DE69200506T2

DE69200506T2 - Iontophoretisches verabreichungssystem und verfahren zu seiner herstellung.

Info

Publication number: DE69200506T2
Application number: DE69200506T
Authority: DE
Inventors: Felix Landrau; Robert Myers
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-03-11
Filing date: 1992-03-09
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2012-03-10
Also published as: US5543098A; ATE112496T1; EP0575508B1; PT100215A; DE69200506D1; AU1586692A; EP0575508A1; JPH06505413A; ES2065181T3; IE920763A1; WO1992015365A1; MX9201029A; DK0575508T3; ZA921736B; US5618265A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffes über die Haut oder die Schleimhaut mittels Iontophorese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein elektrisch betriebenes iontophoretisches Verabreichungssystem mit einer Elektrodenanordnung auf Polymerbasis und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Iontophorese ist nach "Dorland's Illustrated Medical Dictionary" definiert als die Einführung von Ionen löslicher Salze in Körpergewebe zu therapeutischen Zwecken mittels des elektrischen Stroms. Iontophoretische Vorrichtungen sind seit Anfang des 20. Jahrhunderts bekannt. Das britische Patent Nr. 410 009 (1934) beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die einen der Nachteile der frühen Vorrichtungen, die damals bereits aus dem Stand der Technik bekannt waren, überwand, nämlich das Erfordernis einer speziellen Niedrigspannungs- Stromquelle, wodurch der Patient sich nicht weit von einer solchen Stromquelle entfernen konnte. Die Vorrichtung gemäß dem britischen Patent wurde hergestellt, indem man aus den Elektroden und dem Material, das das Medikament oder Arzneimittel enthielt, das zur transdermalen Verabreichung vorgesehen war, eine galvanische Zelle bildete. Die galvanische Zelle lieferte den zur iontophoretischen Verabreichung des Medikamentes erforderlichen Strom. Diese ambulant einsetzbare Vorrichtung erlaubte daher eine iontophoretische Arzneimittelverabreichung bei erheblich geringerer Beeinträchtigung des Tagesablaufes des Patienten.
In jüngerer Zeit sind einige US-Patente auf dem Gebiet der Iontophorese erteilt worden, was darauf hindeutet, daß dieser Form der Arzneimittelverabreichung wieder mehr Aufmerksamkeit geschenkt wird. Beispielsweise offenbaren das US-Patent Nr. 3 991 755 (Vernon et al.), das US-Patent Nr. 4 141 359 (Jacobsen et al.), das US-Patent Nr. 4 398 545 (Wilson) und das US-Patent Nr. 4 250 878 (Jacobsen) Beispiele für Iontophorese-Vorrichtungen und einige ihrer Anwendungsmöglichkeiten. Das Iontophoreseverfahren hat sich bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln wie z.B. Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethason-Natriumphosphat, Insulin und vielen anderen Arzneimitteln als nützlich erwiesen. Möglicherweise am weitesten verbreitet ist die Anwendung der Iontophorese zur Diagnose der cystischen Fibrose durch iontophoretische Verabreichung von Pilocarpinsalzen. Durch das Pilocarpin wird die Schweißproduktion angeregt. Der Schweiß wird gesammelt und auf seinen Chloridgehalt hin untersucht, um die Krankheit nachzuweisen.
Die gegenwärtig bekannten Iontophoresevorrichtungen verwenden mindestens zwei Elektroden. Beide Elektroden sind so angeordnet, daß sie in direktem elektrischen Kontakt mit einem Bereich der Körperhaut stehen. Die eine Elektrode, aktive Elektrode oder Donorelektrode genannt, gibt die in Ionenform vorliegende Substanz, das Medikament, die Arzneimittelvorstufe oder das Arzneimittel durch Iontophorese an den Körper ab. Die andere Elektrode, als Gegenelektrode, indifferente, inaktive oder Rückkehrelektrode bezeichnet, hat die Aufgabe, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen. Während die Haut des Patienten mit den Elektroden in Kontakt steht, wird der Stromkreis durch das Anschließen der Elektroden an eine elektrische Stromquelle, beispielsweise eine Batterie, geschlossen. Sind beispielsweise die Ionen, die an den Körper abgegeben werden sollen, positiv geladen, d.h., handelt es sich um Kationen, dann ist die Anode die aktive Elektrode und die Kathode dient dazu, den Stromkreis zu schließen. Wenn die abzugebenden Ionen negativ geladen sind (Anionen), dann ist die Kathode die aktive Elektrode und die Anode dient als Gegenelektrode.
Alternativ dazu können sowohl die Anode als auch die Kathode dazu verwendet werden, Arzneimittel mit entgegengesetzter Ladung an den Körper abzugeben. In diesem Fall sind beide Elektroden als aktive oder Donorelektroden anzusehen. Beispielsweise kann die Anode eine positiv geladene ionische Substanz an den Körper abgeben, während die Kathode eine negativ geladene ionische Substanz an den Körper abgibt.
Es ist ferner bekannt, daß iontophoretische Verabreichungssysteme zur Verabreichung eines ungeladenen Arzneimittels oder Wirkstoffes an den Körper verwendet werden können. Man erreicht dies durch ein als Elektroosmose bekanntes Verfahren. Unter Elektroosmose versteht man den transdermalen Übertritt eines flüssigen Lösungsmittels (beispielsweise des Lösungsmittels, das das ungeladene Arzneimittel oder den Wirkstoff enthält), der durch ein elektrisches Feld induziert wird, das über die Donorelektrode an der Haut angelegt wird. Unter den Begriffen "Iontophorese" bzw. "iontophoretisch" ist hierbei zu verstehen: (1) Verabreichung von geladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch Elektromigration, (2) Verabreichung von ungeladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch das Elektroosmose-Verfahren, (3), Verabreichung von geladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch eine Kombination des Elektromigrations- und des Elektroosmoseverfahrens, und/oder (4) Verabreichung einer Mischung aus geladenen und ungeladenen Arzneimitteln oder Wirkstoffen durch eine Kombination des Elektromigrations- und des Elektroosmoseverfahrens.
Ferner ist bei herkömmlichen Iontophoresevorrichtungen im allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle erforderlich, aus der der nützliche Wirkstoff (vorzugsweise ein ionisierter oder ionisierbarer Wirkstoff oder die Vorstufe eines solchen Wirkstoffes) an den Körper iontophoretisch abgegeben wird. Als Beispiele für solche Reservoirs oder Quellen für ionisierte oder ionisierbare Wirkstoffe sind die in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 4 250 878 (Jacobsen) beschriebene Tasche und ferner der in den US-Patenten Nr. 4 383 529 (Webster), Nr. 4 702 732 (Powers et al.), Nr. 4 474 570 (Ariura et al.) beschriebene vorgeformte Gelkörper zu nennen. Derartige Arzneimittelreservoire sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode einer Iontophorese-Vorrichtung verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Wirksto£fe bereitzustellen.
In jüngster Zeit sind iontophoretische Verabreichungssysteme entwickelt worden, bei denen die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung eine Mehrschicht-Struktur haben. Bei diesen Systemen bestehen die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung aus einer Vielzahl von Schichten von (üblicherweise) Polymermatrices. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 4 731 049 (Parsi) eine Donorelektrodenanordnung mit Elektrolyt- und Arzneimittelreservoirschichten auf der Basis eines hydrophilen Polymers, einer mit der Haut in Kontakt stehenden Hydrogelschicht und wahlweise einer oder mehreren semipermeablen Membranschichten. Das US-Patent Nr. 4 640 689 (Sibalis) zeigt in Figur 6 ein iontophoretisches Verabreichungssystem mit einer Donorelektrodenanordnung, die aus einer Donorelektrode (204), einem ersten Arzneimittelreservoir (202), einer semipermeablen Membranschicht (200), einem zweiten Arzneimittelreservoir (206), und einer mikroporösen, an der Haut anliegenden Membran (22') besteht. Die Elektrodenschicht kann aus karbonisiertem Kunststoff, Metallfolie oder anderen leitfähigen Filmen wie z.B. einem metallisierten Mylarfilm gebildet sein. Ferner wird in dem US-Patent Nr. 4 474 570 (Ariura et al.) eine Vorrichtung offenbart, bei der die Elektrodenanordnungen eine leitfähige Harzfilm-Elektrodenschicht, eine Reservoirschicht aus einem hydrophilen Gel, eine Stromverteilungs- und Leitungsschicht und eine Isolations-Trägerschicht umfassen. Bei Ariura et al. sind verschiedene Arten von Elektrodenschichten offenbart, darunter eine Elektrode aus Aluminiumfolie, eine Elektrode aus einem Kohlenstoffaservlies und eine Elektrode aus einem Film aus Kohlenstoff enthaltendem Gummi.
Neben den in iontophoretischen Arzneimittelverabreichungssystemen verwendeten Elektroden sind Elektroden auf Polymerbasis mit elektrisch leitfähigen Füllstoffen allgemein bekannt.
Beispielsweise sind in dem US-Patent Nr. 4 957 593 (Shaw et al.) Elektroden offenbart, die aus einem Polymerbindemittel oder einer Polymermatrix (z.B. Styrol/Divinylbenzol) und elektrisch leitfähigen Füllstoffen wie z.B. Kohlenstoffteilchen und Metallteilchen bestehen. Die in dem Patent von Shaw et al. offenbarten Elektroden umfassen außerdem einen Modifikator, der unter Zeolithen, Tonen, Aluminiumoxiden mit großer Oberfläche oder geschichteten Doppelhydroxiden gewählt ist. Diese Modifikatoren werden als Elektrokatalysatoren, als Mittlerstoffe und als Quelle für Referenzpotentiale sowie als Quelle für das Redox-Potential der umgebenden Lösung verwendet.
Transdermale iontophoretische Verabreichungssysteme mit Elektroden aus elektrochemisch inerten Materialien sowie Systeme mit Elektroden aus elektrochemisch reaktiven Materialien sind bekannt. Zu den elektrochemisch inerten Elektrodenmaterialien gehören beispielsweise Platin, Kohlenstoff, Gold und rostfreier Stahl. Aus dem Stand der Technik ist ferner bekannt, daß die elektrochemisch reaktiven Elektrodenmaterialien in vielen Fällen vom Standpunkt der Effektivität der Arzneimittelverabreichung und der pH-Stabilität her vorzuziehen sind. Beispielsweise offenbaren die US-Patente Nr. 4 744 787, Nr. 4 747 819 und Nr. 4 752 285 sämtlich iontophoretische Elektroden, die aus Materialien bestehen, die während der Anwendung der Vorrichtung entweder oxidiert oder reduziert werden. Zu den besonders bevorzugten Elektrodenmaterialien gehören Silber für die Anodenelektrode und Silberchlorid für die Kathodenelektrode.
Ferner wurde vorgeschlagen, biomedizinische Elektroden mit Stromverteilungselementen aus Gummi oder einer anderen Polymermatrix, beladen mit einem leitfähigen Füllstoff wie z.B. Metallpulver, zu verwenden, vgl. beispielsweise das US-Patent Nr. 4 367 745. Derartige Filme haben jedoch mehrere Nachteile. Erstens beginnt die Matrix bei einer Metallteilchen- Beladung von etwa 65 Vol% zusammenzubrechen, und wird zu spröde, um verarbeitet werden zu können. Selbst wenn die Beladung mit Metallteilchen nur etwa 50 bis 60 Vol% beträgt, sind die daraus hergestellten Filme äußerst unflexibel und lassen sich nicht gut an unebene Flächen anlegen. Das stellt insbesondere einen Nachteil dar, wenn eine Elektrode gestaltet werden soll, die an die Haut oder Schleimhaut angelegt wird. Eine iontophoretische Elektrode, die an eine Körperoberfläche angelegt werden soll, muß flexibel genug sein, um sich den natürlichen Konturen der Körperoberfläche, an die sie angelegt wird, anzupassen.
Die Arzneimittel- und Elektrolytreservoirschichten von iontophoretischen Verabreichungssystemen werden gegenwärtig aus hydrophilen Polymeren gebildet, vgl. das US-Patent Nr. 4 474 570 (Ariura et al.), das US-Patent Nr. 4 383 529 (Webster), das US-Patent 4 702 732 (Powers et al.) und das US-Patent Nr. 4 764 164 (Sasaki). Für die Verwendung von hydrophilen Polymeren sprechen mehrere Gründe. Erstens ist Wasser das bevorzugte Lösungsmittel zum Ionisieren vieler Arzneimittelsalze. Zweitens können aus einem hydrophilen Polymer gebildete Bestandteile (d.h. das Arzneimittelreservoir in der Donorelektrode und das Elektrolytreservoir in der Gegenelektrode), während sie am Körper angebracht sind, durch Wasseraufnahme von der Haut (z.B. durch transepidermalen Wasserverlust oder Schweiß) oder von der Schleimhaut (z.B. durch Absorption von Speichel bei Anwendung an der Mundschleimhaut) hydratisiert werden. Nach der Hydratisierung beginnt die Vorrichtung, ionisierten Wirkstoff an den Körper abzugeben. Somit kann das Arzneimittelreservoir in trockenem Zustand hergestellt werden, was eine längere Lagerfähigkeit der Vorrichtung mit sich bringt.
Als Arzneimittelreservoir-Matrix und Elektrolytreservoir-Matrix bei iontophoretischen Verabreichungssystemen wurden insbesondere Hydrogele bevorzugt verwendet, zum Teil aufgrund ihres hohen Gleichgewichts-Wassergehaltes und ihrer Fähigkeit, Wasser rasch zu absorbieren. Darüber hinaus zeigen Hydrogele im allgemeinen eine gute Biokompatibilität mit der Haut und den Schleimhäuten. Abgesehen von diesen Vorteilen eignen sich Hydrogele und andere Bestandteile aus hydrophilem Polymer jedoch nur schlecht zur Schichtanordnung mit anderen Bestandteilen des Verabreichungssystems. So quillt bei Verwendung einer Arzneimittelreservoirmatrix oder einer Elektrolytreservoirmatrix, die aus einem hydrophilen Polymer besteht, die Matrix durch Wasseraufnahme von der Haut allmählich auf. Bei Hydrogelen ist das Aufquellen sehr ausgeprägt. Typischerweise steht das Arzneimittel- oder Elektrolytreservoir entweder in direktem Kontakt mit einer Elektrode oder ist über eine dünne Schicht eines elektrisch leitfähigen Klebstoffes mit dieser verbunden. Typischerweise besteht die Elektrode aus Metall (z.B. aus einer Metallfolie oder einer dünnen Metallschicht, die auf einer Trägerschicht aufgebracht ist), oder aus einem hydrophoben Polymer, das einen leitfähigen Füllstoff enthält (z.B. ein hydrophobes Polymer, das mit Kohlenstoffasern und/oder Metallteilchen beladen ist). Die Elektroden (d.h. entweder die Metallelektroden oder die mit einem leitfähigen Füllstoff beladenen hydrophoben Polymere) absorbieren jedoch kein Wasser und neigen nicht zum Aufquellen. Die unterschiedlichen Quelleigenschaften der hydrophilen Reservoire und der Elektroden führen dazu, daß sich diese entlang ihrer Kontaktflächen voneinander lösen. Im ungünstigsten Fall kann dadurch der elektrische Kontakt zwischen der Elektrodenschicht und der Reservoirschicht vollständig unterbrochen sein, so daß die Vorrichtung nicht mehr funktionstüchtig ist.
Im allgemeinen steigt mit der Zahl der Schichten, die bei einer Elektrodenanordnung vom Mehrschicht-Typ vorgesehen sind, die Wahrscheinlichkeit eines Versagens des Systems aufgrund einer Unterbrechung des elektrischen Kontaktes zwischen den benachbarten Schichten der Elektrodenanordnung. Darüber hinaus werden das Anordnen bzw. das Herstellungsverfahren, bei dem die einzelnen Schichten nacheinander aufgebracht werden müssen, desto aufwendiger, je mehr Elektrodenanordnungs- Schichten vorgesehen sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine verbesserte Elektrodenanordnung für ein iontophoretisches Verabreichungssystem anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Elektrodenanordnung mit einer geringeren Zahl von Einzelschichten bereitzustellen, bei der deshalb die Wahrscheinlichkeit einer Unterbrechung des elektrischen Kontaktes zwischen benachbarten Schichten verringert ist.
Ferner besteht eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung einer verbesserten Elektrodenanordnung für ein iontophoretisches Verabreichungssystem anzugeben.
Diese und weitere Aufgaben werden durch ein elektrisch betriebenes iontophoretisches Verabreichungssystem gelöst, das eine Donorelektrodenanordnung, eine Gegenelektrodenanordnung und eine elektrische Stromquelle umfaßt, die mit der Donor - und der Gegenelektrodenanordnung elektrisch verbunden werden kann. Die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung können zur Wirkstoffübertragung an einer Körperoberfläche angebracht werden. Mindestens eine der beiden Elektrodenanordnungen umfaßt eine im wesentlichen homogene Mischung einer Polymermatrix, die etwa 5 bis 50 Vol% eines leitfähigen Füllstoffes, der ein Leitungsnetz durch die Matrix bildet, und etwa 1 bis 50 Vol% eines über die Körperoberfläche iontophoretisch zu verabreichenden Wirkstoffes enthält.
Vorzugsweise enthält die Polymermatrix etwa 15 bis 30 Vol% leitfähigen Füllstoff und etwa 10 bis 50 Vol% des Wirkstoffes. Am meisten bevorzugt ist eine Beladung der Polymermatrix mit etwa 20 bis 25 Vol% des leitfähigen Füllstoffes und etwa 20 bis 35 Vol% des Wirkstoffes. Im Fall der Donorelektrodenanordnung ist der Wirkstoff vorzugsweise ein Arzneimittel oder ein anderer therapeutischer Wirkstoff. Im Fall der Gegenelektrodenanordnung ist der Wirkstoff bevorzugt ein Elektrolytsalz.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung einer Elektrodenanordnung für ein elektrisch betriebenes iontophoretisches Verabreichungssystem angegeben. Das Verfahren umfaßt den Schritt des homogenen Einmischens von etwa 5 bis 50 Vol% eines leitfähigen Füllstoffes und etwa 1 bis 50 Vol% eines durch Iontophorese abzugebenden Wirkstoffes in eine Polymermatrix, bis der Füllstoff ein elektrisches Leitungsnetz durch die Polymermatrix bildet, und ferner den Schritt der Verarbeitung der Wirkstoff enthaltenden Mischung zu einer Bahn. Vorzugsweise werden die Schritte des Vermischens und der Verarbeitung zu einer Bahn mit einem Gummiwalzwerk durchgeführt. Wahlweise wird die so hergestellte Bahn auf eine gleichmäßige gewünschte Endstärke kalandriert.
Figur 1 zeigt eine schematische Ansicht eines iontophoretischen Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
Figur 2 zeigt eine schematische Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels eines iontophoretischen Verabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
Figur 3 zeigt eine seitliche Schnittansicht einer weiteren Ausführungsform einer iontophoretischen Elektrodenanordnung,
Figur 4 zeigt eine schematische Ansicht einer Vorrichtung zur Herstellung einer Elektrodenanordnung gemäß der vorliegenden Erfindung, und
Figur 5 zeigt eine Graphik des transdermalen Arzneimittelflusses aus einer Elektrodenanordnung in vitro über die Zeit hinweg.
Figur 1 zeigt eine schematische Ansicht eines iontophoretischen Verabreichungssystems 10 zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes über eine Körperoberfläche 22. Die Körperoberfläche 22 ist typischerweise die intakte Haut oder eine Schleimhaut.
Das iontophoretische Verabreichungssystem 10 besteht aus einer Donorelektrodenanordnung 8, einer Gegenelektrodenanordnung 9, einer elektrischen Stromquelle 27 (beispielsweise einer Batterie) und wahlweise einer Steuerschaltung 29.
Die Donorelektrodenanordnung 8 enthält den nützlichen Wirkstoff (beispielsweise ein Arzneimittel), der iontophoretisch vom System 10 verabreicht werden soll. Die Donorelektrodenanordnung 8 ist in der Zeichnung auf der Körperoberfläche 22 mit einer ionenleitenden Klebeschicht 17 aufgeklebt.
Das iontophoretische Verabreichungssystem 10 umfaßt eine Gegenelektrodenanordnung 9, die beabstandet von der Elektrodenanordnung 8 auf der Körperoberfläche 22 angebracht ist. Die Gegenelektrodenanordnung 9 ist in der Zeichnung auf die Körperoberfläche 22 mit einer ionenleitenden Klebeschicht 18 aufgeklebt. Die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung 8 bzw. 9 weisen normalerweise ein (nicht dargestelltes) abziehbares Schutzpapier auf, das vor der Anbringung der Elektrodenanordnungen 8 und 9 auf der Körperoberfläche 22 abgezogen wird. Die Gegenelektrodenanordnung 9 enthält ein pharmakologisch unbedenkliches Elektrolytsalz. Zu den geeigneten Elektrolyten für die Elektrodenanordnung 9 gehören Natriumchlorid, Alkalisalze, Chloride, Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phosphate und organische Säuren wie z.B. Ascorbate, Citrate, Acetate und deren Mischungen. Die Elektrodenanordnung 9 kann ferner eine Puffersubstanz enthalten. Natriumchlorid eignet sich als Elektrolyt, wenn die Gegenelektrodenanordnung 9 die Kathode ist und aus Silber/Silberchlorid besteht, wahlweise mit einem Natriumphosphat-Puffer.
Während der Lagerung fließt in dem Verabreichungssystem 10 kein Strom, da das System einen offenen Stromkreis darstellt. Wird das System 10 an der Haut oder der Schleimhaut eines Patienten angebracht und sind die Elektrodenanordnungen 8 und 9 ausreichend hydratisiert, um eine Ionenbewegung durch sie hindurch zu ermöglichen, so ist der Stromkreis zwischen den Elektroden geschlossen und die Energiequelle beginnt, Strom durch das System und durch den Körper des Patienten zu schikken. Der elektrische Strom, der durch die leitfähigen Elemente 11, 12 und 13 des Systems 10 fließt (d.h. durch die Teile, die dazu dienen, die Stromquelle 27 mit den Elektrodenanordnungen 8 bzw. 9 zu verbinden), wird durch Elektronen transportiert (Elektronenleitung), während der Strom, der durch die hydratisierten Teile des Systems 10 fließt (d.h. die Donorelektrodenanordnung 8, die Gegenelektrodenanordnung 9 und die ionenleitenden Klebeschichten 17 und 18) durch Ionen transportiert wird (Ionenleitung). Damit Strom durch das Verabreichungssystem fließen kann, muß elektrische Ladung von den stromführenden Elementen 11 und 12 auf chemische Spezies, die in Lösung in den Elektrodenanordnungen 8 bzw. 9 vorliegen, durch Oxidations- und Reduktions-Ladungsübertragungsreaktionen übertragen werden. Welche Art von Ladungsübertragungsreaktion in der Elektrodenanordnung 8 bzw. 9 abläuft, hängt zum Teil von der Polarität der Elektrodenanordnung sowie von der Zusammensetzung des leitfähigen Füllstoffes ab, der in die Elektrodenanordnung eingearbeitet ist, wie im folgenden genauer erläutert wird.
Die Elektrodenanordnungen 8 und 9 bestehen jeweils aus einer Polymermatrix, die einen leitfähigen Füllstoff und einen Wirkstoff (beispielsweise ein Arzneimittel oder einen Elektrolyten) enthält, der iontophoretisch während der Anwendung des Systems abgegeben werden soll. Als Polymermatrix für die Elektrodenanordnungen 8 und 9 kann jedes Polymer verwendet werden, daß sich auf geeignete Weise mit dem leitfähigen Füllstoff und dem Wirkstoff vermischen läßt. Es können sowohl hydrophile als auch hydrophobe Polymere als Matrix für die Elektrodenanordnungen 8 und 9 verwendet werden. Darüber hinaus können auch Mischungen aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren verwendet werden. Beispiele für Polymere, die sich als Matrix für die Elektrodenanordnungen 8 und 9 eignen, sind beispielsweise, ohne daß dies einschränkend zu verstehen wäre, Polyalkene, Polyisoprene, Gummi, Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyamide, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrolidone, Zellulosepolymere, Polyethylenoxide, Polyacrylsäurepolymere und deren Mischungen. Eine bevorzugte Polymermatrix für die Elektrodenanordnungen 8 und 9 ist eine Mischung aus: (1) einem Copolymer aus Ethylenvinylacetat und (2) Polyvinylpyrrolidon.
Die Polymermatrix der Elektrodenanordnungen 8 und 9 sollte etwa 5 bis 50 Vol%, bevorzugt etwa 15 bis 30 Vol%, und am besten etwa 20 bis 25 Vol% eines leitfähigen Füllstoffes enthalten, der ein Leitungsnetz durch die Polymermatrix bildet. Der leitfähige Füllstoff, der das Leitungsnetz in der Polymermatrix bildet, kann entweder aus einem elektrochemisch inerten leitfähigen Material, einem elektrochemisch reaktiven leitfähigen Material oder einer Mischung daraus bestehen. Wie oben erwähnt, findet dann, wenn elektrischer Strom durch das System 10 fließt, eine Oxidation einer chemischen Spezies in der einen der Elektrodenanordnungen 8 und 9 statt, während in der anderen Elektrodenanordnung eine Reduktion einer chemischen Spezies abläuft. Besteht der leitfähige Füllstoff ausschließlich aus einem elektrochemisch inerten Material, das während der Anwendung des Systems weder oxidiert noch reduziert werden kann, wird das Wasser, das zur Hydratisierung der Elektrodenanordnungen 8 und 9 verwendet wird, während der Anwendung des Systems 10 einer Elektrolyse unterzogen. Ungünstigerweise hat die Elektrolyse von Wasser die Entstehung von Protonen an der anodischen Elektrodenanordnung und die Entstehung von Hydroxylionen an der kathodischen Elektrodenanordnung zur Folge. Außerdem sind an der kathodischen und der anodischen Elektronenanordnung gasförmiger Wasserstoff bzw. Sauerstoff beteiligt. Da bei der Elektrolyse von Wasser Protonen und Hydroxylionen entstehen, ist es wichtig, bei ausschließlicher Verwendung von elektrochemisch inerten leitfähigen Füllstoffen entweder geeignete Puffersubstanzen vorzusehen, oder eine geeignete Arzneimittelform zu verwenden, d.h. entweder ein Arzneimittel des sauren oder des basischen Typs. Beispielsweise wird, wenn der zu verabreichende Wirkstoff eine Base ist (z.B. Lidocain, Nikotin etc.), durch die Entstehung von Protonen in der anodischen Donorelektrodenanordnung 8 die Umwandlung der Base in eine ionisierbare Form (beispielsweise in ein Salz) bewirkt, die vom System durch Elektromigration abgegeben werden kann. Analog bewirkt, wenn der zu verabreichende Wirkstoff eine Säure ist (beispielsweise Cromolyn), die Entstehung von Hydroxylionen innerhalb der kathodischen Donorelektrodenanordnung 8 die Umwandlung der Säure in eine ionisierbare Form (beispielsweise in ein Salz), welche vom System ebenfalls durch Elektromigration abgegeben werden kann.
Alternativ, und in vielen Fällen bevorzugt, besteht der leitfähige Füllstoff zumindest teilweise aus einem Material, das elektrochemisch reaktiv ist und an einer ladungsübertragenden chemischen Reaktion teilnimmt. Beispiele für bevorzugte elektrochemisch reaktive leitfähige Füllstoffe sind u.a. Silber, Zink, Kupfer und Silberchlorid. Die bevorzugten Oxidations/Reduktionsreaktionen für diese Materialien sind im folgenden angegeben:
Ag = Ag&spplus; + e&supmin;
Zn = Zn²&spplus; + 2e&supmin;
Cu = Cu²&spplus; + 2e&supmin;
Ag + Cl&supmin; = AgCl + e&supmin;
wobei die Vorwärtsreaktion die an der anodischen Elektrode ablaufende Oxidationsreaktion ist, und die Umkehrreaktion die an der kathodischen Elektrode ablaufende Reduktionsreaktion ist. Weitere elektrochemische Standardreaktionen und die zugehörigen Reduktionspotentiale sind dem Fachmann bekannt, vgl. "CRC Handbook of Chemistry and Physics", Seiten D 151 bis 158, 67. Ausgabe (1986 bis 1987).
Soll die Elektrodenanordnung als Anode verwendet werden, so ist der elektrochemisch reaktive Füllstoff vorzugsweise eine chemische Spezies, die während der Anwendung des Systems oxidiert werden kann. Zu den geeigneten oxidierbaren chemischen Spezies gehören z.B. Metalle wie Silber, Zink, Kupfer, Nikkel, Zinn, Blei, Eisen, Chrom und andere oxidierbare Spezies, die im "CRC Handbook of Chemistry and Physics", 57. Ausgabe, Seiten D 141 bis 146 aufgeführt sind. Bevorzugte oxidierbare chemische Spezies sind Metalle, vorzugsweise in Pulverform. Am meisten bevorzugt sind Silber- und Zinkpulver.
Soll die Elektrodenanordnung als Kathode benutzt werden, so ist der elektrochemisch reaktive leitfähige Füllstoff vorzugsweise eine chemische Spezies, die während der Anwendung des Systems reduziert werden kann. Zu den geeigneten reduzierbaren chemischen Spezies gehören z.B. Silberchlorid, Silberbromid, Silberhexacyanoferrat und andere reduzierbare Spezies, die im "CRC Handbook of Chemistry and Physics", 57. Ausgabe, Seiten D 141 bis 146 aufgeführt sind. Von diesen ist Silberchlorid am meisten bevorzugt.
Die Donor- und die Gegenelektrodenanordnung enthalten jeweils etwa 1 bis 50 Vol% eines Wirkstoffes, der iontophoretisch über die Körperoberfläche verabreicht werden soll. Vorzugsweise enthält die Polymermatrix etwa 10 bis 50 Vol% des Wirkstoffes, besser noch etwa 20 bis 35 Vol% des Wirkstoffes. Der hier verwendete Begriff "Wirkstoff" kann (in bezug auf die Donorelektrodenanordnung) ein Arzneimittel oder einen anderen therapeutischen Wirkstoff bezeichnen, oder (in bezug auf die Gegenelektrodenanordnung) ein Elektrolytsalz.
Die Elektrodenanordnungen 8 und 9 lassen sich herstellen, indem man den gewünschten Wirkstoff (d.h. das Arzneimittel oder den Elektrolyten), den leitfähigen Füllstoff oder die Füllstoffe und einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile mit dem Polymer vermischt, indem man die Polymermatrix zum Schmelzen bringt und den leitfähigen Füllstoff und den Wirkstoff in die Matrix einmischt, und dann die Mischung beispielsweise unter Anwendung bekannter Lösemittelgießverfahren zu einem Film formt. Für kommerzielle Zwecke werden die Elektrodenanordnungen 8 und 9 jedoch bevorzugt hergestellt, indem man den leitfähigen Füllstoff und den Wirkstoff zunächst in einem Mischgerät, beispielsweise einem Banbury-Mischer, in die Polymermatrix einmischt, und dann das vorvermischte Material durch ein Gummiwalzwerk leitet. Bei der Verarbeitung im Gummiwalzwerk wird das Material mehrmals durch den Spalt zwischen zwei Walzen, die sich mit verschiedener Geschwindigkeit in gegenläufiger Richtung drehen, hindurchgeführt. Dieses Verfahren hat sich insbesondere als geeignet erwiesen, wenn als leitfähiger Füllstoff eine Kombination aus Kohlenstoffasern und Metallpulver verwendet wird. Im allgemeinen muß das Material durch eine Vielzahl von Gummiwalzwerken, oder ansonsten mehrmals durch dasselbe Gummiwalzwerk hindurchgeführt werden, um eine zufriedenstellende Verteilung des Wirkstoffs und des leitfähigen Füllstoffes über die Polymermatrix zu erreichen. Im Anschluß an die letzte Passage durch das Gummiwalzwerk wird das Material vorzugsweise durch eine oder mehrere Kalanderwalzen hindurchgeführt, um eine exakte Filmstärke zu erreichen.
Figur 4 ist eine schematische Darstellung einer zur Herstellung der erfindungsgemäßen Elektrodenanordnungen verwendeten Vorrichtung. Der leitfähige Füllstoff, der Wirkstoff und das Polymer werden zunächst in einem geeigneten herkömmlichen Mischgerät 47, beispielsweise einem Banbury-Mischgerät oder dergleichen, vermischt. Das vorvermischte Material wird dann in den Trichter 41 des Walzwerks 42 gegeben. Beispielsweise kann das in den Trichter 41 eingefüllte Material in Form von Klumpen aus vorvermischtem Polymer mit ungleichmäßig eingemischtem Wirkstoff und Füllstoff vorliegen. Wie oben erwähnt, kann das Walzwerk 42 ein oder mehrere Paare von einander gegenüberliegenden Walzen haben, die sich mit unterschiedlicher Geschwindigkeit in gegenläufiger Richtung drehen. Im Falle eines einzelnen Walzwerks (d.h. eines einzelnen Paares einander gegenüberliegender Walzen) muß die Bedienperson das gewalzte Material immer wieder durch die Walzen hindurchleiten, bis der Wirkstoff und der Füllstoff oder die Füllstoffe homogen in der Polymermatrix verteilt sind. Hat das Walzwerk 42 eine Vielzahl von Paaren von einander gegenüberliegenden Walzen, kann das Material kontinuierlich solange gewalzt werden, bis der oder die Füllstoffe und der Wirkstoff homogen in der Polymermatrix verteilt sind.
Wenn das Material das letzte Paar einander gegenüberliegender Walzen in dem Gummiwalzwerk 42 passiert hat, hat es die Form einer Bahn 50. Die Bahn 50 läuft über die Walze 43 und wird einer Reihe von Kalanderwalzen 44, 45, 46 zugeführt. Die Kalanderwalzen 44, 45, 46 sind vorzugsweise erhitzt. Die Temperatur, auf die die Kalanderwalzen erhitzt sind, hängt zum großen Teil von der spezifischen Polymermatrix ab, die verwendet wird, als auch von den spezifischen Füllstoffen, die in diese eingemischt wurden. Beispielsweise werden bei Verwendung einer EVA-9-Polymermatrix, die Kohlenstoffasern und/oder Silberpulver enthält, die Kalanderwalzen typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von etwa 120ºC bis 130ºC erhitzt. Ein weiteres Beispiel ist eine Polyisobutylen-Polymermatrix mit denselben leitfähigen Füllstoffen. Der Polyisobutylenfilm wird typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von etwa 30ºC bis 90ºC erhitzt. Die Kalanderwalzen bringen am Walzenspalt vorzugsweise einen Druck von mindestens etwa 136 atm (2000 psig) auf. Die von den Kalanderwalzen 46 ablaufende fertige Bahn 50 hat eine äußerst gleichmäßige Stärke, die im allgemeinen, wenn auch nicht notwendigerweise, im Bereich von etwa 0,05 bis 0,15 ± 0,005 mm liegt, wobei Füllstoff und Wirkstoff sehr gut in der Polymerbahn verteilt sind.
Die Figur 2 zeigt ein anderes iontophoretisches Verabreichungssystem, das mit dem Bezugszeichen 20 bezeichnet ist. Wie das System 10 enthält auch das System 20 eine elektrische Stromquelle 27 (z.B. eine Batterie) sowie wahlweise eine Steuerschaltung 19. Beim System 20 sind jedoch die Donorelektrodenanordnung 8 und die Gegenelektrodenanordnung 9 physikalisch mit dem Isolator 26 verbunden und bilden eine eigene in sich abgeschlossene Einheit. Der Isolator 26 verhindert, daß es zwischen den Elektrodenanordnungen 8 und 9 zum Kurzschluß kommt, indem er den Elektronen- und/oder Ionentransport zwischen den Elektrodenanordnungen 8 und 9 unterbindet. Der Isolator 26 besteht vorzugsweise aus einem hydrophoben nicht leitfähigen Polymermaterial, das sowohl für den Durchtritt von Ionen als auch von Wasser undurchlässig ist. Ein bevorzugtes Isoliermaterial ist ein nicht poröses Ethylen- Vinylacetat-Copolymer.
Alternativ dazu können sowohl die Donorelektrodenanordnung 8 als auch die Gegenelektrodenanordnung 9 zur iontophoretischen Verabreichung verschiedener nützlicher Wirkstoffe über die Körperoberfläche 22 verwendet werden. Beispielsweise können über die Körperoberfläche 22 positive Wirkstoffionen von der anodischen Elektrodenanordnung verabreicht werden, während von der kathodischen Elektrodenanordnung negative Wirkstoffionen verabreicht werden. Alternativ dazu können neutrale Arzneimittel durch Elektroosmose über jede der beiden Elektrodenanordnungen verabreicht werden.
Anstatt die Donorelektrodenanordnung 8, den Isolator 26 und die Gegenelektrodenanordnung 9 nebeneinander anzuordnen, wie in Figur 2 dargestellt, können die Elektrodenanordnungen auch konzentrisch angeordnet werden, wobei die Gegenelektrodenanordnung in der Mitte liegt und vom Isolator 26 und der Donorelektrodenanordnung umringt wird. Die Elektrodenanordnungen können gegebenenfalls auch umgekehrt angeordnet werden, so daß die Gegenelektrodenanordnung die in der Mitte liegende Donorelektrodenanordnung umringt. Die konzentrische Anordnung der Elektrodenanordnungen kann rund, elliptisch, rechteckig oder in einer Vielzahl geometrischer Konfigurationen vorliegen.
Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel, das in Figur 3 dargestellt ist, weist die Elektrodenanordnung 8 eine Vielzahl von Fluidströmungswegen 30 auf, die durch sie hindurchführen. Die Strömungswege 30 können durch beliebige bekannte Verfahren, beispielsweise durch Lochen der Elektrodenanordnung 8 nach deren Herstellung oder durch Bildung der Strömungswege während der Herstellung der Elektrode (beispielsweise durch Formen) unter Verwendung eines Formen- Einsatzes geschaffen werden. Alternativ dazu können die Strömungswege 30 in der Elektrodenanordnung 8 (bzw. der Elektrodenanordnung 9) geschaffen werden, indem man eine ausreichende Menge, im allgemeinen etwa 10 bis 50 Vol%, vorzugsweise etwa 20 bis 35 Vol%, und am besten etwa 25 bis 30 Vol% eines porenbildenden Wirkstoffes in die Matrix der Elektrodenanordnung 8 einmischt. In jedem Fall wird eine Vielzahl von Kanälen durch die Elektrodenanordnung 8 geschaffen, durch die ein Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, fließen kann. Die Elektrode gemäß Figur 3 hat den zusätzlichen Vorteil, daß sie eine Herstellung des Verabreichungssystems und insbesondere der Elektrodenanordnungen in nicht hydratisiertem Zustand erlaubt, wodurch das System länger lagerfähig und haltbarer wird. Zum Zeitpunkt der Anwendung kann Wasser und/oder ein anderes flüssiges Lösungsmittel auf die Elektrodenoberfläche aufgebracht werden. Der porenbildende Wirkstoff saugt Lösungsmittel (beispielsweise Wasser) an, und ermöglicht so den Transport von Wasser entlang einer Vielzahl von Fluidströmungswegen 30 durch die "poröse" Elektrodenanordnungs-Matrix, um die Elektrodenanordnung(en) zu hydratisieren und das System in einen funktionsbereiten (hydratisierten) Zustand zu bringen.
Zu den Porenbildnern, die sich für die Bildung der Strömungswege 30 in den Elektrodenanordnungen 8 und 9 eignen, gehören Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Der Begriff porenbildende Flüssigkeiten schließt als Oberbegriff halbfeste Stoffe und visköse Fluide ein. Der Begriff Porenbildner bezeichnet sowohl in bezug auf Feststoffe als auch auf Flüssigkeiten Substanzen, die durch ein Fluid, vorzugsweise durch Wasser, aufgelöst, extrahiert oder aus der Elektrode herausgelöst werden können, um eine poröse Struktur vom offenzelligen Typ zu schaffen. Darüber hinaus gehören zu den für die Erfindung geeigneten Porenbildnern solche, die aufgelöst, herausgelöst oder extrahiert werden können, ohne physikalische oder chemische Veränderungen in der Elektroden-Polymermatrix zu verursachen. Die porenbildenden Feststoffe haben im allgemeinen eine Größe von etwa 1 x 10&supmin;² bis 2 x 10&supmin;&sup4; m (0,1 bis 200 Mikron). Dazu gehören Alkalimetallsalze wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumcarbonat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrit und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumchlorid und dergleichen, die Übergangsmetallsalze wie beispielsweise Eisen(III)- chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupfer(II)-chlorid, Mangan(II)-fluorid, Mangansilicofluorid und dergleichen, organische Verbindungen wie beispielsweise Polysaccharide, darunter die Zucker Sucrose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit und dergleichen. Die Porenbildner können ferner lösliche Polymere sein, beispielsweise mit Stärke gepfropfte Poly(Na-acrylat-coacrylamid-)polymere, Carbowaxe , Carbopol und dergleichen. Bevorzugte Porenbildner sind mit Stärke gepfropfte Poly(Naacrylat-co-acrylamid-)polymere, wie sie unter der Handelsbezeichnung Waterlock von der Firma Grain Processing Corp., Muscatine, IA, vertrieben werden. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bilden Fluidströmungswege 30 durch die Elektrodenmatrix. Über die Strömungswege 30 gelangt Wasser und/oder ein anderes flüssiges Lösungsmittel zu dem darunterliegenden Arzneimittel- oder Elektrolytreservoir, so daß das darunterliegende Reservoir unter Verwendung einer externen Quelle eines flüssigen Lösungsmittels (z.B. Wasser) rasch hydratisiert werden kann, um das System rasch funktionsbereit zu machen.
Die Stromquelle 27 besteht typischerweise aus einer oder mehreren Batterien. Anstatt mit einer Batterie kann das System 10 auch mit einem galvanischen Elementepaar betrieben werden, das aus dem stromführenden Element 11 und dem stromführenden Element 12 besteht, die aus voneinander verschiedenen elektrochemischen Paaren aufgebaut sind und in elektrischem Kontakt zueinander stehen. Zu den typischen Materialien zur Verabreichung eines kationischen Wirkstoffes an den Körper gehören ein stromführendes Zink-Donorelement 11 und ein stromführendes Silber-/Silberchloridelement 12. Ein galvanisches Paar Zn-Ag/AgCl liefert ein elektrisches Potential von etwa 1 Volt.
Zu den geeigneten Polymeren, die für die Matrix der Elektrodenanordnungen 8 und 9 verwendet werden können, gehören beispielsweise, wobei dies nicht als Beschränkung zu verstehen ist, hydrophobe Polymere wie z.B. Polyethylen, Polypropylen, Polyisoprene und Polyalkene, Gummi wie beispielsweise Polyisobutylen, Copolymere wie z.B. Kraton , Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyamide wie z.B. Nylon, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat, Ethylzellulose und Mischungen daraus, sowie hydrophile Polymere wie beispielsweise Hydrogele, Polyethylenoxide, Polyox , Polyox vermischt mit Polyacrylsäure oder Carbopol , Zellulosederivate wwie Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Pectin, Stärke, Guargummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi und dergleichen sowie Mischungen daraus.
Die Haftungseigenschaften der Elektrodenanordnungen 8 und 9 können durch Zusatz eines harzartigen Klebemittels verbessert werden. Dies ist insbesondere dann wichtig, wenn eine nicht klebrige Polymermatrix verwendet wird. Beispiele für geeignete Klebemittel sind Produkte, die unter den Handelsnamen Staybelite Ester # 5 und # 10, Regal-Rez und Piccotac (alle von der Firma Hercules Inc., Wilmington, DE) vertrieben werden. Darüber hinaus kann die Matrix einen Fließverbesserer wie beispielsweise Mineralöl oder Silica enthalten.
Die Begriffe "Arzneimittel" und "therapeutischer Wirkstoff" werden hier synonym verwendet und bezeichnen in ihrer weitesten Bedeutung jede therapeutisch aktive Substanz, die an einen lebenden Organismus verabreicht wird, um eine erwünschte, im allgemeinen heilende, Wirkung zu erzielen. Allgemein zählen dazu therapeutische Wirkstoffe auf allen wichtigen therapeutischen Gebieten, wie beispielsweise (aber nicht beschränkt auf) gegen Infektionen wirksame Mittel wie Antibiotika und antivirale Arzneimittel, Analgetika wie z.B. Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin und Analgetika-Kombinationen, Anästhetika, Anorektika, Antiarthritika, Antiasthmatika wie beispielsweise Terbutalin, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Migränemittel, Mittel gegen Reisekrankheit wie Skopolamin, Ondansetron und Granisetron, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinsonmittel, juckreizlindernde Mittel, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich Antispasmodika mit Wirkung im Gastrointestinal- und Harntrakt, Anticholinergika, Sympathikomimetika, Xanthinderivate, Herz-Kreislaufmittel wie beispielsweise Calciumkanalblocker wie Nifedipin, Betablocker, Betaagonisten wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrhythmika, Antihypertensiva wie Atenolol, ACE-Hemmer wie Rinitidin, Diuretika, Vasodilatatoren (darunter solche, die im gesamten Gefäßsystem, an den Koronargefäßen, in der Peripherie oder zerebral wirksam sind), ZNS-Stimulantien, Husten- und Erkältungsmittel, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone wie z.B. Parathyroidhormon, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasymphatikolytika, Parasymphatikomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilizer.
Die Erfindung ist ferner nützlich für die gesteuerte Verabreichung von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und anderen Makromolekülen. Diese makromolekulären Stoffe haben typischerweise ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton, wobei ihr Molekulargewicht sehr häufig im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Dalton liegt. Spezifische Beispiele für Peptide und Proteine in dieser Größenordnung sind, ohne daß dies als Beschränkung zu verstehen ist, LHRH, LHRH-Analoga wie Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, Insulin, Insulotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemische Bezeichnung: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat etc.), Follikel-Luteoide, α-ANF, Wachstumsfaktoren wie beispielsweise Wachstumsfaktor-releasing-Faktor (GFRF), β-MSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, aus Thrombozyten gewonnener ("platelet derived") Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Thrombozytenaggregationshemmer), Glukagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearancehemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Antidiuretisches Hormon- (ADH) -Agonisten, ADH-Antagonisten, Bradykininantagonisten, CD4, Ceredase, CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, neurotrope Faktoren, koloniestimulierende Faktoren, Parathyroidhormon und seine Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renininhibitoren, Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Vakzine, Vasopressinantagonisten-Analoga, Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant), TGF-beta. Die Verwendung eines wasserlöslichen Salzes des zu verabreichenden Arzneimittels oder Wirkstoffes ist am meisten bevorzugt.
Die mit der Haut in Kontakt stehende Fläche der Elektrodenanordnungen 8 und 9 kann insgesamt weniger als 1 cm² bis zu über 200 cm² betragen. Bei einem durchschnittlichen Verabreichungssystem 10 liegt die Gesamtfläche der Elektrodenanordnungen, die mit der Haut in Kontakt steht, im Bereich von etwa 5 bis 50 cm².
Alternativ zu den ionenleitenden Klebeschichten 17 und 18, die in den Figuren 1 und 2 dargestellt sind, können die iontophoretischen Verabreichungssysteme 10 und 20 selbstklebend an der Haut haften, wenn die Polymermatrix entweder selbst ausreichend klebrig ist oder ihr geeignete Klebeharze zugesetzt wurden. Eine weitere Alternative bzw. eine Ergänzung zur Klebeeigenschaft der ionenleitenden Klebeschichten 17 und 18 ist eine darübergeklebte Deckschicht. Hierzu kann eine beliebige herkömmliche Klebeschicht, wie sie zur Befestigung von passiven transdermalen Verabreichungssystemen auf der Haut benutzt wird, verwendet werden. Eine weitere Alternative bzw. Ergänzung zu den ionenleitenden Klebeschichten 17 und 18 ist eine periphere Klebeschicht um die Elektrodenanordnungen 8 und/oder 9 herum, so daß die Elektrodenanordnungen 8 und/oder 9 jeweils an einer Fläche in direktem Kontakt mit der Haut des Patienten stehen.
Anhand der folgenden Beispiele sollen nach dieser allgemeinen Beschreibung der Erfindung bevorzugte Ausführungsformen derselben dargestellt werden.

BEISPIEL I

Es wurde eine anodische Elektrodenanordnung hergestellt, indem man pulverisiertes Silber und Graphitfasern in eine Ethylenvinylacetat-Copolymer-Matrix einmischte. Zunächst wurden 21,4 g Ethylenvinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9% (EVA 9) in ein 50 cm³-Brabender-Mischgerät (Firma Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ) gegeben. Die Mischschüssel wurde auf 90ºC vorgeheizt und die Schaufelgeschwindigkeit auf 20 Upm eingestellt. Das EVA-9-Polymer wurde 5 min lang gemischt, bis alle Pellets geschmolzen waren. Danach wurden 15,2 g Graphitfasern mit einem Durchmesser von 8 Mikron und einer Länge von 6,4 mm langsam über einen Zeitraum von etwa 5 min in den Mischer gegeben. Anschließend wurden 70,9 g Silberpulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 4 Mikron ebenfalls in den Mischer gegeben und über einen Zeitraum von etwa 5 min vermischt. Im Anschluß wurden 9,0 g Metoclopramid-Monohydrochlorid (Katalog-Nr. M0763, vertrieben von Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) langsam über einen Zeitraum von etwa 5 min in den Mischer gegeben, worauf man die Schaufelgeschwindigkeit auf 40 Upm erhöhte und das Mischen weitere 20 min lang fortsetzte.
Das vermischte Material (etwa 180 cm3) wurde dann in eine Schmelzpresse gegeben, um einen schmelzgepreßten Film herzustellen. Die Presse hatte zwei Druckorgane, die erhitzt und abgekühlt werden konnten, indem man Wasser bzw. Dampf durch sie zirkulieren ließ. Die Druckorgane wurden auf eine Temperatur von 120ºC erhitzt und der Film bei einem Druck von 204 atm (3.000 psi) gepreßt. In gewissen Zeitabständen wurde der Druck vorübergehend aufgehoben, um Luftblasen aus dem Film entweichen zu lassen. Der schmelzgepreßte Film wurde dann zwischen einander gegenüberliegenden Kalanderwalzen hindurchgeführt, die auf etwa 95ºC erhitzt waren. Der kalanderte Film hatte eine Stärke von 0,15 mm (6 mil).
Es wurden Tests durchgeführt, um die Arzneimittelverabreichungsleistung der einschichtigen anodischen Filmelektrodenanordnung im Vergleich zu der Arzneimittelverabreichungsleistung zweier verschiedener Elektrodenanordnungen vom Mehrschicht-Typ mit getrennten und voneinander verschiedenen Elektroden- und Arzneimittelreservoirschichten zu ermitteln. Die Vorrichtung zur Messung der elektrochemischen Leistung der Elektroden bestand aus einer Diffusionszelle mit zwei Kammern, wobei in dem Zwischenraum zwischen den beiden Kammern ein Stück menschliche Leichenhaut eingespannt war. Eine Silberchlorid enthaltende Kathode wurde in der Rezeptorkammer angebracht, welche dann mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (pH 7) von Dulbecco gefüllt wurde. Die einschichtige anodische Elektrodenanordnung wurde auf der Donorseite der Zelle an dem Hautstück befestigt. Die einschichtige anodische Elektrodenanordnung wurde an dem Hautstück unter Verwendung eines ionenleitenden Klebstoffes befestigt, der aus 80 Vol% Silikonklebstoff und 20 Vol% eines mit Stärke gepfropften Poly(Na-acrylat-co-acrylamid)-polymers (Waterlock , vertrieben von der Firma Grain Processing Corp., Muscatine, IA) bestand. Der Metoclopramidfluß durch die Leichenhaut hindurch in die Rezeptorlösung wurde über einen Zeitraum von 25 h mittels UV- Spektroskopie gemessen. Die Elektroden waren mit einem Potentiostaten in Reihe geschaltet, der so eingestellt war, daß er die erforderliche Spannung zur Aufrechterhaltung eines konstanten Strompegels von 130 uA im Stromkreis lieferte. Die mit der Haut in Kontakt stehende Fläche betrug 1,3 cm², so daß die Stromdichte 100 uA/cm² betrug.
Bei einem ersten Vergleichstest wurden dieselbe Vorrichtung und dieselben Testbedingungen wie oben gewählt, jedoch wurde die einschichtige anodische Elektrode durch eine mehrschichtige Elektrodenanordnung ersetzt, deren Elektrodenschicht aus einer EVA-9-Polymermatrix mit 25 Vol% Silberpulver und 20 Vol% Kohlenstoffasern bestand. Eine zweite Schicht bestand aus einem Kunstseide-Polyestergewebe. Eine dritte Schicht, bestehend aus 40 Vol% EVA 29, 25 Vol% Polyvinylpyrrolidon und 35 Vol% Metoclopramid-HCl bildete die Arzneimittelreservoirschicht. Die Arzneimittelreservoirschicht wurde auf dem Hautstück mit demselben ionenleitenden Klebstoff befestigt wie oben beschrieben.
Bei einem zweiten Vergleichstest wurden dieselbe Vorrichtung und dieselben Versuchsbedingungen gewählt wie oben, jedoch war die anodische Elektrode eine mehrschichtige Elektrodenanordnung mit getrennten Elektroden- und Arzneimittelreservoirschichten. Die Elektrodenschicht bestand aus einer EVA-9-Polymermatrix, die mit 25 Vol% Silberpulver und 20 Vol% Kohlenstoffasern beladen war. Die Arzneimittelreservoirschicht bestand aus einem Kunstseide-Polyestergewebe, das mit einer 0,1 Gew%-wäßrigen Lösung aus Metoclopramid-HCl getränkt war. Die Arzneimittelreservoirschicht wurde auf dem Hautstück mit demselben ionenleitenden Klebstoff wie oben beschrieben befestigt.
In Figur 5 ist der Metoclopramid-Fluß aus der Einzelschicht - bzw. aus den Mehrschicht-Elektrodenanordnungen über die Zeit hinweg dargestellt. Man sieht, daß der Arzneimittelfluß aus der Einzelschicht-Elektrodenanordnung mindestens ebenso hoch, wenn nicht höher war als der Arzneimittelfluß aus den Mehrschicht-Elektrodenanordnungen. Demnach gibt die Einschicht- Elektrodenanordnung ein Arzneimittel ebenso effektiv ab wie die Mehrschicht-Elektrodenanordnungen, jedoch ohne, daß bei ihr die Gefahr bestünde, daß der elektrische Kontakt zwischen benachbarten Schichten der Elektrodenanordnung unterbrochen wird. Ferner werden im Vergleich zur Herstellung einer mehrschichtigen Elektrodenanordnung dadurch, daß die Elektrodenanordnung aus einer einzigen homogenen Schicht besteht, die zur Herstellung der Elektrodenanordnung notwendigen Schritte wesentlich vereinfacht.

Claims

1. Elektrisch betriebene iontophoretische Verabreichungseinrichtung (10,20) mit einer Donorelektrodenanordnung (8), die im Verhältnis zu einer Körperoberfläche (22) so anzuordnen ist, daß ein Wirkstoff übertragen wird, mit einer Gegenelektrodenanordnung (9), die im Verhältnis zu einer Körperoberfläche (22) so anzuordnen ist, daß ein Wirkstoff übertragen wird, und mit einer Stromquelle (27) für die elektrische Verbindung mit der Donorelektrodenanordnung (8) und der Gegenelektrodenanordnung (9), wobei zumindest eine der Elektrodenanordnungen (8,9) eine Polymermatrix, etwa 5 bis 50 Vol.-% eines leitenden Füllstoffes, der ein Leitungsnetz durch die Matrix hindurch bildet, und etwa 1 bis 50 Vol.-% eines durch die Körperoberfläche (22) hindurch iontophoretisch zu verabreichenden Wirkstoffes enthält, wobei diese zumindest eine Elektrodenanordnung (8,9) gekennzeichnet ist durch eine im wesentlichen homogene Mischung der Polymermatrix, des leitenden Füllstoffes und des iontophoretisch zu verabreichenden Wirkstoffes, wodurch die homogene Mischung, wenn sie ein flüssiges Lösungsmittel enthält, unter dem Einfluß eines durch die Stromquelle (27) anzulegenden elektrischen Feldes für den Wirkstoff durchlässig ist.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem die Polymermatrix aus der Gruppe gewählt wird, die aus hydrophilen Polymeren, hydrophoben Polymeren und deren Mischungen besteht.

3. Einrichtung nach Anspruch 2, bei welchem die Polymermatrix aus einem hydrophoben Polymer besteht, das aus der aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Polyalkylenen, Polyisoprenen, Gummi, Polyisobutylen, Polyvinylacetat, Polyamiden, Polyurethanen, Polyvinylchloriden und modifizierten Cellulosepolymeren bestehenden Gruppe gewählt wird.

4. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem die Polymermatrix ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer umfaßt.

5. Einrichtung nach Anspruch 2, bei welchem die Polymermatrix aus einem hydrophilen Polymer besteht, das aus der aus Hydrogelen, Polyethylenoxiden, Cel lulosepolymeren, Polyacrylsäuren und Polyvinylpyrrolidonen bestehenden Gruppe gewählt wird.

6. Einrichtung nach Anspruch 2, bei welchem die Polymermatrix Polyvinylpyrrolidon umfaßt.

7. Einrichtung nach Anspruch 1, das etwa 15 bis 30 Vol.-% des leitenden Füllstoffes enthält.

8. Einrichtung nach Anspruch 1, das etwa 20 bis 25 Vol.-% des leitenden Füllstoffes enthält.

9. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem der leitende Füllstoff ein elektrochemisch reaktives Material enthält, das während des Betriebs der Einrichtung einer Oxidation oder Reduktion unterzogen werden kann.

10. Einrichtung nach Anspruch 9, bei welchem das elektrochemisch reaktive Material aus der aus Ag, Zn, Cu, Silberhalogeniden, Kupferhalogeniden und Ag&sub4;Fe(CN)&sub6; bestehenden Gruppe gewählt wird.

11. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem der leitende Füllstoff ein elektrochemisch inertes Material enthält.

12. Einrichtung nach Anspruch 11, bei welchem der leitende Füllstoff aus der aus Kohlenstoff- oder Graphitfasern, pulverisiertem Kohlenstoff oder Graphit und elektrochemisch inerten Metallen bestehenden Gruppe gewählt wird.

13. Einrichtung nach Anspruch 12, bei welchem das inerte Metall aus der aus Platin, Palladium, Gold und rostfreiem Stahl bestehenden Gruppe gewählt wird.

14. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem eine Vielzahl von Fluidströmungswegen (30) durch die Elektrodenanordnung (8,9) hindurch vorgesehen ist.

15. Einrichtung nach Anspruch 14, bei welchem die Fluidströmungswege (30) durch einen löslichen, Poren bildenden Wirkstoff in der Polymermatrix gebildet werden.

16. Einrichtung nach Anspruch 1, das etwa 10 bis 50 Vol.-% des Wirkstoffes enthält.

17. Einrichtung nach Anspruch 1, das etwa 20 bis 35 Vol.-% des Wirkstoffes enthält.

18. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem zumindest eine Elektrodenanordnung eine Donorelektrodenanordnung (8) und der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

19. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem zumindest eine Elektrodenanordnung eine Gegenelektrodenanordnung (9) und der Wirkstoff ein Elektrolyt ist.

20. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem die Polymermatrix aus etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers und etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers besteht.

21. Einrichtung nach Anspruch 1, bei welchem die Stromquelle (27) eine Batterie umfaßt.

22. Verfahren zur Herstellung einer Elektrodenanordnung (8,9) für eine elektrisch betriebene iontophoretische Verabreichungseinrichtung (10,20), gekennzeichnet durch:

homogenes Vermengen eines Gemisches von etwa 5 bis 50 Vol.-% eines leitenden Füllstoffes aus etwa 1 bis 50 Vol.-% eines iontophoretisch zu verabreichenden Wirkstoffes und einer Polymermatrix als Rest, bis der Füllstoff ein elektrisch leitendes Netz durch die Polymermatrix hindurch bildet;

Formen des den Wirkstoff enthaltenden vermengten Gemisches zu einer Bahn (50), wodurch die homogen vermengte Schicht (50), wenn sie ein flüssiges Lösungsmittel enthält, unter dem Einfluß eines durch die Stromquelle (27) anzulegenden elektrischen Feldes für den Wirkstoff durchlässig ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Bahn (50) durch vorheriges Vermengen des leitenden Füllstoffes und des Wirkstoffes in der Polymermatrix und durch Hindurchführen der Matrix durch ein Paar einander gegenüberliegender Walzen, die sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten in gegenläufigen Richtungen drehen, gebildet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, bei welchem die Bahn (50) ferner zu gleichmäßiger Dicke kalandriert wird.

25. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Bahn (50) durch vorheriges Vermengen des leitenden Füllstoffes und des Wirkstoffes in der Polymermatrix und durch Hindurchführen durch mehrere Paare einander gegenüberliegender Walzen, die sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten in gegenläufigen Richtungen drehen, gebildet wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, bei welchem die Bahn (50) ferner zu gleichmäßiger Dicke kalandriert wird.

27. Verfahren nach Anspruch 24, bei welchem das Kalandrieren das Hindurchführen der Bahn (50) durch eine Vielzahl von einander gegenüberliegend angeordneten Druckwalzen (44,45,46) umfaßt.

28. Verfahren nach Anspruch 25, bei welchem das Kalandrieren das Hindurchführen der Bahn (50) durch eine Vielzahl von einander gegenüberliegend angeordneten Druckwalzen umfaßt.

29. Verfahren nach Anspruch 23, bei welchem das Paar einander gegenüberliegender Walzen, die sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten und in gegenläufigen Richtungen drehen, ein Gummiwalzwerk (42) umfaßt.

30. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem der leitende Füllstoff ein elektrochemisch reaktives Material enthält, das während des Betriebs der Einrichtung einer Oxidation oder Reduktion unterzogen werden kann.

31. Verfahren nach Anspruch 28, bei welchem das elektrochemisch reaktive Material aus der aus AG, Zn, Cu, Silberhalogeniden, Kupferhalogeniden und Ag&sub4;Fe(CN)&sub6; bestehenden Gruppe gewählt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem der leitende Füllstoff ein elektrochemisch inertes Metall enthält.

33. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem der leitende Füllstoff aus der aus Kohlenstoff- oder Graphitfasern, pulverisiertem Kohlenstoff, Graphit und elektrochemisch inerten Metallen bestehenden Gruppe gewählt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 33, bei welchem das inerte Metall aus der aus Platin, Gold und rostfreiem Stahl bestehenden Gruppe gewählt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 22, welches das homogene Vermengen von etwa 10 bis 50 Vol.-% eines Poren bildenden Wirkstoffes in dem Gemisch enthält.

36. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Polymermatrix aus der aus hydrophilen Polymeren, hydrophoben Polymeren und deren Mischungen bestehenden Gruppe gewählt wird.

37. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Polymermatrix aus einem hydrophoben Polymer besteht, das aus der aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Polyalkylenen, Polyisoprenen, Gummi, Polyisobutylen, Polyvinylacetat, Polyamiden, Polyurethanen, Polyvinylchloriden und modifizierten Cellulosepolymeren bestehenden Gruppe gewählt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Polymermatrix ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer enthält.

39. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Polymermatrix aus einem hydrophilen Polymer besteht, das aus der aus Hydrogelen, Polyethylenoxiden, Cellulosepolymeren, Polyacrylsäuren und Polyvinylpyrrolidonen bestehenden Gruppe gewählt wird.

40. Verfahren nach Anspruch 22, bei welchem die Polymermatrix Polyvinylpyrrolidon enthält.