MX2010012132A - Gel de oxicodona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una composición que comprende (i) una matriz elaborada de fibras nanométricas poliméricas, y (ii) un agonista opioide dentro de la matriz.

Description

GEL DE OXICODONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición de opioides, que es útil para su administración tópica, en particular el tratamiento tópico de lesiones de la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas opioides alivian el dolor al actuar sobre receptores en el sistema nervioso central. Sin embargo, los opioides que actúan sistémicamente tienen una serie de efectos secundarios tales como sedación, depresión respiratoria, náusea y constipación. Una metodología alternativa al control del dolor es aplicar tópicamente fármacos activos al el sitio de origen periférico del dolor. Los fármacos tópicos usados para controlar el dolor actuarán de manera local en los tejidos blandos o nervios periféricos dañados o disfuncionales. Los sistemas de suministro tópico difieren de los sistemas de suministro transdérmico en que se dirigen a un sitio inmediatamente adyacente al sitio de suministro en lugar de usar la piel como sistema de suministro sistémico alterno. Sus acciones pueden estar en la respuesta inflamatoria en sí o en neuronas sensoriales.

Los opioides se unen a receptores específicos de opioides en el sistema nervioso central. Hay tres clases principales de receptores de opioides, es decir, receptores de opioides µ, ? y d. Estos receptores de opioides usualmente no se encuentran en el tejido normal y, por tanto, la administración tópica de opioides no se ha discutido de manera intensiva.

US 6,787,149, que es uno de unos cuantos reportes sobre la aplicación tópica de opioides, da a conocer una composición farmacéutica que comprende una mezcla de un agente agonista opioide y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración tópica a la piel o tejido mucoso inflamados. Los excipientes tópicos listados en US 6,787, 149 comprenden cremas, ungüentos, geles o petrolato.

G. Watterson et al., Arch. Dis. Child., 2004, 679-681 , dan a conocer el uso de gel de morfina tópica en el tratamiento de niños con epidermólisís ampollar, donde el dolor inflamatorio agudo es un síntoma principal.

A. Welling, Emerg. Med. J., 2007, 408-412, discute la eficacia agonista de la morfina tópica en quemaduras superficiales. Se administró un gel que comprende sulfato de morfina.

Las lesiones de piel, por ejemplo, que resultan de quemaduras o úlceras, pueden cubrir áreas mayores de la piel. Sin embargo, a mayor área herida que necesita tratamiento tópico, es mayor el riesgo de absorción sistémica. De esta manera, para el tratamiento de lesiones de piel, en particular aquellas que cubren un área extensa de la piel, hay una necesidad permanente de composiciones farmacéuticas que permitan el tratamiento tópico y al mismo tiempo eviten la absorción sistémica en la medida de lo posible.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de opioides útil para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, en particular aquellas que cubren áreas extensas de la piel, que no se absorba sustancialmente de manera sistémica, pero que aún proporcione el efecto analgésico deseado.

Este objetivo, asi como otros que se harán obvios a partir de la descripción subsiguiente, se alcanza por la materia objeto de las reivindicaciones independientes. Algunas de las modalidades preferidas de la presente invención se definen por las reivindicaciones dependientes.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende - una matriz hecha de fibras poliméricas, y al menos un agonista opioide y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Típicamente, la matriz puede ser una matriz no tejida. El o los agonistas opioides, y/o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede comprenderse dentro de la matriz.

En una modalidad preferida, tales matrices pueden elaborarse a partir de fibras nanométricas.

Tales fibras nanométricas pueden elaborarse a partir de polímeros biodegradables o no biodegradables y polímeros con capacidad de cicatrización de heridas. En una modalidad, las fibras nanométricas pueden tener un diámetro de fibra promedio en el intervalo de alrededor de 10 nm a alrededor de 500 nm.

Una de las modalidades preferidas se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende una matriz en forma de una esterilla no tejida, elaborada a partir de fibras nanométricas, que comprende al menos un agonista opioide y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la forma de dosificación farmacéutica comprende opioides y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que preferentemente se seleccionan del grupo que comprende morfina, morfina-6-glucurónido, buprenorfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol, hidrocodona, loperamida, o cualquier combinación de los mismos. Los opioides preferidos son morfina, buprenorfina, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanilo y loperamida.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica comprende opioides y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se conocen por actuar de manera preferencial como agonistas de los receptores de opioides µ y/o d. Tales opioides incluyen norbuprenorfina, etorfina, dihidroetorfina, así como los péptidos leu-encefalina/met-encefalina y sus derivados, y D-endorfina y sus derivados.

En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, se diseñarán para proporcionar una liberación controlada del o los opioides y/o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, las formas . de dosificación farmacéutica proporcionarán una cinética de liberación de orden cero.

La cantidad del o los opioides, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dependerá del agente activo respectivo. Sin embargo, la invención preferentemente se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un opioide y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para lograr una eficacia tópica, y para las cuales las características de liberación se ajustan para no permitir la absorción sistémica, o sólo de un mínimo, sin un impacto sistémico significativo. En una modalidad preferida adicional, la cantidad de opioide y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y las características de liberación, se elegirán de tal modo que se alcance una eficacia terapéutica durante al menos 12 horas, preferentemente durante al menos 24 horas, durante al menos 36 horas, durante al menos 48 horas, durante al menos 72 horas o incluso durante más tiempo, tal como durante 5, 6 o 7 días.

El experto en la técnica caerá en cuenta de que, en el caso donde la forma de dosificación - farmacéutica es una forma de dosificación transdérmica, tal como un parche, puede tomar diferentes conformaciones y dimensiones. Dé esta manera, la forma de dosificación puede ser redonda, elíptica, rectangular, cuadrada, etc.

En una modalidad, la composición farmacéutica puede diseñarse para permitir cubrir un área superficial de unos cuantos cm2 con la aplicación tópica. El tamaño y dimensiones.de la forma de dosificación típicamente dependerán del área que necesita, cubrirse. Típicamente, las composiciones farmacéuticas pueden permitir que se cubra un área superficial de 1 x 2 cm, de 2 x 4 cm, de 5 x 10 cm, de 10 x 20 cm, de 10 x 40 cm o 20 x 40 cm. Si la forma de dosificación es ¦ redonda, su diámetro puede ser, por ejemplo, 1 cm, 2 cm, 5 cm, 10 cm, 20 cm y hasta 40 cm. Sí, por ejemplo, debe tratarse una úlcera crural, la forma de dosificación puede permitir que se cubra un área superficial de 1 x 1 cm, de 2 x 2 cm, de 5 x 5 cm, de 10 x 10 cm, de 20 x 20 cm y hasta 40 x 40 cm.

De acuerdo con un aspecto, puede elaborarse una gran lámina no tejida, la cual puede cortarse después a un tamaño apropiado para adecuarse a las necesidades del paciente. Además, la forma de dosificación puede ser un parche donde las áreas con el agente activo se rodean por y/o se separan entre sí por bordes que carecen del agente activo. Estos bordes pueden tener dimensiones, por ejemplo, de 3 mm a 3 cm. Estos bordes pueden permitir que se separen lotes de cantidades definidas de la dosificación, por ejemplo, al cortar y ayudar a evitar que se corte en la parte del parche que contiene el fármaco. Por supuesto, los bordes pueden contener medios para facilitar además la separación de la forma de dosificación, tales como líneas de perforación. Los bordes también pueden tener propiedades adhesivas que permiten la fijación de la forma de dosificación farmacéutica a la piel del paciente.

En una modalidad, la composición farmacéutica puede tomar la forma de un parche, un aposito para heridas o una gasa.

La composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, preferentemente lesiones abiertas de la piel. Tales lesiones de la piel pueden resultar de úlceras, preferentemente úlceras por decúbito, úlceras por diabetes, úlceras crurales, úlceras por presión, de sitios donadores de injertos cutáneos, o de quemaduras. Las composiciones farmacéuticas preferentemente pueden usarse para tratar síntomas que resultan de las úlceras mencionadas anteriormente, incluyendo, por ejemplo, el dolor provocado por estas úlceras. El tratamiento tópico de las úlceras crurales y, preferentemente, la úlcera venosa crural o úlcera crural crónica, se considera particularmente con las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas también pueden usarse para ayudar a la cicatrización tópica de heridas de las úlceras mencionadas anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se relaciona con el uso de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en la elaboración de un medicamento para tratar tópicamente las lesiones y úlceras de la piel, o síntomas tales como el dolor que resulta de las lesiones y úlceras de la piel mencionadas anteriormente. La presente invención también se relaciona con el uso de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en la elaboración de un medicamento para ayudar tópicamente a la cicatrización de heridas de las lesiones y úlceras de la piel mencionadas anteriormente.

Todavía otra modalidad de la presente invención se relaciona con un método para tratar tópicamente las lesiones y úlceras de la piel, o síntomas tales como el dolor que resulta de las lesiones y úlceras de la piel mencionadas anteriormente, al administrar a un ser humano o animal las composiciones farmacéuticas, como se describe anteriormente. Los métodos para ayudar tópicamente a la cicatrización de hendas, al administrar las formas de dosificación farmacéutica mencionadas anteriormente, también forman parte de la invención.

Todavía otra modalidad de la presente invención se relaciona con métodos para producir las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Tales métodos, por ejemplo, pueden incluir fibras (nanométricas) poliméricas electrohiladas en una matriz no tejida. Los opioides, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden incorporarse ya sea durante o después de producir la matriz a partir de fibras (nanométricas) poliméricas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que una matriz, que se elabora a partir de fibras poliméricas, puede usarse para producir una composición farmacéutica que libera un opioide o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera controlada.

Esta liberación controlada proporcionará el efecto analgésico deseado por acción local y sin absorción sistémica sustancial, y preferentemente sin ninguna detectable, incluso si es necesaria una administración tópica sobre una gran área herida y durante periodos prolongados de tiempo.

Antes de que algunas de las modalidades de la presente invención se describan con mayor detalle, se introducen las siguientes definiciones.

Como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de "un" y "una" también incluyen los plurales respectivos, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. De esta manera, el término "un agonista opioide" puede incluir más de un agonista, particularmente dos, tres, cuatro, cinco, etc. agonistas opioides.

Los términos "alrededor de" o "aproximadamente", en el contexto de la presente invención, denotan un intervalo de precisión que el experto en la técnica entenderá para garantizar aún el efecto técnico del atributo en cuestión.

El término indica típicamente una desviación, del valor numérico indicado, de +/- 10% y, preferentemente +/- 5%. Se entenderá que el término "que comprende" no es limitante. Para los propósitos de la presente invención, el término "que consiste de" se considera como una modalidad preferida del término "que comprende de". Si a continuación se define que un grupo comprende al menos cierto número de modalidades, esto también tiene la intención de dar a conocer un grupo que preferentemente consiste sólo de estas modalidades.

Cuando se menciona que las formas de dosificación, de conformidad con la invención, no permiten sustancialmente la absorción sintética, esto significa que la magnitud de la absorción sistémica no conduce a efectos secundarios significativos y/o, preferentemente, está por debajo y/o es aproximadamente igual a la concentración mínima efectiva en plasma sanguíneo conocida para el agente respectivo.

Definiciones adicionales de los términos se darán en el contexto en el cual se usan los términos.

Como se mencionó, en una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una matriz hecha de fibras poliméricas, y - al menos un agonista opioide y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Típicamente, la matriz puede ser una matriz no tejida. El o los agonistas opioides, y/o la o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden comprenderse dentro de la matriz.

La matriz preferentemente puede elaborarse a partir de fibras nanométricas poliméricas. Tales sistemas de matriz hacen posible una liberación controlada del o los agonistas opioides y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En el contexto de la presente invención, liberación controlada significa que el o los agentes farmacéuticamente activos se liberan durante un periodo prolongado de tiempo. Típicamente, la liberación del o los agentes activos contenidos dentro de la composición farmacéutica, tendrá lugar durante al menos alrededor de 4 h, durante al menos alrededor de 8 h y, preferentemente, durante al menos alrededor de 12 h, al menos alrededor de 24 h, al menos alrededor de 36 h o al menos alrededor de 48 h, al menos alrededor de 72 h o incluso durante más tiempo, tal como durante 4, 5, 6 o 7 días. La liberación del fármaco se mide por métodos conocidos en la técnica para formas de dosificación tópica y, preferentemente, transdérmica. Una metodología puede ser usar el Método de Estante de Canastas de la Farmacopea Europea. Aunque el método de estante de canastas usualmente se aplica para formas de dosificación oral, se puede tomar una pieza de la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención, y probar la liberación del ingrediente activo a partir de esta pieza, siguiendo el procedimiento del método de estante de canastas. La tasa de liberación real entonces puede indicarse como % de liberación (ingrediente activo)/cm2 de la pieza probada.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas hacen posible una cinética de liberación de primer orden y, más preferentemente, una cinética de liberación de orden cero.

En el contexto de la presente invención, el término "agonista opioide" se usa como se conoce en la técnica. Para los propósitos de la presente invención, se considerará como equivalente al término "analgésico opioide". Típicamente, un agente farmacéuticamente activo se considerará como un agonista opioide si pertenece a la Clase N02A de agonistas opioides de acuerdo con la clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (clasificación ATC) de la Organización Mundial de la Salud (WHO).

Los agonistas opioides que pueden usarse en el contexto de la presente invención incluyen morfina, morfina-6-glucurónido, oxicodona, hidro-rnorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y derivados de los mismos, metadona, dextro-propoxifeno, buprenorfina, norbuprenorfina, pentazocina, tilidina, etorfina, dihidroetorfina, tramadol, hidrocodona, loperamida, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, y los péptidos leu-encefalina y met-encefalina, y D-endorfina, incluyendo todos sus derivados. Ejemplos adicionales para agonistas utilizables de acuerdo con la invención son meperidina, oximorfona, alfaprodina, anileridina, dextromoramida, metopona, levorfanol, fenazocina, etoheptazina, propiram, profadol, fenampromida, tiambuteno, folcodeína, codeína, dihidrocodeinona, fentanilo, 3-trans-dimetilam¡no-4-fen¡l-4-trans-carbetoxi-A'-ciclohexeno, 3-dimetilamino-0-(4-metoxifenil-carbamoil)-propiofenona oxima, (-) -2'-hidroxi-2,9-dimetil-5-fenil-6,7-benzomorfano, (-)2'-hidroxi-2-(3-metil-2-butenil)-9-metil-5-fenil-6,7-benzomorfano, pirinitramida, (-)a-5,9-dietil-2' hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, etil 1 -(2-dimetilaminoetil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-3-metil-4-oxo-6-fenil-indol-2-carboxilato, 1 -benzoilmetil-2,3-dimetil-3- (m-hidroxi-fenil) -piperidina, N-alil-7a (1 -R-hidroxi-1 -metilbutil)-6, 14-endo-etanotetrahidronororipavina, (-)2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, noracilmetadol, fenoperidina, a-d1 -metadol, a-1 -metadol, ß-dl-acetilmetadol, a-1-acetilmetadol y ß-1-acetilmetadol o combinaciones de los mismos.

En una modalidad preferida, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste de morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol, hidrocodona, loperamida, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, y los péptidos encefalina y endorfina, incluyendo sus derivados y cualquier combinación de los mismos.

Opioides particularmente interesantes son morfina, hidromorfona, buprenorfina, norbuprenorfina y dihidroetorfina.

Preferentemente, el agonista opioide tiene una afinidad de unión al receptor opioide d o al receptor opioide µ y d. Tales opioides son, por ejemplo, norbuprenorfina, etorfina, dihidroetorfina, y los péptidos leu-encefalina, met-encefalina y ß-endorfina incluyendo sus derivados.

La loperamida actúa sobre los receptores opioides µ. Sin embargo, no afecta el sistema nervioso central como otros opioides. De esta manera, para reducir además el riesgo de efectos secundarios sistémicos potenciales, los agonistas de receptores opioides que actúan periféricamente, tal como la loperamida, podrían preferirse. En otras modalidades de la presente invención, el agonista opioide que se presenta dentro de la matriz de fibras nanométricas, puede no ser loperamida.

Preferentemente, el agonista opioide se presenta en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente como la sal clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.

La cantidad del o los agonistas opioides, y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se elige de tal modo que, en combinación con las propiedades de liberación, se alcance una eficacia terapéutica durante al menos alrededor de 8 h y, preferentemente, durante al menos alrededor de 12 h, durante al menos alrededor de 24 h, durante al menos alrededor de 36 h o, preferentemente, durante al menos alrededor de 48 h, durante al menos alrededor de 72 h o durante más tiempo con la aplicación tópica. Las propiedades de liberación controlada, es decir, la tasa de liberación de la composición farmacéutica, deben elegirse para hacer posible una absorción mínima sin una acción sistémica significativa.

El experto en la técnica es capaz de identificar una cantidad y las tasas de liberación para un agonista opioide específico, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no conduzcan a una absorción sistémica sustancial. Como primer estimado, puede dependerse del conocimiento de las formas de dosificación oral, para lo cual se ha establecido una relación entre la cantidad de agonista opioide (o de su sal), los datos de liberación in vitro y los niveles en plasma sanguíneo in vivo. Al comenzar a partir de tales datos, pueden usarse los niveles mínimos requeridos en plasma sanguíneo para la eficacia terapéutica sistémica, para determinar la concentración media máxima permitida en plasma sanguíneo para las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención. Con base en ello y en los datos de liberación logrados por las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, puede establecerse la cantidad y, opcionalmente, los datos de liberación in vitro del o los opioides y/o sales de los mismos.

En el caso de la morfina, la cantidad y/o tasas de liberación in vitro deben elegirse de tal modo que, con la administración tópica, la concentración plasmática media máxima de la morfina sea de menos de 8 ng/ml, más preferentemente menos de 4 ng/ml, incluso más preferentemente menos de 2 ng/ml después de la administración tópica. En el caso de la morfina, pueden usarse hasta 10 mg de morfina, y/o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como sulfato de morfina, para tratar un área de alrededor de 50 a alrededor de 100 cm2 durante hasta 24 horas o incluso por más tiempo.

Preferentemente, la concentración plasmática media máxima de hidromorfona es de menos de 4 ng/ml, más preferentemente menos de 2 ng/ml, incluso más preferentemente menos de 0.5 ng/ml después de la administración tópica.

Preferentemente, la concentración plasmática media máxima de buprenorfina es de menos de 400 pg/ml, más preferentemente menos de 200 pg/ml, incluso más preferentemente menos de 100 pg/ml después de la administración tópica.

Preferentemente, la concentración plasmática media máxima de fentanilo es de menos de 800 pg/ml, más preferentemente menos de 400 pg/ml, incluso más preferentemente menos de 200 pg/ml después de la administración tópica.

El experto en la técnica está familiarizado con la medición de tales parámetros farmacocinéticos. Típicamente, se medirán los parámetros farmacocinéticos para aproximadamente 12 a 24 seres humanos sanos, y se calculará el promedio para obtener los valores medios. Los sujetos humanos sanos se seleccionan como se sugiere por la ICH (Conferencia Internacional sobre Concordancia en las Buenas Prácticas Clínicas) y como se implementa por EMEA y/o FDA. De esta manera, el experto seguirá los criterios de inclusión y exclusión en la medida en que sean comunes para las pruebas clínicas de fase I de las preparaciones de liberación controlada de los analgésicos opioides. Los seres humanos sanos preferentemente pueden ser de origen Caucásico y tener peso, talla, altura, etc. promedio.

En una modalidad preferida, los límites superiores de la concentración plasmática media máxima indicada anteriormente aún no se exceden, incluso cuando la administración tópica se efectúa sobre un área superficial de la piel dentro del intervalo de 0.1 cm2 a 1000 cm2, de 1 cm2 a 400 cm2, de 1 cm2 a 200 cm2, de 1 a 100 cm2 o 1 a 50 cm2.

Otra metodología para identificar la cantidad de opioide para la composición farmacéutica de la presente invención es tomar aquellas cantidades, que se han usado para formulaciones tópicas de opioides en la técnica, como parámetro de orientación. De esta manera, se han usado formulaciones de morfina en gel con el gel Intrasite (Smith & Nephew) (véase la referencia de Krajnik et al. y Zeppetalla et al. , Flock J Pain Sympt Manage 2003, 25:547-554, Twillmann et al., J Pain Sympt Manage 1999, 17:288-292) y sulfadiazina de plata (por ejemplo, Flamazine; Smith & Nephew) (Long et al, J Burn Care Rehabií 2001 , 22: 1 18-123). · Preferentemente, el agonista opioide, y/o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se presenta en una cantidad de 0.01 mg/g de la composición a 100 mg/g de la composición, más preferentemente de 0.05 mg/g de la composición a 50 mg/g de la composición, incluso más preferentemente de 0.1 mg/g de la composición a 20 mg/g de la composición.

Al conservar la concentración plasmática media máxima del agonista opioide (o sal) por debajo del valor indicado anteriormente, y/o la cantidad de agonista opioide (o sal) dentro de los intervalos indicados anteriormente, la absorción sistémica se reduce de manera efectiva. De esta manera, la composición actúa principalmente de manera tópica.

Otros agentes farmacológicamente activos, tales como agentes antisépticos, antibióticos, antifúngicos y antivirales, pueden agregarse para reducir las infecciones secundarias bacterianas, fúngicas y virales. Las combinaciones con agentes anestésicos locales pueden mejorar además la acción analgésica.

Una tasa de liberación apropiada del agonista opioide a partir de las formas de dosificación puede conseguirse al seleccionar un material apropiado de fibras poliméricas y/o una cantidad apropiada de agonista opioide (o sal), por ejemplo, dentro de la matriz, como se describirá con mayor detalle a continuación. Puede preferirse el uso de fibras nanométricas.

Preferentemente, las fibras (nanométricas) poliméricas se presentan en forma de una esterilla no tejida. La esterilla se forma por el enredo de fibras orientadas de manera aleatoria. Sin embargo, también es posible introducir cierto grado de orientación de las fibras, por ejemplo, en etapas posteriores al tratamiento.

Se prefieren fibras nanométricas. Las fibras nanométricas pueden tener un diámetro promedio en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 500 nm y, preferentemente, en el intervalo de alrededor de 20 a alrededor de 400 o de alrededor de 30 a alrededor de 300 nm. El diámetro puede determinarse, por ejemplo, por microscopía electrónica de barrido.

Las fibras (nanométricas) poliméricas pueden elaborarse a partir de polímeros de origen biológico o a partir de polímeros sintéticos.

Más aún, los polímeros pueden ser biodegradables con o sin propiedades de cicatrización de heridas. Dentro del contexto de la presente invención, el término "polímero biodegradable" se refiere a un polímero que es degradable por la acción de microorganismos que se presenta, en la naturaleza, tales como bacterias, hongos, y algas. El término también se refiere a polímeros que se degradan con el tiempo por hidrólisis natural, oxidación y otros medios. Sin embargo, tales polímeros no deben ser propensos a la degradación durante el transcurso de la aplicación, lo cual típicamente está en el intervalo de 1 a 7 días, a menos que (de otra manera) el proceso de degradación se use para aumentar la liberación del fármaco a partir de la esterilla no tejida.

Preferentemente, al menos algunas de las fibras nanométricas poliméricas se elaboran de polímeros biodegradables.

Preferentemente, el polímero biodegradable para la producción de fibras (nanométricas) se selecciona del grupo que comprende poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), poli (láctico-co-ácido glicólico), poli (e-caprolactona), polivinil-caprolactama (PVCL), polihidroxialcanoatos, sistemas de poli(-caprolactona), poli (alquilen succinatos), poli(etileno/but¡lenos-succinato), poli(etileno/butilen adipato), poli (P-hidroxibutirato-co- -hidroxivalerato), ácido hialurónico, agarosa, dextrosa, celulosa, almidón, quitina, gelatina, o cualquier mezcla de los mismos.

Preferentemente, al menos algunas de las fibras nanométricas poliméricas se elaboran de un polímero no biodegradable.

Preferentemente, el polímero no biodegradable se selecciona del grupo que comprende poli(etileno-co-acetato de vinilo), acetato de polivinilo, polivinil pirrolidona, poliuretano, o tereftalato de polietileno.

Dentro de la presente invención, es posible usar el polímero biodegradable y el polímero no biodegradable, de manera respectiva, solamente. Sin embargo, tambiéri es posible usar una combinación de estos para la preparación de las fibras nanométricas poliméricas.

Preferentemente, las fibras nanométricas poliméricas se preparan por electrohilado.

En general, el electrohilado es un método bien establecido para producir fibras nanométricas. El proceso de electrohilado usa alto voltaje para crear un campo eléctrico entre una pequeña gota de polímero fundido o solución de polímero en la punta de una aguja y una placa colectora. Un electrodo de la fuente de voltaje se coloca en el polímero fundido o solución de polímero y el otro se conecta al colector. Esto crea una fuerza electrostática. A medida que el voltaje se incrementa, el campo eléctrico se intensifica, lo que ocasiona que se acumule una fuerza en la gota colgante de polímero fundido o solución de polímero en la punta de la aguja. Esta fuerza actúa en dirección opuesta a la tensión superficial de la gota. La fuerza electrostática creciente ocasiona que la gota se alargue, lo que forma una figura cónica, conocida como cono de Taylor. Cuando la fuerza electrostática supera la tensión superficial de la gota, un chorro con carga continuo de polímero fundido o solución de polímero se expulsa desde el cono. El chorro acelera hacia el colector. A medida que se mueve lejos de la aguja y hacia el colector, el chorro se adelgaza rápidamente y se seca (en el caso de la solución) a medida que el solvente se evapora. En la superficie del colector, se deposita una esterilla no tejida de fibras nanométricas sólidas orientadas de manera aleatoria.

Hay también publicaciones en relación con el uso de fibras nanométricas electrohiladas en aplicaciones para el cuidado de la salud.

E. Luong-Van et al., Biomaterials, Vol. 27,. 2042-2050, 2005, prepararon fibras nanométricas a partir de una solución de poli (caprolactona) cargada de heparina en diclorometano/metanol.

J. Zeng et al., Journal of controlled reléase, Vol. 105, 43-51 , 2005, estudiaron fibras electrohiladas de los fármacos contra cáncer paclitaxel, clorhidrato de doxorubicina y doxorubicina base.

G. Verreck et al., Pharmaceutical research, Vol. 20, 810-817, 2003, estudiaron la aplicación de fibras nanométricas basadas en polímeros solubles en agua, preparadas por electrohilado. Soluciones basadas en solventes orgánicos de una mezcla itraconazol/HPMC se electrohilaron a 16 y 24 kV. Las fibras nanométricas formadas se recolectaron como una esterilla no tejida.

X. Wang et al., Polymer, 46, 4853-4867, 2005, dan a conocer un método para electrohilar fibras nanométricas de ácido hialurónico usando expulsión de aire a temperatura controlada para mejorar el procesamiento y aumentar el secado.

Con respecto a los parámetros apropiados del proceso para electrohilar, se hace referencia a los documentos citados anteriormente.

En una modalidad preferida, la matriz, preferentemente la esterilla no tejida de fibras nanométricas, tiene un área superficial y/o una porosidad específica controlable para modular la tasa y perfil de liberación del fármaco.

Preferentemente, el electrohilado de las fibras nanométricas se lleva a cabo en presencia del agonista opioide. En una modalidad preferida, el agonista opioide se agrega al polímero, preferentemente una solución de polímero, antes de la etapa de electrohilado. Sin embargo, en una alternativa, es posible cargar el agonista opioide a la matriz, preferentemente la esterilla no tejida, después del electrohilado.

Si el electrohilado se lleva a cabo en presencia del agonista opioide, puede distribuirse al menos parcialmente dentro de la parte interna o parte gruesa del polímero electrohilado. Si se aplica después de la etapa de electrohilado, el opioide cubre, al menos parcialmente, la superficie de la fibra nanométrica.

El polímero puede electrohilarse a partir de un solvente o compuesto puro (es decir, como un compuesto fundido).

En una modalidad preferida, el polímero se electrohila a partir de un solvente o una mezcla de al menos dos solventes. Preferentemente, la solución comprende el agonista opioide también. Los solventes apropiados que pueden mencionarse aquí incluyen agua, alcoholes, cetonas, y diclorometano.

También es posible agregar aditivos tales como plastificantes, modificadores de la tasa de liberación, a la solución polimérica antes de la etapa de electrohilado.

La composición farmacéutica puede comprender otros compuestos, además de la matriz. De esta manera, la composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo, una fase que libera el agonista opioide y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera inmediata, para proporcionar un rápido efecto de acción. Esta fase de liberación inmediata puede ser, por ejemplo, un recubrimiento que comprende el ingrediente activo, que se dispone en la matriz. La fase de liberación inmediata, por supuesto, se ha seleccionado de tal modo que se evite la absorción sistémica.

La composición farmacéutica también puede comprender un recubrimiento que no agrega propiedades de liberación inmediata a la composición, pero ayuda perfeccionar las características de liberación controlada de la composición.

Opcionalmente, la composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes pueden seleccionarse para transferir características beneficiosas adicionales a la composición. Por ejemplo, la composición puede comprender conservadores, estabilizadores, antioxidantes, colorantes, etc.

Aunque las fibras nanométricas heredan propiedades de resistencia a la manipulación a las composiciones farmacéuticas de la presente invención, debido a la muy baja tasa de liberación del fármaco y baja carga del fármaco, la composición asimismo puede comprender excipientes que vuelven a la composición farmacéutica al menos parcialmente resistentes a la manipulación. De esta manera, la matriz que comprende opioides adicionalmente puede contener un formador de gel. Tales formadores de geles conducen a la formación de un gel al poner en contacto la matriz con fluidos tales como agua, reguladores o solventes orgánicos incluyendo alcohol. Esto puede hacer más difícil para una persona extraer el agonista opioide de la composición y aspirarlo en una jeringa para inyección intravenosa ilícita.

La composición farmacéutica puede proporcionarse en diferentes formas. Un parche, un aposito, o una gasa estériles pueden preferirse.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición, como se define anteriormente, para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, preferentemente lesiones abiertas de la piel.

Las lesiones de la piel pueden resultar de úlceras, preferentemente úlceras por decúbito, úlceras por diabetes, úlceras crurales, úlceras por presión, de sitios donadores de injertos cutáneos, o de quemaduras.

Las úlceras de decúbito, también conocidas como llagas de la cama o llagas por presión, se desarrollan cuando el aporte de sangre a la piel de una persona se restringe como resultado de la presión prolongada ocasionada por periodos prolongados de tiempo que se pasa sin movimiento. La gente en sillas de ruedas y aquellos que están postrados en cama debido a lesiones o enfermedad son los más propensos a desarrollar úlceras por decúbito. Se estima que aproximadamente un millón de personas desarrollarán una úlcera por decúbito cada año en los Estados Unidos. Sesenta mil norteamericanos mueren por complicaciones de las fases más avanzadas de úlceras por decúbito cada año.

Las úlceras por diabetes, en particular úlceras plantares por diabetes, se presentan como resultado de diversos factores. Tales factores incluyen cambios mecánicos en la conformación de la arquitectura ósea del pie, neuropatía periférica, y enfermedad arterial periférica aterosclerótica, las cuales se presentan con mayor frecuencia e intensidad en la población con diabetes. La glucosilación no enzimática predispone a la rigidez de ligamentos. La neuropatía ocasiona la pérdida de la sensación protectora y pérdida de coordinación de grupos musculares en el pie y pierna, los cuales incrementan las tensiones mecánicas durante la locomoción.

Preferentemente, las úlceras crurales son úlceras crurales venosas o úlceras crurales crónicas.

Una úlcera crural venosa es una llaga abierta en la piel de la parte baja de la pierna, debido a una alta presión de la sangre en las venas de la pierna. La causa principal de las úlceras crurales venosas son las válvulas defectuosas dentro . de las venas de las piernas. Estas válvulas normalmente permiten que la sangre fluya de la pierna hacia al corazón, y evitan el contraflujo hacia la pierna. Si están defectuosas, el contraflujo no se evita y la presión se acumula dentro de las venas. La alta presión persistente en las venas de las piernas, ocasionada por las válvulas defectuosas, daña los diminutos vasos sanguíneos en la piel. La piel entonces se adelgaza e inflama, no sana bien, y puede romperse fácilmente para dejar una llaga abierta, conocida de otra manera como úlcera.

Preferentemente, el tratamiento tópico incluye el tratamiento del dolor u otros síntomas, que resultan de las lesiones de la piel.

Preferentemente, el tratamiento tópico de las lesiones de la piel con la composición de la presente invención, también promueve la cicatrización de las heridas de las lesiones de la piel. De esta manera, además del manejo del dolor, la composición de la presente invención también puede usarse para mejorar el proceso de cicatrización de las lesiones de la piel.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de la composición, como se define anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, preferentemente lesiones abiertas de la piel.

La invención se ha ilustrado con respecto a algunas de sus modalidades preferidas. El experto en la técnica, sin embargo, claramente tiene conciencia de otras modalidades que también yacen dentro del alcance de la invención. Las modalidades anteriores, por lo tanto, no deben considerarse limitantes.

Claims (35)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una matriz hecha de fibras poliméricas, y - al menos un opioide y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la matriz es una matriz no tejida de fibras poliméricas.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde al menos algunas de las fibras poliméricas se elaboran de polímeros biodegradables.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde el polímero biodegradable se selecciona del grupo que comprende poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), poli (láctico-co-ácido glicólico), poli (e-caprolactona), polivinil-caprolactama (PVCL), polihidroxialcanoatos, sistemas de poli(-caprolactona), poli (alquilen succinato), poli(etileno/butileno-succinato), poli(etileno/butilen adipato), poli ^-hidroxibutirato-co- -hidroxivalerato), ácido hialurónico, agarosa, dextrosa, celulosa, almidón, quitina, gelatina, o cualquier mezcla de los mismos.

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos algunas de las fibras poliméricas se elaboran de polímeros no biodegradables.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el polímero no biodegradable se selecciona del grupo que comprende poli(etileno-co-acetato de vinilo), acetato de polivinilo, polivinil pirrolidona, poliuretano, y tereftalato de polietileno.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las fibras poliméricas son fibras nanométricas.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde las fibras nanométricas poliméricas tienen un diámetro de fibra promedio en el intervalo de 500 nm, preferentemente en el intervalo de 20 a 200 nm.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la matriz comprende al menos un agonista opioide y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste de morfina, oxicodona, buprenorfina, hidromorfona, oximorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, etorfina, dihidroetorfina, tramadol, hidrocodona, loperamida, y cualquier mezcla de los mismos.

11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista opioide tiene una afinidad de unión al receptor. opioide µ y/o al receptor opioide d.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde el agonista opioide se selecciona de norbuprenorfina, etorfina, dihidroetorfina, leu-encefalina y sus derivados, met-encefalina y sus derivados, G-endorfina y sus derivados.

13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista opioide se presenta en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente como la sal clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.

14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la matriz proporciona una liberación controlada de al menos un agonista opioide y/o de al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir de la composición farmacéutica.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la liberación sigue sustancialmente una cinética de liberación de orden cero.

16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad del agonista opioide y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la tasa de liberación del mismo, se eligen para lograr una eficacia tópica solamente y para no permitir ninguna captación sistémica sustancial del agonista opioide y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o más compuestos farmacéuticamente activos tales como agentes antisépticos, agentes antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivirales y anestésicos.

18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se diseña para cubrir un área superficial de la piel de 1 cm2 a 1000 cm2.

19. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

20. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como un plastificante.

21. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como conservadores, antioxidantes y colorantes.

22. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se proporciona in la forma de un parche, un aposito para heridas, o una gasa.

23. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, preferentemente lesiones abiertas de la piel.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, en donde las lesiones de la piel resultan de úlceras, preferentemente úlceras por decúbito, úlceras por diabetes, úlceras crurales, úlceras por presión, de sitios donadores de injertos cutáneos, o de quemaduras.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, en donde las úlceras crurales son úlceras crurales venosas o úlceras crurales crónicas.

26. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el tratamiento tópico incluye el tratamiento del dolor que resulta de lesiones de la piel.

27. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el tratamiento tópico promueve la cicatrización de heridas de las lesiones de la piel.

28. Un uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de lesiones de la piel, preferentemente lesiones abiertas de la piel.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde las lesiones de la piel resultan de úlceras, preferentemente úlceras por decúbito, úlceras por diabetes, úlceras crurales, de sitios donadores de injertos cutáneos, o de quemaduras.

30. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde las úlceras crurales son úlceras crurales venosas o úlceras crurales crónicas.

31. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en donde el tratamiento tópico incluye el tratamiento del dolor que resulta de lesiones de la piel.

32. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en donde el tratamiento tópico promueve la cicatrización de heridas de las lesiones de la piel.

33. Un método para producir una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde la matriz se produce por electrohilado.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el electrohilado de las fibras se lleva a cabo en presencia del agonista opioide y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el agonista opioide y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se agrega a la matriz después del electrohilado.