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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft transdermale Medikamentenabgabe.
Noch genauer und ohne Einschränkung
betrifft die Erfindung wasserfreie, hydratisierbare Dünnfilm-Reservoirmaterialien, die
als Medikamentenreservoir für
transdermale Medikamenten-Abgabevorrichtungen nützlich sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Nach
Dorland's Illustrated
Medical Dictionary ist Iontophorese definiert als "die Einführung von
Ionen löslicher
Salze mittels elektrischem Strom in Körpergewebe zu therapeutischen
Zwecken". Iontophoretische
Vorrichtungen sind seit den frühen
1900er Jahren bekannt. Die Britische Patentbeschreibung Nr. 410
009 (1934) beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die einen
der Nachteile solcher frühen Vorrichtungen
aus dem Stand der Technik überwand, nämlich das
Erfordernis einer speziellen Stromquelle mit niedriger Spannung
(niedriger Voltspannung), was bedeutete, dass der Patient in der
Nähe einer solchen
Stromquelle ruhiggestellt werden musste. Die Vorrichtung aus der
Britischen Patentbeschreibung wurde hergestellt durch Bildung einer
galvanischen Zelle aus den Elektroden und dem Material, das das
Medikament oder Arzneimittel enthielt, welches transdermal abgegeben
werden sollte. Die galvanische Zelle lieferte den elektrischen Strom,
der für die
iontophoretische Abgabe des Medikaments notwendig war. Diese bewegliche
Vorrichtung ermöglichte
somit eine iontophoretische Medikamentenabgabe, durch die die Tagesaktivitäten des
Patienten erheblich weniger beeinträchtigt wurden.
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In
neuerer Zeit wurde eine Reihe von U.S.-Patenten auf dem Gebiet der
elektrolytischen, transdermalen Abgabe erteilt, was ein erneutes
Interesse an dieser Art der Verabreichung anzeigt. Beispielsweise
beschreiben das U.S.-Patent Nr. 3 991 755, erteilt an Vernon et
al., das U.S.-Patent Nr. 4 141 359, erteilt an Jacobson et al.,
das U.S.-Patent Nr. 4 398 545, erteilt an Wilson, und das U.S.-Patent Nr. 4 250
878, erteilt an Jacobson, Beispiele für iontophoretische Vorrichtungen
sowie einige Anwendungen davon. Es wurde festgestellt, dass das
iontophoretische Verfahren nützlich
ist bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln,
einschließlich
Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethason-natriumphosphat,
Insulin und vielen anderen Medikamenten. Die wohl häufigste
Verwendung der Iontophorese ist die Diagnose von Mukoviszidose durch
iontophoretische Abgabe von Pilocarpinsalzen. Das Pilocarpin stimuliert
die Schweißproduktion;
der Schweiß wird
dann gesammelt und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorliegen
der Krankheit nachzuweisen.
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In
gegenwärtig
bekannten iontophoretischen Vorrichtungen werden mindestens zwei
Elektroden verwendet. Beide Elektroden sind so angeordnet, dass
sie in engem Kontakt mit einem Teil der Haut des Körpers stehen.
Eine Elektrode, genannt die aktive oder Donorelektrode, ist die
Elektrode, aus der die ionische Substanz, das Medikament, die Arzneimittelvorstufe
oder das Arzneimittel durch Elektrophorese in den Körper abgegeben
werden. Die andere Elektrode, genannt die Gegen- oder Rückelektrode,
dient dazu, den Stromkreis durch den Körper zu schliessen. In Verbindung
mit der Haut des Patienten, die im Kontakt mit den Elektroden steht,
wird der Stromkreis durch Verbinden der Elektroden mit einer elektrischen
Energiequelle, z.B. einer Batterie, geschlossen. Wenn beispielsweise
die ionische Substanz, die in den Körper abgegeben werden soll,
positiv geladen ist (d.h. ein Kation), dann ist die Anode die aktive
Elektrode, und die Kathode dient zum Schließen des Stromkreises. Wenn
die ionische Substanz, die abgegeben werden soll, negativ geladen ist
(d.h. ein Anion), dann ist die Kathode die aktive Elektrode, und
die Anode ist die Gegenelektrode.
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Alternativ
können
sowohl die Anode als auch die Kathode verwendet werden, um Medikamente
mit entgegengesetzter Ladung in den Körper abzugeben. In einem solchen
Fall werden beide Elektroden als aktive oder Donorelektroden betrachtet.
Beispielsweise kann die Anode eine positiv geladene Substanz in
den Körper
abgeben, während
die Kathode eine negativ geladene ionische Substanz in den Körper abgeben
kann.
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Es
ist auch bekannt, dass iontophoretische Abgabevorrichtungen dazu
verwendet werden können,
ein ungeladenes Medikament oder Mittel in den Körper abzugeben. Dies wird durch
ein Verfahren namens Elektroosmose erreicht. Die transdermale Abgabe
neutraler Verbindungen durch das Phänomen der Elektroosmose ist
beschrieben von Hermann Rein in der Zeitschrift für Biologie,
Bd. 81, S. 125-140 (1924), und die transdermale Abgabe von nicht-ionischen
Polypeptiden durch das Phänomen
der Elektroosmose ist beschrieben in Sibalis et al., U.S.-Patente
Nrn. 4 878 892 und 4 940 456. Elektroosmose ist der transdermale
Fluss eines flüssigen
Lösungsmittels
(z.B. das flüssige
Lösungsmittel,
welches das ungeladene Medikament oder Mittel enthält), der durch
das Vorhandensein eines elektrischen Feldes induziert wird, das
durch die Donorelektrode über
der Haut angelegt wird. Entsprechend ist Elektrophorese der transdermale
Fluss sowohl des gelösten
Stoffes als auch des flüssigen
Lösungsmittels
in einem elektrischen Feld. Wie hier verwendet, umfassen die Begriffe "Elektrotransport" und "elektrolytische,
transdermale Abgabe" sowohl
die Abgabe geladener Ionen, als auch die Abgabe ungeladener Moleküle durch
die verwandten Phänomene
der Iontophorese, Elektroosmose und Elektrophorese.
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Elektrotransport-Abgabevorrichtungen
benötigen
im allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle des nützlichen
Mittels (welches vorzugsweise ein ionisiertes oder ionisierbares
Mittel oder eine Vorstufe eines solchen Mittels ist), das elektrophoretisch abgegeben
oder in den Körper
eingeführt
werden soll. Beispiele für
solche Reservoirs oder Quellen der ionisierten oder ionisierbaren
Mittel umfassen eine Tasche oder Hohlraum, wie beispielsweise im
oben genannten U.S.-Patent Nr. 4 250 878 von Jacobsen, einen porösen Schwamm
bzw. ein Kissen, wie in Jacobsen et al., U.S.-Patent Nr. 4 141 359
beschrieben, oder einen vorgeformten Gelkörper, wie beschrieben in Webster,
U.S.-Patent Nr. 4 383 529, und Ariura et al., U.S.-Patent Nr. 4
474 570. Solche Medikamentenreservoirs sind mit der Anode oder der
Kathode einer Elektrotransportvorrichtung elektrisch verbunden,
um eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer Mittel
zur Verfügung
zu stellen.
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Elektrotransport-Abgabevorrichtungen,
die auf der Hautoberfläche
befestigt werden können
und Elektrolytflüssigkeiten
benötigen,
um elektrischen Kontakt mit solchen Hautoberflächen herzustellen, können in
mindestens zwei Kategorien eingeteilt werden. Die erste Kategorie
umfasst die Vorrichtungen, die zusammen mit dem flüssigen Elektrolyten
im Elektrodenbehälter
abgepackt sind. Der zweite Typ von Vorrichtungen verwendet Trockenelektroden,
die üblicherweise
direkt vor der Anwendung auf dem Körper mit dem flüssigen Medikament/Elektrolyten gefüllt werden.
Mit beiden Vorrichtungstypen hat der Anwender derzeit zahlreiche
Probleme, die ihre Anwendung unpraktisch und problematisch machen.
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Das
Hauptproblem bei der vorgefüllten
Vorrichtung ist die Lagerung. Viele Medikamente zeigen eine geringe
Stabilität
in Lösung.
Daher ist die Haltbarkeit vorgefüllter
iontophoretischer Medikamenten-Abgabevorrichtungen mit solchen Medikamentenlösungen unakzeptabel
kurz. Ein mögliches
Problem bei den vorgefüllten
Vorrichtungen ist auch die Korrosion der Elektroden und anderer
elektrischer Komponenten. Beispielsweise enthält die Rückelektrodenanordnung üblicherweise
ein Elektrolytsalz, wie z.B. Natriumchlorid, das mit der Zeit Korrosion von
metallischen und anderen elektrisch leitfähigen Materialien in der Elektrodenanordnung
hervorrufen kann. Ein anderes ernstes Problem bei vorgefüllten iontophoretischen
Medikamenten-Abgabevorrichtungen ist das Auslaufen. Auslaufen von
Medikament oder Elektrolyt aus dem Elektrodenbehälter kann zu einem nicht einsatzfähigen oder
defekten Zustand führen.
Darüber
hinaus sind vorgefüllte
Vorrichtungen schwierig anzuwenden, da das Schutzsiegel, das die
Elektrodenöffnung
abdeckt und die Flüssigkeit
im Behälterhohlraum
zurückhält, vor
der Anwendung auf der Haut abgezogen werden muss. Nach dem Abziehen
dieses Schutzsiegels passiert es oft, dass etwas verspritzt, wenn
man versucht, die Elektrode auf der Haut anzubringen. Solche Spritzer
beeinträchtigen
den gewünschten
Klebekontakt der Elektrode mit der Haut und entleeren auch einen
Teil des Behälterhohlraums.
Der daraus entstehende Verlust an Medikament oder Elektrolytflüssigkeit kann
zu einer Unterbrechung des elektrischen Kontakts mit der darin enthaltenen
Elektrodenplatte führen
und stört
auch den bevorzugten gleichmäßigen Potentialgradienten,
der angelegt werden soll.
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Obwohl
Trockenelektroden viele Vorteile durch die leichtere Lagerung aufweisen,
bleiben mehrere Probleme bestehen. Beispielsweise werden die Medikamenten-
und Elektrolytbehälter
einer solchen Vorrichtung normalerweise vor der Anwendung der Vorrichtung
auf der Haut des Patienten durch eine Öffnung befüllt. Somit tritt bei der Anwendung das
gleiche Problem des Spritzens oder Verlusts von Medikament oder
Elektrolyt auf, wie bei der vorgefüllten Elektrode.
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Häufig sind
solche Elektroden nicht gut strukturiert, um einen geeigneten gleichmäßigen Stromfluss
zu entwickeln, wie er bei Iontophoreseanwendungen erforderlich ist.
Ein solcher ungleichmäßiger Stromfluss
kann zum Auftreten von Lufttaschen im Behälterhohlraum an der Hautoberfläche führen. Solche
Effekte sind besonders unangenehm bei elektrolytischen, transdermalen
Abgabeanwendungen, wo eine ungleichmäßige Stromverteilung zu übermäßiger Hautreizung
oder "Brennen" führen kann.
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Hydrogele
sind besonders bevorzugt zur Verwendung als Medikamenten-Reservoirmatrix oder
Elektrolyt-Reservoirmatrix in Elektrotransport-Abgabevorrichtungen,
zum Teil wegen ihres hohen Gleichgewichts-Wassergehalts und ihrer
Fähigkeit,
Wasser aus dem Körper
zu absorbieren. Darüber
hinaus zeigen Hydrogele eine gute Biokompatibilität mit der
Haut und mit Schleimhautmembranen. Da jedoch viele Medikamente und
bestimmte Elektrodenkomponenten in Gegenwart von Wasser instabil
sind, können
Elektrotransport-Abgabevorrichtungen aus einem vorhydratisierten
Hydrogel auch eine unakzeptabel kurze Haltbarkeit aufweisen. Insbesondere
haben bestimmte therapeutische Mittel bei Raumtemperatur in einer
wässrigen
Umgebung eine begrenzte Haltbarkeit. Wichtige Beispiele sind Insulin und
Prostaglandin-Natriumsalz (PGE1).
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Eine
vorgeschlagene Lösung
für das
Problem mit der Medikamentenstabilität ist die Verwendung von Medikamenten-
und Elektrolytreservoirs aus hydrophilem Polymer, die sich in einem
praktisch trockenen oder wasserfreien Zustand befinden, d.h. in
einem nicht-hydratisierten Zustand. Das Medikament und/oder der
Elektrolyt kann mit dem hydrophilen Polymer trocken vermischt und
dann gegossen oder extrudiert werden, um ein nicht-hydratisiertes, aber
dennoch hydratisierbares Reservoir zu bilden, das das Medikament
oder den Elektrolyten enthält. Alternative
Verfahren beinhalten auch die Verdampfung von Wasser und/oder Lösungsmittel
aus Polymerlösungen
oder -emulsionen, um einen trockenen Polymerfilm zu bilden. Dieses
Verfahren ist jedoch energieintensiv und erfordert eine hohe Kapitalinvestition
für die
Ausstattung.
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Darüber hinaus
müssen
die nicht-hydratisierten, hydrophilen Polymerkomponenten aus dem Stand
der Technik zunächst
ausreichende Mengen Wasser aus dem Körper absorbieren, bevor die
Vorrichtung arbeiten und das Medikament abgeben kann. Diese Verzögerung macht
viele Vorrichtungen ungeeignet für
ihren beabsichtigten Zweck. Wenn beispielsweise eine iontophoretische
Abgabevorrichtung verwendet wird, um ein Lokalanästhetikum in Vorbereitung eines
kleineren chirurgischen Eingriffs zu verabreichen (z.B. chirurgische
Entfernung eines Muttermals), müssen
der Chirurg und der Patient warten, bis die Medikamenten- und Elektrolytreservoirs
der Abgabevorrichtung ausreichend hydratisiert sind, bevor das Anästhetikum
in ausreichenden Mengen abgegeben wird, um die Anästhesie
einzuleiten. Ähnliche
Verzögerungen
treten auch bei anderen Medikamenten auf.
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Als
Reaktion auf diese Schwierigkeiten beschreiben Konno et al. im U.S.-Patent Nr. 4 842
577 in 4 eine Elektrotransportvorrichtung
mit einer im wesentlichen nicht-hydratisierten, medikamentenhaltigen
Schicht oder Membranfilter und einem separaten Wasserreservoir,
das anfänglich
mit einem Foliensiegel von den medikamenthaltigen Teilen der Elektrode
versiegelt ist. Unglücklicherweise
ist diese Elektrodenkonstruktion nicht nur schwierig herzustellen,
sondern unterliegt auch wesentlichen Einschränkungen bei der Handhabung.
Insbesondere wird das Foliensiegel während der Herstellung, dem
Verpacken oder der Handhabung der Elektrode leicht versehentlich
beschädigt.
Wenn das Siegel einmal beschädigt
ist, wird Wasser in das medikamentenhaltige Reservoir gesaugt, was
zum Abbau des Medikaments und/oder der anderen Komponenten führen kann,
bevor die Elektrode überhaupt
verwendet wird.
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Hydratisierbare
iontophoretische Vorrichtungen sind im Stand der Technik des Elektrotransports bekannt,
wie in den U.S.-Patenten Nr. 5 158 537, 5 310 404 und 5 385 543
beschrieben. Vorzugsweise bestehen die Reservoirs dieser Vorrichtungen
zumindest teilweise aus einem hydrophilen, natürlichen oder synthetischen
Polymermaterial. Beschrieben werden Reservoirmaterialien aus niedrig
substituierter Hydroxypropylcellulose und Hydrogelen, wie beispielsweise Polyhydroxyethylmethacrylat.
Die Reservoirmatrix kann auch ein hydrophobes Polymer, wie beispielsweise
Polyurethane, umfassen, um die Laminierung des Reservoirs an angrenzende
Schichten zu verstärken.
Bevorzugte Zusammensetzungen aus Hydroxypropylcellulose und hydrophilem
Polyurethan werden nicht beschrieben.
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Außerdem beschreibt
WO 92/20324 Polyurethan-Hydrogelzusammensetzungen für die iontophoretische
Medikamentenabgabe. Diese Polyurethan-Hydrogelzusammensetzungen werden hergestellt
durch Auflösen
eines Isocyanat-überkappten Polymers
auf Oxyalkylenbasis in einem ersten Lösungsmittel aus einem wasserfreien,
aprotischen, organischen Lösungsmittel,
um eine Vorpolymerlösung zu
ergeben. Die Vorpolymerlösung
wird anschließend
mit einem zweiten Lösungsmittel
vermischt, welches Wasser und wahlweise ein mit Wasser mischbares
organisches Lösungsmittel
umfasst, um ein hydrogelbildendes Gemisch zu bilden, das man dann
aushärten
lässt,
um eine Hydrogelmatrix zu ergeben. Alternativ können die Hydrogele hergestellt werden
durch Vermischen des Isocyanat-überkappten
Vorpolymers auf Oxyalkylenbasis in einem Gesamtlösungsmittel aus Wasser und
einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, um das hydrogelbildende
Gemisch zu ergeben. Weitere hydratisierbare Medikamentenreservoirs
für iontophoretische
Medikamenten-Abgabevorrichtungen
sind in den U.S.-Patenten Nr. 5 087 242 und 5 328 455 beschrieben.
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Die
hydrophilen Polymerkomponenten der hydratisierbaren Reservoirmaterialien
aus dem Stand der Technik erfordern üblicherweise bei der Verarbeitung
der Polymere einen längeren
Aushärtungsschritt,
der üblicherweise
hohe Temperaturen beinhaltet. Wärmeempfindliche
Medikamente und/oder Trägermaterialien
lassen sich bei solchen hohen Temperaturen nicht ohne Abbau verarbeiten. Darüber hinaus
erfordert eine solche Verarbeitung auch zusätzliche Geräte für das Zubereiten, Gießen und/oder
Aushärten.
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Ein
anderer Nachteil der Verwendung von nicht-hydratisierten, hydrophilen
Polymerkomponenten ist der, dass sie dazu neigen, sich während der Hydratisierung
von anderen Teilen der Elektrodenanordnung abzulösen. Wenn beispielsweise eine
Medikamenten-Reservoirmatrix oder eine Elektrolyt-Reservoirmatrix aus
einem hydrophilen Polymer verwendet werden, beginnt die Matrix aufzuquellen, wenn
sie Wasser aus der Haut absorbiert. Im Falle der Hydrogele ist das
Aufquellen sehr ausgeprägt. Üblicherweise
steht das Medikamenten- oder Elektrolytreservoir mit einer Elektrode
entweder in direktem Kontakt, oder über eine dünne Schicht aus einem ionisch
leitfähigen
Klebstoff. Üblicherweise
besteht die Elektrode aus Metall (z.B. eine Metallfolie oder eine
dünne Metallschicht,
die auf einer Stützschicht
abgeschieden ist) oder aus einem hydrophoben Polymer, das einen
leitfähigen
Füllstoff
enthält (z.B.
ein hydrophobes Polymer, das mit Kohlenstofffasern und/oder Metallpartikeln
angereichert ist). Im Unterschied zu den hydrophilen Medikamenten-
und Elektrolytreservoirs absorbieren die Elektroden kein Wasser
und quellen nicht auf. Die unterschiedlichen Quelleigenschaften
der hydrophilen Reservoirs und der Elektroden führen zu einer Scherung entlang
ihrer Kontaktflächen.
In schwerwiegenden Fällen
kann die Scherung zu einem vollständigen Verlust des elektrischen
Kontakts zwischen der Elektrode und dem Medikamenten-/Elektrolytreservoir
führen,
was zu einer funktionsunfähigen
Vorrichtung führt.
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Somit
besteht weiterhin ein Bedarf an einem leicht herstellbaren, wasserfreien
Medikamentenreservoir mit verlängerter
Lebensdauer, das bei niedrigeren Temperaturen hergestellt werden
kann und bei guter Wasserretention und Stabilität rasch Wasser aufsaugt.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Demgemäß ist es
ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, eine Elektrodenanordnung
zur Verwendung in einer Elektrotransport-Medikamentenabgabevorrichtung
zur Verfügung
zu stellen, die in einem anfänglich
freien, nicht-hydratisierten
Zustand hergestellt wird, aber schnell hydratisiert werden kann,
entweder bei stabilen Medikamenten während der Verarbeitung, oder
bei instabilen Medikamenten vom Endanwender vor dem Anbringen am
Körper.
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Es
ist ein anderer Aspekt dieser Erfindung, ein hydratisierbares Medikamenten-Reservoirmaterial
für eine
Eektrotransportvorrichtung zur Verfügung zu stellen, das bei Temperaturen
hergestellt werden kann, die zum Vermischen wärmeempfindlicher Medikamente
und/oder Trägermaterialien
unter Schmelzen ausreichen, ohne deren Abbau zu bewirken.
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Es
ist ein anderer Aspekt dieser Erfindung, Medikamenten-Reservoirfilme
für Elektrotransport-Medikamentenabgabevorrichtungen
zur Verfügung
zu stellen, die flexibel sind und sich der Haut oder anderem Körpergewebe
anpassen, um einen engen Kontakt damit herzustellen.
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Es
ist ein noch anderer Aspekt dieser Erfindung, hydratisierbare Medikamenten-Reservoirfilme für Elektrotransport-Medikamentenabgabevorrichtungen
zur Verfügung
zu stellen, welche die Probleme mit den hydratisierbaren Medikamentenreservoirs
aus dem Stand der Technik überwinden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird somit ein Dünnfilm-Medikamentenreservoir
für eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung
zur Verfügung gestellt,
das ein hydratisierbares, hydrophiles Polymer umfasst, wobei der
Film in der Lage ist, beim Inkontaktbringen mit einer Hydratisierungsflüssigkeit ein
Hydrogel zu bilden, und dieser Fim beim Hydratisieren auf im wesentlichen
400% ein Schermodul G' von
im wesentlichen 1-100 kPa aufweist, und wobei dieser Film in der
Lage ist, mindestens im wesentlichen das Vierfache seines Gewichts
an Hydratisierungsflüssigkeit
innerhalb von im wesentlichen 30 Minuten aufzunehmen, wenn er praktisch
nicht hydratisiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Hydroxypropylcellulose
oder Polyurethan umfasst.
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Diese
und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus den Zeichnungen
und der nachfolgenden genauen Beschreibung offensichtlich.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Die
Gegenstände
und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden offensichtlich aus
der folgenden genauen Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsformen
im Zusammenhang mit den anhängigen
Zeichnungen, in denen gleiche Zahlen gleiche Elemente bezeichnen,
und in denen:
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1 eine
schematische Seitenansicht einer beispielhaften Elektrotransport-Medikamentenabgabevorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist.
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2 ist
ein Diagramm, das den Fluss von LHRH und Fentanyl aus Filmen gemäß dieser
Erfindung darstellt.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden hydratisierbare Filme als Medikamentenreservoir
für eine
Elektrotransport-Abgabevorrichtung zur Verfü gung gestellt. Die Filme der
Erfindung sind vorzugsweise flexibel und anpassungsfähig und
saugen eine Hydratisierungsflüssigkeit
und/oder Medikamentenlösung
rasch auf. Vorzugsweise können
die Filme eine Medikamentenlösung über Zeiträume von
bis zu 2 Jahren ohne Synärese
und Stabilitätsverlust
behalten. Die Medikamentenlösung
kann während
der Verarbeitung in den Film aufgesaugt werden, und das erhaltene
Gel oder der aufgequollene Film kann als Medikamentenreservoir in
einer Elektrotransportvorrichtung verwendet werden, oder das Medikament kann
während
der Herstellung als feste oder flüssige Komponente in den Film
eingebracht werden, der dann zu einem Teil der Elektrotransportvorrichtung gemacht
wird, in die der Endanwender dann eine berechnete Menge Wasser oder
Wasser-Trägermaterial-Gemisch
aufsaugen lässt,
um das Medikamentenreservoir direkt vor der Aktivierung zu bilden.
Alternativ können
Vorrichtungen ganz ohne Medikamentenlösung hergestellt werden, die
dann direkt vor der Anwendung in das Medikamentenreservoir aufgesaugt wird.
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In
Bezug auf die Zeichnungen umfasst die Elektrotransportvorrichtung 10 eine
Donorelektrodenanordnung 12 und eine Gegenelektrodenanordnung 14.
Die Donorelektrodenanordnung 12 und die Gegenelektrodenanordnung 14 sind
physikalisch an einem Isolator 16 befestigt und bilden
eine einzelne geschlossene Einheit. Der Isolator 16 verhindert
einen Kurzschluss zwischen den Elektroden 12 und 14 und
dem Körper,
indem er elektrischen oder Ionentransport zwischen den Elektrodenanordnungen 12 und 14 verhindert.
Die Elektrodenanordnungen 12 und 14 sind mit einer
elektrischen Stromquelle in Reihe geschaltet durch geeignete elektrische
Leiter, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie beispielsweise
Metallfolien, -drähte,
gedruckte Schaltkreise oder elektrisch leitfähige Filme (nicht gezeigt). Die
Stromquelle und die elektrischen Leiter sind schematisch als Schicht 18 gezeigt.
Die Stromquelle, die für
den Betrieb der Vorrichtung 10 verwendet wird, besteht üblicherweise
aus einer oder mehreren Niederspannungsbatterien. Eine wasserundurchlässige Stützschicht 20 bedeckt
vorzugsweise die Schicht 18 mit den zugehörigen elektrischen
Komponenten.
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Die
Donorelektrodenanordnung 12 umfasst normalerweise eine
Elektrodenschicht 22 und eine Reservoirschicht 24,
die das nützliche
Mittel enthält, das
durch die Vorrichtung 10 iontophoretisch abgegeben werden
soll. Eine ratenkontrollierende Membranschicht 26 kann
wahlweise zwischen der Reservoirschicht 24 und der Körperoberfläche angeordnet werden,
um den Fluss des Mittels zur Körperoberfläche zu verhindern,
wenn die Vorrichtung ausgeschaltet wird. Die Gegenelektrodenanordnung 14 berührt die
Körperoberfläche an einer
Stelle, die von der Elektrodenanordnung 12 entfernt liegt.
Die Gegenelektrodenanordnung 14 umfasst eine Elektrodenschicht 28 und
eine Reservoirschicht 30. Die Vorrichtung 10 kann
mit Hilfe von ionenleitenden Klebstoffschichten 32, 34 an
der Körperoberfläche befestigt werden.
Als Alternative zu den ionenleitenden Klebstoffschichten 32, 34,
die in 1 gezeigt sind, kann die Vorrichtung 10 auch
mit einem klebenden Überzug
an der Körperoberfläche befestigt
werden. Es können
irgendwelche herkömmlichen
klebenden Überzüge verwendet
werden, die zum Befestigen passiver, transdermaler Abgabevorrichtungen
an der Haut verwendet werden.
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Bei
Verwendung im Zusammenhang mit dem Reservoir 24 oder der
Elektrodenanordnung 12 bezeichnet der Begriff "Mittel" nützliche
Mittel, wie beispielsweise Medikamente, innerhalb der Klasse, die durch
Körperoberflächen abgegeben
werden können.
Der Ausdruck Medikament sollte breit ausgelegt werden als irgendeine
therapeutisch wirksame Substanz, die an einen lebenden Organismus
verabreicht wird, um einen gewünschten,
im allgemeinen nützlichen
Effekt hervorzurufen. Dies umfasst allgemein therapeutische Mittel
auf allen wichtigen therapeutischen Gebieten, einschließlich, aber
nicht eingeschränkt
auf Mittel gegen Infektionen, wie beispielsweise Antibiotika und
antivirale Mittel, Analgetika und Analgetika-Kombinationen, Anästhetika,
Appetitzügler,
Antarthritika, Mittel gegen Asthma, krampflösende Mittel, Antidepressiva,
Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende
Mittel, Präparate
gegen Migräne,
Präparate gegen
Reisekrankheit, Mittel gegen Nausea, Antineoplastika, Medikamente
gegen Parkinson, Mittel gegen Juckreiz, Mittel gegen Psychosen,
fiebersenkende Mittel, krampflösende
Mittel, einschließlich
für den Magen-Darm-Trakt
und die Harnwege, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, Herz-Kreislauf-Präparate,
einschließlich
Calciumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmika, Mittel gegen
Bluthochdruck, Diuretika, Vasodilatoren, einschließlich koronaren,
peripheren und zerebralen, Stimulantien des zentralen Nervensystems,
Präparate
gegen Husten und Erkältung,
Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, Schlafmittel, immunsuppressive
Mittel, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika,
Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Beruhigungsmittel und Tranquilizer.
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Das
vorliegende Elektrotransport-Abgabesystem ist besonders nützlich bei
der kontrollierten Abgabe von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen,
Makromolekülen
und anderen Medikamenten, welche die Tendenz zeigen, in Gegenwart
von Flüssigkeit, wie
beispielsweise Wasser, das für
die Durchführung der
Iontophorese erforderlich ist, instabil zu sein, zu hydrolysieren,
oxidieren, denaturiert zu werden oder anders abgebaut zu werden.
Beispielsweise können Medikamente,
die entweder eine Esterbindung (d.h. Steroide) oder eine Amidbindung
(d.h. Peptide) enthalten, in Wasser hydrolysieren. Spezielle Beispiele für Medikamente,
die in Gegenwart von Wasser abgebaut werden können, umfassen Katechine, wie beispielsweise
Apomorphin und Epinephrin, Salbutamol, Sulfhydryle, wie beispielsweise
Captopril, Niphedipin und Peptide, wie beispielsweise VIP und Insulin.
Beispiele für
andere Peptide und Proteine, die mit der Vorrichtung der vorliegenden
Erfindung abgegeben werden können,
finden sich insbesondere im U.S.-Patent Nr. 5 158 537, erteilt an
Haak et al.
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Bevorzugte
Mittel für
die Elektrotransport-Abgabe umfassen Fentanyl, LHRH und deren Analoga,
sowie Insulin.
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Wenn
die Vorrichtung 10 gelagert wird, fließt kein Strom, da die Vorrichtung
keinen geschlossenen Stromkreis bildet. Wenn die Vorrichtung aktiviert
und auf der Haut oder Schleimhautmembran eines Patienten befestigt
ist und die Elektrodenanordnungen 12 und 14 ausreichend
hydratisiert sind, so dass Ionen durch die verschiedenen Schichten
der Elektrodenanordnungen fließen
können,
wird der Stromkreis zwischen den Elektroden geschlossen, und die Stromquelle
fängt an,
Strom durch die Vorrichtung und den Körper des Patienten zu liefern.
Die Donor- und Gegenelektrodenanordnungen 12 und 14 umfassen
normalerweise einen abziehbaren Streifen (nicht gezeigt), der vor
der Anwendung der Elektrodenanordnungen auf der Körperoberfläche abgezogen wird.
In bestimmten Fällen
kann es erwünscht
sein, dass die Abgabe des nützlichen
Mittels durch die Vorrichtung 10 mittels eines Schalters
(nicht gezeigt) kontrolliert wird, der vom Anwender betätigt wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist das Donorreservoir 24 vorzugsweise ein wasserfreier,
hydrophiler Polymerfilm, der ein therapeutisches Mittel enthält. Das
Reservoir wird zur Lagerung im trockenen Zustand gehalten, und kann
dann hydratisiert werden, wenn es einsatzbereit ist. Das Hydratisieren des
hydrophilen Reservoirfilms kann auf irgendeine bekannte Weise erfolgen,
wie es nachstehend noch genauer beschrieben wird und auch in den
oben zitierten Patenten beschrieben ist.
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Vorzugsweise
sind die Filme gemäß dieser Erfindung
dünn, flexibel
und anpassungsfähig,
um einen engen Kontakt mit einer Körperoberfläche zu ermöglichen; sie können schnell
hydratisiert werden und ein Mittel aus dem Reservoir mit Raten freisetzen,
die für
therapeutisch effektive transdermale Flüsse des Mittels ausreichen.
Die Zusammensetzungsbereiche der Polymere, die zur Herstellung der Filme
dieser Erfindung verwendet werden, ermöglichten diese unerwartete
Kombination von Eigenschaften.
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Die
Filme dieser Erfindung werden hergestellt aus hydrophilen Basispolymeren
und wahlweise Trägersubstanzen,
wie beispielsweise hygroskopischen Additiven, um die Kinetiken der
Medikamentenauflösung
und/oder der Wasserabsorption zu verbessern, und/oder Weichmacher,
um die Schmelzverarbeitung zu erleichtern und um den Film flexibler zu
machen, nachdem er die Medikamentenlösung aufgesaugt hat. Die Filme
müssen
nicht vernetzt sein, obgleich eine Vernetzung möglich ist. Die hydratisierbaren
Filmreservoirs gemäß dieser
Erfindung müssen
unter Beibehaltung ihrer mechanischen Eigenschaften mindestens das
4-fache ihres Gewichts in Wasser innerhalb von 30 Minuten absorbieren,
und vorzugsweise etwas das 4-25-fache ihres Gewichts in Wasser innerhalb
von 20 Minuten.
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Die
Filme haben ein Schermodul, G' (0,1 Hz),
im Bereich von etwa 1-100 kPa, vorzugsweise 1-20 kPa bei etwa 400%
Hydratisierung, um die gewünschte
Flexibilität
und Anpassungsfähigkeit
zur Verfügung
zu stellen. Vorzugsweise können
die Filme etwa 400-800% ihres Gewichts in Wasser absorbieren, noch
bevorzugter etwa 500-700%, innerhalb von 30 Minuten, vorzugsweise
innerhalb von etwa 20 Minuten, und am bevorzugtesten innerhalb von
etwa 1 Minute. Die Basispolymere für die Filme sind hydrophile
Polyurethane oder Hydroxypropylcellulose (HPC). Am bevorzugtesten
sind die Filme Polyurethanfilme auf der Basis von Diisocyanat/Polyglycol und
Glycolbindungen, worin das Glycol Polyethylenglycol ist.
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Für die bevorzugten
Polyurethanfilme sind keine Additive erforderlich, um die gewünschte Absorptionsrate
und Flexibilität
zur Verfügung
zu stellen. Bevorzugte Polyurethanfilme gemäß dieser Erfindung sind Polyurethane,
die hergestellt werden durch Reaktion von Polyethylenglycol mit
Diisocyanaten und Butandiol, und sie umfassen Tecogel®-Polyurethane,
hergestellt von Thermedics in Woburn, MA, wie beispielsweise die
Tecogel-500- und Tecogel-2000-Serien. Die Menge des Polyethylenglycols relativ
zu den anderen Komponenten wird vorzugsweise auf 60-95% und vorzugsweise
etwa 70-90% des Gesamtgewichts der trockenen Matrix eingestellt.
Gemäß einer
anderen Ausführung
wird eine Mischung aus Polyethylenoxid und Polyethylenglycol mit
dem Polyurethan in denselben Verhältnissen verwendet.
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Andere
hydrophile Polymere, wie beispielsweise Polypropylenoxid und Polyethylenoxid,
entweder allein oder in irgendeiner möglichen Kombination mit Polyethylenglycol,
können
bei der Synthese des Polyurethans anstelle des Polyethylenglycols
allein verwendet werden.
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Bei
den HPC-Filmen dieser Erfindung kann es sein, dass Additive erforderlich
sind, um den HPC-Film flexibel und absorbierend zu machen. Vorzugsweise
umfassen die hydratisierbaren HPC-Filme gemäß dieser Erfindung (in Gew.-%)
50-90% HPC, wie beispielsweise Klucel® der
Sorte HF von Aqualon, 10-30%
Kieselgel von Sephadex® und 5-30% Weichmacher,
wie beispielsweise Glycerin, Propylenglycol oder Polyethylenglycol.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform
befindet sich auf mindestens einer Oberfläche der hydratisierbaren Filmschicht
mindestens eine Gewebeschicht. Gemäß dieser Ausführungsform
kann eine Gewebeschicht auf jede Oberfläche der hydratisierbaren Filmschicht
oder zwischen zwei hydratisierbare Filmschichten gelegt werden.
Alternativ können gemäß dieser
Ausführungsform
mehrfach wiederholte Schichten aus hydratisierbaren Filmen und Gewebeschichten
verwendet werden, um beispielsweise eine Anordnung hydratisierbarer
Film/Gewebe/hydratisierbarer Film/Gewebe/hydratisierbarer Film zu bilden.
Die Reservoiranordnungen gemäß dieser Ausführungsform
stellen zusätzliche
mechanische Integrität
und/oder höhere
Hydratationsraten zur Verfügung.
Darüber
hinaus stellt die Gewebeschicht eine Oberfläche zur Verfügung, die
an eine Elektrode laminiert werden kann. Gemäß dieser Ausführungsform
können
die Wasserabsorptionskinetiken auf weniger als ein paar Minuten,
vorzugsweise weniger als 1 Minute, erhöht werden. Das Gewebe ist ein
hydrophiles Material, einschließlich,
aber nicht eingeschränkt
auf nicht-gewebte Tuch- oder Stoffmaterialien, wie beispielsweise
Rayon®,
Rayon®/Polyester-Mischungen
oder Polyvinylalkoholschäume.
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Die
Medikamentenlösung
kann während
der Verarbeitung in den Film aufgesaugt werden. Die Bildung des
Films aus hydrophilem, therapeutischem Medikament/Polymerreservoir
kann das Auflösen des
therapeutischen Mittels in wässrigen
Medien oder einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel
umfassen, um eine Lösung
mit niedriger Viskosität
zu erhalten. Ein geeignetes Lösungsmittel
kann Wasser, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination aus Wasser
und einem organischen Lösungsmittel
umfassen. Die Medikamentenlösung kann
bei Raumtemperatur oder, bei wärmeempfindlichen
Molekülen,
unterhalb Raumtemperatur hergestellt werden. Außerdem können die Medikamentenlösungen mit
Mischvorrichtungen mit niedriger Scherkraft vermischt werden, um
einen Abbau von scherempfindlichen Molekülen im wesentlichen zu verhindern.
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Die
einmal hergestellte Lösung
des therapeutischen Mittels kann auf die Oberfläche eines ausgewählten hydrophilen
Polymerfilms aufgetragen werden. "Hydrophil" im Sinne der vorliegenden Erfindung
umfasst alle Polymere mit einer Flüssigkeitsabsorptionsrate von
allgemein 1-10 μl/cm2/sec oder höher. Der Film kann von einer
Rolle abgewickelt und auf die geeignete Größe und Form gestanzt werden. Die
Medikamentenlösung
kann dann direkt auf dem Film verteilt werden. Nach einem geeigneten
Zeitraum für
die Absorption der Medikamentenlösung
in den Film (maximal 10-20 Minuten) kann der Film mit einem Streifen
abgedeckt werden und dann zum nächsten
Schritt weiterlaufen. Ein Eingreifen des Endverbrauchers ist nicht
erforderlich.
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Alternativ
kann das Medikament bei der Herstellung als Feststoff- und/oder
flüssige
Komponente in die Filme eingebracht und anschließend zu einem Teil einer Elektrotransportvorrichtung
gemacht werden. Der Endverbraucher kann dann direkt vor der Anwendung
eine vorbestimmte Menge Wasser oder Wasser-/Trägersubstanz-Gemisch
aufsaugen lassen, um den Film zu hydratisieren.
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Das
Mittel kann zuerst durch Vermischen im Medikamentenreservoirmaterial
dispergiert und/oder aufgelöst
und der Film anschließend
extrudiert werden.
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Der
Hersteller oder der Endverbraucher kann dann ausreichend Wasser
(oder eine andere geeignete Hydratisierflüssigkeit) zugeben, um ein aufgequollenes
Medikament/Polymergemisch für den
engen Kontakt mit der Haut herzustellen. Alternativ kann der Endverbraucher
anstelle der Hydratisierungsflüssigkeit
eine Medikamentenlösung
einbringen, wobei für
diesen Fall die Vorrichtung anfangs ohne ein Mittel zur Verfügung gestellt
wird. Andere Quellen eines hydratisierenden Materials können natürlich auch
verwendet werden, wie beispielsweise eine Flüssigkeitstasche, wie im U.S.-Patent
Nr. 5 158 537 beschrieben, oder ein Flüssigkeitsdurchgang, wie im
U.S.-Patent Nr. 5 385 543 beschrieben.
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Die
Lösung
kann mit einer Vielzahl von Techniken auf den hydrophilen Polymerfilm
aufgebracht werden, einschließlich
Aufsprühen,
BioDot oder irgendeine andere Art von Mikrometerverteilung, Eintauchen,
volumetrisches Dosieren oder eine andere geeignete Beschichtungstechnik.
Flüssigkeiten
mit niedriger Viskosität,
wie beispielsweise die Lösung des
therapeutischen Mittels, können
leicht und reproduzierbar mit einer volumetrischen Dosierpumpe abgegeben
werden.
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Die
Gesamtgröße der wasserfreien
Filme variiert natürlich
in Abhängigkeit
vom therapeutischen Mittel und dessen Mengen, die darin enthalten
sind, aber im allgemeinen werden die wasserfreien Filme in der Größenordnung
von 1 bis 12 cm2 ausgeschnitten, um sie
in die geeigneten Reservoirs des Elektrotransportsystems einzusetzen.
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Somit
liefert die Herstellung des Films aus therapeutischem Mittel-/hydrophilem Polymerfilm eine
trockene Polymermatrix, die die Lagerfähigkeit von Medikamentenmolekülen erhöht, die
in einer wässrigen
Umgebung keine Langzeitstabilität
aufweisen. Im wasserfreien Zustand hat die Polymermatrix vorzugsweise
eine verlängerte
Haltbarkeit und unterliegt nicht den Nachteilen und Problemen, die bei
der Lagerung wasserempfindlicher, therapeutischer Mittel auftreten.
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Die
hydrophile Membran mit dem therapeutischen Mittel ist vorzugsweise
sehr dünn,
im allgemeinen in der Größenordnung
von 50,8 μm
bis 1524 μm (2
bis 60 mils), und noch bevorzugter 152,4 μm bis 762 μm (6 bis 30 mils). Die erzielte
Hydratationsrate ist daher schnell. Somit wird der Elektrotransport
des therapeutischen Mittels nicht wie in den Vorrichtungen aus dem
Stand der Technik verzögert.
Die hydratisierte Membran bleibt auch vorzugsweise fest an das Hydrogel
angeklebt, was teilweise auf die Dimensionsstabilität des hydratisierten
Films zurückzuführen ist.
In den Ausführungsformen,
in denen eine Gewebeschicht verwendet wird, beträgt die kombinierte Dicke der
hydratisierten Filmschichten) und der Gewebeschicht vorzugsweise
50,8 μm
bis 1524 μm
(2 bis 60 mils) und noch bevorzugter 152,4 μm bis 762 μm (6 bis 30 mils).
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BEISPIEL 1
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In
vitro-Untersuchungen wurden in 2-Kammer-Elektrotransportzellen durchgeführt. Jede
Zelle bestand aus einem Donorgehäuse,
das dick genug war, um das aufgequollene Hydrogel aufzunehmen, und
einer 450 μl-Rezeptorkammer,
ausgestattet mit einem kreisförmigen
Polypropylengitter, um die Haut am Durchbiegen der Rezeptorkammer
zu hindern. Die Anodenelektrode war Silberfolie, und die Kathodenelektrode
war Silberchlorid/PIB-Zusammensetzung. Um zu bestimmen, ob Löcher oder
Risse in der Epidermis von menschlichen Leichen vorhanden waren,
wurde eine Anfangsprobe nach einer Gleichgewichtszeit ohne angelegten
Strom gesammelt und mittels HPLC analysiert. Wenn in der Passivzeitpunkt-Rezeptorprobe
Medikament vorhanden war, wurde die Zelle als Leckage gekennzeichnet.
Die Flussrate des Rezeptorpuffers betrug 250 μl/h, und Röhrchen zum Sammeln der Rezeptorlösung (1:10-Verdünnung von
Dulbeco's Phosphat-Kochsalzlösung-Puffer)
wurden alle 1,92 Stunden durch eine Fraktion ausgetauscht, die auf
4°C gehalten wurde.
Hydrogelscheiben mit einem Durchmesser von 7,9 mm (5/16") (Tecogel 1000S,
Thermedics, Woburn MA) und einer Dicke von 508 μm (20 mils) wurden ausgestanzt
und gewogen. Die Scheiben wurden dann in das Donorgehäuse gelegt
und mit dem 2,5-fachen ihres Gewichts an Medikamentenlösung hydratisiert.
Die LHRH-Lösung
hatte eine Konzentration von 15 mM. Die Fentanyllösungen wurden mit
ausreichend Fentanyl × HCl
hergestellt, um eine endgültige
Medikamentenkonzentration von 2 Gew.-% im Hydrogel zu ergeben. Nach
10-minütigem Stehen
wurde ein TET-Streifen auf das Gehäuse aufgebracht, um weitere
Verdampfung zu verhindern. Vor der Durchführung der Flusstests ließ man die Scheiben
ungefähr
30 Minuten lang hydratisieren.
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Da
LHRH und Fentanyl im untersuchten pH-Bereich (pH 5-8 bei LHRH, pH
4-6,5 bei Fentanyl) positiv geladen sind, wurden nur anodisch betriebene Experimente
durchgeführt,
d.h. der elektrische Strom wurde so angelegt, dass der Donor, bezogen
auf den Rezeptor, anodisch polarisiert war. Alle Untersuchungen
wurden bei 32°C
mittels Aluminiumheizblöcken und
Reglern bei mindestens drei Wiederholungen pro Einstellung durchgeführt. Jede
Zelle war mit einem Satz konstanter Stromquellen in Reihe geschaltet,
um eine Stromdichte von 100 mA/cm2 zu erhalten,
und der Spannungsabfall entlang der Zelle wurde gemessen und alle
20 Minuten aufgezeichnet.
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Die
Flussergebnisse für
LHRH und Fentanyl sind in 2 gezeigt.