DE69314634T2 - Vorrichtung zur iontophoretischen verabreichung von medikamenten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Vorrichtung zur elektrisch unterstützten Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs.
• Genauer gesagt betrifft die Erfindung eine flexible Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffabgabe mit wenigstens zwei Komponenten, die auf neue, billige und dennoch zuverlässige Art und Weise elektrisch miteinander verbunden sind. Bevorzugt weist die Vorrichtung einen elektronischen Schaltkreis auf, der in derselben neuen, billigen und zuverlässigen Art und Weise elektrisch mit einer anderen Komponente oder Unterbaugruppe der Vorrichtung verbunden ist.
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur transdermalen Abgabe oder Übertragung von therapeutischen Wirkstoffen, typischerweise durch Iontophorese. Im folgenden beziehen sich die Ausdrücke "Iontophorese" und "iontophoretisch" auf Verfahren und Vorrichtungen zur transdermalen Abgabe von geladenen oder ungeladenen therapeutischen Wirkstoffen mittels einer auf ein wirkstoffenthaltendes Reservoir einwirkenden elektromotorischen Kraft. Der spezielle abzugebende therapeutische Wirkstoff kann vollständig geladen (das heißt 100 % ionisiert), vollständig ungeladen oder teils geladen und teils ungeladen sein. Der therapeutische Wirkstoff oder die Verbindung kann durch Elektromigration, Elektroosmose oder durch eine Kombination beider abgegeben werden. Elektroosmose wird auch als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion oder elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im allgemeinen entsteht Elektroosmose einer therapeutischen Verbindung in ein Gewebe aus der Migration des Lösungsmittels, in welchem die Verbindung enthalten ist, als Ergebnis der Einwirkung einer elektromotorischen Kraft auf das Reservoir der therapeutischen Verbindung.
• Hier beziehen sich die Ausdrücke "Iontophorese" und "iontophoretisch" auf (1) die Abgabe von geladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch Elektromigration (2), die Abgabe von ungeladenen Arzneien oder Wirkstoffen durch den Elektroosmose- Prozeß (3), die Abgabe von geladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch die kombinierten Prozesse der Elektromigration und Elektroosmose, und/oder (4) die Abgabe einer Mischung von geladenenen und ungeladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch die kombinierten Prozesse von Elektromigration und Elektroosmose.
• Iontophoretische Vorrichtungen zur Abgabe ionisierter Arzneimittel durch die Haut sind seit dem frühen 20. Jahrhundert bekannt. Das Britische Patent Nr. 410,009 von Deutsch aus dem Jahre 1934 beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die einen der Nachteile solcher frühen Vorrichtungen überwinden konnte, nämlich daß der Patient in der Nähe einer elektrischen Stromquelle unbeweglich verharren mußte. Die Vorrichtung von Deutsch wurde durch eine galvanische Zelle angetrieben, die aus den Elektroden und dem Material mit der transdermal abzugebenden Arznei gebildet wurde. Die galvanische Zelle erzeugte den zur iontophoretischen Ababe des Arzneimittels notwendigen Strom. Mit dieser Vorrichtung konnte der Patient während der iontophoretischen Arzneimittelabgabe umhergehen und die täglichen Aktivitäten des Patienten wurden somit wesentlich weniger gestört.
• Bei gegenwärtig bekannten Iontophoresevorrichtungen werden wenigstens zwei Elektroden verwendet. Beide Elektroden sind so angeordnet, daß sie sich in direktem elektrischem Kontakt mit einem Hautbereich des Körpers befinden. Eine Elektrode, die sogenannte aktive Elektrode oder Donorelektrode, ist die Elektrode, aus der die ionische Substanz, der Wirkstoff, die Arzneimittelvorstufe oder das Arzneimittel mittels Iontophorese durch die Haut in den Körper abgegeben wird. Die andere Elektrode, die sogenannte Gegen- oder Rücklaufelektrode, dient dazu, den elektrischen Kreislauf durch den Körper zu schließen. Zusammen mit der durch die Elektroden kontaktierten Haut des Patienten, wird der Stromkreis durch Verbinden der Elektroden mit einer elektrischen Stromquelle, beispielsweise einer Batterie, geschlossen. Ist beispielsweise die in den Körper zu überführende ionische Substanz positiv geladen, dann ist die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode und die negative Elektrode (die Kathode) dient zum Schließen des Kreises. Wenn die abzugebende ionische Substanz negativ geladen ist, dann ist die kathodische Elektrode die aktive Elektrode und die anodische Elektrode die Gegenelektrode.
• Außerdem benötigen herkömmliche iontophoretische Vorrichtungen im allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle des wirksamen Mittels oder der Arznei, bei der es sich bevorzugt um eine ionisierte oder ionosierbare Verbindung (oder einen Vorläufer einer solchen Verbindung) handelt, die iontophoretisch in den Körper abgegeben oder eingeführt wird. Beispiele solcher Reservoirs oder Quellen sind ein Beutel, wie er in dem US-Patent Nr. 4,250,878 von Jacobsen beschrieben ist, ein vorgeformten Gelkörper, wie er aus dem U.S. Patent Nr. 4,382,529 von Webster bekannt ist, oder ein im wesentlichen konischer oder kuppelförmiger Formkörper gemäß US-Patent Nr. 4,722,726 von Sanderson et al. Solche Arzneireservoire werden mit der Anode oder der Kathode einer iontophoretischen Vorrichtung verbunden, um eine fixierte oder erneuerbare Quelle einer oder mehrerer erwünschter Verbindungen oder Wirkstoffen bereitzustellen.
• Die heute vielleicht bekannteste Anwendung der Iontophorese ist die transdermale Abgabe von Pilocarpin bei der Diagnose der zystischen Fibrose. Iontophoretisch abgegebenes Pilocarpin stimuliert die Schweißproduktion, der Schweiß wird gesammelt und auf seinen Gehalt an Chloridionen untersucht. Eine Chloridionenkonzentration über einem bestimmten Grenzwert weist auf die Möglichkeit der Erkrankung hin.
• Es sind zahlreiche Methoden bekannt, eine iontophoretische Abgabevorrichtung auf der Haut eines Patienten anzubringen, etwa Bänder, Klebestreifen und in-line angeordnete ionenleitfähige Kleber. Beispielsweise beschreiben die amerikanischen Patente Nr. 4,557,723; 4,640,689; 4,622,031; 4,708,716; 4,713,050 und 4,878,892 von Sibalis transdermale iontophoretische Arzneimittelspender, die eine mittels einer Schicht eines elektrisch leitfähigen Klebematerials (das heißt die mit "36" bezeichnete Schicht in Fig. 2 des US-Patentes 4,557,723) auf der Haut befestigte Rücklaufelektrode aufweisen. In keinem der obigen Patente von Sibalis wird eine spezielle zusammensetzung für das hautkontaktierende, elektrisch leitfähige Klebematerial beschrieben.
• Die PCT-Anmeldung WO 90/09413 beschreibt ionenleitende, hautkontaktierende Klebstoffe, um iontophoretische Arzneimittelspendevorrichtungen auf der Haut zu befestigen. Die dort beschriebenen Kontaktkleber (beispielsweise Silikonkleber) haben einen hauptsächlich hydrophoben Charakter, der durch die Zugabe eines hydrophilen, üblicherweise polymeren Materials zu dem hydrophoben Kleber modifiziert wird. Das hydrophile Additiv bildet zahlreiche wasserspeichernden Bahnen durch die ansonsten hydrophobe Klebstoffmatrix. Arzneimittelionen oder -moleküle werden mittels Elektromigration und/oder Elektroosmose auf diesen wasserspeichernden Bahnen durch den Klebstoff transportiert. Daher können diese Klebstoffe als "in-line"- Klebstoffschichten verwendet werden, die zwischen einem Arzneimittel enthaltenden (Donor)-Reservoir oder einem Salz-enthaltenden (Gegen)-Reservoir und der Haut angeordnet sind. Bei den in diesen Patenten beschriebenen Vorrichtungen wurde die elektrische Kopplung der verschiedenen elektronischen Komponenten (beispielsweise Widerständen, Stromregulatoren, Pulsgeneratoren, Batterien, usw.) mittels herkömmlicher elektrischer Verbindungsmittel, wie elektrischen Lötverbindungen, durchgeführt. Unglücklicherweise sind elektrische Lötverbindungen nur sehr wenig biegbar. Dies ist bei Vorrichtungen, wie iontophoretischen Arzneimittelspendern, die für längere Zeiträume auf der Haut getragen werden sollen, beispielsweise für eine Woche oder länger, ein schwerwiegender Nachteil. Wenn flexible (das heißt nicht starre) iontophoretische Arzneimittelspendevorrichtungen mit herkömmlichen elektrischen Lötverbindungen über solche Zeiträume getragen werden, besteht die Gefahr, daß die elektrischen Verbindungen aufgrund der durch die Körperbewegung des Patienten hervorgerufenen Biegebeanspruchungen aufbrechen. Die Unterbrechung einer elektrischen Verbindung kann die Vorrichtung vollständig lahm legen.
• Ein anderer, in dem US-Patent 4,856,188 von Sibalis beschriebener Ansatz verwendet eine flexible Plastikfolie, bei der auf einer Seite eine elektrisch leitfähige Schicht aufgebracht ist, um eine Batterie einer Iontophoresevorrichtung mit den Elektroden zu verbinden. Auf der anderen Seite der Folie befindet sich eine Klebeschicht. Die Folie wird so gefaltet, daß die leitfähige Schicht den Batterieanschluß und die Elektrode kontaktiert. Bei diesem Ansatz können jedoch in den Falten Spannungsstellen erzeugt werden, die ein Brechen der leitfähigen Schicht bewirken können, was die Vorrichtung vollständig lahmlegen kann.
• Es besteht daher auf diesem Gebiet ein Bedarf für Mittel zur elektrischen Verbindung oder Kopplung elektrischer Komponenten einer flexiblen iontophoretischen Abgabevorrichtung, deren Verbindungen beim Biegen der Vorrichtung nicht brechen und die bei niedrigen Kosten eine gute elektrische Verbindung bereitstellen.
• Kürzlich gab es Bemühungen, miniaturisierte iontophoretische Arzneimittelabgabevorrichtungen zu entwickeln, die unsichtbar unter der Kleidung eines Patienten auf der Haut getragen werden können. Die elektrischen Komponenten in solchen miniaturisierten iontophoretischen Arzneimittelabgabevorrichtungen sind vorzugsweise ebenfalls miniaturisiert und können entweder in Form von Mikrochips oder kleinen Druckschaltungen vorliegen. Während Druckschaltungen aus Kostengründen wünschenswert sind, ist man bei der elektrischen Verbindung der Druckschaltungen mit den, den abzugebenden Wirkstoff enthaltenden Elektrodenanordnungen auf Schwierigkeiten gestoßen. Genauer gesagt werden elektronische Druckschaltungen durch Aufdrucken oder anderweitiges Abscheiden von elektrisch Leitfähigen Bahnen auf einem flexiblen Substrat, üblicherweise in Form einer Platte oder Folie aus einem polymeren Material, hergestellt. Elektronische Komponenten, beispielsweise Batterien, Widerstände, Pulsgeneratoren, Kondensatoren usw., werden dann elektrisch durch Verlöten mit den gedruckten oder abgeschiedenen elektrisch leitfähigen Bahnen miteinander verbunden, um einen vollständigen Schaltkreis herzustellen. In einem typischen Fall befinden sich somit sowohl die gedruckten elektrisch leitfähigen Bahnen und sämtliche elektrisch damit verbundenen elektronischen Komponenten auf einer Seite des flexiblen Substrates. Aufgrund der verschiedenen Höhen und Querschnitte der unterschiedlichen elektrischen Komponenten im vollständigen Schaltkreis, sind Schwierigkeiten beim Laminieren von Arzneimittel und/oder Elektrolytreservoiren auf die Seite der flexiblen Schaltung mit den aufgedruckten elektrisch leitfähigen Bahnen und den darauf montierten elektrischen Komponenten aufgetreten.
• Eine Lösung dieses Problems ist es, die gegenüberliegende Seite des flexiblen Substrats mit den Arzneimittel- und Elektrolytreservoiren zu beschichten. Damit ist jedoch unglücklicherweise das Problem verbunden, die Arzneimittel- und Elektrolytreservoire elektrisch mit der Schaltung zu verbinden. Daher entstand das Bedürfnis nach Mitteln zum elektrischen Verbinden oder Koppeln von Elektrodenanordnungen, einschließlich Arzneimittel- und Elektrolytreservoiren, einer iontophoretischen Abgabevorrichtung mit einem elektronischen Schaltkreis mit elektrisch leitfähigen Bahnen und einzelnen elektronischen Komponenten, die auf einer seiner Oberflächen vorgesehen sind, wobei die Verbindungen beim Biegen der Vorrichtung nicht brechen und bei geringen Kosten eine gute elektrische Kontinuität gewährleisten sollen.
• Unter einem Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung eine iontophoretische Wirkstoffabgabevorrichtung mit einem Reservoir zur Aufnahme des iontophoretisch abzugebenden Wirkstoffs, wobei das Reservoir so eingerichtet ist, daß es in einer Wirkstoffübertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche, durch die der Wirkstoff abzugeben ist, angeordnet werden kann, eine elektronische Schaltung mit mehreren elektronischen Komponenten, einschließlich einer elektrischen Energiequelle, und mit einem Schaltungsausgang, der elektrisch mit dem Reservoir verbunden ist, wobei die elektronische Schaltung die Stärke des durch die Vorrichtung angelegten elektrischen Stroms kontrollieren kann, wobei die Vorrichtung ein elektrisch leitfähiges Haftmittel aufweist;
• wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß das elektrisch leitfähige Haftmittel in direktem elektrischen Kontakt mit dem Schaltungsausgang steht und wenigstens einen Teil einer elektrischen Verbindung des Schaltungsausgangs mit dem Reservoir umfaßt, oder wenigstens zwei der elektronischen Komponenten elektrisch miteinander verbindet.
• Das elektrisch leitfähige Haftmittel (ECA) kann verwendet werden, um zwei oder mehr beliebige elektrische Komponenten des Systems elektrisch zu koppeln, bevorzugt wird es aber verwendet, um eine elektrische Schaltung (beispielsweise eine gedruckte Schaltung) mit einer Elektrodenanordnung zu verbinden.
• In einer bevorzugten Ausführung wird das ECA verwendet, um den Ausgang einer elektrischen Schaltung mit einer Elektrode, beispielsweise einer Anode oder einer Kathode zu verbinden. Wie im folgenden erläutert, kann die Elektrode mit weiteren Bauteilen, beispielsweise einem Arzneimittel- oder Elektrolytreservoir gekoppelt sein.
• Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführung umfaßt das ECA-Mittel oder die Matrix ein Komposit, das durch Laminieren von wenigstens einer Schicht eines Haftmittels auf wenigstens ein elektrisch leitfähiges Gewebe, eine Matte oder ein Gitter hergestellt wurde. Das Lminieren findet dabei unter Bedingungen statt, bei denen das Haftmaterial in das Gewebe, die Matte oder das Gitter einfließt, was zu einem ECA-Komposit mit relativ gleichmäßigem Querschnitt führt.
• Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das ECA selbst eine Elektrode umfassen, die verwendet wird, um den Ausgang einer elektrischen Schaltung entweder (1) mit einem Arzneimittelreservoir (im Fall einer Donorelektrodenanordnung) oder (2) einem Reservoir für Elektrolytsalz (im Fall einer Gegenelektrodenanordnung) zu verbinden. Bei dieser Ausführung der Erfindung enthält die ECA-Elektrode bevorzugt eine elektrochemisch reaktive Verbindung, die beim Betrieb der ECA-Elektrode entweder Ionen erzeugt oder verbraucht. Im Fall einer ECA-Anode sollte die elektrochemisch reaktive Verbindung beim Betrieb der ECA-Anode elektrochemisch oxidierbar sein. Im Fall einer ECA- Kathode sollte die elektrochemisch reaktive Verbindung beim Betrieb der ECA-Kathode elektrochemisch reduzierbar sein. Außerdem sollte die ECA-Elektrode sowohl ionenleitfähig als auch elektrisch leitfähig (das heißt elektronenleitfähig) sein. Damit das ECA ionenleitfähig wird, gibt man dem ECA ein üblicherweise hydrophiles Material zu, das flüssiges Lösungsmittel bindet.
• Durch die folgende detaillierte Beschreibung, die lediglich beispielhaft aufzufassen ist, wird insbesondere unter Berücksichtigung der beigefügten Zeichnungen, in denen gleiche Bezugsziffern durchwegs gleiche Teile bezeichnet, ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung wie auch weiterer Gegenstände und Vorteile der Erfindung deutlich werden.
• In den Zeichnungen zeigt:
• FIG 1 eine seitliche Schnittansicht einer iontophoretischen Abgabevorrichtung;
• FIG. 2 eine Aufsicht auf die Vorrichtung der FIG. 1;
• FIG. 3 einen seitlichen Querschnitt einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform der Vorrichtung;
• FIG. 4 eine Seitenansicht einer Vorrichtung zur Herstellung eines bevorzugten elektronisch leitfähigen Komposit-Haftmaterials;
• FIG. 5 eine Aufsicht auf einen in der vorliegenden Erfindung verwendbaren elektrischen Schaltkreis;
• FIG. 6 eine perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen iontophoretischen Abgabevorrichtung;
• FIG. 7 die Aufsicht auf eine erfindungsgemäße Vorrichtung, wobei die bevorzugte Form des ECA dargestellt ist;
• FIG. 8 einen seitlichen Querschnitt der Vorrichtung von FIG. 7 entlang der Linie 8-8 in FIG. 7; und
• FIG. 9 einen seitlichen Querschnitt einer weiteren erfindungsgemäßen Vorrichtung.
• FIG. 1 ist die schematische Darstellung einer iontophoretischen Abgabevorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 kann im wesentlichen jede geeignete Größe oder Form besitzen, sei es quadratisch, oval, kreisförmig oder eine für einen speziellen Ort auf dem Körper angepaßte Form. Die Vorrichtung 10 ist flexibel und kann sich der Körperoberfäche (beispielsweise der Haut) leicht anpassen und sich bei normalen Körperbewegungen mitbiegen. Die Vorrichtung 10 weist eine elektronische Schaltung 32 mit aufmontierten Batterien 30 auf. Üblicherweise ist die Schaltung 32 relativ dünn und besteht bevorzugt aus elektrisch leitfähigen Bahnen, die auf ein dünnes, flexibles Substrat 31, wie zum Beispiel einen Film oder ein polymeres Gewebe, aufgedruckt, aufgemalt oder anderweitig abgeschieden wurden. So ist beispielsweise die Schaltung 32 eine flexible Druckschaltung. Außer der Stromquelle 30 kann die Schaltung 32 eine oder mehrere elektronische Komponenten enthalten, welche die Höhe, die Wellenform, Polarität, den zeitlichen Verlauf usw. des durch die Vorrichtung 10 angelegten elektrischen Stroms steuern. Beispielsweise kann die Schaltung 32 eine oder mehrere der folgenden elektronischen Komponenten enthalten: Steuerschaltkreise, wie z.B. einen Stromregler (beispielsweise einen Widerstand oder einen Stromregel-Schaltkreis auf Transistorbasis), einen An/Aus-Schalter oder einen Mikroprozessor, der zur zeitlichen Steuerung des Ausgangsstroms der Stromquelle ausgelegt ist. Die Schaltung 32 hat zwei Schaltungsausgänge 31, 33, die beide durch eine Schicht 34 eines elektrisch leitfähigen Haftmittels (ECA) überdeckt sind. Die Schaltung 32 und die ECA-Schichten 34 sind bevorzugt mit einer wasserundurchlässigen Unterlage 21 beschichtet.
• Der Ausdruck "flexibel" bedeutet, wenn er hier zur Beschreibung einer Vorrichtung oder einer Komponente einer Vorrichtung verwendet wird, daß sie in der Lage ist, sich der Kontur der Körperregion anzupassen, auf der die Vorrichtung angebracht wird oder der sie sich sehr dicht annähert, das heißt daß sie anpassungsfähig ist.
• "Flexibel" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang auch, daß sie innerhalb des üblichen Bereichs von Patientenbewegungen und -Aktivitäten wiederholt biegbar, verdrillbar und verformbar ist, so daß sie weiterhin dem Körper angepaßt bleibt. Damit die gesamte Vorrichtung flexibel ist, muß allgemein gesprochen jede ihrer einzelnen Komponenten ebenfalls flexibel sein.
• Die Vorrichtung 10 weist zwei Elektrodenanordnungen auf, die mit den Klammern 18 und 19 bezeichnet sind. Die Elektrodenanordnungen 18 und 19 werden durch einen elektrischen Nichtleiter 26 voneinander getrennt und bilden damit eine einzelne in sich geschlossene Einheit. Aus Darstellungsgründen wird die Elektrodenanordnung 18 manchmal als "Donor"-Elektrodenanordnung und die Elektrodenanordnung 19 manchmal als "Gegen"-Elektrodenanordnung bezeichnet. Diese Bezeichnungen der Elektroden sind jedoch nicht wesentlich und können in bestimmten Vorrichtungen oder im Betrieb der dargestellten Vorrichtung vertauscht sein.
• In der Vorrichtung 10 ist eine Donorelektrode 22 neben einem Arzneimittelreservoir 24 angeordnet, während eine Gegenelektrode 23 neben einem Rücklaufreservoir 25, welches einen Elektrolyten enthält, angeordnet ist. Die Elektroden 22 und 23 können Metallfolien oder eine mit einem Metallpulver, pulverförmigem Graphit, Kohlenstoffasern oder einem geeigneten elektrisch leitfähigen Material gefüllte Polymermatrix umfassen. Die Reservoire 24 und 25 können als Polymer- oder Gelmatrix ausgebildet sein, die zur Speicherung eines flüssigen Lösungsmittels dienen. Polare wäßrige Lösungsmittel, insbesondere Wasser, sind im allgemeinen bevorzugt, wenn Wirkstoffe über biologische Membranen wie die Haut abgegeben werden sollen. Bei Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittels umfaßt die Matrix der Reservoire 24 und 25 bevorzugt ein wasserspeicherndes Material und besteht am bevorzugtesten aus einem hydrophilen Polymer, wie zum Beispiel einem Hydrogel. Natürliche oder künstliche Polymermatrizen können verwendet werden.
• Der Isolator 26 besteht aus einem elektrisch nicht-leitenden und nicht ionenleitenden Material, das einen direkten Stromfluß (das heißt einen Strom entweder in Form von Elektronen oder von Ionen) zwischen den Elektrodenanordnung 18 und 19 und einen daraus resultierenden Kurzschluß über den Körper, an dem die Vorrichtung angebracht ist, verhindert. Der Isolator 26 kann ein Luftspalt, ein nicht-ionenleitendes Polymer oder Haftmittel oder eine andere geeignete Sperre für Ionen- und Elektronenfluß sein.
• Die Vorrichtung 10 kann mittels optionaler ionenleitfähiger Haftschichten 27 und 28 auf die Haut geklebt werden. Die Vorrichtung 10 weist bevorzugt auch eine abziehbare Deckschicht 29 auf, die unmittelbar vor Anbringung der Vorrichtung auf der Haut entfernt wird. Alternativ kann die Vorrichtung 10 mittels eines Klebeüberzugs auf der Haut befestigt werden, wie er herkömmlich bei transdermalen Arzneimittelabgabevorrichtungen verwendet wird. Allgemein gesprochen berührt ein Klebeüberzug die Haut am Umfang der Vorrichtung, um den Kontakt zwischen den Reservoiren 24 und 25 und der Haut des Patienten aufrecht zu erhalten.
• In einer typischen Vorrichtung 10 enthält das Arzneimttelreservoir 24 einen neutralen, ionisierten oder ionisierbaren Vorrat des abzugebenden Arzneimittels oder Wirkstoffs und das Gegenreservoir 25 enthält einen geeigneten Elektrolyt, wie z.B. Natriumchlorid oder Kaliumchlorid oder Gemische daraus. Alternativ kann die Vorrichtung 10 einen ionisierbaren oder neutralen Arzneimittelvorrat in beiden Reservoiren 24 und 25 enthalten, wobei dann beide Elektrodenanordnungen 18 und 19 als Donorelektrodenanordnungen fungieren würden. Beispielsweise könnten positive Arzneimittelionen von der anodischen Elektrodenanordnung durch die Haut abgegeben werden, während negative Arzneimittelionen aus der kathodischen Elektrodenanordnung eingeführt werden könnten. Im allgemeinen kann das hautkontaktierende Areal der Elektrodenanordnungen 18 und 19 zusammengenommen zwischen etwa 1 cm² bis etwa 200 cm² betragen, wird aber typischerweise im Bereich zwischen etwa 5 cm² bis etwa 50 cm² betragen.
• Das Arzneimittelreservoir 24 und das Rücklaufreservoir 25 der iontophoretischen Abgabevorrichtung 10 müssen zur iontophoretischen Wirkstoff- oder Arzneiabgabe in einer wirkstoff- oder arzneiübertragenden Beziehung am Patienten angeordnet werden. Üblicherweise bedeutet dies, daß die Vorrichtung in engem Kontakt mit der Haut des Patienten angeordnet wird. Verschiedene Stellen am menschlichen Körper können abhängig von den Wünschen des Arztes oder des Patientes, des Wirkstoff- oder Arzneiabgabesystems oder andererer, beispielsweise kosmetischer Faktoren ausgewählt werden.
• FIG. 2 zeigt eine Aufsicht auf die rechteckige, flexible Vorrichtung der FIG. 1 mit aus Darstellungsgründen entfernter Halteschicht 21. Man erkennt, daß die Batterien 30 elektrisch mit der Schaltung 32 verbunden sind. Die Schaltung 32 hat Schaltungsausgänge 31 und 33, die jeweils vom ECA 34 überlagert werden.
• FIG. 5 zeigt ein Beispiel einer flexiblen Schaltung 32, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die Schaltung der FIG. 5 weist elektrisch leitfähige Bahnen auf, die gedruckt oder anderweitig auf eine dünne flexible (beispielsweise polymere) Folie 39 aufgebracht wurden. Eine oder mehrere elektrische Komponenten, einschließlich dreier als Knopfzellen ausgebildeter Batterien 30, sind montiert und mit den leitfähigen Bahnen der Schaltung 32 verbunden. Die Schaltung 32 umfaßt auch Schaltungsausgänge 31 und 33, auf welchen das ECA angebracht werden kann, um die Ausgänge 31 und 33 mit benachbarten (üblicherweise darunterliegenden) Elektrodenanordnungen 18 bzw. 19 zu verbinden.
• Allgemein gesagt sollte das ECA 34 elektrisch leitfähig sein. Die Ausdrücke "elektrisch leitfähig" und "leitfähig" bezeichnen im vorliegenden Fall einen spezifischen Widerstand von weniger als etwa 1.5 x 10&sup5; ohm-cm, bevorzugt weniger als etwa 10³ ohm-cm und am bevorzugtesten weniger als etwa 500 ohm-cm. Das Haftmittel sollte in alle Richtungen elektrisch leitfähig sein, das heißt sowohl in eine Richtung parallel zu den Hauptflächen des ECA 34 wie auch in eine Richtung senkrecht dazu. Um einen Klebstoff leitfähig zu machen, muß im allgemeinen ein elektrisch leitfähiger Füllstoff dem Klebstoff zugegeben werden. Beispiele von geeigneten elektrisch leitfähigen Füllstoffen umfassen Kohlenstoffpartikel und -Fasern, Metallflocken und -Pulver, wie beispielsweise Silber-, Zink- oder Goldflocken und -Pulver, leitfähige Verbindungen wie Silberchlorid oder Silberoxid, oder Polymerpartikel mit leitfähiger Beschichtung beispielsweise silberbeschichtete Polyvinylpyrrolidonpartikel. Ebenso können leitfähige Fasern in Form einer gewebten Matte oder eines Netzes, einer nicht-gewebten Matte oder Netzes oder eines leitfähigen Gewebes verwendet werden.
• Wenn ein leitfähiger Füllstoff in Teilchenform, wie etwa Carbonpulver verwendet wird, ist es im allgemeinen wünschenswert so wenig Carbonpulver wie möglich zu verwenden, beispielsweise 5 Vol.-% oder weniger, damit so viel Klebrigkeit wie möglich in der Formulierung erhalten bleibt. Daher sind die leitfähigeren Kohlenstoffpulverqualitäten bevorzugt. Die leitfähigeren Qualitäten von Kohlenstoffpulver haben eine Jod-Absorptionszahl von mehr als 750 mg/g und bevorzugt mehr als 1000 mg/g. Ein besonders bevorzugtes Carbonpulver ist Ketjenblack EC-600 JD von AKZO Chemicals, Inc., Chicago, IL.
• ECA 34 sollte ebenfalls klebend sein, das heißt ECA 34 sollte in der Lage sein, sowohl an der Schaltung 32 als auch an der darunterliegenden Elektrodenanordnung zu haften. Im allgemeinen bedeutet der Ausdruck "haftend" oder "klebend" in bezug auf ein Material, daß das Material, auf das dieser Ausdruck angewandt wird, eine größere innere Kohesion als äußere Adhäsion besitzt. Allgemein gesprochen bedeutet dies, daß im wesentlichen nichts von dem Haftmaterial auf einer Oberfläche zurückbleibt, von der das Haftmaterial abgezogen wird. Druckempfindliche Klebstoffe werden als Materialklasse angesehen, die "haftend" im hier verwendeten Sinne sind. "Haftend" bedeutet auch, daß man Materialien, Komponenten oder Schichten miteinander verkleben kann.
• Die Matrix der ECA 34 umfaßt bevorzugt ein Polymer. Das Polymer kann selbst ausreichende Hafteigenschaften besitzen oder es kann durch Zugabe von klebrigen Harzen ausreichend haftend gemacht werden. Geeignete hydrophobe Polymere umfassen, nicht einschränkend, Acryl- oder Methacrylsäureharze, wie Polymere von Estern der Acryl- oder Methacrylsäure mit Alkoholen, wie n-Butanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1-Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Ethylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, allein oder als Copolymerisat mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethacrylamid, N-Alkoxy-Methylmethacrylamid, N-tert.- Butylacrylamid und Itaconsäure, N-verzweigte Alkylmaleinsäuren, worin die Alkylgruppe 10-24 Kohlenstoffatome hat, Glykoldiacrylate, und Mischungen davon. Typische Beispiele kommerziell erhältliche Acrylatkleber, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind die von Monsanto Polymer Products Co. unter der Bezeichnung GELVA verkauften Polyvinylacetatverbindungen, wie GELVA 737 und GELVA 788, die von der 3M Company verkauften Acrylatkleber, wie 3M #9871 und 3M #9872 und der von The Kendall Company unter der Bezeichnung Kendall A200C-0 verkaufte Acrylatklebstoff. Außerdem sind Silikonklebstoffe geeignet, die durch eine Reaktion eines linearen Polydimethylsiloxanfluids mit einem Lösungsmittel-löslichen niedermolekularen Silikatharz hergestellt werden. Ein typisches Beispiel eines zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Silikonklebstoffs ist ein für medizinische Zwecke zugelassener druckempfindlicher Silikonklebstoff, der kommerziell unter der Marke DOW CORNING 3SS Medical Grade Adhesive der Dow Corning Corporation erhältlich ist. Weichmacher können ebenso zugegeben werden. Ein typisches Beispiel ist die Zugabe von medizinischem Silikonfluid zu einem Silikonklebstoff.
• Geeignete Polymere, die durch Zugabe von klebrigen Harzen haftend gemacht werden können, umfassen, nicht einschränkend, Poly(styren-butadien)- und Poly(styren-isopren-styren)-Blockcopolymere, Ethylenvinylacetatpolymere, wie die im US-Patent 4,144,317 beschriebenen, weichmacherhaltiges oder nicht-weichmacherhaltiges Polyvinylchlorid, natürliche oder synthetische Kautschuke, C&sub2;-C&sub4;-Olefine, wie Polyethylen, Polyisopren, Polyisobutylen und Polybutadien. Beispiele geeigneter klebriger Harze umfassen, nicht einschränkend, vollständig hydrierte aromatische Kohlenwasserstoffharze, hydrierte Ester und niedermolekulares Polyisobutylen. Besonders geeignet sind Klebrigkeitsvermittler, die unter den Marken Staybelite Ester #5 und #10, Regel-Rez und Piccotac von Hercules, Inc. (Wilmington, D) verkauft werden.
• Obwohl das ECA der vorliegenden Erfindung nicht auf eine spezielle Struktur oder Zusammensetzung beschränkt ist, wird ein besonders bevorzugtes ECA durch Laminieren von einer oder mehrerer Schichten 52,54 eines Haftmaterials auf ein oder mehrere elektrisch leitfähige Netze, Matten oder Gitter 50 gebildet, so daß wie in FIG. 4 gezeigt, ein Komposit-ECA 34 hergestellt wird. Ein besonders geeignetes Komposit-ECA 34 wird dadurch hergestellt, daß eine einzelne leitfähige Matte oder ein Gitter 50 zwischen zwei Klebeschichten 52, 54 zwischen gegenüberliegenden Laminierrollen 40 geschichtet wird. Das Laminieren wird bei geeigneter Temperatur und geeignetem Druck durchgeführt, damit gewährleistet ist, daß die Schichten 52 und 54 in die Zwischenräume zwischen den Fasern/Strängen des Netzes 50 "fließen" und die Fasern/Stränge des Netzes 50 eng kontaktieren und daran haften, so daß das gesamgte Komposit-ECA 34 flexibel, klebrig und leitfähig ist und einen im wesentlichen gleichmäßigen Querschnitt aufweist. Ein (nicht dargestelltes) Komposit-ECA, das durch Laminieren einer einzelnen Klebstoffschicht 52 mit einem einzelnen leitfähigen Netz 50 hergestellt wird, ist ebenfalls geeignet. Ein alternatives (nicht dargestelltes) Komposit-ECA 34 kann hergestellt werden durch Laminieren zweier leitfähiger Netze 50 mit einer einzigen, dazwischen befindlichen Schicht 52 eines Klebstoffs.
• Das Netz 50 ist elektrisch leitfähig und besitzt bevorzugt einen Oberflächenwiderstand von weniger als 10 Ohm pro Quadrat. Die Stränge des Gewebe können selbst aus einen elektrisch leitfähigen Material (beispielsweise Carbonfasern) bestehen oder die Fasern sind nicht leitend (beispielsweise Nylonfasern) und mit einem elektrisch leitfähigen Material beschichtet, wie zum Beispiel Graphit, Kohlenstoff, Silber, Silberoxid, Aluminiumpulver oder Gold.
• Ein besonders bevorzugtes Komposit-ECA wird durch Laminieren von wenigstens einer Schicht einer vermischten, nicht-gewebten Carbonfasermatte und wenigstens einer weiteren Schicht einer Polyisobutylenklebstoffmatrix hergestellt. Die nicht-gewebte Carbonfasermatte kann ein Gewicht von etwa 3 bis 70 g/m² aufweisen. Die Carbonfasermatte macht dabei etwa 1 bis 10 Volumen-Prozent und bevorzugt etwa 2 bis 5 Volumen-Prozent des gesamten ECA- Volumens aus. Dieses ECA wird durch Laminieren des Polyisobutylens (PIB) in die Carbonfasermatte hergestellt, so daß das PIB hineinfließt und innig darin vermischt wird. Innerhalb der obigen Grenzen werden sich für den Fachmann verschiedenste äquivalente Formulierungen ergeben. Das bevorzugte Komposit-ECA kann durch Laminieren des leitfähigen Netzes mit einer Schicht oder zwischen zwei Schichten einer Klebstoffmatrix hergestellt werden. Beispielsweise wird PIB-Folie in gerollter Form und durch Einwickeln zwischen zwei Abzugsschichten verwendbar gehalten, abgewickelt und auf ein oder beide Hauptflächen eines nicht gewebten leitfähigen Carbonnetzes laminiert. Auf diese Weise wird ein ECA in Folienform, wie das in FIG. 4 dargestellte, hergstellt. Die Folie kann dann geschnitten oder anderweitig in geeignete Längen, Formen oder Anordnungen zur Verwendung in einer Elektrotransportvorrichtung weiterverarbeitet werden.
• Eine andere ECA-Formulierung umfaßt Carbonfasern oder Carbonpulver, das entweder mit einem Silikonklebematerial oder einem Acrylatklebematerial vermischt oder anderweitig vermengt wird. Beispielsweise liefert eine Formulierung von 20 bis 50 Volumen-Prozent (bevorzugt etwa 25 bis 45 Volumen-Prozent) Carbonfasern, wobei der Rest der zusammensetzung der gewählte Acrylat- oder Silikonkleber ist, ein ECA das hochflexibel ist und einen sehr niedrigen elektrischen Widerstand und eine zuverlässige elektrische Kontinuität aufweist. Das ECA kann ausgeschnitten oder ausgestanzt werden, um aus beispielsweise einem geeignet aufgerolltem oder kalandriertem Netz oder einer Folie des ECA-Materials Streifen geeigneter Größe zu bilden. Eine weitere ECA-Formulierung umfaßt ein Gemisch von hoch und nieder-molekularem Polyisobutylen (PIB), das mit leitfähigen Carbonfasern oder -Partikeln innig vermischt ist. Allgemein gesprochen bedeutet "hochmolekulares" Polyisobutylen im hier verwendeten Zusammenhang Polyisobutylen mit einem mittleren Molekulargewicht von mehr als etwa 800 000 und bevorzugt mehr als etwa 1 200 000. "Niedermolekulares" Polyisobutylen bedeutet Polyisobutylen mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis 50 000, bevorzugt etwa 20 000 bis 40 000. Ein bevorzugtes Verhältnis von niedermolekularem Polyisobutylen und hochmolekularem Polyisobutylen liegt im Bereich von etwa 6:1 bis 2:1 und am bevorzugtesten zwischen 5:1 und 3:1. Wie bei den oben beschriebenen Formulierungen auf Silikon-/Acrylatbasis, ist eine Formulierung besonders wünschenswert, die etwa 20 bis 50 Vol.-% leitfähiger Carbonfasern oder -Teilchen (bevorzugt etwa 25 bis 45 Vol.-% Carbonfasern oder -Teilchen umfaßt, wobei der Rest die Polyisobutylenmischung umfaßt.
• Noch eine weitere ECA-Formulierung umfaßt ein hydratisierbares ECA, das bei Anwendungen nützlich ist, wo entweder (i) das Klebemittel selbst eine ausreichende Menge eines flüssigen Lösungsmittels enthalten muß (das heißt ein Lösungsmittel wie z.B. Wasser für den abzugebenden Wirkstoff), um das ECA ionenleitfähig zu machen (das heißt in der Lage einen Ionenfluß durch es hindurch unter dem Einfluß eines elektrischen Feldes zu unterstützen); und/oder (ii) das Klebemittel muß in der Lage sein, ein flüssiges Lösungsmittel (beispielsweise Wasser) in ein benachbartes lösungsmittelfreies Reservoir oder eine Matrix (beispielsweise ein trockenes Arzneireservoir oder ein trockenes Elektrolytreservoir) zu fördern. Wie andere ECA's kann das hydratisierbare ECA in Bandform vorliegen. Allgemein gesagt enthält eine hydratisierbare ECA-Formulierung ein Additiv, das in der Lage ist, das spezielle zur "Hydratisierung" der ionenleitenden Abschnitte des Elektrotransportsystems verwendete flüssige Lösungsmittel zu absorbieren. In den meisten Fällen besteht das flüssige Lösungsmittel aus Wasser und folglich ist das Additiv wasserabsorbierend. Das Additiv umfaßt bevorzugterweise ein hydrophiles Polymerharz, am bevorzugtesten ein vernetztes hydrophiles Polymerharz.
• Eine bevorzugte hydratisierbare ECA-Formulierung umfaßt das oben genannte Gemisch von hoch- und niedrigmolekularem Polyisobutylen, das mit einem Leitfähigkeitsverbesserer wie leitfähigen Fasern, Teilchen oder einer leitfähigen Matte und einem hydratisierbarem, makromolekularen Harz wie Hydrogel innig vermischt ist.
• Die Batterien 30 können elektrisch in Reihe oder parallel geschaltet sein, um die notwendige Spannung und/oder Leistung für die elektrophoretische Wirkung auf die spezielle Arznei oder den speziellen Wirkstoff zu liefern. Die genaue Orientierung (das heißt die Polarität) der Batterien 30 hängt davon ab, ob das Arzneimittel der Wahl kationisch oder anionisch ist. Eine beliebige herkömmliche kleine Batterie kann verwendet und dabei in Serie oder parallel angeordnet und verbunden sein, um die gewünschte Betriebsspannung und/oder -Leistung zu erhalten. Selbstverständlich hängt die Wahl der Batterie letztlich von Faktoren wie dem Flexibilitätsgrad oder der gewünschten Anpassungsfähigkeit, der Spannung und der für eine spezifische Anwendung notwendigen Stromdichte und der Entladungszeit ab.
• Das hier beschriebene ECA kann auch verwendet werden, um zwei oder mehr elektrische Komponenten elektrisch miteinander zu verbinden (beispielsweise die Batterien 30) oder um die Batteneanschlüsse mit der elektrischen Schaltung elektrisch zu verbinden. Wie in Figur 1 dargestellt, wird der ECA Streifen 37 verwendet, um eine Batterie 30 mit der anderen elektrisch zu verbinden. Außerdem werden die ECA-Schichten 36 verwendet, um Batterien 30 mit der elektrischen Schaltung 32 zu verbinden.
• Das ECA 34 ist in den Figuren 1 und 2 als rechteckige Schicht dargestellt, jedoch kann jede beliebige Form und Anordnung verwendet werden, die an den Schaltungsausgängen 31 und 33 und an den Elektrodenanordnngen 18 bzw. 19 haftet. Abhängig von der Konstruktion der Vorrichtung können Linien, Abschnitte, Rahmen oder andere Konfigurationen des ECA verwendet werden.
• Eine besonders bevorzugte Form eines ECA zur elektrischen Verbindung der Schaltung 32 mit einer darunter liegenden Elektrodenanordnung ist in den Figuren 7 bis 8 dargestellt. Die Vorrichtung 70 weist wie die Vorrichtung 10 zwei ECA's 74 auf, die zum elektrischen Verbinden der Schaltungsausgänge 31 und 33 mit den Elektrodenanordnungen 18 und 19 verwendet werden. Die ECA's 74 haben jeweils die Form eines Fensterrahmens der die darunterliegenden Elektrodenanordnungen 18 bzw. 19 an deren äußerem Umfang kontaktiert. Jedes ECA 74 weist eine Öffnung 35 auf, die etwa oberhalb jeder darunterliegenden Elektrodenanordnung 18 und 19 zentriert ist. Bei Verwendung eines fensterrahmenförmigen ECA's 74, kann die darunterliegende Elektrodenanordnung 18 und 19 unter im wesentlichen nicht hydratisierten Bedingungen hergestellt werden. Eine hydratisierende Flüssigkeit, typischerweise Wasser, kann unmittelbar vor Benutzung zu den im trokkenem Zustand befindlichen Elektrodenanordnungen 18 und 19 gegeben werden. Die hydratisierende Flüssigkeit kann entweder von einer externen Quelle oder von integrierten Flüssigkeitsfreigabemitteln oder einem Behälter direkt auf die Öffnungen 35 in dem ECA 74 abgegeben werden. Optional kann ein Material mit Dochtwirkung (beispielsweise Baumwollgaze) in den Öffnungen 35 angeordnet werden, um die hydratisierende Flüssigkeit gleichmäßig über die Oberfläche der Trockenelektrodenanordnungen 18 und 19 zu saugen.
• Ein Elektrotransportsystem, das dieses Merkmal der Erfindung verwendet, wird hergestellt, indem zunächst eine polymere Elektrode, ein Arznei- oder Salzreservoir und ein Haftmittel für den Hautkontakt laminiert werden. Dieses Laminat wird gemäß den gewünschten Gesamtabmessungen zurechtgeschnitten. Ein ECA wird anschließend in Form eines "Fensterrahmens" ausgestanzt. Dieser Fensterrahmen wird auf die Elektrodenseite des Elektrode/Arznei- oder Salzreservoir/Hauthaftmittel-Laminats, bevorzugt entlang von dessen Rand oder Umfang laminiert. Ein Stück eines wassersaugenden Gewebes, das auf die gleiche Größe wie die Innenabmessungen des Fensterrahmens (d.h. die ausgeschnittenen Abschnitte) zugeschnitten ist, wird dann auf der Oberseite der Elektrode angeordnet. Eine flexible Schaltung kann dann so angebracht werden, daß ein guter Kontakt zwischen dem ECA zweier solcher Elektrodenanordnungen und der Schaltung hergestellt wird. Schließlich wird eine Halteschicht angebracht und entlang der Kanten der Elektroden mit dem ECA kantenversiegelt.
• FIG. 6 zeigt eine iontophoretische Vorrichtung 60, die wie die in den Figuren 7 und 8 dargestellte Vorrichtung 70 ein ECA aufweist, das für eine hydratisierende Flüssigkeit durchlässig ist, um die Hydratisierung der darunterliegenden, im trockenem Zustand befindlichen Elektrodenanordnungen 18 und 19 zu erlauben. Die Vorrichtung 60 weist zwei ECA-Schichten 64 auf, die so zusammengesetzt sind, daß sie ein Additiv umfassen, welches den Schichten 64 ermöglicht, eine hydratisierende Flüssigkeit, bevorzugt eine wäßrige hydratisierende Flüssigkeit durch sie hindurch zu fördern. Jegliches Additiv, das eine hydratisierende Flüssigkeit durch die ECA-Schichten 64 fördern kann, ist verwendbar. Da Wasser das typische flüssige Lösungsmittel darstellt, das zur Durchführung von Iontophorese verwendet wird, stellen wasserabsorbierende Additive, insbesondere hydrophile Polymere oder Gele, die bevorzugte Additivgruppe dar, um den ECA-Schichten 64 Wasserdurchlässigkeit zu verleihen. Am bevorzugtesten sind hydrophile, durch Wasser quellbare aber im wesentlichen wasserunlösliche Polymere, wie zum Beispiel vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Typischerweise enthalten die ECA-Schichten 64 zwischen etwa 5 bis 50 Volumen-%, (bevorzugt etwa 20 bis 30 Volumen-%) des hydrophilen Polymers. Die hydrophilen Materialien können eine teilchenartige oder granulare Natur aufweisen und sind bevorzugt nicht ionisch. Hydrophile Partikel können entweder wasserlöslich oder -unlöslich sein, sind aber bevorzugt wasserunlöslich. Diese Partikel dienen als wasseranziehendes Material und bilden Förderbahnen für wäßrige Flüssigkeiten durch das im allgemeinen hydrophobe Haftmittel. Geeignete Materialien für hydrophile Partikel umfassen, nicht einschränkend, Polyacrylamid (PAA), Klucel , vernetztes Dextran wie zum Beispiel Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Sweden), Polyvinylalkohol (PVA), Waterlock A-180 (Grain Procesing Corp., Muscatine, Iowa), das ein Stärke-Pfropf-poly(Natriumacrylat-co-Acrylamid)polymer ist, Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (LHPC) und quervernetzte Na-Carboxymethylcellulose, wie Ac-Di-Sol (FMC. Corp., Philadephia, PA), Hydrogele, wie Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA) (National Patent Development Corp.), Mischungen aus Polyoxyethylen oder Poiyethylenglykolen mit Polyacrylsäure, wie Polyox gemischt mit Carbopol , vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP) (GAF Corporation), Cholestyraminharze, natürliche Kautschuke und Chitosan. Außerdem sind Phospholipide, wie L-α-Phosphatidylcholin (Sigma Chemical Company) geeignet, das sowohl hydrophile und hydrophobe Eigenschaften besitzt. Das Mischen der hydrophoben, haftenden Komponente und der hydrophilen, flüssigkeitsfördernden Komponente kann mechanisch durchgeführt werden, entweder in Lösung oder durch Mahlen. Dabei findet keine Polymerisation oder chemische Veränderung statt. Die entstehenden Klebefilme werden dann durch Extrusion oder Kalandrieren, durch Lösungsgießen, oder durch Schmelzverarbeitung hergestellt.
• Die Zugabe von flüssigkeitsfördernden Additiven ermöglicht den Transport eines Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) in und durch die ECA-Schichten 64. Dadurch kann die Vorrichtung 60 in einem im wesentlichen trockenen Zustand hergestellt werden, das heißt die Reservoire 24 und 25 und die Haftschichten 27 und 28 werden in einem im wesentlichen dehydratisierten Zustand hergestellt und verpackt. Die Herstellung und Anordnung der Komponenten der Vorrichtung in einem dehydratisierten Zustand kann die Haltbarkeit der Vorrichtung verbessern, wenn in den Reservoiren 24 und/oder 25 eine hydratationsempfindliche Arznei enthalten ist. Damit die Vorrichtung 60 arbeitet, muß selbstverständlich ein flüssiges Lösungsmittel, z.B. Wasser zu den Ionenbildenden Abschnitten der Vorrichtung zugegeben werden (beispielsweise zu den Reservoiren 24 und 25 und den hautkontaktierenden Haftschichten 27 und 28). Ein vorhandenes flüssiges Lösungsmittel erlaubt der Arznei und/oder anderen Ionen unter dem Einfluß eines durch die Batterien 30 angelegten elektrischen Feldes durch die ionenleitfähigen Abschnitte der Vorrichtung 60 zu wandern. Die trockenen Haftschichten 27 und 28 und die trockenen Reservoire 24 und 25 können unmittelbar vor Benutzung durch Zugabe eines flüssigen Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) hydratisiert werden, das entweder aus einer externen Quelle oder aus einem (nicht dargestellten) integrierten flüssigkeitsfreigebenden Behälter stammt, direkt auf die Oberfläche der ECA-Schichten 64. Durch die vorhandenen hydrophilen wasserfördernden Additive wird die Flüssigkeit schnell durch die ECA-Schichten 64 und durch die Elektrodenschichten 22 und 23 gefördert, die so zusammengesetzt sind, daß sie dieselben oder ähnliche wassertransportierende Additive enthalten, und wird schließlich durch die trockenen darunter liegenden Schichten 24, 25, 27 und 28 absorbiert.
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das ECA selbst als Elektrode, das heißt entweder als Anode oder als Kathode verwendet. Bei dieser Ausführungsform enthält das ECA bevorzugt ein Material, das elektrochemisch reaktiv ist. Dabei wird das ECA verwendet, um eine elektrische Schaltung entweder mit einem arzneimittelenthaltenden Reservoir (im Fall einer Donor-Elektrodenanordnung) oder einem salzenthaltenden Reservoir (im Fall einer Gegenelektrodenanordnung) elektrisch zu verbinden. Ein Beispiel einer iontophoretischen Abgabevorrichtung, bei der ECA-Elektroden 44 verwendet werden, ist in FIG. 3 dargestellt. Man erkennt, daß ECA-Elektroden 44 die Schaltungsausgänge 31 und 33 mit dem Arzneireservoir 24 bzw. dem Salzreservoir 25 elektrisch verbinden.
• Wenn die ECA-Elektrode 44 eine Anode ist, kann das elektrochemisch reaktive Material einer elektrochemischen Oxidationsreaktion unterzogen werden. Wenn die ECA-Elektrode 44 eine Kathode ist, kann das elektrochemische Material einer elektrochemischen Reduktionsreaktion unterzogen werden. Beispiele von bevorzugten Oxidations-Reduktionsreaktionen umfassen:
• Ag = Ag&spplus; + e&supmin;
• Zn = Zn&spplus;² + 2e&supmin;
• Cu = Cu+² + 2e&supmin;
• Ag + Cl&supmin; = AgCl + e&supmin;
• Zn + 2Cl&supmin; = ZnCl&sub2;+ 2e&supmin;,
• wobei die Forwärtsreaktion die Oxidationsreaktion ist, die an der anodischen Elektrode stattfindet und die Rückreaktion die Reduktionsreaktion ist, die an der kathodischen Elektrode stattfindet. Andere typische elektrochemische Reaktionen und ihre jeweiligen Reduktionspotentiale sind bekannt. Vgl. CRC Handbook of Chemistry and Physics, Seiten D 151-58,67. Ausgabe (1986-1987).
• Wenn die ECA-Elektrode als Anode verwendet wird, sollte die zu dem ECA zugegebene chemische Verbindung beim Betrieb der Vorrichtung oxidierbar sein. Geeignete chemische Verbindungen, die Oxidierbar sind, umfassen Metalle, wie Silber, Zink, Kupfer, Nickel, Zinn, Blei, Eisen, Chrom und andere oxidierbare Verbindungen, wie sie in CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57. Ausgabe, D-141 bis D-146 aufgelistet sind. Bevorzugte chemische Verbindungen, die oxidierbar sind, sind Metalle, bevorzugt in Pulverform. Am bevorzugtesten sind Silber- und Zinkpulver.
• Wenn die ECA-Elektrode als Kathode verwendet wird, sollte die zum ECA zugegebene chemische Verbindung beim Betrieb der Vorrichtung eine Reduktionsreaktion durchlaufen können. Geeignete chemische Verbindungen, die reduzierbar sind, umfassen Silberchlorid, Silberbromid, Silberhexacyanoferrat, und andere reduzierbare Verbindungen, die in CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57. Ausgabe, D-141 bis D-146 aufgelistet sind. Von diesen ist Silberchloridpulver am bevorzugtesten.
• Bevorzugt enthält die Matrix der ECA-Elektroden 44 etwa 5 bis 40 Vol.-%, bevorzugter etwa 15 bis 30 Vol.-% und am bevorzugtesten etwa 20 bis 25 Vol.-% der elektrochemisch reaktiven Verbindungen.
• Gemäß einer anderen Ausführung der Erfindung dient das ECA als kombinierte Elektrode (d.h. Anode oder Kathode) und Wirkstoff-enthaltendes Reservoir, das heißt als Arzneimittelreservoir im Fall einer Donorelektrode oder als Salzreservoir im Fall einer Gegenelektrode). In diesem Fall enthält das ECA den iontophoretisch abzugebenden Wirkstoff. Ein Beispiel einer Anordnung der Vorrichtung ist in FIG. 9 dargestellt. Bei der in FIG. 9 dargestellten iontophoretischen Abgabevorrichtung 90 führen die ECA-Schichten 92 und 93 mehrere Funktionen aus. Erstens enthält eine der ECA-Schichten 92 und 93 das abzugebende Arzneimittel während die andere ein Elektrolytsalz enthält. Somit dienen die ECA-Schichten 92 und 93 als Arzneimittel(Donor-) und Salz-(Gegen-Reservoire). Zweitens wirken die ECA- Schichten 92 und 93 auch als Elektroden (das heißt als Anode und Kathode). Das heißt bevorzugt enthält eine der ECA-Schichten 92 und 93 einen elektrochemisch oxidierbaren Bestandteil (beispielsweise Silber) während die andere einen elektrochemisch reduzierbaren Bestandteil (beispielsweise Silberchlorid) enthält. Drittens berühren die ECA-Schichten 92 und 93 die Haut direkt und wirken daher als Befestigungsmittel für die Vorrichtung 90 auf der Haut. Viertens bilden die ECA Schichten 92 und 93 jeweils eine elektrische Verbindung zur Schaltung 32. Da die ECA-Schichten sowohl die Funktionen der Arznei- oder Salzreservoire als auch der Haut-kontaktierenden Haftmittel übernehmen, muß jede der ECA-Schichten 92 und 93 ein flüssiges Lösungsmittel speicherndes Additiv aufweisen, wie es im Zusammenhang mit ECA 64 (FIG. 6) beschrieben wurde, um Bahnen für flussiges Lösungsmittel (bevorzugt wäßriges Lösungsmittel) durch die ECA-Matrix zu bilden, damit Ionen (beispielsweise Arznei- oder Elektrolytionen) unter dem Einfluß eines durch die Batterien 30 erzeugten elektrischen Feldes hindurchfließen können.
• Wenn die ECA-Schichten 92 und 93 auf der biologischen Grenzfläche angebracht werden, können sie sich entweder im trockenen oder hydratisierten Zustand befinden, abhängig vom gewünschten Abgabeprofil oder abhängig von der Stabilität der anderen Bestandteile bei Anwesenheit von Wasser, beispielweise des Arzneimittels oder der oxidierbaren oder reduzierbaren Verbindungen. Verwendung von ECA-Schichten 92 und 93 im hydratisierten Zustand kann den Einsatz der Arzneimittelabgabe erleichtern, da die Bahnen für die Passage des Arzneimittels sofort vorhanden sind. Die Hydratation der ECA-Schichten 92 und 93 kann auf verschiedene Weise durchgeführt wird. Die ECA- Schichten 92 und 93 können hydratisiert werden, bevor sie in oder mit dem Rest des Systems verpackt werden. Alternativ können ECA-Schichten 92 und 93 unmittelbar vor Anordnung auf der biologischen Grenzfläche hydratisiert werden. Als weitere Möglichkeit kann der Wasserspeicher in dem iontophoretischen Arzneimittelabgabesystem integriert werden, wobei eine Barriere den Wasserspeicher von den ECA-Schichten 92 und 93 trennt. Zu einem geeigneten Zeitpunkt, beispielsweise unmittelbar vor Verwendung, wird die Barriere aufgebrochen oder entfernt, so daß die ECA-Schichten 92 und 93 hydratisiert werden.
• Um als Arzneimittel- oder als Salzreservoir zu fungieren, muß das ECA einen Wirkstoff in ausreichender Menge enthalten, um die therapeutische Abgabe für einen längeren Zeitraum aufrecht zu erhalten. In dem ECA können auch weitere Additive vorhanden sein, wie sie an sich bekannt sind. Diese umfassen Weichmacher, welche die Klebrigkeit und Kohäsionsstärke des Additivs modifizieren können, Füllstoffe, welche die Kosten reduzieren und die Handhabung verbessern und Antioxidanzien, welche die Widerstandsfähigkeit des Haftmittels gegenüber oxidativem Abbau verbessern.
• Die Ausdrücke "Wirkstoff" oder "Arzneimittel" werden hier breit gefaßt verwendet. Im vorliegenden Fall werden die Ausdrücke "Wirkstoff" und "Arzneimittel" austauschbar verwendet und sollen in breitester Weise interpretiert werden als jegliche therapeutisch aktive Substanz, die an einen lebenden Organismus zur Erzeugung einer gewünschten, normalerweise förderlichen Wirkung abgegeben wird. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Wirkstoffe auf allen wesentlichen therapeutischen Gebieten einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Wirkstoffe, Analgetika und Analgetikakombinationen, Anaesthetika, Anorexika, Antiarthritika, antiasthmatische Wirkstoffe, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, antidiarrhoeische Wirkstoffe, Antihystaminika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Zubereitungen gegen Migräne, Zubereitungen gegen Reisekrankheit, Antiemetika, Antineoplastika, Antiparkinson-Mittel, Antipruretika, Psychopharmaka, Antipyrretika, Spasmolytika, einschließlich gastrointestinalund harnwegswirksame, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Wirkstoffe, einschließlich Calciumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatanzien, einschließlich allgemein-, koronar-, peripher- und cerebral wirksamer Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Husten- und Erkältungsmittel, Dekongestanzien, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Proteine, Peptide, Polypeptide und andere Makromoleküle, Psychostimulanzien, Sedativa und Tranquilizer.
• Die vorliegende Erfindung kann zur iontophoretischen Abgabe der folgenden Medikamente verwendet werden: α-2b-Interferon, Alfentanyl, Amphotericin B, Angiopeptin, Badofen, Beclomethason, Betamethason, Bisphosphonat, Bromkriptin, Buserelin, Buspiron, Calcitonil, Ciclopiroxolamin, Kupfer, Natriumcromolyn, Desmopressin, Diclofenacdiflorason, Diltiazem, Dobutamin, Dopaminagonisten, Dopaminantagonisten, Doxazosin, Droperidol, Fentanylenalaprilat, Encainid G-CSF, GM-CSF, M-CSF, GHRF, GHRH, Gonadorelin, Goserelin, Granisetron, Haloperidol, Hydrocortison, Indomethacininsulin, Insulintropin, Interleukin, Isorbitdinitrat, Ketoprofen, Ketorolac, Leuprolid, LHRH, Lidocain, Lisinopril, LMW-Heparin, Melatonin, Methotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nafrelin, Nicardipin, NMDA-Antagonisten, Octreotid, Ondansetronoxybutynin, PGE&sub1;, Piroxicam, Pramipexol, Prazosin, Prednisolon, Prostaglandine, Scopolamine, Seglitid, Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain, Tropisetron, Vapreotid, Vasopressin, Verapamil, Warfarin, Zacoprid, Zink, Zotasetron.
• Die Erfindung ist ebenfalls nützlich bei der iontophoretischen Abgabe von Peptiden und anderen Makronolekülen, die typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 Dalton und typischerweise ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40 000 Dalton besitzen. Typische Beispiele von Peptiden und Proteinen in diesem Gewichtsbereich umfasen, nicht einschränkend, LHRH, LHRH-Analoga, wie Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, Insulin, Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: N= [[(s)-4-oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, pituitäre Hormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat usw.), Follikel-Luteodie, αANF, "Growth Hormon Releasing Factor" (GHRF), βMSH, TGF-β, Somatostatin, "atrial natriuretic peptide", Bradykinin, Somatotropin, "platelet-derived growth factor", Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, chorionisches Gonadotropin, Corticotropin (ACTH), "epidermal growth factor", Erythropoietin, Epoprostenol (Plättchen-Aggregations- Inhibitor), Follikel-stimulierendes Hormon, Glucagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Urokinase, Vasopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP Ausscheidungsinhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, antidiuretisches Hormon-Agonisten, antidiuretisches Hormon-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF's, Encephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren, IGF-1, Neuropeptid Y, neurotrophe Faktoren, Opiatpeptide, parathyroide Hormone und Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Ramoplanin, Renin-Inhibitoren, Thymosin-alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressinantagonisten-Analoga, alpha-1 anti-Trypsin (rekombinant).
• Allgemein ist es am bevorzugtesten, eine wasserlösliche Form des abzugebenden Medikaments oder Wirkstoffs zu verwenden. Vorläufer des Medikaments oder Wirkstoffs, das heißt Verbindungen, die die ausgewählten Verbindungen durch physikalische oder chemische Prozesse wie Ionisation, Dissoziation oder Zersetzung bilden, sind in der hier verwendeten Definition von "Wirkstoff" oder "Medikament" enthalten. "Medikament" oder "Wirkstoff" ist so zu verstehen, daß wie oben beschrieben, geladene und ungeladene Verbindungen umfaßt sind.
Beispiel 1
• Eine iontophoretische Arzneiabgabevorrichtung mit dem gleichen Aufbau wie die in Figur 6 dargestellte Vorrichtung besteht aus den folgenden Materialien. ECA-Schichten 64 umfassen jeweils 73 Volumen-Prozent einer gemischten Polyisobutylenmatrix (4 Volumen-Teile eines niedrigmolekularen PIB und 1 Volumen-Teil eines hochmolekularen PIB, gemäß obiger Definition) und 2 Volumen-Prozent einer nicht-gewebten Karbonfasermatte. Die ECA-Schichten 64 enthalten auch 25 Volumen-Prozent eines wasserfördernden polymeren Additivs, nämlich Polyplasdone XL, einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von mehr als 1 000 000. Somit sind die ECA-Schichten 64, außer daß sie elektrisch leitend sind, auch wasserfördernd und ermöglichen damit Wasser, das auf die Oberseite der ECA-Schichten 64 aufgebracht wird, durch sie hindurch auf darunterliegende hydrophile Schichten (beispielsweise die Reservoire 24 und 25 und die Haftschichten 27 und 28) zu fließen und wirken dabei als wassersaugende Schichten. Die ECA-Schichten 64 sind jeweils mit einem Ausgang der Schaltung 32 verbunden. Somit verbindet eine ECA-Schicht 64 die Schaltung 32 elektrisch mit der Elektrode 22 und die andere ECA-Schicht 64 verbindet die Schaltung 32 elektrisch mit der Elektrode 23. Im vorliegenden Beispiel ist die Elektrode 22 eine Anode, die mit den positiven Polen der Batterie 30 verbunden ist. Die Elektrode 23 ist eine Kathode, die mit den negativen Polen der Batterien 30 verbunden ist. Sowohl die Anode 22 als auch die Kathode 23 umfassen eine Matrix mit 55 Volumen-Prozent einer 1:1 Mischung von niedrigund hoch-molekularem Polyisobutylen und etwa 20 Volumen-Prozent von vernetztem Polyvinylpyrrolidon. Außerdem umfaßt die Anode 22 weiterhin 25 Volumen-Prozent Silberpulver, während die Kathode 23 etwa 25 Volumen-Prozent AgCl-Pulver enthält. Eine aus Ethylenvinylacetat bestehende ionenundurchlässige und elektrisch isolierende Schicht 26 ist zwischen den Elektrodenanordnungen 18 und 19 angeordnet. Darunter und in innigem Kontakt mit der Anode 22 befindet sich das Arzneireservoir 24. Das Arzneireservoir 24 umfaßt 40 Gew.-% eines 1:1 Gemisches von hoch- und niedrigmolekularem Polyisobutylen, 35 Gew.-% Metoclopramid Hcl, einem wasserlöslichen Arzneimittelsalz, und Gew.-% von vernetztem Polyvinylpyrrolidon.
• In unmittelbarem Kontakt mit und unterhalb der Kathode 23 befindet sich das Salzreservoir 25. Das Salzreservoir 25 umfaßt Gew.-% eines 1:1 Gemisches von niedrig- und hochmolekularem Polyisobutylen (PIB), 30 Gew.-% NaCl, 25 Gew.-% vernetztem Polyvinylpyrrolidon und 5 Gew.-% eines Puffers. Die hautkontaktierenden Haftschichten 27 und 28 bestehen jeweils aus etwa 70 Vol.-% eines 4:1-Gemisches von hoch- und niedrigmolekularem PIB und 30 Volumen-Prozent von vernetztem Polyvinylpyrrolidon.
Beispiel 2
• Ein hydratisierbares, druckempfindliches ECA wurde wie folgt hergestellt. Eine Polyisobutylenmatrix wurde durch trokkenes Mischen von 40 Gew.-% einer vorab vermischten Polyisobutylenmatrix [bestehend aus 50 Gew.-% niedrigmolekularem PIB [etwa 35 Kilodalton (kD)) und 50 Gew.-% hochmolekularem PIB [etwa 1.2 Megadalton (MD)] mit zusätzlichen 60 Gewichts.-Teilen eines niedrigmolekularen PIB (etwa 35 kD) in einem Brabender-Mischer mit einer 25 cm³-Mischschüssel bei 20 Umdrehungen pro Minute hergestellt und zur Herstellung eines gleichmäßigen Gemisches für etwa 30 Minuten auf 110ºC erhitzt. Dazu wurden 30 Volumen-% pulverförmiges vernetztes, hydrophiles Polyvinylpyrrolidonharz (Polyplasdone XL von GAF Chemicals, Wayne, NJ) über 5 Minuten in die Mischschüssel gegeben und für weitere 20 Minuten vermischt. Diese Mischung wurde dann unter Verwendung von auf 90ºC erwärmten Kalanderwalzen auf eine Dicke von 0,08 mm kalandriert. Eine Schicht dieses Haftfilms wurde dann auf eine 5 g/m nicht-gewebte Carbonfasermatte laminiert (vertrieben von Veratec, Tuxedo, NY), indem die Matte und der Haftfilm zwischen einem Paar von gegenübeliegenden, auf 90ºC erwärmten. Rollen hindurchgeführt wurde. Beim Laminieren wurde Druck ausgeübt, so daß die Polymere in die Struktur der Matte flossen und der resultierende ECA-Film auf beiden Seiten klebrig war.
• Unter Verwendung des oben beschriebenen ECA-Films wurden sechs kathodische Elektrodenanordnungen hergestellt, deren Aufbau dem in Fig. 6 dargestellten Aufbau der Elektrodenanordnung 19 entsprach. Die Schicht des ECA-Films 64 wurde auf eine kathodische Elektrodenschicht 23 laminiert, die zusammengesetzt ist aus 55 Vol.-% eines hydrophoben Polymers; 25 Vol-% eines elektrochemisch reduzierbaren Silberchloridpulvers; und 20 Vol.-% eines hydrophilen Polyvinylpyrrolidonharzes (Polyplasdone XL). Bei drei der sechs Elektrodenanordnungen wurde eine kathodische Elektrode mit einer Dicke von 0,09 mm verwendet und die übrigen verwendeten eine kathodische Elektrode der gleichen Zusammensetzung aber mit einer Dicke von 0,16 mm. Die kathodische Elektrodenschicht 23 wurde auf das Elektrolytreservoir 25 laminiert, das eine Dicke von 0,1 mm aufwies und aus 40 Gew.% eines hydrophoben Polymerharzes; 30 Gew.-% eines Elektrolytsalzes (NaCl); 25 Gew.-% eines hydrophilen Polymerharzes (Polyplasdon XL); und 3,5 Gew.-% eines Puffers bestand. Eine hautkontaktierende Haftschicht 28 mit einer Dicke von 0,08 mm wurde auf das Elektrolytreservoir 25 laminiert. Das Hautkontakthaftmittel bestand aus 80 Vol-% eines hydrophoben Kontaktklebers und 20 Vol.-% eines hydrophilen Polymerharzes (Polyplasdone XL). Zur Messung der durch die Elektrodenanordnungen fließenden elektrischen Ströme wurde eine anodische Elektrode mit einer Dicke von 0,15 mm und einer Zusammensetzung bestehend aus 55 Vol.-% eines hydrophoben Polymers; 25 Vol.-% eines elektrochemisch oxidierbaren Silberpulvers; und 20 Vol.-% Carbonfasern an der Hautkontakt-Haftschicht 28 befestigt.
• Zum Vergleich wurden zwei kathodische Elektrodenanordnungen hergestellt, welche die oben beschriebene Multilaminatstruktur und Zusammensetzung aufwiesen, jedoch keine ECA-Filmschicht 64 besaßen.
• Die zur Hydratisierung der sechs Elektrodenanordnungen, welche die ECA-Filmschicht 64 verwenden (Elektrodenanordnungen A bis F in Tabelle 1) und der beiden Elektrodenanordnungen, welche keine ECA-Filmschicht verwendeten (Elektrodenanordnungen G und H in Tabelle 1) benötigte Zeit, wurde bestimmt, indem eine Gummidichtung mit einem Innenvolumen von 300 µl in fluiddichtem Kontakt mit der obersten Schicht (d.h. auf der ECA- Schicht 64 oder auf der Elektrodenschicht 23 im Fall der beiden Vergleichsanordnungen) des Multilaminats angeordnet wurde. Eine Gleichstromquelle mit einer Spannung von etwa 8,5 Volt wurde mit der ECA-Schicht 64 (in den Anordnungen A-7, die eine ECA- Schicht verwenden) oder mit einer Silberfolie (in den Anordnungen G und H, die keine ECA-Schicht verwenden) und der anodischen Elektrode unter Verwendung von Krokodilklemmen verbunden. Eine Computer-gesteuerte Schaltkarte (Serie DT 2801, gesteuert durch die Labtech Notebook 4.3 Software; beides von Data-Translation, Marlborough, MA) wurde mit der Gleichstromquelle verbunden, um den Spannungsabfall über die Elektrodenanordnung zu messen und daraus den Stromfluß durch die Elektrodenanordnung zu berechnen. Die Gummidichtung wurde mit Wasser gefüllt und der Strom durch die Elektrodenanordnung wurde über 4 Stunden jede Minute gemessen. Die Zeit bis zum Erreichen von (i) 90 % und (ii) 99 % der stationären Stromstärke (Iss) sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
• Die ECA-Filmschicht erhöhte die Zeit, um die Elektrodenanordnung im wesentlichen zu hydratisieren, gemessen an der Zeit um 90%/99% der stationionären Stromstärke zu erreichen, um nur 15 % bei Elektrodenanordnungen mit Kathoden gleicher Dicke. Sogar bei Verwendung von dickeren kathodischen Elektroden, war die Zeit bis zum Erreichen von 99 % der stationären Stromstärke nie wesentlich länger als 1 Stunde. Darüber hinaus hat die ECA- Schicht wenig Widerstand gegen den Durchfluß von Wasser durch ihre Struktur zu anderen trockenen aber hydratisierbaren Komponenten wie dem Elektrolytreservoir 25 und der in-line angeordnete Hautkontaktschicht 28 geleistet. Die ECA-Filmschicht 64 lieferte außerdem eine gute elektrische Leitung zwischen der Stromquelle und der darunterliegenden Elektrodenstruktur.
Beispiel 3
• Ein nichthydratisierbares ECA wurde wie folgt hergestellt. Etwa 21,6 g einer vorgemischten Polyisobutylenmatrix [4 Teile eines niedrigmolekularen PIB (etwa 35 kD) und 1 Teil eines hochmolekularen PIB (etwa 1,2 MD)] wurden langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten in einen Brabender-Mischer, der mit einer 25 cm³-Mischschüssel ausgestattet war, gegeben. Die ursprüngliche Temperatur war Raumtemperatur und die Rotorgeschwindigkeit wurde auf 10 U/min eingestellt. Unmittelbar nach Zugabe der PIB-Vormischung wurden etwa 2,25 g Ruß (Ketjenblack EC 600 JD von AKZO Chemicals, Chicago, IL) über einen Zeitraum von 3 Minuten langsam in die Mischschüssel zugegeben. Die Temperatur des Gemisches nach Zugabe des Rußes betrug 45ºC. Nach Beendigung der Rußzugabe wurde die Rotorgeschwindigkeit auf 40 Upm erhöht und das Material für weitere 20 Minuten gemischt. Die Temperatur nach Abschluß des Mischvorgangs betrug 65ºC. Das Gemisch wurde dann unter Verwendung von auf 85ºC erwärmten Kalanderwalzen auf eine Filmdicke von 0,08 mm kalandriert. Der Film hatte einen spezifischen elektrischen Widerstand von 200 ohm-cm, bei Messung mit einer Loresta AP 4 Punktsonde, Modell Nr. MCP-T400 (von Optical Associates, Inc, Milpitas, CA).
Beispiel 4
• Ein hydratisierbares, druckempfindliches ECA wurde wie folgt hergestellt. Zunächst wurden 17,06 g derselben, in Beispiel 3 verwendeten 4:1 Vormischung von niedrig zu hochmolekularer PIB-Matrix unter Raumbedingungen und 20 U/min Rotorgeschwindigkeit in einen Brabender-Mischer geladen. Nach einer Minute wurde eine pulverförmige Vormischung von 20 Vol.-% Polyplasdone XL und 5 Vol.-% Ketjenblack EC 500 JD langsam in die Mischschüssel zugegeben. Die Gesamtzeit zur Zugabe von 5,73 g Polyplasdon XL und 2,25 g Ruß betrug 16 Minuten, die gesamte Mischzeit war 20 Minuten. Dieses Gemisch wurde unter Verwendung von auf 93ºC vorgewärmten Kalanderwalze auf eine Dicke von 0,13 mm kalandriert. Der mit der Loresta AP 4 Punktsonde gemessene spezifische Widerstand des Films betrug 20 ohm-cm.
• Die obige Offenbarung legt dem Fachmann zahlreiche Alternativen, Änderungen und Variationen der Erfindung nahe. Diese Offenbarung soll rein illustrativ und nicht erschöpft sein. Alle derartigen Änderungen, Variationen und Alternativen, die durch die obige Offenbarung nahegelegt werden, sind vom Schutzumfang der beigefügten Ansprüche umfaßt.

Claims (23)

1. Vorrichtung (10) zur iontophoretischen Wirkstoffabgabe, umfassend ein Reservoir (24,25) zur Aufnahme des iontophoretisch abzugebenden Wirkstoffs, wobei das Reservoir (24,25) so eingerichtet ist, daß es in einer Wirkstoff-übertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche, durch die der Wirkstoff abzugeben ist, angeordnet werden kann, eine elektrische Schaltung (32) mit mehreren elektronischen Komponenten, einschließlich einer elektrischen Energiequelle (30) und mit einem Schaltungsausgang (31,33), der elektrisch mit dem Reservoir (24,25) verbunden ist, wobei die elektronische Schaltung (32) die Stärke des durch die Vorrichtung (10) angelegten elektrischen Stroms kontrollieren kann, wobei die Vorrichtung (10) ein elektrisch leitfähiges Haftmittel (34) aufweist;

wobei die Vorrichtung (10) dadurch gekennzeichnet ist, daß das elektrisch leitfähige Haftmittel (34) in direktem elektrischen Kontakt mit dem Schaltungsausgang (31,33) steht und wenigstens einen Teil einer elektrischen Verbindung des Schaltungsausgangs (31,33) mit dem Reservoir (24,25) umfaßt oder wenigstens zwei der elektronischen Komponenten elektrisch miteinander verbindet.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das Haftmittel (34) polymer ist und in Form eines flexiblen Blattes oder eines Streifens vorliegt, wobei das Blatt oder der Streifen (37) an wenigstens zwei der elektronischen Komponenten haften und diese elektrisch verbinden.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Haftmittel (34) an dem Schaltungsausgang und einer Elektrode (22,23), die sich in elektrischem Kontakt mit dem Reservoir (24,25) befindet, haftet und diese miteinander verbindet.

4. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Haftmittel (44) an dem Schaltungsausgang (31,33) haftet und diesen mit dem Wirkstoffreservoir (24,25) verbindet.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 4, wobei das Haftmittel (44) einen elektrochemisch reaktiven Bestandteil enthält.

6. Vorrichtung gemäß Anspruch 5, wobei das Haftmittel (44)

(i) eine anodische Elektrode umfaßt, wobei der elektrochemisch reaktive Bestandteil elektrochemisch oxidierbar ist; und/oder

(ii) eine kathodische Elektrode umfaßt, wobei der elektrochemisch reaktive Bestandteil elektrochemisch reduzierbar ist.

7. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel (34) flexibel ist.

8. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel (34) eine Haftmatrix umfaßt, die einen leitfähigen Füllstoff enthält.

9. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel ein selbstklebendes Haftelement umfaßt.

10. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel (34) niedermolekulares Polyisobutylen und hochmolekulares Polyisobutylen in einem Volumenverhältnis von etwa 6:1 bis etwa 2:1 umfaßt.

11. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, wobei der leitfähige Füllstoff ein leitfähiges, aus Partikeln bestehendes Material, ein leitfähiges faserartiges Material, ein leitfähiges Netz, ein leitfähiges Vlies, ein leitfähiges Gitter, Kohlenstoffpartikel, Kohlenstoffasern, Metallpartikel und/oder Metallflocken umfaßt.

12. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das elektrisch leitfähige Haftmittel (34) die Form eines flexiblen Films oder eines Blattes aufweist.

13. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel (34) einen spezifischen Widerstand von weniger als etwa 1,3 x 10&sup5; Ωcm aufweist.

14. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das elektrisch leitfähige Mittel (92,93) einen iontophoretisch abzugebenden Wirkstoff enthält.

15. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine Anode (22) und eine Kathode (23) umfaßt, wobei die elektronische Schaltung (32) zwei Schaltungsausgängen (31,33) besitzt, die mit der Anode und der Kathode durch das Haftmittel (34) verbunden sind, wobei das Haftmittel einen flexiblen, elektrisch leitfähigen Kleber umfaßt, der an den Schaltungsausgängen und den Elektroden wenigstens in Teilbereichen haftet, um die Schaltungsausgänge und die Elektroden zu verbinden.

16. Vorrichtung gemäß Anspruch 15, wobei das Haftmittel (34) die Form eines Films, eines Blattes oder eines Netzes (74) hat, und der Film, das Blatt oder das Netz eine Öffnung (35) aufweist.

17. Vorrichtung gemäß Anspruch 15 oder 16, wobei das Haftmittel (74) die Elektroden (22,23) entlang einer Umfangskante einer Oberfläche kontaktiert.

18. Vorrichtung gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei ein Material mit Dochtwirkung in der Öffnung (35) angeordnet ist.

19. Vorrichtung gemäß Anspruch 18, die ein Mittel zur Flüssigkeitsabgabe umfaßt, das sich in Fluidverbindung mit dem Material mit Dochtwirkung befindet.

20. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Haftmittel ein Additiv zum Rückhalten von flüssigem Lösungsmittel enthält.

21. Vorrichtung gemäß Anspruch 20, wobei das Additiv ein hydrophiles Polymer ist.

22. Vorrichtung gemäß Anspruch 21, wobei das hydrophile Polymer vernetzt ist.

23. Vorrichtung gemäß Anspruch 20, 21 oder 22, die ein Mittel zur Flüssigkeitsabgabe umfaßt, das sich in Fluidverbindung mit dem Haftmittel befindet.