FI115609B - Iontoforeettinen luovutuslaite - Google Patents

Description

115609

IONTOFOREETTINEN LUOVUTUSLAITE

Keksintö liittyy laitteeseen aineen luovuttamiseksi transdermaalisesti tai transmukosaalisesti 5 iontoforeettisesti. Erityisesti keksintö koskee sähkökäyttöistä iontoforeettista luovutuslaitetta, johon kuuluu virtapiirijärjestely estämään sähkövirran vuotamista virtalähteestä ennen laitteen varsinaista käyttöä.

10 Iontoforesia määritellään teoksen, Dorland's

Illustrated Medical Dictionary, mukaan "liukoisten suolojen ionien saattamiseksi sähkövirran avulla kehon kudoksiin terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi". Iontoforeettisia laitteita on tunnettu jo 1900-luvun 15 alussa. Julkaisu GB 410 009 (1934) tuo esiin iontofo-reettisen laitteen, jolla vältetään silloisten tunnettujen laitteiden eräs epäkohta, nimittäin tarvittiin erityinen alhaisen potentiaalieron (matalan jännitteen) omaava virtalähde, joten potilaan täytyi pysytellä koko 20 ajan lähellä tällaista lähdettä. Julkaisun mukainen laite valmistettiin muodostamalla galvaaninen paristo elektrodeista ja materiaalista, joka sisälsi transder-maalisesti luovutettavaa lääkeainetta. Galvaaninen : : paristo tuotti riittävästi virtaa lääkkeen luovuttami- ;· 25 seksi iontoforeettisesti. Tämä mukana kuljetettava • laite mahdollisti iontoforeettisen lääkkeen luovutuksen : häiritsemättä oleellisesti potilaan päivärutiineja.

Viimeaikoina Yhdysvalloissa on myönnetty lukuisia patentteja iontoforesian alueella, mikä osoit-30 taa, että tämä antotapa on uudelleen kiinnostuksen '· kohteena. Esimerkiksi patenttijulkaisut, US 3 991 755, ’ Vernon et ai, US 4 141 359, Jacobsen et ai, US 4 398 ;‘j1; 545, Wilson, ja US 4 250 878, Jacobsen, esittävät esi- .·1·. merkkejä iontoforeettisista laitteista ja niiden so- ; 35 vellutuksista. Iontoforeettisen menetelmä on havaittu hyödylliseksi lääkeaineiden, kuten lidokaiinihydroklo-: ridin, hydrokortisonin, fluoridin, penisilliinin, dek- 115609 2 sametasoninatriumfosfaatin, insuliinin ja muiden lääkeaineiden transdermaalisessa annossa. Iontoforesiaa on käytetty ehkä kaikkein yleisimmin diagnosoitaessa kys-tistä fibroosia, jolloin pilokarpiinisuoloja annetaan 5 iontoforeettisesti . Pilokarpiini stimuloi hieneritystä; hiki kerätään ja siitä analysoidaan kloridimäärä mahdollisen sairauden toteamiseksi.

Nykyisissä iontoforeettisissa laitteissa käytetään ainakin kahta elektrodia. Molemmat elektrodit 10 sijoitetaan siten, että ne ovat läheisessä sähköisessä kosketuksessa kehon jonkin iho-osan kanssa. Ensimmäinen elektrodi, so. aktiivinen tai luovuttava elektrodi, on elektrodi, josta ioninen aine, lääkeaine, lääkeainepre-kursori tai muu aktiivinen aine luovutetaan kehoon 15 iontoforeettisesti. Toinen elektrodi, so. vasta- tai palautuselektrodi, toimii kehon läpi kulkevan sähköpiirin sulkijana. Potilaan elektrodikosketuksessa olevan ihon yhteydessä virtapiiri täydennetään kytkemällä elektrodit sähköenergiaa tuottavaan lähteeseen, esim.

20 paristoon. Esimerkiksi, mikäli kehoon saatettava ioninen aine on positiivisesti varautunut (so. kationi), anodi toimii aktiivisena elektrodina ja katodi sulkee *.i.: virtapiirin. Mikäli saatettava ioninen aine on negatii- :..t: visesti varautunut (so. anioni), katodi toimii aktii- *:* 25 visena elektrodina ja anodi vastaelektrodina.

·· Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää sekä anodia ; että katodia vastakkaisten varausten omaavien lääkeai- neiden luovuttamiseksi kehoon. Tällöin molemmat elektrodit toimivat aktiivisena tai luovuttavana elektrodi-. . 30 na. Anodi voi esim. luovuttaa kehoon positiivisesti ’· * varautuneen ionisen aineen, kun taas katodi voi luo- « i > I i · vuttaa kehoon negatiivisesti varautuneen ionisen ai-; : neen.

Lisäksi on tunnettua, että iontoforeettisia 35 luovutuslaitteita voidaan käyttää varauksettomien lää-'··' keaineiden tai muiden aineiden luovuttamiseksi kehoon.

: Tämä toteutetaan menetelmällä, jota kutsutaan elektro- 115609 3 osmoosiksi. Elektro-osmoosi tarkoittaa nesteliuottimen (esim. varauksetonta lääkeainetta tai muuta ainetta sisältävä nesteliuotin) transdermaalista virtaa, joka indusoidaan sähkökentällä, joka on muodostettu ihon 5 läpi, käyttäen luovuttavaa elektrodia. Tässä yhteydessä käytetyillä ilmaisuilla "iontoforesia" ja "iontoforeet-tinen" tarkoitetaan sekä sähkökäyttöisiä laitteita, jotka luovuttavat varautuneita/ionisia aineita iontofo-reettisesti, sekä sähkökäyttöisiä laitteita, jotka 10 luovuttavat varauksettomia/ei-ionisia aineita elektro-osmoottisesti.

Edelleen, tunnetut iontoforeettiset laitteet tarvitsevat yleensä varastosäiliön tai lähteen hyödyllistä ainetta varten (joka on edullisesti ionisoitunut 15 tai ionisoituva aine tai tällaisen aineen prekursori), joka on tarkoitus saattaa iontoforeettisesti kehoon. Esimerkkeinä tällaisista ionisoituneiden tai ionisoituvien aineiden varastosäiliöistä tai lähteistä mainittakoon pussit, joita on kuvattu esim. edellä maini-20 tussa julkaisussa US 4 250 878, Jacobsen, tai esimuo-dostettu geelirunko, joka on kuvattu julkaisussa US 4 382 529, Webster, ja US 4 474 570, Ariura et ai. Täl-laiset lääkevarastosäiliöt on kytketty sähköisesti iontoforeettisen laitteen anodiin tai katodiin yhden 25 tai useamman halutun aineen kiinteän tai uusittavan ,,‘J· lähteen saamiseksi.

Viimeaikoina on kehitetty iontof oreettisia ;'i‘: luovutuslaitteita, joissa hyödynnetään monimutkaisia sähkövirtapiirejä useiden toimintojen aikaansaamiseksi.

,·, : 30 Tällaisiin monimutkaisiin virtapiireihin kuuluu puls seja tuottavat virtapiirit pulssivirran luovuttamiseksi, ajastinvirtapiirit lääkeaineiden luovuttamiseksi : tietyn aikajakson aikana ja tiettyinä annoksina, ta- kaisinkytkentänä säätelevät virtapiirit (feedback regu-35 lating circuits) lääkkeiden luovuttamiseksi vasteena määritetylle fysikaaliselle suureelle ja polaarisuutta * ·' kontrolloivat virtapiirit elektrodien polaarisuuden 115609 4 jaksoittaisesti kääntämiseksi. Ks. esim. julkaisut US 4 340 047, Tapper et ai, US 4 456 012, Lattin, US 4 141 359, Jacobsen, ja US 4 406 658, Lattin et ai.

Hyvin yksinkertaiset iontoforeettiset virta-5 piirit (esim. virtapiiri koostuu ainoastaan DC-virta-lähteestä, joka on kytketty sähköisesti sarjaan kahden elektrodin kanssa) eivät vaadi kytkintä virtalähteen kytkemiseksi pois virtapiiristä. Tämä johtuu siitä, että ennen kehon pinnalle saattamista elektrodit muo-10 dostavat avoimen virtapiirin ja siten DC-virtalähteestä (esim. patteri) ei pääse vuotamaan virtaa varastoinnin aikana.

Toisaalta monimutkaiset virtapiirit, joita on käytetty viimeaikaisissa iontoforeettisissa luovutus-15 laitteissa, vaativat sisäiset kytkimet virtalähteen kytkemiseksi pois virtapiiristä virtavuodon estämiseksi varastoinnin aikana. Ks. esim. patenttijulkaisu US 4 808 152, Sibalis, (kytkin 80 kuvassa 2). Nämä laitteet on valitettavasti kytkettävä päälle saatettaessa ne 20 keholle käytön aloittamista varten. Tämä tuo mukanaan potentiaalisen virhemahdollisuuden lääkkeen luovutuksessa, sillä lääkäri, sairaanhoitaja ja/tai potilas voi unohtaa kääntää kytkintä. Lisäksi, virheellisen kytki-men tai huonon sähköisen kosketuksen omaavan kytkimen 25 tapauksessa epävarmuutta voi esiintyä, koska ei tiedetä varmasti, luovuttaako laite hyödyllistä ainetta.

Siten keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin sähkövirtapiiri, jossa virtalähteestä ei vuoda virtaa, ennen kuin laite asetetaan käyttövalmiiksi keholle.

,·, : 30 Keksintö tuo edelleen esiin virtapiirin, jota varten ei tarvita manuaalisesti käytettäviä kytkimiä, jotka olisi kytkettävä oikein joko potilaan, lääkärin ** ' : ja/tai muun lääkintähenkilökuntaan kuuluvan henkilön toimesta.

... 35 Esillä oleva keksintö koskee sähkökäyttöistä iontoforeettista laitetta hyödyllisen aineen luovutta-• ·’ miseksi iontoforeettisesti. Laitteeseen kuuluu sähkö- 5 1 15609 virtalähde, joka on järjestetty sähköiseen kytkentään elektrodilaiteparin kanssa virtapiirijärjestelyn avulla. Virtapiirijärjestelyyn kuuluu aktivaatiopiiri ja virranmuodostuspiiri. Aktivaatiopiiri on kytketty säh-5 köisesti virtalähteeseen ja se reagoi virtapiirin sulkeutumiseen elektrodilaitteiden välillä. Virtapiirin sulkeutuessa elektrodilaitteiden välillä (esim. kun elektrodilaitteet asetetaan keholle), aktivaatiopiiri aktivoi automaattisesti virranmuodostuspiirin. Akti-10 vaatiopiiri ei kuluta oleellisesti virtalähteen virtaa, kun virtapiiri elektrodilaitteiden välillä on avoin. Virranmuodostuspiiri tuottaa hyödyllisen aineen luovuttamiseen sopivaa sähkövirtaa. Virranmuodostuspiiri on aktivoitavissa selektiivisesti aktivaatiopiirin toimes-15 ta, ja myös tämä ei kuluta oleellisesti virtalähteen virtaa ennen aktivointia. Laite voidaan ohjelmoida toimimaan tietyksi ajaksi, tai niin kauan, kunnes paristo on tyhjentynyt, jona aikana muodostuva virta kuljettaa aineen kehoon.

20 Aktivaatiopiiriin kuuluu edullisesti transis tori. Kaikkein edullisemmin aktivaatiopiiri koostuu . kahdesta rinnakkaisesta virrankulkureitistä, joista ;;; ensimmäinen rinnakkainen kulkureitti kulkee virtaläh- teestä transistorin läpi elektrodeihin. Toinen rinnak-25 kainen kulkureitti kulkee virtalähteestä ainakin yhden resistorin läpi elektrodilaitteisiin.

Keksintöä selostetaan seuraavien kuvien avul-la/ joissa kuva 1 esittää pituussuuntaista poikkileikkausta 1-1 ,·. : 30 kuvasta 3, jossa on esitetty keksinnön mukainen eräs iontoforeettinen lääkeaineen luovutuslaite, I I t 9 ’. kuva 2 esittää kuvan 1 mukaista laitetta alhaalta päin v : katsottuna, : : kuva 3 esittää kuvien 1 ja 2 mukaista iontoforeettista _··, 35 luovutus laitetta ylhäältä päin katsottuna osittain leikattuna, ja * * kuva 4 esittää kaaviomaisesti keksinnön mukaisen erään 115609 6 iontoforeettisen luovutuslaitteen sähkövirtapiiriä.

Kuvissa 1, 2 ja 3 on esitetty keksinnön mukainen eräs iontoforeettinen luovutuslaite. Laitteeseen kuuluu kehysosa 10, joka on tavallisesti muodostettu 5 taipuisasta, ei-johtavasta vaahtomateriaalista. Kehysosan 10 sisään on asennettu taipuisa, painettu pii-rikorttilevy 20 ja yksi tai useampia paristoja 30. Paristo 30 voi olla esim. litteä, 6-volt litiumparisto, jonka kapasiteetti on n. 60 - 120 milliampeerituntia.

10 Paristo 30 voi vaihtoehtoisesti koostua yhdestä tai useammasta "nappi" -tyyppisestä paristosta, joita käytetään kelloissa. Piirikorttilevy 20 sisältää keksinnön mukaiset sähköpiirit, jotka kuvataan kuvan 4 yhteydessä. Paristoon 30 kuuluu kosketuskärkipari 31 ja 32, 15 jotka ovat tappimaisia ja sijaitsevat pariston reunassa. Vastaavat tyynykappaleet 21 ja 22 on järjestetty piirikorttilevyn 20 pinnalle siten, että kosketuskärjet 31 ja 32 ovat sähköisesti yhteydessä kosketuskärkiin 21 ja 22 virran johtamiseksi piirikorttilevyyn. Piirikort-20 tilevyyn 20 on vielä järjestetty tyynykappaleet 24 ja 26, jotka on kytketty elektrodeista 40 ja 42 tuleviin . johtimiin. Laitteeseen kuuluu kaksi elektrodilaitetta 41 ja 43. Luovuttava elektrodilaite 41 on elektrodiisi- | t te, josta hyödyllinen aine (esim. lääkeaine) luovute-25 taan kehoon. Indifferentti- tai vastaelektrodilaite 43 toimii kehon läpi kulkevan sähkövirtapiirin sulkijana. Elektrodilaitteet 41 ja 43 on asennettu kehysosaan 10 /f: järjestettyihin syvennyksiin.

Luovuttavaan elektrodilaitteeseen 41 kuuluu ; 30 elektrodi 40 ja varastosäiliö 44. Varastosäiliö 44

* * I

!.,* sisältää hyödyllistä ainetta, joka on tarkoitus luo- vuttaa laitteella iontoforeettisesti. Nopeutta kontrol-v · loiva membraani (ei esitetty) on valinnaisesti sijoi- tettu varastosäiliön 44 ja kehon pinnan väliin kont-35 rolloimaan nopeutta, jolla aine saattuu passiivisesti ,'/! (so. ei sähköisesti avustettuna) kehon pinnalle. Vasta- * ·’ elektrodi 43 koskettaa kehon pintaa etäisyyden päässä 115609 7 elektrodilaitteesta 41. Vastaelektrodilaitteeseen 43 kuuluu elektrodi 42 ja varastosäiliö 46. Laite voidaan kiinnittää kehon pintaan ioni-johtavilla adhesiiviker-roksilla (ei esitetty), jotka on järjestetty varas-5 tosäiliöiden 44 ja 46 ihon kanssa kosketuksiin tulevalle pinnalle. Vaihtoehtoisesti, varastosäiliömatrii-sit 44 ja 46 voivat olla riittävän tarttuvia laitteen kiinnittämiseksi ihoon. Edelleen, laite on mahdollista kiinnittää kehon pintaan käyttäen peittävää liimapääl-10 lystä. Voidaan käyttää mitä tahansa tunnettua liima-päällystettä passiivisten transdermaalisten luovutus-laitteiden kiinnittämiseksi ihoon.

Keksinnön mukainen iontoforeettinen luovutus-laite on edullisesti riittävän taipuisa, jotta se voi 15 mukautua kehon pintaa myötäilevästi. Rajoittumatta mihinkään kokoon tai muotoon, kuvissa 1-3 esitetty laite voi olla n. kaksi tai kolme tuumaa pitkä, n. yksi ja puoli tuumaa leveä ja n. 1/4 tuumaa paksu. Elektro-dilaitteiden 41 ja 43 yhdistetyt ihokontaktialat voivat 20 vaihdella alle 1 cm2 :sta yli 200 cm2:een. Laitteen keskimääräinen elektrodilaitteiden yhdistetty ihokontak-tiala on n. 5 - 50 cm2. Rakenteen mukaisesti elektro-dilaitteet 41 ja 43 on eristetty sähköisesti toisis-taan, kunnes laite asetetaan ihmiseen, jolloin ihmisen ·· 25 kudoksen läpi kulkeva virtapiiri sulkeutuu elektrodien •L välillä.

j Kuvassa 4 on esitetty eräs esimerkki sähkö- /,·. virtapiiristä, jota voidaan käyttää esillä olevan kek sinnön mukaisessa iontoforeettisessa luovutuslaittees- , , 30 sa. Yleisesti, virtapiiriin 60 kuuluu aktivaatiopiiri » ♦ » 62 ja virranmuodostuspiiri 70. Aktivaatiopiiri 62 ha- » * ♦ v ’ vaitsee virtapiirin sulkeutumisen elektrodilaitteiden 41 ja 43 välillä (so. virtapiiri elektrodilaitteiden .··*; välillä sulkeutuu asetettaessa elektrodilaitteet 41 ja 35 43 ihmisen kehon kudokselle 50). Laitteen varastoinnin aikana, virtapiiri elektrodilaitteiden 41 ja 43 välillä : muodostetaan kehon kudokseen 50, virtapiirireitti pa- 115609 8 ristosta 30, resistoreiden Rl ja R2, diodin Dl, elektrodilaitteen 41, kehon kudoksen 50 ja elektrodi-laitteen 43 läpi sulkeutuu. Virta, joka kulkee tässä virtapiirissä aktivoi automaattisesti transistorin Ql, 5 joka puolestaan aktivoi transistorin Q2.

Transistorin Q2 aktivoituminen aikaansaa virran kulkeutumisen paristosta 30 virranmuodostuspiirin 70 läpi, jolloin hyödyllinen aine tai lääkeaine saattuu varastosäiliöstä 44 kehoon. Alan ammattilaiselle on 10 selvää, että aktivaatiopiiriä 62 voidaan käyttää aktivoimaan lukuisia eri tavoin suunniteltuja virranmuodos-tuspiirejä 70. Aktivaatiopiiriä 62 voidaan luonnollisesti hyödyntää parhaiten silloin, kun virranmuodostus-piiri 70 sisältää yhden tai useampia sisäisiä suljettu-15 ja piirejä (kuten on esitetty kytkentöinä maahan). Havainnolistamisen helpottamiseksi on valittu yksi spesifinen virranmuodostuspiiri 70 selostettavaksi kuvien avulla. Havainnollistavassa esimerkissä piiriin 70 kuuluu oskillaattori, joka tuottaa pulssiaaltomuo-20 toa, esim. 1-10 kilohertsin välillä. Piirillä 70 on vakiovirtapiiri, joka koostuu transistoreista Q3 ja Q4 ja resistoreista R5 ja R6, ja oskillaattorivirtapiiri, ‘ joka koostuu Schmitt-liipaisimesta, NAND portti UI, * « · resistorista R4 ja kondensaattorista C2. Vaihtoehtoi-25 sesti, piiri 70 voi haluttaessa olla muodostettu luo-vuttamaan vakiota (so. ei-pulssitettua) DC-iontoforeet-i *s* tista virtaa.

.Rakenteen mukaisesti piirissä 60 ei esiinny olellisesti lainkaan virtavuotoa paristosta 30 ennen . . 30 elektrodilaitteiden 41 ja 43 asettamista kehon 50 kanssa sähköiseen kosketukseen. Kun elektrodilaitteet ' 41 ja 43 asetetaan kehon 50 kanssa sähköiseen koske- : ; tukseen, paristosta 30 alkaa kulkeutua virtaa, joka kulkee sitten rinnakkaisesta resistorin Rl ja transis-35 torin Ql läpi, resistorin R2 ja diodin Dl läpi, ja lo-puita läpi elektrodilaitteen 41, kehon 50 ja elektro-: ·’ dilaitteen 42 virtapiirin sulkemiseksi takaisin paris- 115609 9 toon 30. Emitteristä transistorin Q1 pohjaan tuleva sähkövirta aikaansaa transistorin Ql aktivoitumisen, jonka jälkeen virta voi kulkea emitterin ja transistorin Ql kollektorin välillä. Tämä puolestaan aikaansaa 5 virran kulkeutumisen transistoriin Q2, jolloin transistori Q2 aktivoituu. Kun transistori Q2 aktivoituu virta voi kulkea paristosta 30 suoraan Q2:n kollekto-Γϋη ja emitterin läpi suoraan virranmuodostuspiiriin 70. Tällöin virranmuodostuspiiri 70 on toiminnassa ja 10 alkaa muodostaa virtaa hyödyllisen aineen tai lääkeaineen luovuttamiseksi iontoforeettisesti.

Alan ammattilaisille on selvää, että ainakin osa paristosta 30 tulevasta virrasta jatkaa kulkemista resistoreiden Rl ja R2 ja diodin Dl läpi potilaaseen.

15 Tämä vaihtoehtoinen virrankulkureitti edustaa virran perustasoa, kun piirin 70 tuottama pulssinmuodostus on pois päältä. Koska perusvirtataso, joka kulkee resistoreiden Rl ja R2 sekä diodin Dl läpi, voidaan asettaa mille tahansa sopivalle tasolle, yleensä on edullista, 20 että perusvirtataso on niin lähellä nollaa kuin mahdollista. Esim. käytettäessä jännitteeltään 6 voltin paristoa 30, resistorit Rl ja R2 voidaan valita siten, • « · ' 1'1 että niiden sarja resistenssi on n. 560 kilo-ohmia, « · · jolloin DC-virtaa kulkee resistoreiden ja ihmisen kehon 25 50 läpi vain n. 11 mikroampeeria, kun aktiivinen ionto- foreettinen laite kiinnitetään kehoon. Kudoksen 50 j’.· resistanssi on yleensä 5-10 kilo-ohmia, kun laite on j ollut muutamia minuutteja keholla. Käytössä iontofo- reettinen käyttövirran huippuarvo on välillä n. 20 . 30 mikroampeeria - 2 milliampeeria, edullisesti n. 100 » » 1 !..1 mikroampeeria.

·' ‘ Myöskään piiri 70 ei kuluta oleellisesti pa- : ; ’ riston 30 virtaa, kun iontoforeettinen luovutuslaite on varastoituna. Siten laitetta voidaan varastoida huomat-35 tavia aikoja varastointiajän riippuessa ensisijaisesti « « pariston 30 varastointiajasta.

·' Varastosäiliön 44 tai luovuttavan elektrodi- 115609 10 laitteen 44 yhteydessä käytetyllä ilmaisulla "aine" tarkoitetaan hyödyllisiä aineita, kuten lääkeaineita, joita voidaan luovuttaa kehon pintojen läpi. Ilmaisuilla "lääkeaine", jota on käytetty tämän hakemuksen yh-5 teydessä, tarkoitetaan niiden laajimmassa merkityksessä mitä tahansa terapeuttisesti aktiivista ainetta, joka voidaan saattaa elävään organismiin halutun, tavallisesti hyödyllisen vaikutuksen tuottamiseksi. Yleisesti tällä tarkoitetaan kaikkiin pääasiallisiin terapeutti-10 siin alueisiin liittyviä terapeuttisia aineita, esim. anti-infektioaineita, kuten antibiootteja ja antivirus-aineita, analgeettejä ja analgeettiyhdistelmiä, anestesia-aineita, anorexia-aineita, antiartriittiaineita, astmalääkkeitä, kouristuksenestolääkkeitä, antidepres-15 santteja, diabeteslääkkeitä, ripulilääkkeitä, antihistamiineja, anti-inflammatorisia aineita, migreenilääkkeitä, matkapahoinvointilääkkeitä, pahoinvointilääkkeitä, antineoplasia-aineita, antiparkinsonlääkkeitä, kutinalääkkeitä, antipsykootteja, antipyreettejä, an-20 tispasmolyyttejä maha-suoli- ja virtsatiespasmolyytit mukaan lukien, antikolinergisia aineita, sympatomi-meettejä, ksantiinijohdannaisia, kardio-

»IB

' ·>·' vaskulaari valmisteita kalsiumkanavasalpaa jät mukaan i t * lukien, beta-sapaajia, antiarytmia-aineita, antihyper- » /** 25 tensiivejä, diureetteja, verisuontenlaajentajia ylei- ;* set, sydän-, periferaaliset, serebraaliset, keskusher- mostojärjestelmän stimulantit mukaan lukien, yskä- ja vilustumislääkkeitä, dekongestantteja, diagnostisia ai-neita, hormoneja, hypnootteja, immunosuppressantteja, . , 30 lihasrelaksantteja, parasympatolyyttejä, parasympato- * * > mimeettejä, proteiineja, peptidejä, psykostimulantteja, I t 9 Ί ’ sedatiiveja ja rauhoittavia aineita, rajoittumatta ; i : kuitenkaan näihin esimerkkeihin.

Keksintö soveltuu erityisen hyvin peptidien, 35 polypeptidien, proteiinien ja muiden makromolekyylien > i kontrolloituun luovutukseen. Näiden makromolekylaaris- i i > : ’ ten aineiden molekyylipaino on tavallisesti ainakin n.

115609 11 300 daltonia, tyypillisesti n. 300 - 40 000 daltonia. Spesifisinä esimerkkeinä proteiineista ja peptideistä tällä kokovälillä mainittakoon LHRH, LHRH analogit, kuten busereliini, gonadoreliini, nafreliini ja leup-5 rolidi, GHRH, insuliini, hepariini, kalsitoniini, en-dorfiini, TRH, NT-36 (kemiallinen nimi: N=[[(S)-4-okso-2-atsetidinyyli]karbonyyli]-L-histidyyli-L-pro-liiniamidi), lipresiini, aivolisäkehormonit (esim. HGH, HMG, HCG, desmopressiiniasetaatti jne.), follikkelilu-10 teoidit, aANF, kasvutekijää vapauttava tekijä (GFRF), BMSH, somatostatiini, bradykiniini, somatotropiini, verihiutale-johdettu kasvutekijä, asparaginaasi, bleo-mysiinisulfaatti, kymopapaiini, kolesystokiniini, ko-rionigonadotropiini, kortikotropiini (ACTH), erytro-15 poietiini, epoprostenoli (verihiutaleaggregaatioinhi-biittori), glukagoni, hyaluronidaasi, interferoni, interleukiini-2, menotropiinit (urofollitropiini (FSH) ja LH), oksitosiini, streptokinaasi, kudosplas-minogeeniaktivaattori, urokinaasi, vasopressiini, ACTH 20 analogit, ANP, ANP clearance -inhibiittorit, angioten-siini II antagonistit, antidiureettiset hormoniagonis-tit, antidiureettiset hormoniantagonistit, brady-:,.v kiniiniantagonistit, CD4, seredaasi, CSF't, enkefa- : liinit, FAB fragmentit, IgE peptidisuppressorit, IGF-1, :* 25 neurotrofiset tekijät, kasvutekijät, paratyroidihormoni <·· ja agonistit, paratyroidihormoniantagonistit, prosta- .·. : glandiiniantagonistit, pentigetidi, proteiini C, prote- , iini S, reniini-inhibiittorit, tymosiini alfa-1, trom- bolyytit, TNF, rokotteet, vasopressiiniantagonistit, 30 analogit, alfa-1 antitrypsiini (rekombinantti), rajoit- 1 f » ' ’· tumatta kuitenkaan näihin.

v ’ Käytettäessä varastosäiliön 46 ja/tai vasta- elektrodilaitteen 43 yhteydessä ilmaisu "aine" tar-.··. koittaa mitä tahansa sopivaa farmakologisesti hyväk- 35 syttävää elektrolyyttisuolaa. Sopivista elektrolyyt-tisuoloista mainittakoon vesiliukoiset ja biologisesti : .· yhteensopivat suolat, kuten natriumkloridi, alkali- 115609 12 metllisuolat, alkalimaametallisuolat, kuten kloridit, sulfaatit, nitraatit, karbonaatit, fosfaatit, ja orgaaniset suolat, kuten askorbaatit, sitraatit, asetaa-tit, ja näiden seokset.

5 Elektrodit 40 ja 42 ovat sähköä johtavia ja ne voidaan muodostaa metallista tai muusta sähköä johtavasta materiaalista. Elektrodit 40 ja 42 voidaan muodostaa esim. metallifoliosta tai metallista, joka on kerrostettu tai maalattu sopivan alustan päälle. Esi-10 merkkejä sopivista metalleista mainittakoon hopea, sinkki, hopea/hopeakloridi, alumiini, platina, ruostumaton teräs, kulta ja titaani. Vaihtoehtoisesti, elektrodit 11 ja 12 voidaan muodostaa polymeerimatriisista, joka sisältää johtavaa täyteainetta, kuten metalli-15 jauhoa, jauhettua grafiittia, hiilikuituja tai muita tunnettuja sähköä johtavia täyteaineita.

Elektrodit 40 ja 42 on kytketty sähköisesti paristoon 30 käyttäen hyvin tunnettuja välineitä, esim. painettuja taipuisia piirejä, metallifolioita, johtoja 20 tai suoraa kosketusta.

Varastosäiliömatriisi 44 ja 46 voi olla mitä tahansa materiaalia, joka on järjestetty absorboimaan ja pidättämään sisällään riittävän määrän nestettä aineen kuljettamiseksi sen kautta iontoforeettisesti.

··· 25 Voidaan käyttää esim. puuvillasta tai muista absor- hoivista kuiduista tehtyjä harsoja sekä tyynyjä ja ,·, : sieniä, sekä luonnon että synteettisiä. Edullisimmin, varastosäiliömatriisit 44 ja 46 on muodostettu ainakin ‘ osaksi hydrofiilisesta polymeerimateriaalista. Voidaan 30 käyttää sekä luonnon että synteettisiä hydrofiilisia •materiaaleja. Sopivista hydrofiilisista polymeereistä * mainittakoon polyvinyylipyrrolidonit, polyvinyylialko- holi, polyety 1 eenioksidt, kuten PolyoxR, jota valmistaa .·*. Union Carbide Corp.; CarbopolR, jota valmistaa BF Good- • 35 rich of Akron, OH; polyoksietyleeni- tai polyetyleenig- lykolien ja polyakryylihapon seokset, kuten PolyoxR : sostettuna CarbopolR kanssa, polyakryyliamidi, KlucelR, 115609 13 ristisidottu dekstraani, kuten Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Ruotsi), Water LockR (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), joka on tärkke-lysoksapoly(natriumakrylaatti-ko-akryyliamidi)polymee-5 ri, seiluloosajohdannaiset, kuten hydrok- sietyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, ja ristisidottu Na-karboksimetyyliselluloosa, kuten Ac-Di-Sol (FMC Corp., Philadelphia, Pa) hydrogeelit, kuten poly-10 hydroksietyylimetakrylaatti (National Patent Development Corp.), luonnon kumit ja vastaavat, sekä näiden seokset. Näistä edullisia ovat polyvinyylipyrrolidonit.

Sähkövirran johtamista varten varastosäiliöiden 44 ja 46 on oltava riittävän hydratoituneena, jotta 15 ionit voivat virrata niiden läpi. Useimmissa tapauksissa varastosäiliöiden 44 ja 46 matriisien hydra-tointiin käytettävä neste on vesi, mutta myös muita nesteitä ei-vesipitoiset nesteet mukaan lukien voidaan käyttää "hydratoimaan" (so. aktivoimaan) varastosäili-20 öiden 44 ja 46 matriisit. Tavallisimmin, kun hydra-toivana nesteenä käytetään vettä, varastosäiliöiden 44 ja 46 matriisit koostuvat ainakin osaksi hydrofiili-‘•V sesta materiaalista, kuten hydrofiilisesta polymeeris- ·...·’ ta, selluloosasienestä tai -tyynystä tai muusta vettä 25 pidättävästä materiaalista. Edullisimmin, varastosäi- :· liöiden 44 ja 46 matriisit koostuvat ainakin osaksi edellä kuvatun tyyppisestä hydrofiilisesta polymeeris-ta.

Hyödyllinen aine tai lääkeaine luovuttavan . . 30 elektrodivarastosäiliön 44 tapauksessa ja elektrolyyt- tisuola vastaelektrodivarastosäiliön 46 tapauksessa ' voidaan lisätä varastosäiliömatriisiin joko valmistuk- :T: sen aikana tai liuosten muodossa laitteen käytön yh- teydessä. Kun lääkeaine tai elektrolyytti esim. lisä-35 tään varastosäiliömatriisiin laitteen valmistuksen ai- kana, lääkeaineen tai elektrolyytin seostus varas-: ·* tosäiliömatriisikomponentteihin voidaan suorittaa me- 115609 14 kaanisesti joko jauhamalla, ekstrudoimalla tai kuu-masulatesekoituksella. Lopullisessa muodossa kuivassa tilassa olevat varastosäiliöt voidaan sitten esim. valmistaa liuotinvalulla, ekstrudoimalla tai sulate-5 menetelmällä. Lääkeaineen ja elektrolyytin lisäksi varastosäiliöt 44 ja 46 voivat sisältää myös muita konventionaalisia materiaaleja, kuten väriaineita, pigmenttejä, inerttejä täyteaineita ja muita lisäaineita .

10 Toisaalta, varastosäiliöt 44 ja 46 voidaan valmistaa lääkeainetta tai elektrolyyttiä sisältämättömiksi. Tällöin lääkeaine tai elektrolyytti voidaan lisätä varastosäiliöihin 44 ja vast. 46 lisäämällä lääkeaineen ja elektrolyytin liuos käytön yhteydessä 15 sopivaan varastosäiliömatriisiin.

Esillä olevan keksinnön mukainen iontoforeet-tinen luovutuslaite on erityisen hyödyllinen vaihtoehtoisena antomuotona lääkeaineiden subkutaanisille tai laskimonsisäisille (i.v.) injektioille. Lisäksi kek-20 sinnon mukainen laite on käyttökelpoinen vaihtoehto oraaliselle annolle. Monia lääkeaineita, kuten proteiineja, polypeptidejä ja narkoottisia aineita, ei voida •\.v antaa tehokkaasti oraalisesti johtuen maksan toimesta tapahtuvasta first-pass (alkureitin) -deaktivaatiosta.

:· 25 Tarkemmin, oraalisesti annettavat lääkeaineet tulevat ··· verivirtaan porttiverenkiertojärjestelmän kautta, joka : johtaa maksaan. Tästä johtuen maksa poistaa merkittävän määrän lääkeaineesta veri virrasta ennenkuin lääkeaine pääsee halutuun kohteeseen. Laskimonsisäinen ja ionto- , . 30 foreettinen anto puolestaan mahdollistaa annetun lää- « * ♦ • · keaineen paljon suuremman prosentuaalisen osuuden pää- v * syn suoraan haluttuun kohteeseen, ennen kuin maksa suodattaa sen verivirrasta. Siten voidaan käyttää pie-nempiä annoksia, jolloin kustannukset pienenevät ja 35 vältytään sivuvaikutuksilta, jotka liittyvät suhteelli- ·" sen suurten annosmäärien antoon tehokkaan vaikutuksen ! ’.· saavuttamiseksi annettaessa lääkettä oraalisesti. Siten 115609 15 esillä olevan keksinnön mukainen laite tuo esiin käyttökelpoisen vaihtoehdon tällaisten lääkeaineiden injek-tiomuodoille, koska lääkkeet voidaan saattaa kehoon iontoforeettisen virran avulla kontrolloidulla an-5 tonopeudella, joka vastaa laskimonsisäisillä tiputus-menetelmillä saatuja nopeuksia. Edelleen, esillä olevan keksinnön mukainen laite on ylivertainen laskimonsisäi-seen tiputusmenetelmään nähden, sillä potilaan ei tarvitse olla kytkettynä I-V -laitteeseen.

10 Vaikka keksintöä on kuvattu viittaamalla spe sifisesti iontoforeettiseen lääkeaineen antoon, keksintö soveltuu yleisesti mihin tahansa "sähkökuljetus"-järjestelmään terapeuttisten aineiden luovuttamiseksi transdermaalisesti, joko varatussa tai varauksettomassa 15 muodossa, joko luovutettuna iontoforeettisesti, elekt-ro-osmoottisesti (käytetään myös nimitystä elektrohyd-rokinesia, elektrokonventio tai sähköisesti indusoitu osmoosi) tai molempia menetelmiä käyttäen.

Vaikka keksintöä on kuvattu edellä sen edul-20 liseen muotoon keskittyen, alan ammattilaisille on kuitenkin selvää, että keksintöä voidaan modifioida ja muuttaa ilman, että poikettaisiin keksinnön hengestä ja vaatimusten määrittelemästä suojapiiristä.

* · * » * · » · I » t

Claims (19)

115609 16

1. Sähkökäyttöinen iontoforeettinen luovutus-laite aineen luovuttamiseksi iontoforeettisesti, johon kuuluu: 5 elektrodilaitepari (41, 43); sähkövirtalähde (30), joka on järjestetty sähköiseen kytkentään elektrodilaiteparin kanssa; ja virtapiirijärjestely (20, 60), joka kytkee elektrodi- laitteet ja sähkövirtalähteen, tunnettu siitä, 10 että virtapiirijärjestelyyn kuuluu: aktivaatiopiiri (62) ja virranmuodostuspiiri (70), joka aktivaatiopiiri on kytketty sähköisesti mainittuun virtalähteeseen ja reagoi virtapiirin sulkeutumiseen mainittujen elektrodilaitteiden välillä aktivoi-15 den automaattisesti virranmuodostuspiirin, ja, että ainakin yksi elektrodilaite (41) sisältää luovutettavaa ainetta ja että aktivaatiopiiri on oleellisesti virtaa kuluttamaton, kun mainittu virtapiiri elektrodilaitteiden välillä on avoin, 20 ja että virranmuodostuspiiri on kytketty sähköisesti aktivaatiopiiriin virran muodostamiseksi aineen ionto-foreettista luovuttamista varten ja aktivoitavissa selektiivisesti aktivaatiopiirin avulla, ja, edelleen, joka virranmuodostuspiiri on oleellisesti virtaa ku->*: 25 luttamaton ollessaan ei-aktivoituneena.

,,,*!* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, ·.’· tunnettu siitä, että virtalähde koostuu paris- : tosta (30) .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, 30 tunnettu siitä, että elektrodilaitepariin (41, ··, 43) kuuluu luovuttava elektrodilaite (41) ja vasta- elektrodilaite (43).

* $ . : 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen laite, tunnettu siitä, että luovuttavaan elektrodi- » , ,·, 35 laitteeseen (41) kuuluu elektrodi (40) ja varastosäi- liö (44), joka sisältää luovutettavaa ainetta. 115609 17

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen laite, tunnettu siitä, että vastaelektrodilaitteeseen (43) kuuluu elektrodi (42) ja elektrolyyttivarastosäi-liö (46) .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että aktivaatiopiiriin kuuluu transistori (Qi, Q2) .

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen laite, tunnettu siitä, että aktivaatiopiiriin kuuluu 10 kaksi rinnakkaista virrankulkureittiä, joista ensimmäinen rinnakkainen kulkureitti kulkee virtalähteestä transistorin läpi elektrodilaitteisiin ja toinen rinnakkainen kulkureitti kulkee virtalähteestä ainakin yhden resistorin läpi elektrodilaitteisiin.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen laite, tunnettu siitä, että transistorin läpi kulkeva virta aikaansaa virranmuodostuspiirin aktivoitumisen.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että virranmuodostuspiiri 20 tuottaa pulssivirtaa.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että aktivaatiopiiriin kuuluu kaksi rinnakkaista virrankulkureittiä, joista ensim- l mäinen rinnakkainen kulkureitti kulkee virtalähteestä > * ··· 25 transistorin läpi elektrodilaitteisiin ja toinen rin- • I •h nakkainen kulkureitti kulkee virtalähteestä ainakin . ; yhden resistorin läpi elektrodilaitteisiin.

11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen laite, t tunnettu siitä, että virran perustaso tuote-30 taan toisen rinnakkaisen kulkureitin kautta sen jälkeen, kun aktivaatiopiiri on aktivoitunut.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että aine koostuu ionisoitu-vasta lääkeaineesta. • 35

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, * » t '·!·’ tunnettu siitä, että aine valitaan ryhmästä, 18 115609 johon kuuluu polypeptidit, proteiinit ja muut makromolekyylit .

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että virranmuodostuspiiri 5 tuottaa ei-pulssivirtaa.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että elektrodilaitepari on järjestetty sijoitettavaksi kehon kudokselle ja akti-vaatiopiiriin kuuluu 10 virtapiirireitti (30, 41, 43), joka käsittää sähkövirtalähteen, elektrodilaitteet ja kehon kudoksen, jolloin virtapiiri on suljettu jos elektrodilaitteet on asetettu kehon kudokselle ja avattu jos elektrodilaitteet on poistettu kehon kudokselta; 15 tunnustelupiiri (62), joka on kytketty säh köisesti virtapiirireittiin ja johon kuuluu transistori (Qi) , joka aktivoituu asetettaessa elektrodit kehon kudokselle; ja kytkentäpiiri (62), joka on kytketty sähköi- 20 sesti tunnustelupiiriin ja johon kuuluu toinen transistori (Q2) , joka aktivoi virranmuodostuspiirin (70) aikaansaamalla virran kulkeutumisen virranmuodostus-piiriin, kun tunnustelupiirin transistori aktivoituu.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen sähkö- ':· 25 käyttöinen iontoforeettinen luovutuslaite aineen luo- vuttamiseksi iontoforeettisesti, tunnettu !, : siitä, että virranmuodostuslaitteeseen kuuluu: * ;·, oskillaattori (Ui, R4, C2) , joka tuottaa pulssiaalto- muotoa; ja 3. vakiovirtapiiri (Q3, Q4, R3, R4) , joka on kytketty säh-köisesti oskillaattoriin.

17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen sähkö-käyttöinen iontoforeettinen luovutuslaite aineen luo- ·.. : vuttamiseksi iontoforeettisesti, tunnettu • 35 siitä, että vakiovirtapiiriin kuuluu ainakin yksi transistori (Q3) . < » 115609 19

18. Patenttivaatimuksen 15 mukainen sähkökäyttöinen iontoforeettinen luovutuslaite aineen luovuttamiseksi iontoforeettisesti, tunnettu siitä, että virranmuodostuspiiri tuottaa vakiota DC- 5 iontoforeettista virtaa.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että aktivaatiopiiri reagoi vain virtapiirin sulkeutumiseen elektrodilaitteiden välillä eikä mihinkään muuhun käyttäjän panostukseen. ! » * · ' · ' · · ; · * * 4 * * * 115609 20