DE69026323T2

DE69026323T2 - Schnittstelle für iontophorese

Info

Publication number: DE69026323T2
Application number: DE69026323T
Authority: DE
Inventors: Keiichirou Okabe
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1989-02-06
Filing date: 1990-02-06
Publication date: 1996-10-24
Anticipated expiration: 2010-02-07
Also published as: EP0411146B1; WO1990008571A1; EP0411146A4; DE69026323D1; CA2026885A1; AU624481B2; CA2026885C; EP0411146A1; AU5032790A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Schnittstelle (Haut oder Schleimhaut) für die Iontophorese.
Die Struktur einer Schnittstelle für die Iontophorese umfaßt eine Kombination aus einem Reservoir zum Aufbewahren einer Arzneistofflösung und Elektroden zur Stromverteilung.
Die Struktur eines Reservoirs muß derart sein, daß sicher gestellt ist, daß eine vorbestimmte Menge einer Arzneistofflösung die Hautschnittstelle eines lebenden Körpers in einer bestimmten Zeit erreicht. Das Reservoir selbst ist jedoch räumlich und enthält Wasser als Medium, und so kommt es zu einer Verdünnung des Arzneistoffs. Obwohl daher eine verbesserte Struktur benötigt wird, ist solch eine Struktur bis jetzt noch nicht vorgeschlagen worden.
Daher möchte die vorliegende Erfindung eine Schnittstelle bereit stellen, die eine für die Iontophorese angemessene Struktur besitzt, die also fähig ist, einen Arzneistoff genau und sicher zu verabreichen.
Weiterhin möchte die vorliegende Erfindung eine Schnittstelle bereit stellen, die eine für die Iontophorese angemessende Struktur besitzt, die also fähig ist genau zu dosierende Arzneistoffe beispielsweise Peptide durch Aufrechterhalten einer lokalen hohen Konzentration dieses Stoffes wirksam zuzuführen.
Einige Iontophoreseschnittstellen sind bekannt, aber EP-A-269 246 und US-A-4 731 049 beschreiben nicht die spezifische Zusammensetzung und die Dicke der erfindungsgemäß verwendeten Membranen.
Daher wird erfindungsgemäß eine Schnittstelle für die Iontophorese bereit gestellt, umfassend von oben (i) eine Elektrode, (ii) eine Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser und (iii) eine Arzneistoffschicht, die aus einem festen, porösen Material oder einen gelartigen Material zusammengesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine semipermeable Membran zwischen der Reservoirschicht und der Arzneistoffschicht angeordnet ist, um den Fluß des Wassers durch die Arzneistoffschicht zu ermöglichen, aber den in der Arzneistoffschicht enthaltenden Arzneistoff von der Penetration in der Reserviorschicht abzuhalten, wobei die semipermeable Membran ein semipermeables Celluloseacetat, Polyvinylchlorid oder eine semipermeable Membran aus regenerierter Cellulose mit einer Dicke von 0,01 bis 100 µm ist.
Vorzugsweise ist in einer Ausführungsform die semipermeable Membran gegebenenfalls eine permselektive Membran mit einer aufgeklebten oder daran befestigten Arzneistoffschicht auf ihrer Oberfläche gegenüber von der Reservoirschicht und so angeordnet, daß sie in Kontakt mit einem lebenden Körper, gebracht werden kann.
In den begleitenden Zeichnungen,
ist Fig. 1 eine Zeichnung, die eine erfindungsgemäße Ausführungsform einer Schnittstelle für die Iontophorese darstellt,
ist Fig. 2 eine Zeichnung, die eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform einer Schnittstelle für die Iontophorese darstellt und
Fig. 3 eine Zeichnung, die eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform einer Schnittstelle zeigt.
Die Schnittstelle für die Iontophorese entsprechend der ersten Ausführung der Erfindung umfaßt eine Reservoirschicht (oder wasserrückhaltende Schicht) zur Versorgung mit Wasser, eine Arzneistoffschicht, die aus einem festen porösen oder einem gelartigen Material zusammengesetzt ist, und eine semipermeable Membran zwischen der Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser, und der Arzneistoffschicht. Die semipermeable Membran ist zwischen der Arzneistoffschicht und der Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser angeordnet, um den Fluß des Wassers von der wasserzuführenden Reservoirschicht zu einer Arzneistoffschicht zu ermöglichen, aber eine hohe Arzneistoffkonzentration aufrechtzuerhalten, und auch eine Penetration des Arzneistoffs und verschiedener Mikroorganismen aus der Arzneistoffschicht in die wasserliefernde Reservoirschicht zu verhindern. Die Reservoirschicht oder der wasserrückhaltende Teil zur Versorgung mit Wasser, verwendet in der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform, kann die Struktur eines Gefäßes haben oder kann aus imprägnierten, wasserhaltenden Fasern beispielsweise Baumwolle, PVA- Schwamm und Cellulosetriacetat oder aus gequollenem Wasser enthaltenden Gel bestehen. Falls erforderlich, ist es auch möglich, eine Struktur bereitzustellen, die die Verdampfung nach außen durch Fixierung einer Schale an den festen umgebenden Harz verhindert. Obwohl die Dicke der Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, ist die Dicke vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 mm.
Beispiele für das die Arzneistoffschicht bildende feste, poröse Material entsprechend der ersten Ausführung der Erfindung sind poröse Materialien, bestehend aus Keramik, wie Biscuit, Aluminiumoxid und Zirkonoxid oder synthetischen Harzen. Die mittlere Porengröße liegt vorzugsweise zwischen mehreren Mikrometern und einigen Hundertmikrometern, in besonders bevorzugter Weise zwischen 0,1 und 10 µm, und die Porösität ist vorzugsweise etwa 30 bis 90%. Sowohl die Porengröße als auch die Porosität können in Übereinstimmung mit der Anzahl von Schweißdrüsen der zu behandelten Haut und der Dosis des Arzneistoffs ausgewählt werden und sind nicht besonders limitiert.
Weiterhin können durch Laserbearbeitung zu Kapillarstrukturen geformte keramische Materialien und synthetische Harze, verwendet werden. Und die Dicke dieser Materialien ist nicht besonders begrenzt, liegt aber vorzugsweise zwischen etwa 0,1 mm und 10 mm.
Diese die Schnittstelle bildenden Materialien sind vorzugsweise aus festen Materialien (d. h. verformbar, wenn Kapillaren verwendet werden) zusammengesetzt, sie können flexible Filme oder Plattenmaterialien sein.
Die Gelmaterialien, welche die Arzneistoffschicht gemäß der vorliegenden Erfindung bilden, sind hydrophile Harze oder polymere Verbindungen und Beispiele für die hydrophilen Harze sind unter anderem Vinylharze wie Polyacrylamid, Polyacrylsäure oder ihre alkalischen Metallsalze oder Acrylharze wie ihre Ester, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylethylkether und Copolymere dieser Stoffe und natürliche Polysaccharide wie Tragant und Sterkuliengummi. Beispiele für die polymeren Verbindungen sind unter anderem Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hyaluronsäure oder ihre alkalischen Metallsalze. Obwohl es für die Dicke der Gelmaterialien keine bestimmte Beschränkung gibt, liegt die Dicke vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mm.
Zur Herstellung der Arzneistoff enthaltenden Schicht unter Verwendung dieser Materialien werden die Materialien und eine Arzneistofflösung zusammen verknetet. Während dieses Verfahrens werden Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol und Glycerin als flexible Weichmacher und Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Phosphorsäure und Natriumcitrat als Elektrolyte zur Erzeugung von elektrischer Leitfähigkeit verwendet. Als Flüssigkeit zum Lösen des Arzneistoffs wird vorzugsweise ein Puffer, bestehend aus Phosphorsäure oder Zitronensäure, verwendet, aber in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften des Arzneistoffs können ebenso vorzugsweise eine wäßrige, mineralsaure Lösung von beispielsweise Salzsäure oder eine wäßrige Zitronensäurelösung entweder allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.
Die semipermeable Membrane der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform besteht aus semipermeablen Celluloseacetat, Polyvinylchlorid oder regenerierter Cellulose, und die bevorzugte Dicke der Membran liegt zwischen 1 und 100 µm.
Das erfindungsgemäß verwendete Wasser muß nicht reines Wasser sein, und eine Elektrolytlösung wie eine wäßrige Natriumchloridlösung kann statt dessen verwendet werden.
Gemäß der zweiten Ausführung der vorliegenden Erfindung wird eine Schnittstelle mit einer zur Iontophorese geeigneten Struktur bereitgestellt, die insbesondere zur wirksamen Zuführung eines fein zu dosierenden Arzneistoffes, beispielsweise von Peptiden durch Aufrechterhalten einer lokalen, hohen Konzentration derselben geeignet ist.
Ein peptidartiger Arzneistoff wie Calcitonin, Insulin und ein Wachstumshormon ist als fein dosierter Arzneistoff besonders wirksam und um eine wirksame Zuführung dieses Arzneistoffs perkutan oder durch die Schleimhaut mittels Iontophorese zu gewährleisten, muß seine Konzentration hoch gehalten werden.
Die Erfindung hat dieses Problem in wirksamer Weise gelöst, in dem eine Schnittstelle vorgeschlagen wird, die einen Arzneistoff daran befestigt oder dadurch bedeckt, beispielsweise durch Sprühtrocknung oder Sprühen auf die Oberfläche einer für Arzneistoff undurchlässigen und wasserdurchlässigen, für Ionen durchlässigen Membran, besitzt und in Kontakt mit dem lebenden Körper ist.
Während der Therapie löst Wasser (Elektrolyt, Puffer etc.) aus dem wasserenthaltenden Teil den Arzneistoff, der an der äußeren Oberfläche einer semipermeablen Membran oder einer permselektiven Membran in fester Form beispielsweise Puder angebracht ist, durch die semipermeable Membran oder eine ionenselektive Membran an der Schnittstelle derselben mit der Haut und hält eine örtliche hohe Konzentration dieses Arzneistoffs für eine lange Zeit aufrecht.
Als eine erfindungsgemäße Ausführung der Art des Befestigens oder Aufbringens des Arzneistoffs kann ein gebundendes Produkt eines verwendbaren wasserlöslichen Polymers und eines Arzneistoffs, d. h., eine Arzneistoff enthaltende wasserlösliche Schicht als beispielhaft genannt werden.
Das bedeutet, daß die Arzneistoff enthaltende, wasserlösliche Schicht durch eine wasserlösliche einen vorbestimmten Arzneistoff enthaltende Schicht gebildet wird. Als wasserlösliches Polymer kann jedes gewünschte wasserlösliche Polymer, wie lösliche Stärke (Oplate), Natriumpolyacrylat und Polyvinylalkohol verwendet werden, und die Schicht kann als dünner Film ausgebildet werden. Das Ausmaß der Wasserlöslichkeit kann in Übereinstimmung mit dem Verwendungszweck gesteuert werden.
In der zweiten Ausführung der vorliegenden Erfindung kann die Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser oder der wasserrückhaltende Teil durch eine gefäßartige Struktur oder eine schichtartige Struktur ausgebildet sein, d. h., eine Schicht, die wasserdurchlässige Fasern wie Baumwolle, PVA-Schwamm und Cellulosetriacetat oder ein gequollenes Gel und ein poröses, keramisches, wasserhaltendes Material umfaßt. Weiterhin kann falls notwendig eine Struktur bereitgestellt werden, welche die Verdampfung nach außen durch Anbringen einer Schale an der Außenseite eines festen Harzes verhindert oder eine Struktur, in welche eine Lösung nur während der Verwendung eingebracht wird.
Als semipermeable Membran wird semipermeables Celluloseacetat, Polyvinylchlorid oder regenerierte Cellulose verwendet, vorzugsweise mit einer Dicke von 0.1 bis 100 um.
Als permselektive Membran für Ionen können Membranen für Elektrodialyse wie Ionen-Austausch-Membranen, die aus einer Styrolpolymer-Membran bestehen, verschiedene fluorierte Membranen wie eine Nafion® Membran (beispielsweise eine fluorierte Sulfonsäure-Membran, eine fluorierte Carbonsäure-Membran) verwendet werden, und die Polarität dieser Membran kann in Übereinstimmung mit der Polarität des Arzneistoffs, welcher nicht verdünnt werden soll, ausgewählt werden. Beispielsweise kann "Akiplex" K 101 A 101 (Asahi Kasei K. K.) verwendet werden. Vorzugsweise ist die Dicke der Schicht zwischen 0,1 und 0,3 mm.
Die Arzneistoffe, die in der Arzneistoffschicht 3 enthalten oder auf der semipermeablen oder Ionen permselektiven Membran haften oder aufgeklebt sind, sind nicht beschränkt durch das Molekulargewicht und andere verschiedene Mengen, und die erfindungsgemäße Schnittstelle ist besonders gut für peptidartige Arzneistoffe wie Insulin zu verwenden, welche in wirksamer Weise eine möglichst hohe Konzentration beibehalten können oder die Anwesenheit von genügend Wasser benötigen, um die Wirksamkeit der Iontophorese zu verbessern, unabhängig von der genauen Dosierung.

Antitussive Expektorantien

Natriumchromoglycat, Ketotiphenfumarat

Bronchialvasodilatoren

Formoterolfumarat

Analgetikum

albufinhydrochlorid, Pentazocinlactat, Dichlophenac- Natrium

Kardiaka

Dopaminhydrochlorid

Psychoneurotische Stabilisatoren

Perfenadin, Phenothiazin

Antibotika

Cefotetan-Dinatrium, Dibecacinsulfat, Amicacinsulfat, Netylmycinsulfate, Cisomycinsulfat

Cytostatika gege maligne Tumoren

Adriamycin, Mytomycin c, Bleomycin Hydrochchlorid, Rentinan, Picivanil, Bincrystin Sulfat, Cisplatin

Kreislauffunktionsverbesserer

Nicametratcitrat, Mecrophenoxathydrochlorid, Lislidmaleat, Calciumhopantenat

Zur Therapie der Gicht

Aloprinol

Andere Peptide

LHRH, Enzephalin, Endorphin, Interferon, Insulin, Calcitonin, TRH, Oxytocin, Repressin, Vasopressin, Glucagon, Hypophysenhormone (HGH, HMG, HCG, Desmopressiv Acetat), Follikel Luteinisierendes Hormon.
Die erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im folgenden detailliert in bezug auf Abbildungen 1 und 2 erläutert.
In Fig. 1 ist 1 eine Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser und kann, wie oben beschreiben, ein poröses Material, imprägniert mit Wasser, einem Elektrolyten oder ein gequollenes Gel umfassen; 2 ist eine semipermeable Membran; 3 ist ein festes poröses Material, enthaltend einen Arzneistoff. Die Reservoirschicht 1 zur Versorgung mit Wasser, die semipermeable Membran 2 und das feste, poröse Material 3 sind, wie in der Abbildung gezeigt, laminiert, und eine Elektrode 4 umfaßt einen elektrisch leitfähiges Kautschuk, ein elektrischleitfähiges Polymer, ein Kohlenstoffilm, eine Aluminiumfolie und andere Metallfolien, laminiert auf die obere Fläche der Reservoirschicht 1, zur Versorgung mit Wasser. Diese laminierte Struktur ist mit einer flexiblen, tragenden Komponente 6 zum Tragen und Fixieren derselben bedeckt.
Die tragende Komponente 6 dehnt sich auf die Hautoberfläche 10 des lebenden Körpers aus und verschiedene Klebemittel und Haftmittel 11 werden an der Kontaktoberfläche mit der lebenden Hautoberfläche 10 bereitgestellt.
Eine andere Ausführungsform ist in Fig. 2 gezeigt. Die in Fig. 2 gezeigte Struktur ist mit einem Paar Elektroden und einer Stromquelle ausgerüstet.
Die Reservoirschicht 1 zur Versorgung mit Wasser ist als geschlossener Raum ausgebildet durch Bereitstellen einer festen Schalenkomponente 5, eines Laminats aus einer semipermeablen Membran 2 und einem festen porösen Material 3, welches an der Öffnung der Schalenkomponente 5 angebracht ist, und enthält einen Elektrolyten oder Wasser, welche in den geschlossenen Raum injiziert wurden. Weiterhin ist die Oberfläche der Schalenkomponente 5 mit einer flexiblen, tragenden Komponente 6 bedeckt und eine Elektrode 4 ist an der Innenseite an der oberen Oberfläche der Schalenkomponente 5 aufgebracht.
Die tragende Komponente 6 erstreckt sich auf die Hautoberfläche 10 des lebenden Körpers, und eine Elektrode 9 ist an der Kontaktoberfläche mit der Hautoberfläche des lebenden Körpers als Gegenelektrode aus demselben Material wie die Elektrode 4 angebracht, und eine haftende elektrischfähige Gelschicht 7 (beispielsweise einem, welches als Elektrode für den lebenden Körper verwendet wird) ist durch Aufbringen auf die Oberfläche der Elektrode 9 als Gegenelektrode fixiert.
Eine stromliefernde Einheit 8 zur Versorgung mit elektrischen Strom und ausgerüstet mit einer Batterie und einem IC ist auf der oberen Oberfläche der Schalenkomponente 5 aufgebracht. Die stromliefernde Einheit 8, die Elektrode 4 und die Elektrode 9 als Gegenelektrode sind durch elektrischleitfähigen Draht verbunden (der elektrischleitfähige Draht ist nicht gezeigt).
Die Einspritzöffnung zum Einspritzen von Wasser in die Schalenkomponente 5 hat vorzugsweise einen Öffnungs- und Schließungsmechanismus (wie gezeigt in der japanischen ungeprüften Offenlegungsschrift Kokai No.49 77479).
Wenn die in Fig. 2 gezeigte Ausführungsform, verwendet wird, falls eine elektrischleitende Gelschicht 7 auf die Hautoberfläche 10 des lebenden Körpers aufbracht ist, wird die feste poröse Schicht 3 eng mit der Hautoberfläche 10 des lebenden Körpers in Berührung gebracht, wodurch ein geschlossener Stromkreis durch das lebende Hautgewebe zwischen der Elektrode 4 und der Elektrode 9 als Gegenelektrode erhalten wird, um dadurch die Vorbereitungen für eine Arzneistoffzuführung zu vollenden.
Anschließend wird das Beispiel gemäß der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in bezug auf Fig. 3 erklärt werden.
In Fig. 3 ist 12 eine Reservoirschicht zur Versorgung mit Wasser und umfaßt ein poröses mit Wasser oder Elektrolyt getränktes Material oder ein gequollenes Gel, wie oben beschrieben, oder ist nur eine Gefäßstruktur; 13 ist eine semipermeable Membran (beispielsweise Spectra-Por 3 oder Spectra-Por 6, hergestellt von Spectrum Medical Industries Inc), oder eine für Ionen permselektive Membran (beispielsweise Biodyn A,B,C, hergestellt von Pall Co.; Selemion CMV, AMV, etc., hergestellt von Asahi Glass K.K.) und 14 ist ein Arzneistoff angeordnet auf einer dieser Oberflächen. Die innere Oberfläche der semipermeablen oder für Ionen permselektiven Membran 13 ist mit einer porösen oder siebartigen Elektrode 15 versehen, die einen elektrischleitfähigen Kautschuk, ein elektrischleitfähiges Polymer, einen Kohlenstoffilm, eine Aluminiumfolie oder andere Metallfolien umfaßt. Diese Strukturen sind als Ganzes mit einer flexiblen tragenden Komponente 16 zum Stützen und Fixieren derselben bedeckt.
Die stützende Komponente 16 erstreckt sich ferner auf die Hautoberfläche 17 des lebenden Körpers und verschiedene Klebe- und Haftmittel sind an der Kontaktfläche mit der lebenden Hautoberfläche 17 bereitgestellt.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie im Detail oben gezeigt, kann die erste Ausführung der vorliegenden Erfindung über eine intermediäre semipermeable Membran eine angemessene Menge Wasser ohne Verdünnung der Arzneistofflösung bereitstellen, die in der Arzneistoffschicht 3 enthalten ist, welche aus dem festen porösen Material oder Gelmaterial zusammengesetzt ist, und kann ferner die Penetration von Bakterien von der Oberfläche des lebenden Körpers oder von der Außenseite in die Wasser liefernde Schicht verhindern und kann so für eine genaue Applikation über einen langen Zeitraum hinweg sorgen.
Auf der anderen Seite kann die zweite Ausführung der vorliegenden Erfindung über eine semipermeable Membran, oder eine für Ionen permselektive Membran angemessene Mengen an Wasser ohne Verdünnung des Arzneistoffs auf der äußeren Oberfläche bereitstellen und kann die Penetration von Bakterien von der Oberfläche des lebenden Körpers oder von der Außenseite in den wasserhaltenden Teil verhindern und kann so für eine wirksame Zuführung über einen langen Zeitraum sorgen.
Somit können gemäß der vorliegenden Erfindung die oben erwähnten verschiedenen Arzneistoffe lebenden Körpern perkutan oder durch die Schleimhaut zugeführt werden.

Claims

1. Eine Schnittstelle für die Iontophorese, enthaltend von oben (i) eine Elektrode (4, 15) (ii), eine Reservoirschicht (1, 12) zur Versorgung mit Wasser und (iii) eine Arzneistoffschicht (3, 14), die aus einem festen porösen Material oder einem gelartigen Material zusammengesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine semipermeable Membran (2, 13) zwischen der Reservoirschicht (1, 12) und der Arzneistoffschicht (3, 14) angeordnet ist, um den Fluß des Wassers durch die Arzneistoffschicht (3, 14) zu ermöglichen, aber den in der Arzneistoffschicht (3, 14) enthaltenen Arzneistoff von der Penetration in die Reservoirschicht (1, 12) abzuhalten, wobei die semipermeable Membran (2, 13) ein semipermeables Celluloseazetat, Polyvinylchlorid oder eine semipermeable Membran aus regenerierter Cellulose mit einer Dicke von 0,01 bis 100 µm ist.

2. Eine Schnittstelle für die Iontophorese nach Anspruch 1, worin das feste poröse Material ein keramisches poröses Material oder ein synthetisches Harz mit einer Porengröße von 0,01 bis 10 µm und einer Porosität von 30 bis 90% ist.

3. Eine Schnittstelle für die Iontophorese nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das gelartige Material ein hydrophiles Harz oder eine polymere Verbindung ist.

4. Eine Schnittstelle für die Iontophorese nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin diese semipermeable Membran gegebenenfalls eine permselektive Membran (13) ist und eine Arzneistoffschicht (14) auf deren Oberfläche gegenüber von der Reservoirschicht (12) aufgeklebt oder daran befestigt aufweist und angeordnet ist, um in Kontakt mit einem lebenden Körper gebracht zu werden.

5. Eine Schnittstelle für die Iontophorese nach Anspruch 4, worin die semipermeable Membran (13) eine Dicke von 0,1 bis 100 µm aufweist.

6. Eine Schnittstelle für die Iontophorese nach Anspruch 5, worin die permselektive Membran (13) eine Styrolpolymer-Membran, eine fluorierte Sulfonsäure- Membran oder fluorierte Carbonsäure-Membran einer Dicke von 0,1 bis 100 µm ist.