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Technischer
Bereich
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen verbesserte Kathoden
zum Gebrauch in einer Elektrotransportvorrichtung zum Abgeben eines heilsamen
Mittels (z. B. eines Medikaments) oder zum Probenehmen eines Mittels
(z. B. eines Körper-Analyten wie Glucose)
durch eine Körperoberfläche eines
Patienten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere elektrochemisch
reaktive Kathoden für
eine Elektrotransportvorrichtung.
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Hintergrund
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Der
Begriff „Elektrotransport" bezieht sich allgemein
auf das Abgeben oder die Extraktion eines Mittels (geladen, ungeladen
oder ein Gemisch daraus) durch eine Körperoberfläche (wie Haut, Schleimhaut
oder Nägel),
wobei das Abgeben oder die Extraktion wenigstens teilweise elektrisch
induziert ist oder durch Anlegen eines elektrischen Potentials unterstützt wird.
Es wurde gefunden, dass die Elektrotransportprozesse bei der transdermalen
Verabreichung von vielen Medikamenten einschließlich Lidocain, Hydrocortison,
Fluorid, Penicillin und Dexamethason nützlich ist. Eine gebräuchliche
Anwendung von Elektrotransport ist die Diagnose von cystischer Fibrose
durch iontophoretisches Verabreichen von Pilocarpin. Das Pilocarpin
stimuliert die Schweißproduktion.
Der Schweiß wird
dann gesammelt und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorhandensein
einer Krankheit zu detektieren.
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Elektrotransportvorrichtungen
verwenden allgemein zwei Elektroden, die in unmittelbarem Kontakt
mit einem Teil des Körpers
des Lebewesens (z. B. der Haut) stehen. Eine erste Elektrode, die
als aktive oder Geberelektrode bezeichnet wird, gibt das therapeutische
Mittel (z. B. ein Medikament) in den Körper ab. Die zweite Elektrode,
die als Gegen- oder Rücklaufelektrode
bezeichnet wird, schließt
den elektrischen Kreis mit der ersten Elektrode über den Körper des Lebewesens. Eine Quelle
für elektrische Energie,
wie eine Batterie, liefert elektrischen Strom an den Körper über die
Elektroden. Falls beispielsweise das therapeutische Mittel, das
dem Körper
zuge führt
werden soll, positiv geladen ist (d. h. kationisch ist), ist die
Anode die aktive Elektrode und die Kathode die Gegenelektrode, um
den Schaltkreis zu vervollständigen.
Falls das therapeutische Mittel, das abgegeben werden soll, negativ
geladen ist (d.h. anionisch ist), ist die Kathode die Geberelektrode
und die Anode ist die Gegenelektrode.
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Ein
weit verbreiteter Elektrotransportprozess, die Elektromigration
(auch als Iontophorese bezeichnet), umfasst den elektrisch induzierten
Transport von geladenen Ionen (z. B. Medikamentenionen) durch die
Körperoberfläche. Ein
anderer Elektrotransporttyp, der Elektroosmose bezeichnet wird, umfasst
den Fluss einer Flüssigkeit
unter dem Einfluss eines angelegten elektrischen Feldes durch die Körperoberfläche hindurch
(z. B. transdermal). Ein weiterer Typ eines Elektrotransportprozesses,
der als Elektroporation bezeichnet wird, umfasst das Bilden vorübergehender
Poren in einer biologischen Membran durch Anlegen von Hochspannungspulsen.
In jedem gegebenen Elektrotransportsystem kann einer oder mehrerer
dieser Prozesse gleichzeitig in einem gewissen Ausmaß auftreten.
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Die
meisten transdermalen Elektrotransportvorrichtungen haben eine anodische
und eine kathodische Elektrodeneinrichtung, wobei jede Elektrodeneinrichtung
eine elektrisch leitfähige
Elektrode in ionenübertragender
Beziehung mit einem für
Ionen leitfähigen
Flüssigkeitsreservoir
umfasst, das im Gebrauch in Kontakt mit der Haut des Patienten gebracht
wird. Gelreservoire, wie solche die in Webster's US-Patent 4,383,529 beschrieben sind,
sind die bevorzugte Form eines Reservoirs, da hydratisierte Gele
leichter zu handhaben und herzustellen sind, als flüssigkeitsgefüllte Behälter. Wasser
ist das bei weitem bevorzugte flüssige
Lösungsmittel,
das in solchen Reservoiren verwendet wird, da zum einen viele Medikamentensalze
wasserlöslich
sind und da zum anderen Wasser eine hervorragende Biokompatibilität besitzt,
was einen längeren
Kontakt des Hydrogelreservoirs und der Haut aus Sicht einer etwaigen
Reizung möglich
macht.
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Die
in transdermalen Elektrotransportvorrichtungen verwendeten Elektroden
sind im Allgemeinen zwei Typen; solche die aus Materialien hergestellt
sind, die nicht elektrochemisch reaktiv sind und solche, die aus
Materialien gemacht sind, die elektrochemisch reaktiv sind. Elektrochemisch
nicht reaktive Elektroden, wie Edelstahl, Pla tin und Elektroden
auf der Basis von Kohlenstoff, neigen dazu, die elektrochemische
Oxidation oder Reduktion des flüssigen
Lösungsmittels
bei der Elektroden/Reservoirschnittstelle zu begünstigen. Wenn das Lösungsmittel
Wasser ist, erzeugt die Oxidationsreaktion (bei der anodischen Elektrodenschnittstelle)
Hydroniumionen, wohingegen die Reduktionsreaktion (bei der kathodischen
Elektrodenschnittstelle) Hydroxylionen erzeugt. Somit ist es ein
ernsthafter Nachteil bei der Verwendung von elektrochemisch nicht
reaktiven Elektroden, dass während
der Verwendung der Vorrichtung aufgrund der Wasseroxidations- und
-reduktionsreaktionen pH-Wert-Veränderungen auftreten, die bei
den Elektroden/Reservoirgrenzflächen
stattfinden. Oxidation und Reduktion von Wasser kann weitestgehend
durch die Verwendung elektrochemisch reaktiver Elektroden vermieden
werden, wie in Phipps et al.
US
4,747,819 und 5,573,503 beschrieben. Bevorzugte elektrochemisch
oxidierbare Materialien zur Verwendung in der anodischen Elektrode umfassen
Metalle wie Silber, Kupfer und Zink. Von diesen ist Silber am meisten
bevorzugt, das eine bessere Biokompatibilität hat, verglichen mit den meisten anderen
Metallen. Bevorzugte elektrochemisch reduzierbare Materialien für die Verwendung
in der kathodischen Elektrode umfassen Metallhalogenide. Von diesen
sind Silberhalogenide, wie Silberchlorid, am meisten bevorzugt.
Während
diese Elektrodenmaterialien eine elegante Lösung für das Problem der pH-Wert-Verschiebung in den
Elektrotransportreservoirs bereitstellen, haben sie ihre eigenen
Probleme.
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Die
Silberhalogenidkathoden erzeugen nur Halogenid- (z. B. Chlorid-)
Anionen, wenn sie elektrochemisch reduziert werden (AgX → Ag + X-): solche Anionen sind im Körper in
signifikanten Mengen natürlich
vorhanden. Somit erzeugt die Freisetzung der Chloridionen von der
Kathode bei dem Patienten keine Biokompatibilitätsprobleme. Obwohl die Silberhalogenidkathoden
relativ biokompatibel sind, besitzen sie ernsthafte Nachteile.
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Diese
Nachteile stammen teilweise von den Verfahren, die verwendet wurden,
um die Silberhalogenidkathoden des Standes der Technik herzustellen.
Im Allgemeinen werden Silberhalogenidkathoden des Standes der Technik
durch eines von mehreren Verfahren hergestellt. In zwei dieser Verfahren wird
Silberfolie entweder elektrolytisch mit Salzsäure umgesetzt oder in geschmolzenes
Silberchlorid getaucht, um eine Silberchloridbeschichtung auf der Folie
zu bilden. Solche Beschichtungen neigen dazu, eine begrenzte Dicke
zu haben, wodurch die elektrochemische Kapazität solcher Kathoden begrenzt
ist. Ferner neigen Beschichtungen, die auf eine dieser Weisen gebildet
wurden, zum Ablösen,
wenn die Silberfolie gebogen wird. Ein weiterer Nachteil in Verbindung
mit der elektrolytischen Reaktion der Silberfolie mit Salzsäure ist,
dass es ein sehr langsames Verfahren ist und in der kommerziellen
Herstellung nicht sehr leicht anwendbar ist.
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Das
dritte Verfahren zum Herstellen von Silberhalogenidkathoden des
Standes der Technik beinhaltet das Mischen von Silberhalogenidpartikeln
in einem Bindemittel, wie einer Polymermatrix. Diese Technik wird
in Myers et al. US-Patente 5,147,297 und 5,405,317 beschrieben.
Da das polymere Bindemittel ein elektrisch isolierendes Material
ist, haben diese Verbundfilmelektroden bevorzugt elektrisch leitende
Füllstoffe,
wie Kohlenstoff- oder Metallteilchen, -flocken oder -fasern. Typischerweise
umfassen solche Verbundkathoden wenigstens 20 Vol.-% und noch typischer
wenigstens 40 Vol.-% des inerten polymeren Bindemittels. Das polymere
Bindemittel und die leitenden Füllstoffe
können
viele Probleme in Elektrotransportvorrichtungen für das Abgeben
von Medikamenten erzeugen. Beispielsweise haben polymere Bindemittel
die Neigung, Medikamente (und/oder andere nicht wirksame Arzneistoffträger in der
elektrolytischen Reservoirformulierung, wie antimikrobische Mittel)
aus dem unmittelbar benachbarten Elektrolyt- (d.h. Geber- oder Gegenelektrode) Reservoir
zu absorbieren. In einigen Anwendungen können die Bindemittel in der
Geberelektrode bis zu 50% des Mittels in dem Geberreservoir absorbieren. Diese
Absorption ist problematisch, da das absorbierte Mittel nicht durch
die Körperoberfläche abgegeben
wird, was zu einer ungenügenden
Therapie führt
oder es erforderlich macht, das Reservoir mit dem Mittel übermäßig zu beladen,
um eine solche Absorption zu kompensieren. Dies bedeutet, dass ein Überschuss
des Medikaments und/oder des Arzneistoffträgers in das Reservoir geladen
werden muss, um die Medikamentenabsorption durch das Elektrodenbindemittel
zu kompensieren. Dies erhöht die
Gesamtbeladung an Medikament/Arzneistoffträger in dem System und macht
solche Systeme teuerer, insbesondere bei hochpreisigen Medikamenten. Wenn
zweitens der leitfähige
Füllstoff
Kohlenstoff oder Graphit ist, haben solche Materialien eine sehr hohe
Affinität
zu organischen Verbindungen, so dass eine starke Neigung für das Medikament
in dem benachbarten Arzneimittelreservoir besteht, auf der Oberfläche des
leitfähigen
Füllstoffs
adsorbiert zu werden.
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Ferner
sind Verbundelektroden, die mehr als 20 Vol.-% Bindemittel und noch
typischer mehr als 40 Vol.-% Bindemittel haben, notwendigerweise
dicker und haben eine niedrigere Entladungskapazität aufgrund
der inaktiven Natur des Bindemittels. Die Elektrodendicke ist von
besonderer Bedeutung, da in den letzten Jahren Elektrotransportabgabevorrichtungen sehr
viel kleiner geworden sind, insbesondere mit der Entwicklung miniaturisierter
elektrischer Schaltkreise (z. B. integrierter Schaltkreise) und
leistungsfähigerer leichtgewichtigerer
Batterien (z. B. Lithiumbatterien). Eine größere Dicke ist somit unerwünscht, da
dies andere Freiräume
hinsichtlich der Größe für das Systemdesign
nimmt, wie die Verwendung größerer Reservoirs,
dickerer Batterien mit höherer
Kapazität, verbesserter
und dickerer elektronischer Schaltkreise, Biofeedbackkomponenten,
LCD-Anzeigen und anderer elektronischer Komponenten.
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Ein
weiterer Nachteil bei Verbundelektroden ist, dass unerwünschte Verbindungen
von der Verbundelektrode in das benachbarte Arzneimittel oder das
Elektrolytreservoir durchsickern können und möglicherweise auf oder durch
die Körperoberfläche. Solche
unerwünschten
Verbindungen können
Verunreinigungen, Restlösemittel,
nicht umgesetzte Monomere, gelöstes
Bindemittel und dgl. einschließen.
Als ein Ergebnis kann das Vorhandensein solcher Verbindungen die
Biokompatibilität,
die Wirksamkeit und Sicherheit der Elektrotransportgeräte des Standes der
Technik beeinträchtigen.
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Ein
weiterer Nachteil der Verbundelektrode ist, dass gefährliche
Materialien (z. B. Lösungsmittel) in
die Umwelt abgegeben werden, wenn die Elektrode hergestellt wird.
Zum Beispiel können
Silberchloridtinten durch Vermischung von teilchenförmigem Silberchlorid
mit Polyisobutylen hergestellt werden, das in einem flüchtigen
organischen Lösungsmittel gelöst ist.
Das Gemisch wird im Allgemeinen auf ein Substrat gesprüht oder
durch Rollen beschichtet und getrocknet. Sofern die Materialverluste
durch Sprühnebel
nicht gefiltert, ausgewaschen und verbrannt werden, werden sie in
die Atmosphäre
abgegeben. Ferner wird Lösungsmittel
abgegeben, wenn die Tinte trocknet, welches schwer und teuer aufzufangen ist.
Damit sind für
die Umwelt gefährliche
Materialien, die in dem tintenbasierten Verfahren verwendet werden
und andere Polymerelektroden teuer rückzugewinnen.
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Folglich
besteht ein Bedürfnis
für eine
verbesserte Elektrode, umfassend ein reduzierbares Silberhalogenid
(wie Silberchlorid), um silberhalogenidbeschichtete Silberfolienelektroden
und polymere Verbundelektroden, die Silberchloridteilchen enthalten,
zu ersetzen und um die damit verbundenen Nachteile auszuräumen. Es
besteht auch ein Bedürfnis
für eine
elektrochemisch reaktive kathodische Elektrode, die verbesserte
mechanische Eigenschaften und kathodische Entladeleistung hat.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine kathodische Elektrodeneinrichtung
für eine
Elektrotransportvorrichtung bereit, die geeignet ist, ein therapeutisches
Mittel (z. B. ein Medikament) abzugeben oder einen Körper-Analyten
(z. B. Glucose) durch eine Körperoberfläche, wie
die Haut, zu entnehmen. Die kathodische Elektrodeneinrichtung umfasst
eine kathodische feste Silberhalogenidelektrode. Die kathodische
Elektrodeneinrichtung umfasst auch ein kathodisches Elektrolytreservoir,
das angrenzend an und in ionenübertragender
Beziehung zur Kathode positioniert ist. Im Gebrauch ist das kathodische Elektrolytreservoir
zwischen der Kathode und der Körperoberfläche positioniert
und steht in ionenübertragender
Beziehung zur Körperoberfläche.
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Die
kathodische Elektrode umfasst wenigstens 95 Vol.-% Silberhalogenid
und vorzugsweise im Wesentlichen 100% Silberhalogenid. Die Kathode hat
einen Gehalt an organischen Stoffen von weniger als 1 Vol.-% und
ist bevorzugt im Wesentlichen frei von irgendwelchen organischen
Stoffen, wie Bindemitteln, Klebstoffen und anderen Polymeren. Die
kathodische Elektrode ist auch im Wesentlichen frei von irgendwelchen
elektrisch leitenden Füllstoffen,
welche Stoffe absorbieren können,
die in dem Elektrolytreservoir enthalten sind. Eine besonders bevorzugte Form
der kathodischen Silberhalogenidelektrode ist eine im Wesentlichen
reine Silberchloridfolie, die eine Dicke von 0,05 bis 0,15 mm besitzt.
Falls die kathodische Elektrode im Wesentlichen reines Silberchlorid ist,
hat die Elektrode vorzugsweise einen elektrisch leitfähigen Stromkollektor,
der an ihrer Oberfläche positioniert
ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
einer kathodischen Elektrodeneinrichtung für eine derartige Elektrotransport-Abgabe/Probeentnahme-Vorrichtung
bereit. Das Verfahren beinhaltet die Bildung einer festen kathodischen
Silberhalogenidelektrode, die wenigstens 95 Vol.-% Silberhalogenid
umfasst und weniger als 1 Vol.-% organische Stoffe enthält und die
im Wesentlichen frei von irgendwelchen elektrisch leitenden Füllstoffen
ist, die Stoffe aus dem kathodischen Elektrolytreservoir absorbieren.
Die Elektrode wird dann zu einem Elektrolytreservoir positioniert,
um die Elektrodeneinrichtung zu bilden. Der Schritt des Bildens der
Elektrode kann durch beliebige Techniken durchgeführt werden,
wozu (1) das Stauchen von Silberhalogenidteilchen; (2) Gießen von
geschmolzenem Silberhalogenid in die Form eines Blatts und dann
Kalandrieren des Blatts zu einer Folie; (3) Abscheiden einer Aufschlämmung von
Silberhalogenidteilchen auf einem Sieb, Abziehen der Flüssigkeit
unter Bildung eines Silberhalogenidblatts, und Kalandrieren des
Blattes zur Folie; und (4) Mischen von Silberhalogenidteilchen in
einem organischen Bindemittel, Formen des Gemisches zu einem Blatt
und dann Pyrolysieren des Blatts zum Abbrennen des organischen Bindemittels.
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Die
vorliegende Erfindung räumt
die mit Verbundelektroden und mit früheren Silberchloridelektrodenschichten
verbundenen Probleme aus. Die Elektroden der vorliegenden Erfindung
haben nicht die Nachteile, die mit Verbundsilberchloridelektroden verbunden
sind, wie die Medikamenten- und/oder Arzneistoffträgerabsorption,
das Einführen
von Kontaminationen, unnötig
große
Dicke und Lösungsmittelemission
während
des Herstellungsverfahrens.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
eine perspektivische Explosionsansicht einer Elektrotransportvorrichtung,
die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
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2 ist
ein bevorzugter Aufbau für
eine kathodische Elektrodeneinrichtung der vorliegenden Erfindung
und
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3 ist
eine graphische Darstellung der Entladungscharakteristiken einer
Silberchloridfolienkathode der vorliegenden Erfindung, verglichen
mit einer compoundierten Silberchlorid-beladenen Filmkathode des
Standes der Technik.
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Definitionen
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Der
Begriff „kathodische
Elektrodeneinrichtung",
wie er hier verwendet wird, beinhaltet eine Ansammlung von zumindest
einer kathodischen Elektrode und einem kathodischen Elektrolytreservoir, das
in einer Elektrotransportvorrichtung verwendet wird.
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Die
Begriffe „Kathode" und „kathodische Elektrode", wie sie hier verwendet
werden, werden austauschbar gebraucht, wobei eine Elektrode einer Elektrotransportvorrichtung
gemeint ist, die elektrisch mit dem negativen Pol der Leistungsquelle
der Vorrichtung verbunden ist.
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Der
Begriff „elektrischer
Flächenwiderstand", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet den Oberflächenwiderstand
zwischen entgegengesetzten Kanten eines Einheitsquadrats eines Materials.
Der elektrische Flächenwiderstand
(manchmal in der Literatur auch als Oberflächenwiderstandsfähigkeit
bezeichnet) wird allgemein in der Literatur mit dem Symbol ρs bezeichnet
und wird gebraucht, um den Stromfluss über eine Oberfläche zu charakterisieren.
Der Widerstand über
ein Quadrat ist unabhängig
von der Größe des Quadrats
und die Einheit des Flächenwiderstands
ist Ohm oder überflüssigerweise
(und wie hier verwendet) Ohm/Fläche.
Da die leitende Oberfläche immer
eine Schicht mit endlicher Dicke t ist, ist der Flächenwiderstand
mit der Volumenwiderstandsfähigkeit ρv der
Schicht über
folgende Gleichung verbunden: ρs = ρv ÷ t.
Der Flächenwiderstand
einer gegebenen Elektrode oder eines Stromleiters kann mit den Verfahren
gemessen werden, die in The American Society for Testing and Materials
(ASTM), West Conshohoken, PA, Band 10.02, Test Standard Designation
D 4496-87 (wiederherausgegeben 1993), mit dem Titel „Standard
Test Method for D-C Resistance or Conductance of Moderately Conductive
Materials" beschrieben
sind.
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Der
Begriff „Körperoberfläche", wie er hier verwendet
wird, beinhaltet die Haut, Schleimhautmembranen und/oder Nägel eines
lebenden Lebewesens. Insbesondere schließt es die Haut von lebenden
Menschen ein.
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Der
Begriff „Elektrolytreservoir", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet eine Flüssigkeit,
die gelöste
Ionen enthält
oder solche während
des Betriebs der Vorrichtung empfängt. Der Begriff schließt Salzlösungen ein,
die in kathodischen Gegenelektroden und Medikamentenlösungen oder
-suspensionen in kathodischen Geberelektroden verwendet werden. Der
Begriff beinhaltet auch Matrizes, wie einen Schwamm, Gewebe oder
ein Polymer, wie ein Gel, das solch eine Lösung oder Suspension enthält. Der Begriff
schließt
sowohl wässrige
als auch nichtwässrige
Lösungen
(d.h. Lösungen
mit in Glykol oder in Glycerol gelösten Elektrolyten) ein.
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Der
Begriff „Elektrolytreservoirformulierungsstoff(e)" bezeichnet irgendeinen
Stoff, der in dem Elektrolytreservoir enthalten ist.
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Der
Begriff „organische
Stoffe", wie er
hier verwendet wird, bezeichnet irgendwelche kohlenwasserstoffhaltigen
Stoffe, z. B. Bindemittel, Klebstoffe oder andere Polymere.
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Der
Begriff „volumetrische
Entladekapazität", wie er hier verwendet
wird, bezeichnet die Ladungsmenge, die zwischen der Silberhalogenidkathode und
dem kathodischen Elektrolytreservoir während der elektrochemischen
Reduktion des Silberhalogenids pro Volumeneinheit der Kathode ausgetauscht wird.
Die volumetrische Entladekapazität
hat die Einheit Milliamperestunden pro Kubikzentimeter der Elektrode
(mAhr/cm3).
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Ausführungsbeispiele
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Silberhalogenidelektrode bereit,
die eine spezielle Zusammensetzung für eine kathodische Elektrode
in einer Elektrotransportvorrichtung zum Abgeben oder Probenehmen
hat. Wie bei herkömmlichen
kathodischen Elektrodeneinrichtungen umfasst die kathodische Elektrodeneinrichtung
der vorliegenden Erfindung eine kathodische Elektrode, die in ionenübertragender
Beziehung zu einem kathodischen Elektrolytreservoir positioniert
ist. Das Elektrolytreservoir ist im Gebrauch geeignet, in ionenübertragender
Beziehung zur Körperoberfläche (z.
B. der Haut) angeordnet zu werden, durch welche das Mittel abgegeben oder
extrahiert werden soll. Die Silberhalogenidelektrode der vorliegenden
Erfindung kann in Verbindung mit der therapeutischen Mittelabgabe
entweder als Geberelektrode (z. B. zum Abgeben anionischer therapeutischer
Mittel) oder als Gegenelektrode (wobei in diesem Fall das Mittel
von einem Geberreservoir in der anodischen Elektrodeneinrichtung
abgegeben wird) verwendet werden. Wenn die kathodische Elektrode
der vorliegenden Erfindung als eine Geberelektrode verwendet wird,
wird das kathodische Elektrolytreservoir das abzugebende therapeutische
Mittel enthalten. Wenn sie als Gegenelektrode verwendet wird, wird
das kathodische Elektrolytreservoir ein biokompatibles Elektrolyt,
wie eine Salzlösung,
enthalten.
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Die
Silberhalogenidkathode der vorliegenden Erfindung ist fest und enthält wenigstens
95 Vol.-% Silberhalogenid. Der hohe Volumengehalt des Silberhalogenids
gibt der kathodischen Elektrode der vorliegenden Erfindung eine
sehr hohe volumetrische Entladekapazität. Ein weiterer Vorteil der
am meisten bevorzugten im Wesentlichen reinen (d. h. 100% Silberhalogenidgehalt)
Silberhalogenidelektroden der vorliegenden Erfindung ist, dass es
leichter und weniger teuer ist, unbenutztes Silberhalogenidrohmaterial,
das beim Herstellungsprozess übrig blieb,
wieder zu verwenden, da das Silberhalogenid nicht von polymeren
Bindemitteln getrennt und wiedergewonnen werden muss.
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Die
kathodische Elektrode der vorliegenden Erfindung enthält weniger
als 1 Vol.-% organische Stoffe und ist vorzugsweise im Wesentlichen
frei von irgendwelchen organischen Stoffen. Die kathodische Elektrode
ist auch im Wesentlichen frei von irgendwelchen elektrisch leitenden
Füllstoffen,
wie Kohlenstoff oder Graphit, die signifikante Mengen des Medikaments
und/oder anderer Arzneimittelträgerstoffe von
dem benachbarten kathodischen Elektrolytreservoir ab- oder adsorbieren
können.
Eine erlaubte Ausnahme für
die Folie, die im Wesentlichen frei von elektrisch leitfähigen Füllstoffen
ist, ist metallisches Silber. Metallisches Silber kann in den Silberhalogenidelektroden
der vorliegenden Erfindung vorhanden sein, um ihre elektrische Leitfähigkeit
zu verbessern. Metallisches Silber ist erlaubt, da Silber im Wesentlichen
keine Neigung hat, Medikamente und/oder andere Arzneiträgerstoffe
aus dem benachbarten kathodischen Reservoir zu absorbieren. Das
metallische Silber sollte homogen in der kathodischen Elektrode
dispergiert sein und sollte in einer Menge von nicht mehr als etwa
5 Vol.-% der Elektrode vorhanden sein.
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Eine
besonders bevorzugte Form der Silberhalogenidelektrode der vorliegenden
Erfindung ist ein Blatt oder eine Folie mit einem Seitenverhältnis, gemessen
als das Verhältnis
der längsten
Länge (l) des
Blatts oder der Folie zu der Dicke (t) des Blatts oder der Folie
von wenigstens 5 und vorzugsweise wenigstens 10. Am meisten bevorzugt
haben die Blätter/Folien
eine Dicke von nicht mehr als etwa 0,5 mm und vorzugsweise weniger
als etwa 0,25 mm. Die Silberhalogenidfolien sind sowohl flexibel
als auch biegsam, so dass die Folien kalandriert werden können, um
die erforderliche Dicke für
eine Verwendung in einer gegebenen Elektrotransportvorrichtung zu
erreichen. Des Weiteren sind die Silberhalogenidfolien nicht bröcklig, d.h.
sie bröckeln
oder platzen nicht ab, was eine Neigung von silberchloridbeschichteten
Metallfolienkathoden des Standes der Technik war. Eine kommerzielle
Quelle von im Wesentlichen reinem Silberchlorid, die in Form eines Streifens
mit einer Dicke von 0,05 mm (0,002 Zoll) verkauft wird, wird hergestellt
durch Engelhard-CLAL aus Carteret, NJ.
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Die
Silberhalogenidkathode der vorliegenden Erfindung kann aus Silberhalogeniden,
wie Silberchlorid, Silberbromid, Silberjodid und Silberfluorid hergestellt
werden. Von diesen ist Silberchlorid am meisten bevorzugt.
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Da
die Silberhalogenidelektroden der vorliegenden Erfindung so einen
hohen (≥ 95
Vol.-%) Silberhalogenidgehalt haben, haben die Elektroden von Natur
aus eine hohe volumetrische Entladekapazität. Typischerweise haben die
Silberhalogenidelektroden der vorliegenden Erfindung eine volumetrische
Entladekapazität
von wenigstens etwa 500 mAhr/cm3 und bevorzugt
wenigstens 900 mAhr/cm3. Damit bieten die
Silberfolienkathoden der vorliegenden Erfindung höhere volumetrische
Entladekapazitäten
als Verbundkathoden, die hohe Mengen (z. B mehr als 50 Vol.%) an
inerten Bindestoffen enthalten.
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Die
am meisten bevorzugten Silberhalogenidfolienkathoden der vorliegenden
Erfindung haben im Allgemeinen eine Dicke von weniger als 0,5 mm und
vorzugsweise von etwa 0,05 bis 0,2 mm. Sogar mit solchen dünnen Folien
haben die Silberhalogenidfolienkathoden hohe volumetrische Entladekapazitäten aufgrund
ihres hohen Silberhalogenidgehalts. Die bevorzugten Silberhalogenidfolien
können
durch eine Vielzahl von verschiedenen Verfahren, auf welche die
Erfindung nicht begrenzt ist, her gestellt werden. Zum Beispiel können die
Folien durch Stauchen hergestellt werden, bei dem teilchenförmiges Silberhalogenid
unter hohem Druck gepresst wird (z.B. mehr als 1000 kg/cm2), um dünne
flexible Blätter
zu bilden. Bei einer anderen Technik, die verwendet werden kann,
um eine Silberhalogenidfolie herzustellen, wird eine Aufschlämmung von
Silberhalogenidteilchen auf ein Sieb abgelegt, die Flüssigkeit
abgezogen und dann das sich ergebende Silberhalogenidblatt kalandriert.
Bei einem noch anderen Verfahren zum Herstellen der Silberhalogenidfolien
wird geschmolzenes Silberhalogenid (Silberchlorid hat eine Schmelztemperatur
von 455 °C)
in ein Blatt gegossen und dann das Blatt kalandriert, um die gewünschte Dicke
zu erhalten.
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1 zeigt
ein Beispiel einer Elektrotransportabgabevorrichtung, die mit der
Silberchloridfolienkathode der vorliegenden Erfindung verwendet werden
kann. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16,
das eine Schaltkreisanordnung 18 enthält, ein unteres Gehäuse 20,
Elektroden 22 und 24, Elektrolytgelreservoirs 26 und 28 und
hautverträgliches
Haftmittel 30. Das obere Gehäuse 16 hat seitliche
Flügel 15,
die helfen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten
zu halten. Das obere Gehäuse 16 ist
bevorzugt aus einem spritzgießbaren
Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat) zusammengesetzt. Die gedruckte
Schaltkreisanordnung 18 umfasst eine oder mehrere elektrische
Komponenten 19 (z. B. einen integrierten Schaltkreis) und
eine Batterie 32. Die Schaltkreisanordnung 18 ist
mit dem Gehäuse 16 durch
Stifte (nicht in 1 gezeigt) verbunden, die durch
die Öffnungen 13a und 13b durchtreten,
wobei die Enden der Stifte erhitzt/geschmolzen wurden für eine Wärmefügung der
Schaltkreisanordnung 18 in dem Gehäuse 16. Das untere
Gehäuse 20 ist
an dem oberen Gehäuse 16 mittels
Klebstoff 30 befestigt, wobei die hautabgewandte Seite
des Klebstoffs 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 als
auch an dem oberen Gehäuse 16 einschließlich der
Bodenflächen der
Flügel 15 haftet.
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Die
Ausgänge
(nicht in 1 gezeigt) der Schaltkreisanordnung 18 sind
in elektrischem Kontakt mit der kathodischen Elektrode 24 (d.
h. der Silberhalogenidkathode der vorliegenden Erfindung) und der
anodischen Elektrode 22 über Stromkollektoren 42 bzw. 42'. Die Stromkollektoren 42 und 42' bestehen aus
einem elektrisch leitfähigen
Haftmittel, das an den hautabgewandten Seiten der Elektroden 24 bzw. 22 haftet.
Die hautabgewandten Seiten der Stromkollektoren 42 und 42' haften an Schaltungsausgängen (nicht
gezeigt) auf der Unterseite der Schaltkreisanordnung 18 durch Öffnungen 23', 23, Mulden 25', 25,
die in dem unteren Gehäuse 20 gebildet
sind. Die Elektroden 22 und 24 wiederum sind in
direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den hautabgewandten
Seiten der Elektrolytgelreservoirs 26 und 28.
Die hautzugewandten Seiten der Elektrolytgelreservoirs 26, 28 berühren die
Haut des Patienten über
die Öffnungen 29', 29 im
Haftmittel 30.
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Wie
in 1 gezeigt, ist die Silberhalogenidkathode 24 der
vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine dünne Schicht, die eine Oberfläche hat,
die einen elektrisch leitenden Stromkollektor 42 berührt, der
vorzugsweise auch die Form eines dünnen Blattes oder einer Schicht
hat. Am meisten bevorzugt berührt
der Stromkollektor 42 im Wesentlichen die gesamte, hautabgewandte
Oberfläche
der Kathode 24, wie es am besten in 2 zu sehen
ist. Der Stromkollektor besteht aus einem hoch leitfähigen Material, wie
einer Metallfolie, einem Klebstoffblatt, das mit einem elektrisch
leitfähigen
Füllstoff,
wie Kohlenstoff oder Metallteilchen oder -fasern geladen ist, oder
einer leitfähigen
Tinte oder Beschichtung, die auf einer Oberfläche der Kathode abgeschieden
wurde oder auf einem Substrat abgeschieden wurde, das auf der Kathode 24 angeordnet
ist.
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Die
Vorrichtung 10 hat wahlweise die Möglichkeit, dass der Patient
sich selbst eine Dosis des Medikaments durch Elektrotransport verabreicht. Nach
dem Drücken
des Druckschalters 12, gibt der elektronische Schaltkreis
auf der Schaltkreisanordnung 18 einen vorbestimmten Gleichstrom
an die Elektroden/Elektrolytreservoirs 42', 42 und 26, 28 ab, zur
Abgabe eines Intervalls vorbestimmter Länge. Der Druckschalter 12 ist
in geeigneter Weise auf der Oberseite der Vorrichtung 10 angeordnet
und kann leicht durch Kleidung hindurch betätigt werden. Ein doppelter
Druck des Druckschalters 12 innerhalb eines kurzen Zeitintervalls,
z. B. 3 Sekunden, wird vorzugsweise benutzt, um die Vorrichtung
zum Abgeben des Medikaments zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit
einer unbeabsichtigten Betätigung
der Vorrichtung 10 minimiert wird. Vorzugsweise überträgt die Vorrichtung
dem Benutzer eine visuelle und/oder akustische Bestätigung des
Beginns des Medikamentenabgabeintervalls mittels einer LED 14, die
erleuchtet wird und/oder eines akustischen Signals von z. B. einem „Beeper". Das Medikament
wird durch die Haut des Patienten durch Elektrotransport, z. B.
an den Armen, für
das vorbestimmte Abgabeintervall abgegeben.
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Der
Druckschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf der
Schaltkreisanordnung 18 und die Batterie 32 sind
durch Klebung zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren
Gehäuse 20 „versiegelt". Das obere Gehäuse 16 ist
bevorzugt aus einem thermoplastischen Elastomermaterial zusammengesetzt.
Das untere Gehäuse 20 ist
vorzugsweise aus einer Kunststoff- oder Elastomerfolie (z. B. Polyethylen
oder einem Polyethylenterephthalatcopolymer) zusammengesetzt, die
leicht tiefgezogen, um die Mulden 25, 25' zu bilden,
und geschnitten werden kann, um die Öffnungen 23, 23' zu bilden.
Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist bevorzugt wasserresistent,
d.h. spritzwassergeschützt,
und ist am meisten bevorzugt wasserdicht. Das System hat ein niedriges
Profil, das sich leicht dem Körper
anpasst, wodurch eine Bewegungsfreiheit an oder um die Trageseite
gegeben wird. Die Elektrolytgelreservoirs 26 und 28 sind
auf der hautberührenden
Seite der Vorrichtung 10 angeordnet und ausreichend getrennt, um
einen unbeabsichtigten elektrischen Kurzschluss während der
normalen Handhabung und des Gebrauchs zu verhindern.
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Die
Vorrichtung 10 haftet an der Körperoberfläche (z. B. der Haut des Patienten)
mittels eines umfänglichen
Klebstoffs 30 (d.h. sie umgibt den Umfang der Elektrolytgelreservoirs 26 und 28).
Der Klebstoff 30 hat Klebstoffeigenschaften, die sicherstellen, dass
die Vorrichtung 10 am Ort des Körpers während einer normalen Aktivität des Benutzers
verbleibt und erlaubt sogar ein gutes Abnehmen nach der vorbestimmten
Tragezeit (z. B. 24 Stunden).
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Die
Elektrolytgelreservoire 26 und 28 umfassen jeweils
flüssigen
Elektrolyt, der in einer Gelmatrix enthalten ist. Wenn die Vorrichtung
ein therapeutisches Mittel abgibt, enthält wenigstens eines der Gelreservoire 26 und 28 eine
Medikamentenlösung
oder -suspension. Es können
Medikamentenkonzentrationen in einem Bereich von etwa 1 × 104 M bis 1,0 M oder mehr verwendet werden,
wobei Medikamentenkonzentrationen im unteren Abschnitt des Bereichs bevorzugt
sind. Geeignete Polymere für
die Gelmatrix können
im Wesentlichen beliebige nichtionische synthetische und/oder natürlich vorkommende
polymere Materialien umfassen. Eine polare Beschaffenheit ist bevorzugt,
wenn das aktive Mittel polar und/oder ionisierbar ist, um die Lösbarkeit
des Mittels zu vergrößern. Wahlweise
wird die Gelmatrix wasserquellbar sein. Zu den Beispielen geeigneter
synthetischer Polymere zählen
Polyacrylamid, Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(2-hydroxypropylacrylat),
Poly(N-vinyl-2- pyrrolidon),
Poly(N-methylolacrylamid), Poly(diacetonacrylamid), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat),
Polyvinylalkohol und Polyallylalkohol, wobei die Aufzählung nicht
abschließend
ist. Hydroxy-funktionelle Kondensationspolymere (d. h. Polyester,
Polycarbonate, Polyurethane) sind ebenfalls Beispiele geeigneter
polarer synthetischer Polymere. Polare natürlich vorkommende Polymere
(oder ihre Derivate), die sich zur Verwendung als Gelmatrix eignen,
sind beispielsweise Celluloseether, Methylcelluloseether, Cellulose
und hydroxyalkylierte Cellulose, Methylcellulose und hydroxyalkylierte
Methylcellulose, Pflanzengummis, wie Guar-, Johannisbrot-, Karaya-,
Xanthangummi, Gelatine und Derivate davon. Man kann auch ionische
Polymere für
die Matrix verwenden, vorausgesetzt, bei den verfügbaren Gegenionen
handelt es sich entweder um Wirkstoffionen oder andere Ionen, die
bezüglich
des Wirkstoffs gegengesetzt geladen sind.
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Für die vorliegenden
Zwecke umfasst der Begriff „Mittel" sowohl Mittel, wovon
dem Körper
z. B. zu diagnostischen Zwecken Proben entnommen werden, sowie Wirkstoffe,
die von der Vorrichtung an den Körper
abgegeben werden, um einen therapeutischen Effekt zu erreichen.
Im Zusammenhang mit der Probennahme zu diagnostischen Zwecken kann es
sich beim Mittel um einen beliebigen Körper-Analyten handeln, wozu
Elektrolyte oder Glucose zählen, die
zur Durchführung
eines diagnostischen Tests, wie der Blutglucosebestimmung, entnommen
werden. Im Zusammenhang mit der Wirkstoffabgabe wird der Begriff „Mittel" synonym mit „Arzneimittel" verwendet; beiden
Begriffen soll die breiteste fachmännische Bedeutung zufallen,
d.h. eine therapeutisch wirksame Substanz, die bei Verabreichung
an einen lebenden Organismus einen gewünschten, üblicherweise vorteilhaften
Effekt hervorbringt. Zum Beispiel umfasst „Mittel" therapeutische Verbindungen und Moleküle aller
therapeutischen Kategorien, wozu Antiinfektiva (wie Antibiotika
und antivirale Mittel), Analgetika (wie Fenantyl, Sufentanil, Buprenorphin
und analgetische Kombinationen), Anästhetika, Antiarthritika, Antiasthmatika
(wie Terbutalin), Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika,
Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Migränemittel,
Zubereitungen gegen Reisekrankheit (wie Scopolamin und Ondansetron),
Antineoplastika, Parkinsonmittel, Antipruritika, Antipsychotika,
Antipyretika, Antispasmodika (wozu Mittel für den Magen-Darm-Trakt und die
Harnwege zählen),
Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin und Derivate davon,
Herz-Kreislauf-Zubereitungen
(wozu Calciumkanalblocker wie Nifedipin zählen), beta- Agonisten (wie Dobutamin und Ritodrin),
Betablocker, Antiarrythmika, Antihypertensiva (wie Atenolol), ACE-Inhibitoren
(wie Lisinopril), Diuretika, Vasodilatatoren (wozu generalisierte,
coronare, periphere und cerebrale Vasodilatatoren zählen), Stimulanzien
für das
Zentralnervensystem, Zubereitungen gegen Husten und Erkältungen, abschwellende
Mittel, Diagnostika, Hormone (wie Parathyroidhormone), Hypnotika,
Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika,
Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulanzien, Sedativa
und Tranquilizer, wobei die Aufzählung
nicht abschließend
ist.
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Die
erfindungsgemäße Elektrotransportvorrichtung
kann auch Wirkstoffe und/oder Mittel abgeben, wozu Baclofen, Beclomethason,
Betamethason, Buspiron, Natriumcromoglicat, Diltiazem, Doxazosin, Droperidol,
Encainid, Fenantyl, Hydrocortison, Indomethacin, Ketoprofen, Lidocain,
Methrotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nicardipin, Piroxicam,
Prazosin, Scopolamin, Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain
und Verapamil zählen.
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Die
erfindungsgemäße Elektrotransportvorrichtung
kann auch Peptide, Polypeptide, Proteine und andere Makromoleküle abgeben.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die transdermale oder transmucosale
Verabreichung dieser Moleküle
aufgrund ihrer Größe schwierig
ist. Zum Beispiel können
solche Moleküle
Molekulargewichte im Bereich von 300 – 40.000 Dalton aufweisen;
hierzu zählen
LHRH und Analoge davon (wie Buserelin, Gosserelin, Gonadorelin,
Naphrelin und Leuprolid), GHRH, GHRF, Insulin, Insulinotropin, Neparin,
Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 oder N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]L-histidyl-L-prolinamid],
Liprecin, Hypophysehormone (wie HGH, HMG, HCG, Desmopressin-acetat),
Follikel-Luteoide, α-ANF,
Wachstumsfaktor-Releasingfaktor (GFRF), β-MSH, Somatostatin, Bradykinin,
Somatotropin, Plättchen-Wachstumsfaktor
(PDGF), Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin,
Chorion-Gonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Plättchen-Aggregationshemmer),
Glucagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine
(wie Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator,
Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoge, ANP, ANP-Clearancehemmer,
Angiotensin II-Antagonisten,
ADH-Agonisten, ADH-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase,
CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, neurotrophe
Faktoren, CSF (colony stimulating factors), Parathyroidhormone und
-Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten,
Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosinalpha-1,
(rekombinantes) Antitrypsin und TGF-beta.
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Obwohl
die Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten speziellen Ausführungsbeispielen
beschrieben wurde, sollen die vorhergehende Beschreibung als auch
die Beispiele, die folgen, der Darstellung dienen und den Umfang
der Erfindung nicht begrenzen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen
innerhalb des Umfangs der Erfindung ergeben sich für den Fachmann.
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Vergleichsbeispiele
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Eine
Silberchloridfolienkathode (Kathode A) wurde durch Stauchen von
AgCl Pellets hergestellt, die eine ungefähre Pelletdicke von etwa 0,05
bis 0,4 mm (2 bis 16 mil) haben. Die Pellets werden bei etwa 6.200
kg/cm2 (88.000 psi) für etwa 7 Sekunden bei Raumtemperatur
gestaucht, wodurch eine verdichtete Folie hergestellt wird, die
eine Dicke von 0,1 mm (0,004 mil) hat. Die Folie zeigt eine gute
Flexibilität und
konnte um 90 Grad für
viele Durchläufe
hin- und hergebogen werden, ohne zu brechen. Die Folie hat eine
Fläche
von 0,195 cm2. Die Silberchloridfolie wurde
kathodisch entladen, indem ein Blatt eines elektrisch leitfähigen Klebstoffs
an eine Oberfläche
der Folie geklebt wird. Der Klebstoff wurde elektrisch mit dem negativen
Pol eines Galvanostats verbunden. Die freie Oberfläche der
Folie wurde an einer flüssigen
Elektrolytgelformulierung angeordnet, die 10% Hydroxyethylcellulose
und 0,1 M NaCl enthielt und den Rest deionisiertes Wasser. Eine
Silberfolienanode wurde elektrisch mit dem positiven Pol des Galvanostaten
verbunden und an der freien Oberfläche des Gels angeordnet. Die
Kathode A wurde kathodisch entladen bei 0,47 mA/cm2.
Während
des Entladens wurde die Spannung der Kathode A gegen Ag/AgCl als
Quasi-Referenzelektrode
gemessen und in 3 aufgetragen. Die Folie hatte
eine Entladezeit von 23,5 Stunden, gemessen als die Zeit, die es
brauchte, bis die Spannung auf über
0,5 Volt anstieg. Ferner zeigte Kathode A eine volumetrische Entladekapazität von 1.040
mAhr/cm3, unter Verwendung von 100% des
Silberchlorids (d.h. durch elektrochemische Reduktion).
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Eine
Silberchloridverbundfilmkathode (Kathode B) wurde in gleicher Weise,
wie oben erläutert, getestet.
Kathode B war zusammengesetzt aus 55 Vol.-% Polyisobutylen (PIB)-Gummi,
bei dem es sich um ein 50:50 Gemisch aus einem hochmolekularen PIB
(1,2 Millionen Dalton) und einem niedermolekularen PIB (35.000 Dalton)
handelte, 25 Vol.-% Silberchloridteilchen und 20 Vol.-% Kohlenstofffasern.
Kathode B hatte eine Dicke von 0,15 mm (d.h. die Dicke der Kathode
B war 50% größer als
die Dicke der Kathode A) und eine Fläche von 2 cm2 (d.h.
die Fläche der
Kathode B war etwa das 10fache der Fläche der Kathode A). Kathode
B wurde kathodisch bei 0,3 mA/cm2 entladen.
Während
der Entladung wurde die Spannung der Kathode B gegen Ag/AgCl Quasi-Referenzelektroden
gemessen und in 3 aufgetragen. Die Verbundfilmkathode
hatte eine Entladezeit von nur 14,6 Stunden, gemessen als die Zeit,
die es brauchte, bis die Spannung über 0,5 Volt anstieg. Ferner
wurde Kathode B unter besseren Bedingungen als Kathode A getestet
(d. h. dicker, größere Fläche und
niedrige Stromdichte). Sogar unter diesen besseren Testbedingungen
war die Entladezeit der Kathode B noch signifikant kürzer (d.h.
geringere Entladekapazität)
als die Entladezeit der Kathode A. Da ferner das Volumen des in
der Kathode B geladenen Silberchlorids nur 25% war (im Gegensatz
zu 100% geladenem Volumen für
Kathode A), zeigte Kathode B eine volumetrische Entladekapazität von nur 260
mAhr/cm3, obwohl 100% des Silberchlorids
elektrochemisch reduziert wurden.
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Nachdem
wir nun unsere Erfindung allgemein und im Detail bestimmte bevorzugte
Ausführungsbeispiele
beschrieben haben, wird es leicht ersichtlich, dass verschiedene
Modifikationen der Erfindungen für
den Fachmann möglich
sind, ohne den Umfang dieser Erfindung zu verlassen, der nur durch die
folgenden Ansprüche
begrenzt ist.