分，贴剂可使用0.25mA/cm2以下的平均电流密度。
贴剂可采用有效输送治疗本发明曲坦类化合物应答状态需要量的曲坦类化合物的电流。在一个实施方案中，贴剂使用大于约0.5mA、大于约1mA、大于约2mA、大于约3mA、大于约4mA或大于约5mA的电流，而基本不刺激受试者皮肤。在一个实施方案中，贴剂采用约4mA的电流约1小时。
在另一实施方案中，贴剂输送约100mA min以上、约200mAmin以上、约300mA min以上、约400mA min以上、约500mA min以上、约600mA min以上或约700mA min以上的电流，而基本不刺激受试者皮肤。
术语“主要部分”包括输送时间的至少约30％以上、输送时间的至少约40％以上、输送时间的至少约50％以上、输送时间的至少约60％以上、输送时间的至少约70％以上、输送时间的至少约75％以上、输送时间的至少约80％以上、输送时间的至少约85％以上、输送时间的至少约90％以上，或输送时间的至少约95％以上。
用语“基本不刺激受试者皮肤”包括在贴剂除去后约两小时、约24小时、约两天、约三天、约四天或约一周导致皮肤红斑评分(score)为约2.50以下、约2.00以下或约1.00以下的贴剂。在另一实施方案中，语言“基本不刺激受试者皮肤”包括在贴剂除去后立即导致皮肤红斑评分为约2.50以下、约2.00以下或约1.00以下的贴剂。在另一实施方案中，当根据本发明的方法使用时，本发明的贴剂不造成斑点伤害。
在另一实施方案中，本发明还涉及治疗受试者的曲坦类化合物应答状态的方法。所述方法包括使用一体化贴剂将有效稳定状态浓度的曲坦类化合物经皮给药至受试者。在另一实施方案中，有效浓度为至少约20ng/mL。
在另一实施方案中，本发明还至少部分地涉及对受试者治疗舒马曲坦应答状态的方法。所述方法包括将有效量(例如，约5mg以上或约10mg以上)的舒马曲坦或其盐经皮给药至受试者，从而治疗受试者。经皮给药包括使用离子电渗疗法的贴剂。
术语“经皮”包括通过受试者皮肤发生而不刺穿受试者皮肤的输送方法。
如此处使用的，术语“约”和“大约”可互换使用。
实施例
实施例1：输送琥珀酸舒马曲坦的离子电渗疗法的贴剂的使用
进行单中心、公开标签(open label)、单剂量、五个时段研究，以在健康志愿者中将本发明舒马曲坦离子电渗疗法的透皮贴剂的四个原型的药物动力学与100mg口服的琥珀酸舒马曲坦比较。受试者最少要参与治疗A和治疗B。
使用的离子电渗疗法的贴剂自带外部电源，设计成施用于皮肤表面并全身输送药物。
贴剂治疗和为该实施例制备的原型离子电渗疗法的贴剂详述于下表2中。
表2  离子电渗疗法的贴剂定量治疗
Figure BPA00001278285100181
九个受试者参与治疗B，100mg琥珀酸舒马曲坦口服药片。研究由治疗A、B、C、D和E后的筛查随访组成。各治疗时段通过2天间歇期分隔。
将用于治疗A和C的贴剂施用于上臂的干净、干燥、相对无毛发区域。将治疗施用于交替的(alternating)臂。将用于治疗D和E的贴剂施用于上背的干净、干燥、相对无毛发区域。将治疗施用于上背上交替的右和左位置。对于五个时段中每一个，按预定计划对于每个受试者收集PK血样。
在治疗A、C、D和E期间进行包括粘合和皮肤刺激以及残留在皮肤上的粘合剂量的离子电渗疗法的输送系统评估。
受试者为健康成年志愿者(四个男性和五个女性)，它们自愿参加五个治疗时段的临床研究。除非经指定医生同意，受试者在进入研究之前的两周内不接受其它药物(处方药或非处方药)。研究参与者在19至50岁之间。平均年龄为28岁。
如表2所述，在五个临床时段给药五个治疗。五个定量给药治疗的四个使用包含本发明制剂的贴剂。依赖于治疗时段将贴剂施用于上臂或上背。
在治疗B中，受试者在整夜禁食后接受英明格FTab(ImigranFTab)口服药片(100mg琥珀酸舒马曲坦)与240ml水。定量给药后受试者保持禁食4小时。
治疗A、C、D和E的药物槽垫(阳极)制剂为：10％多胺制剂加4％琥珀酸舒马曲坦(填充有达120mg的舒马曲坦)。
治疗A、C、D和E的盐槽垫(阴极)制剂为：2％羟丙基纤维素(HPC)和NaCl。
在研究时段期间没有报告严重的不良事件。最经常报告的不良事件是涉及治疗B(琥珀酸舒马曲坦100mg口服药片)的头痛，以及对于贴剂治疗A、C、D和E在贴剂位置发麻和发痒。
对于各贴剂治疗也可以计算平均皮肤红斑评分。对于四个贴剂治疗中的每一个，在贴剂除去后即刻地，平均评分为1.40以下。在72小时后，平均评分分别低于1.00。
等同变化
只是使用常规实验，本领域熟练技术人员将认识到或能够得知大量与此处描述的具体步骤等同的变化。认为此类等同变化在本发明的范围内并被以下权利要求覆盖。在此将整个本申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请的内容引入以作参考。对于本发明及其实施方案可选择这些专利、申请和其它文件的适当的组分、工艺和方法。

Claims (27)

1.一种用于输送曲坦类化合物或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包括阳极槽和阴极槽，其中至少一种所述槽包括含多胺、水、曲坦类化合物或其盐的混合物，
其中，所述多胺是含氨基的丙烯酸酯共聚物和有机酸的多胺盐形式。
2.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物包含至少80%水和0.2%至10%曲坦类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物包含10%至18%多胺。
4.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸酯共聚物。
5.根据权利要求4所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述甲基丙烯酸酯共聚物为烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。
6.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物进一步包含0.01%至1.0%抗菌剂。
7.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物包含0.5%至7.0%月桂酸。
8.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物包含0.1%至2.0%己二酸。
9.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合物为阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合物为舒马曲坦或其盐。
11.根据权利要求10所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合物为琥珀酸舒马曲坦或盐酸舒马曲坦。
12.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐，而基本不刺激受试者皮肤。
13.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐，而基本不影响皮肤pH。
14.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐，而基本不影响皮肤温度。
15.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物的pH为3至8。
16.根据权利要求15所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物的pH为5.5至7。
17.根据权利要求16所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物的pH为6。
18.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述槽包括溶解性促进剂、渗透促进剂和/或抗菌剂。
19.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含在使用所述贴剂的整个过程中运行的电池。
20.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述阳极槽包含所述混合物。
21.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂输送基本不刺激受试者皮肤的电流。
22.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂在少于一小时内输送期望浓度的所述曲坦类化合物。
23.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物进一步包含一种或多种添加剂。
24.根据权利要求23所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述添加剂为选自溶解性促进剂、渗透促进剂、防腐剂和抗菌剂。
25.一种用于输送舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含阳极槽和阴极槽，其中所述阳极槽包含烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物多胺和以下溶液，所述溶液包含：至少80%水、0.5%至10%舒马曲坦或其盐、0.02%至0.5%对羟基苯甲酸甲酯、1.0%至5.0%月桂酸和0.05%至0.75%己二酸。
26.根据权利要求25所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述舒马曲坦或其盐为琥珀酸舒马曲坦。
27.一种用于输送舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含阳极槽和阴极槽，其中所述阳极槽包含：
3.0%至5.0%琥珀酸舒马曲坦；
84%至88%水；
4.0%至7.0%烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物；
1.0%至5.0%月桂酸；
0.05%至0.75%己二酸；和
0.05%至0.75%对羟基苯甲酸甲酯。
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