KR100550492B1 - 전기수송 장치용의 전기화학 반응성 캐소드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반적으로 환자의 신체 표면을 통해 경피적 또는 경점막적으로 이로운 약제 (예, 약물)를 전달하거나, 신체 표면으로부터 신체 분석물 (예, 포도당)을 추출하는 전기수송 장치 (10)에서 사용되는 개선된 캐소드 (24)에 관한 것이다. 가장 특히, 본 발명은, 예를 들어 염화은 미립자를 단조함으로써 제조될 수 있는 은 할로겐화물 호일 형태의 캐소드 전극 (24)에 관한 것이다. 캐소드 전극 (24)는 약제 (예, 약물)를 흡수하지 않고, 제조 공정 동안에 결합제, 용매 및 가공 보조제를 필요로 하지 않으며, 설계의 치수적인 자유를 증가시킨다.

전기수송 장치, 약물 전달, 캐소드, 은 할로겐화물

Description

전기수송 장치용의 전기화학 반응성 캐소드 {Electrochemically Reactive Cathodes for an Electrotransport Device}

본 발명은 일반적으로 환자의 신체 표면을 통해 이로운 약제 (예, 약물)를 전달하거나, 또는 약제 (예, 포도당과 같은 신체 분석물)를 샘플링하는 전기수송 장치에서 사용되는 개선된 캐소드에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 전기수송 장치용의 전기화학 반응성 캐소드에 관한 것이다.

용어 "전기수송"은 일반적으로 신체 표면 (예, 피부, 점막 또는 손톱)을 통해 약제 (대전된, 대전되지 않은 또는 이들의 혼합물)를 전달하거나 추출하는 것을 의미하고, 이러한 전달하거나 추출하는 것은 전위의 인가에 의하여 적어도 부분적으로 전기적으로 유발되거나 촉진된다. 전기수송 방법은 리도카인, 히드로코티존, 플루오라이드, 페니실린 및 덱사메타존을 포함하는 많은 약물의 경피성 투여에 유용한 것으로 알려졌다. 전기수송은 일반적으로 필로카르핀을 이온전기도입적으로 전달함으로써 담낭 섬유종의 진단에 사용된다. 필로카핀은 땀 생산을 자극한다. 이어서 땀을 수집하고 그의 클로라이드 함량을 분석하여 질병의 존재를 검출한다.

전기수송 장치는 일반적으로 동물의 신체 일부분 (예, 피부)과 밀접하게 접촉하여 배치된 두개의 전극을 사용한다. 활성 전극 또는 공여 전극이라 불리는 제1 전극은 치료제 (예, 약물)를 신체로 전달한다. 부전극 또는 회귀 전극이라 불리는 제2 전극은 동물의 신체를 통한 제1 전극으로 전기 회로를 폐쇄한다. 전기 에너지원 (예, 배터리)은 전극을 통해 전류를 신체에 공급한다. 예를 들어, 신체 내로 전달하려는 치료제가 양대전 (즉, 양이온성)된 경우, 애노드는 활성 전극이고 캐소드는 부전극으로 회로를 완성한다. 전달하려는 치료제가 음대전 (즉, 음이온성)된 경우, 캐소드는 공여 전극이고 애노드는 부전극이다.

널리 사용되는 전기수송 방법인 전기이동 (electromigration) (이온전기도입이라고도 함)은 대전된 이온 (예, 약물 이온)의 신체 표면을 통한 전기적으로 유발된 수송을 포함한다. 전기삼투라고도 하는 전기수송의 또 다른 유형은 인가된 전기장의 영향하에서 신체 표면을 통한 (예, 경피성) 액체의 흐름을 포함한다. 또한 일렉트로포레이션 (electroporation)이라 하는 전기수송 방법의 또 다른 방법은 높은 전압 펄스를 인가함으로써 생물 막에 일시적으로 존재하는 포아를 형성하는 것을 포함한다. 임의로 주어진 전기수송 시스템에서, 이러한 방법 중 하나 이상은 어느 정도까지는 동시에 발생할 수 있다.

대부분의 경피성 전기수송 장치는 애노드 및 캐소드 전극 조립품을 갖고, 각 전극 조립품은, 사용시에 환자의 피부와 접촉하여 배치되고 이온 전도성 액체 저장기와 관련하여 이온을 수송하는 전기 전도성 전극으로 구성되어 있다. 수화 겔이 액체 충전된 저장기보다 취급하고 생산하는 것이 더욱 쉽기 때문에 웹스터 미국 특허 제4,383,529호에 개시되어 있는 것과 같은 겔 저장기가 저장기의 바람직한 형태이다. 많은 약물의 염은 수용성이며, 부분적으로 물은 훌륭한 생체상화성을 갖고, 자극의 관점으로부터 히드로겔 저장기와 피부 사이의 장기 접촉을 허용하기 때문에, 물은 이러한 저장기에서 사용되는 훨씬 바람직한 액체 용매이다.

경피성 전기수송 장치에서 사용되는 전극은 일반적으로, 전기화학 비반응성 재료로부터 제조되는 것과 전기화학 반응성 재료로부터 제조되는 것의 두가지 유형이 있다. 전기화학 비반응성 전극, 예를 들어 스테인레스 스틸, 백금 및 탄소기재 전극은 전극/저장기 경계면에서 액체 용매의 전기화학적 산화 또는 환원을 촉진하는 경향이 있다. 용매가 물일 경우, (애노드 전극 경계면에서의) 산화 반응은 히드로늄 이온을 생산하는 반면, (캐소드 전극 경계면에서의) 환원 반응은 히드록실 이온을 생산한다. 따라서, 전기화확 비반응성 전극을 사용하는 것의 한가지 심각한 단점은 장치를 작동하는 동안에 전극/저장기 경계면에서 발생하는 물의 산화 및 환원 반응때문에 pH 변화가 발생한다는 것이다. 물의 산화 및 환원은 핍스 (Phipps) 등의 US 제4,747,819호 및 동 제5,573,503호에 논의된 바와 같이 전기화학 반응성 전극을 사용함으로써 대부분 방지될 수 있다. 애노드 전극으로 사용하는데 바람직한 전기화학 산화성 재료는 은, 구리 및 아연과 같은 금속을 포함한다. 이들 중, 은은 대부분의 다른 금속에 비해 더욱 양호한 생체상화성을 갖기 때문에 가장 바람직하다. 캐소드 전극으로 사용하는데 바람직한 전기화학 환원성 재료는 금속 할로겐화물을 포함한다. 이들 중, 염화은과 같은 은 할로겐화물이 가장 바람직하다. 이러한 전극 재료가 전기수송 저장기에서의 pH 이동 문제에 대해 훌륭한 용액을 제공하는 반면에, 이들은 이들 자체의 문제점들을 갖는다.

은 할로겐화물 캐소드는 이들이 전기화학적으로 환원될 경우 (AgX

Ag + X^-)(여기서, 이들 음이온은 자연적으로 신체내에 상당한 양으로 존재함), 오직 할로겐화물 음이온 (예, 클로라이드)을 생산한다. 따라서 캐소드로부터 환자로의 클로라이드 이온의 전달은 아무런 생체상화성의 문제도 야기하지 않는다. 은 할로겐화물 캐소드는 매우 생체상화성인 반면, 이들은 심각한 단점을 갖는다.

이러한 단점은 종래 기술의 은 할로겐화물 캐소드를 제조하는데 사용되는 방법으로부터 부분적으로 기인한다. 일반적으로, 종래 기술의 은 할로겐화물 캐소드는 몇가지 방법 중 하나로 제조된다. 이러한 방법중 두가지에서, 은 호일은 염산과 전기분해적으로 반응하거나, 용융된 염화은에 침지되어 이 호일에 염화은 코팅을 형성한다. 이러한 코팅은 한정된 두께를 갖는 경향이 있으므로, 이러한 캐소드의 전기화학능이 한정된다. 또한, 이러한 조건 중 어느 하나에서 형성된 코팅은 은 호일을 구부릴 경우 박피되는 경향이 있다. 은 호일과 염산과의 전기분해 반응과 관련된 또 다른 단점은 진행이 매우 느리고 상업적으로 쉽게 제조할 수 없다는 것이다.

종래 기술의 은 할로겐화물 캐소드를 제조하는 세번째 방법은 은 할로겐화물 입자를 중합체 매트릭스와 같은 결합제와 혼합하는 것을 포함한다. 이러한 기술은 마이어즈 (Myers) 등의 미국 특허 제5,147,297호 및 동 제5,405,317호에 기재되어 있다. 중합체 결합제는 전기적으로 절연재이기 때문에, 이러한 복합재 필름 전극은 또한 바람직하게 전기 전도성 충전제, 예를 들어 탄소 또는 금속 입자, 박편 또는 섬유를 갖는다. 전형적으로, 이러한 복합재 캐소드는 불활성 중합체 결합제를 약 20 부피% 이상, 및 더욱 전형적으로 40 부피% 이상으로 포함한다. 중합체 결합제 및 전도성 충전제는 전기수송 약물 전달 장치에서 몇가지 문제점을 야기할 수 있다. 예를 들어, 중합체 결합제는 바로 인접한 전해질 (즉, 공여체 또는 반대이온) 저장기로부터 약물 (및(또는) 항균제와 같은 전기분해 저장기 제제의 다른 비약품 부형제)을 흡수하는 경향이 있다. 몇몇 응용에서는, 공여 전극에서 결합제는 공여체 저장기에서 약제를 50 % 이하로 흡수할 수 있다. 이러한 흡수는 흡수된 약제가 신체 표면을 통해서 전달되지 않아서 요법이 불충분하거나, 또는 이러한 흡수를 보충하도록 저장기에 과도하게 약제를 부하시키는 것을 필요로하기 때문에 문제가 있다. 이는 과도한 약물 및(또는) 부형제를 저장기에 부하하여 전극 결합제에 의한 약물 흡수를 보충해야 한다는 것을 의미한다. 이는 시스템내 총 약물/부형제 부하량을 증가시키고, 특히 고가의 약물일 경우 시스템이 더욱 고가가 되도록 한다. 다음으로, 전도성 충전제가 탄소 또는 흑연일 경우, 이러한 재료들은 유기 화합물에 매우 높은 친화도를 가지므로, 약물은 인접 약물 저장기에서 전도성 충전제의 표면에 흡수되려는 강한 경향이 있다.

또한, 20 부피% 초과, 및 전형적으로 40 부피% 초과의 결합제를 갖는 복합재 전극은 결합제의 불활성 성질 때문에 필수적으로 더 두껍고, 더 낮은 방전능을 갖는다. 전극 두께는 최근 전기수송 전달 장치가 특히 소형화 전기 회로 (예, 집적 회로)의 발달과 더불어 더욱 소형화되고, 더욱 강력한 경량 배터리 (예, 리튬 배터리)를 갖기 때문에 특히 관심을 받고 있다. 두께의 증가는 시스템 설계, 예를 들어 더 큰 저장기, 더욱 고성능인 두꺼운 배터리, 더욱 발전되고 두꺼운 전기 회로 소자, 바이오피드백 부품, LCD 디스플레이 및 다른 전기 부품의 다른 치수적 자유로부터 멀어지게 하기 때문에 또한 바람직하지 않다.

복합재 전극의 또 다른 단점은 바람직하지 않은 화합물이 복합재 전극으로부터 인접 약물 또는 전해질 저장기 및 어쩌면 신체 표면을 통해 누출될 수 있다는 것이다. 이러한 바람직하지 않은 화합물은 불순물, 잔류 용매, 미반응 단량체, 용해된 결합제 등을 포함한다. 그 결과로, 이러한 화합물의 존재는 종래 기술의 전기수송 장치의 생체상화성, 효능 및 안전성에 유독하게 작용한다.

복합재 전극의 여전히 또 다른 단점은 전극이 제조될 시에 위험한 재료 (예, 용매)가 환경으로 방출될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 염화은 잉크는 미립자 염화은을 휘발성 유기 용매에 용해된 폴리이소부틸렌과 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 이 혼합물은 일반적으로 기판에 분무되거나 롤 코팅되고 건조된다. 과분무를 여과하고 세척하고 연소하지 않으면, 이는 대기로 방출된다. 또한, 용매는 잉크 건조물로서 방출되고, 이는 포착하기가 어렵고 비싸다. 따라서, 잉크를 기재로 하고 다른 중합체 전극을 제조하는데 사용되는 환경적으로 위험한 재료들은 회수하는데 비용이 많이 든다.

그러므로, 은 할로겐화물로 코팅된 은 호일 전극 및 염화은 입자를 포함하는 중합체 복합재 전극을 대신하고, 그의 관련된 단점을 극복할 수 있는 환원성 은 할로겐화물 (예, 염화은)로 구성된 개선된 전극이 필요하다. 또한 개선된 기계적 특성 및 캐소드 방전능을 갖는 전기화학 반응성 캐소드 전극이 필요하다.

본 발명은 피부와 같은 신체 표면을 통해 치료제 (예, 약물)를 전달하거나 신체 분석물 (예, 포도당)을 추출하는데 적합한 전기수송 장치용 캐소드 전극 조립품을 제공한다. 캐소드 전극 조립품은 고체 은 할로겐화물 캐소드 전극을 포함한다. 캐소드 전극 조립품은 또한 캐소드와 관련하여 이온을 수송하도록 캐소드와 인접하게 배치되는 캐소드 전해질 저장기를 포함한다. 사용시, 캐소드 전해질 저장기는 신체 표면과 관련하여 이온을 수송하도록 캐소드와 신체 표면 중간에 배치된다.

캐소드 전극은 95 부피%의 은 할로겐화물로 구성되고, 바람직하게 실질적으로 100 %의 은 할로겐화물로 구성된다. 캐소드는 유기 재료 함량이 1 부피% 미만이고, 바람직하게 실질적으로 어떠한 유기 재료, 예를 들어 결합제, 접착제 또는 다른 중합체를 갖지 않는다. 또한 캐소드 전극은 전해질 저장기에 함유된 재료를 흡수할 수 있는 어떠한 전기 전도성 충전재도 실질적으로 없다. 은 할로겐화물 캐소드 전극의 특히 바람직한 형태는 두께 0.05 mm 내지 0.15 mm의 실질적으로 순수한 염화은 호일이다. 캐소드 전극이 실질적으로 순수한 염화은일 경우에, 전극은 바람직하게 그의 표면에 대향하여 배치된 전기 전도성 집전 장치를 갖는다.

본 발명은 또한 전기수송 전달/샘플링 장치용의 캐소드 전극 조립품을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 95 부피% 이상의 은 할로겐화물로 구성되고 1 부피% 미만의 유기 재료를 포함하며, 캐소드 전해질 저장기로부터 재료를 흡수하는 어떠한 전기 전도성 충전제도 실질적으로 없는 고체 은 할로겐화물 캐소드 전극을 형성하는 것을 포함한다. 이어서 이 전극을 전해질 저장기에 대향하여 배치하여 전극 조립품을 형성한다. 전극 형성 단계는 (1) 은 할로겐화물 입자를 단조하는 것, (2) 용융된 은 할로겐화물을 성형하여 시트를 형성한 후 시트를 캘린더링하여 호일을 형성하는 것, (3) 은 할로겐화물 입자의 슬러리를 스크린상에 침착시키고, 액체를 제거하여 은 할로겐화물 시트를 형성하고, 시트를 캘린더링하여 호일을 형성하는 것, 및 (4) 유기 결합제에 은 할로겐화물 입자를 혼합하고, 혼합물을 시트로 형성한 후 시트를 열분해하여 유기 결합제를 연소하여 제거하는 것을 포함하는 임의의 기술에 의해서 수행될 수 있다.

본 발명은 복합재 전극 및 종래 염화은 전극 층과 관련된 단점을 극복하는 것이다. 본 발명의 전극은 약물 및(또는) 부형제의 흡수, 오염물질의 도입, 불필요하게 두꺼운 두께 및 제조 공정 동안에 용매의 방출과 같은 복합재 염화은 전극과 관련된 단점을 갖지 않는다.

도 1은 본 발명에 사용될 수 있는 전기수송 장치의 사시 분해도이다.

도 2는 본 발명의 캐소드 전극 조립품에 대한 바람직한 구조이다.

도 3은 선행 기술의 복합재 염화은 부하 필름 캐소드에 비교하여 본 발명의 염화은 호일 캐소드의 방전 특성을 설명하는 그래프이다.

<정의>

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "캐소드 전극 조립품"은 적어도 전기수송 장치에 사용되는 캐소드 전극 및 캐소드 전해질 저장기의 조립품을 포함한다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "캐소드" 및 "캐소드 전극"은 장치 전력원의 음극에 전기적으로 연결된 전기수송 장치의 전극을 의미하는데 서로 교환되어 사용된다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "전기 시트 저항"은 재료의 단위 스퀘어당 반대쪽 연부 사이의 표면 저항을 의미한다. 전기 시트 저항 (또한 종종 문헌에서 표면 저항력이라고도 함)은 일반적으로 문헌에서 기호 ρ_s로 지정되어 표면의 전류 흐름 특성을 나타내는데 사용된다. 스퀘어를 가로지른 저항은 스퀘어의 크기에 따르지 않고, 시트 저항의 단위는 옴, 또는 더욱 구체적으로 (및 본원에 사용된 바와 같이) 옴/스퀘어이다. 전도성 표면은 항상 제한된 두께 (t)의 층이기 때문에 시트 저항은 하기 방정식에 의한 층의 부피 저항력 ρ_v와 관련있다.

ρ_s = ρ_v ÷t

임의로 주어진 전극 또는 전류 전도체의 시트 저항은 문헌 [The American Society for Testing and Materials (ASTM), West Conshohoken, PA, volume 10.02, Test Standard Designation D 4496-87 (1993년에 재승인됨), "Standard Test Method for D-C Resistance or Conductance of Moderately Conductive Materials"]에 기재된 방법에 따라서 측정될 수 있다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "신체 분석물"은 살아있는 동물의 피부, 점막 및(또는) 손톱을 포함한다. 특히, 살아있는 인간의 피부를 포함한다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "전해질 저장기"는 장치의 작동 동안에 용해된 이온을 포함하거나 수용하는 액체를 의미한다. 이 용어는 캐소드 부전극에서 사용되는 식염수 및 캐소드 공여 전극중의 약물 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이 용어는 또한 이러한 용액 또는 현택액을 포함하는 스펀지, 직물 또는 중합체 (예, 겔)와 같은 매트릭스를 포함한다. 이 용어는 수용액 및 비수용액 (예, 글리콜 또는 글리세롤 중에 용해된 전해질 용액) 모두를 포함한다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "전해질 저장기 제제 재료(들)"은 전해질 저장기에 포함된 임의의 재료를 의미한다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "유기 재료"는 탄화수소 함유 재료, 예를 들어 결합제, 접착제 또는 다른 중합체를 의미한다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "부피 방전능"은 은 할로겐화물이 전기화학적으로 환원하는 동안에 캐소드의 단위 부피당 은 할로겐화물 캐소드와 캐소드 전해질 저장기 사이를 통과할 수 있는 전하량을 의미한다. 부피 방전능은 전극의 입방 센티미터당 밀리암페어-시간 (mAhr/cm³)의 단위를 갖는다.

<발명의 수행 방법>

본 발명은 전기수송 전달 또는 샘플링 장치의 캐소드 전극으로서 특정 조성물을 갖는 은 할로겐화물 전극을 제공한다. 통상적인 캐소드 전극 조립품과 마찬가지로, 본 발명의 캐소드 전극 조립품은 캐소드 전해질 저장기와 관련하여 이온을 수송하도록 배치된 캐소드 전극을 포함한다. 사용되는 전해질 저장기는 약제를 전달하거나 추출하는 신체 표면 (예, 피부)과 관련하여 이온을 수송하도록 배치되는데 적합하다. 본 발명의 은 할로겐화물 전극은 치료제 전달과 관련하여 공여 전극 (예, 음이온성 치료제 전달용)으로서 또는 부전극 (약제가 공여 전극으로부터 애노드 전극 조립품으로 전달될 경우)으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 캐소드 전극이 공여 전극으로서 사용될 경우, 캐소드 전해질 저장기는 전달하려는 치료제를 포함한다. 부전극으로서 사용될 경우에는, 캐소드 전해질 저장기는 식염수와 같은 신체상화성 전해질을 포함한다.

본 발명의 은 할로겐화물 캐소드는 고체이고 95 부피% 이상의 은 할로겐화물로 구성된다. 은 할로겐화물의 높은 부피 부하량은 본 발명의 캐소드 전극에게 매우 높은 부피 방전능을 제공한다. 본 발명의 가장 바람직한 실질적으로 순수한 (즉, 은 할로겐화물 100 % 부하) 은 할로겐화물 전극의 또 다른 장점은, 은 할로겐화물을 분리하여 중합체 결합제로부터 회수할 필요가 없기 때문에 제조 공정으로부터 남겨진 사용되지 않은 은 할로겐화물 원료 재료를 회수하는 것이 더욱 쉽고 덜 비싸다는 것이다.

본 발명의 캐소드 전극은 유기 재료를 1 부피% 미만으로 포함하고, 바람직하게 실질적으로 어떠한 유기 재료도 포함하지 않는다. 캐소드 전극은 또한 인접한 캐소드 전해질 저장기로부터 상당한 양의 약물 및(또는) 다른 부형제를 흡수할 수 있거나 흡수하는, 임의의 전기 전도성 충전제, 예를 들어 탄소 및 흑연을 실질적으로 포함하지 않는다. 전기 전도성 충전제를 실질적으로 포함하지 않는 호일에 허용되는 예외는 금속성 은이다. 금속성 은은 이들의 전기 전도도를 개선시키기 위해 본 발명의 은 할로겐화물 전극에 존재할 수 있다. 금속성 은은 은이 실질적으로 인접 캐소드 저장기로부터 약물 및(또는) 다른 부형제를 흡수하는 경향이 없기 때문에 허용된다. 금속성 은은 캐소드 전극에 균일하게 분산되어야 하고, 전극의 약 5 부피% 이하의 양으로 존재하여야 한다.

본 발명의 은 할로겐화물 전극의 특히 바람직한 형태는 시트 또는 호일의 최장 길이 (l) 대 시트 또는 호일의 두께 (t)의 비율인 종횡비가 5 이상 및 바람직하게 10 이상으로 측정된 시트 또는 호일이다. 가장 바람직하게, 시트/호일은 약 0.5 mm 이하 및 바람직하게 약 0.25 mm 미만의 두께를 갖는다. 은 할로겐화물 호일은 모두 가요성 및 연성이므로 이 호일을 칼렌딩하여 임의의 주어진 전기수송 장치에서 사용하는데 필요한 두께를 달성할 수 있다. 또한, 은 할로겐화물 호일은 깨어지기 쉽지 않고, 이는 이들이 종래 기술의 염화은으로 코팅된 금속 호일 캐소드의 경향이었던 것과 같이 박피되거나 부스러지지 않는다는 것이다. 0.05 mm (0.002 인치)의 두께를 갖는 스트립의 형태로 시판되는 실질적으로 순수한 염화은의 상업적인 판매원은 미국 뉴져지주 카르테렛 소재의 엥겔하드 (Engelhard)-CLAL이다.

본 발명의 은 할로겐화물 캐소드는 염화은, 브롬화은, 요오드화은 및 플루오르화은과 같은 은 할로겐화물로부터 제조될 수 있다. 이들 중, 염화은이 가장 바람직하다.

본 발명의 은 할로겐화물 전극은 높은 은 할로겐화물 함량 (95 부피% 이상) 을 갖기 때문에, 전극은 고유하게 높은 부피 방전능을 갖는다. 전형적으로 본 발명의 은 할로겐화물 전극의 부피 방전능은 약 500 mAhr/cm³ 이상 및 더욱 바람직하 게 약 900 mAhr/cm³ 이상이다. 따라서, 본 발명의 은 호일 캐소드는 많은 양 (예, 40 부피% 이상)의 불활성 결합제 재료를 포함하는 복합재 캐소드보다 더 높은 부피 방전능을 제공한다.

본 발명의 가장 바람직한 은 할로겐화물 호일 캐소드는 일반적으로 두께 0.5 mm 미만 및 바람직하게 약 0.05 mm 내지 0.2 mm을 갖는다. 이러한 얇은 호일일지라도, 은 할로겐화물 호일 캐소드는 이들의 높은 은 할로겐화물 함량때문에 높은 부피 방전능을 갖는다. 바람직한 은 할로겐화물 호일은 수많은 다른 방법에 의해 제조되며, 본 발명은 이러한 방법에 의하여 한정되지 않는다. 예를 들어, 호일은 고압하 (예, 1000 kg/cm² 초과)에서 미립자 은 할로겐화물을 압착하여 얇은 가요성 시트를 형성하는 단조에 의해 제조될 수 있다. 은 할로겐화물 호일을 제조하는데 사용할 수 있는 또 다른 기술은 은 할로겐화물 입자의 슬러리를 스크린상에 침착시키고, 액체를 제거한 후 얻어진 은 할로겐화물 시트를 칼렌더링하는 것이다. 은 할로겐화물 호일을 제조하는 역시 또 다른 방법은 용융 은 할로겐화물 (염화은은 455 ℃의 융점을 가짐)을 시트로 주조한 후 이 시트를 칼렌더링하여 목적 두께를 달성하는 것이다.

도 1은 본 발명의 염화은 호일 캐소드와 함께 사용될 수 있는 바람직한 전기수송 전달 장치를 보여준다. 장치 (10)은 회로판 조립품 (18)을 포함하는 상부 틀 (16), 하부 틀 (20), 전극 (22 및 24), 전해질 겔 저장기 (26 및 28) 및 피부상화성 접착제 (30)을 포함한다. 상부 틀 (16)은 환자의 피부에 장치 (10)의 고정을 돕는 측면 날개 (15)를 갖는다. 상부 틀 (16)은 바람직하게 사출성형의 엘라스토 머 (예, 에틸렌 비닐 아세테이트)로 구성된다. 인쇄 회로 판 조립품 (18)은 1 종 이상의 전기 부품 (19) (예, 집적 회로) 및 배터리 (32)를 포함한다. 회로 판 조립품 (18)은 틀 (16)에 막대 (도 1에 도시되지 않음)을 개구부 (13a 및 13b)를 통해 통과시켜, 막대의 말단을 가열/용융하여 회로 판 조립품 (18)을 틀 (16)에 가열하여 고정시킴으로써 부착되어 있다. 하부 틀 (20)은 접착제 (30)에 의해서 상부 틀 (16)에 부착되어 있고, 접착제 (30)의 피부 말단면은 날개 (15)의 기저 표면을 포함하여 하부 틀 (20)과 상부 틀 (16) 모두에 접착된다.

회로 판 조립품 (18)의 제품 (도 1에 도시되지 않음)은 각각 집전기 (42 및 42')를 통해서 캐소드 전극 (24) (즉, 본 발명의 은 할로겐화물 캐소드) 및 애노드 전극 (22)와 전기적 접촉을 한다. 집전기 (42 및 42')는 전극 (24 및 22)의 피부 말단면에 부착하는 전기 전도성 접착제로 구성된다. 집전기 (42 및 42')의 피부 말단면은 하부 틀 (20)에 형성된 함몰부 (25, 25')의 개구부 (23', 23)를 통해 회로 판 조립품 (18) 밑면의 회로 제품 (도시되지 않음)에 부착된다. 전극 (22 및 24)는 각각 전해질 겔 저장기 (26 및 28)의 피부 말단면과 기계적이고 전기적으로 직접 접촉한다. 전해질 겔 저장기 (26, 28)의 피부 인접면은 접착제 (30)의 개구부 (29', 29)를 통해서 환자의 피부와 접촉한다.

도 1에서 도시된 바와 같이, 본 발명의 은 할로겐화물 캐소드 (24)는 바람직하게, 전기 전도성 집전기 (42)와 접촉하는 한 면을 갖는 얇은 층이고, 또한 바람직하게 얇은 시트 또는 층의 형태이다. 가장 바람직하게, 집전기 (42)는 실질적으로 도 2에서 가장 잘 도시된 바와 같이 캐소드 (24)의 피부 말단면의 전체와 접촉한다. 집전기는 금속 호일과 같은 고전도성인 재료, 전기 전도성 충전제 (예, 탄소 또는 금속 입자 또는 섬유)로 부하된 접착제 시트, 또는 캐소드 (24)의 표면 또는 캐소드 (24)와 대향하여 위치한 기판에 침착되는 전도성 잉크 또는 코팅이다.

장치 (10)은 임의로 전기수송에 의해 환자가 약물 복용량을 자가 투여할 수 있도록 하는 특징을 갖는다. 누름 버튼 스위치 (12)를 누르자마자, 회로 판 조립품 (18)의 전기 회로소자는 전극/전해질 저장기 (42', 42) 및 (26, 28)에 미리 정해진 DC 전류를 미리 정해진 길이의 전달 간격으로 전달한다. 누름 버튼 스위치 (12)는 편리하게 장치 (10)의 최상면에 위치하고, 의복을 통하여 쉽게 작동한다. 바람직하게 단시간 (예, 3 초) 내에 누름 버튼 스위치 (12)를 2회 누르는 것은 약물의 전달을 위해 장치를 작동하는데 사용되어, 이로 인해 장치 (10)의 부주의한 작동 가능성을 최소화한다. 바람직하게, 이 장치는 사용자에게 LED (14) 점등 및(또는) 예를 들어 "비퍼 (beeper)"로부터의 청각 신호에 의해 약물 전달 간격 개시의 시각적이고(이거나) 청각적인 확인을 전달한다. 약물은 환자의 피부, 예를 들어 팔상의 피부를 통해 미리 정해진 전달 간격으로 전기수송에 의해 전달된다.

누름 버튼 스위치 (12), 회로 판 조립품 (18) 상의 전기 회로소자, 및 배터리 (32)는 상부 틀 (16)과 하부 틀 (20) 사이에 접착 "밀봉"된다. 상부 틀 (16)은 바람직하게는 열가소성 엘라스토머 재료로 구성된다. 하부 틀 (20)은 바람직하게는 쉽게 성형되어 함몰부 (25, 25')를 형성할 수 있고, 절단하여 개구부 (23, 23')를 형성할 수 있는 플라스틱 또는 엘라스토머 시트 재료 (예, 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공중합체)로 구성된다. 조립된 장치 (10)은 바람직하게 내수성 (즉, 스플래시 (splash) 방지)이고 가장 바람직하게 방수성이다. 이 시스템은 신체에 쉽게 순응하는 낮은 프로파일을 갖고, 이로 인해 착용 부분 및 그 주위의 움직임이 자유롭도록 한다. 전해질 겔 저장기 (26 및 28)은 장치 (10)의 피부 접촉 면에 위치하고, 정상 취급 및 사용 동안에 우연한 전기 단락을 방지하도록 충분히 분리되어 있다.

장치 (10)은 환자의 신체 표면 (예, 피부)에 말초 (즉, 전해질 겔 저장기 (26 및 28) 주위에) 접착제 (30)에 의해 접착된다. 접착제 (30)은 장치 (10)이 정상 사용자 활동 동안에 신체에 제자리에 있도록 확실하게 하는 접착 특성을 갖지만, 미리 정해진 착용 기간 (예, 24 시간) 후에는 합리적으로 제거되도록 허용한다.

전해질 겔 저장기 (26 및 28)은 각각 겔 매트릭스에 포함된 액체 전해질을 포함한다. 장치 (10)이 치료제를 전달할 경우, 겔 저장기 (26 및 28) 중 적어도 하나는 약물 용액 또는 현탁액을 포함한다. 약 1 x 10^-4 M 내지 1.0 M 이상의 범위의 약물 농도를 사용할 수 있으나, 범위의 아래 부분의 약물 농도가 바람직하다. 겔 매트릭스에 적합한 중합체는 본질적으로 임의의 비이온성 합성 및(또는) 천연 중합체 재료를 포함할 수 있다. 극성 성질은 활성제가 약제 용해도를 강화하도록 극성이고(이거나) 이온화를 할 수 있는 경우 바람직하다. 임의로, 겔 매트릭스는 수팽윤성일 것이다. 적합한 합성 중합체의 예로는 이에 한정되지는 않지만, 폴리(아크릴아미드), 폴리(2-히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(2-히드록시프로필 아크 릴레이트), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 폴리(n-메틸올 아크릴아미드), 폴리(디아세톤 아크릴아미드), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올) 및 폴리(알릴 알코올)이 있다. 히드록시 관능 축합 중합체 (즉, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리우레탄)은 또한 적합한 극성 합성 중합체의 예이다. 겔 메트릭스로서 사용하는데 적합한 극성 천연 중합체 (또는 이들의 유도체)는 셀룰로오스 에테르, 메틸 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 및 히드록실화 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 히드록실화 메틸 셀룰로오스, 고무, 예를 들어 구아, 로커스트 (locust), 카라야 (karaya), 크산, 젤라틴 및 이들의 유도체에 의해 예시된다. 이용할 수 있는 반대이온이 약물 이온 또는 활성제에 대해 반대로 대전된 다른 이온일 경우에, 이온성 중합체가 매트릭스로 또한 사용될 수 있다.

본원에 사용한 바와 같이, 용어 "약제"는 (예를 들어, 진단 목적을 위해) 신체로부터 샘플링한 약제 뿐만 아니라 장치로부터 신체로 전달되어 치료 효과를 달성하는 치료제도 또한 포함한다. 진단 목적을 위한 샘플링제라는 표현에서, 약제는 혈액 포도당의 측정과 같은 진단 시험을 수행하기 위해 샘플링된, 전해질 또는 포도당을 포함하는 임의의 신체 분석물일 수 있다. 치료제 전달이라는 표현에서, 용어 "약제"는 "약물"과 서로교환되어 사용되고, 이들 각각은 살아있는 유기체로 전달될 경우 일반적으로 유리한 목적 효과를 달성하는 임의의 치료상 활성인 물질로서 당 업계에서 이들의 가장 광범위한 합리적인 해석을 제공하는 것을 의도한다. 예를 들어, "약제"는 이에 제한되지는 않지만, 항감염제 (예, 항생제 및 항비루스제), 진통제 (예, 펜타닐, 수펜타닐, 부프레노르핀 및 진통제 배합물), 마취제, 항관절염제, 항천식제 (예, 테르부탈린), 진경제, 항우울제, 항당뇨병제, 제사약, 항히스타민제, 항염증제, 항편두통제, 멀미약 (예, 스코폴라민 및 온단세트론), 항종양제, 항파킨스병제, 지양제, 항정신병제, 해열제, 항경련제 (위장 및 방광을 포함), 콜린 억제제, 교감 신경 흥분제, 크산틴 및 이들의 유도체, 심장 혈관 조제약 (니페디핀과 같은 칼슘 경로 방해제를 포함), 베타-작용제 (도부타민 및 리토드린을 포함), 베타 방해제, 항부정맥제, 항고혈압제 (예, 아테놀롤), ACE 억제제 (예, 리시노프릴), 이뇨제, 혈관확장제 (일반성, 심장성, 말초성 및 대뇌성을 포함), 중추 신경 시스템 흥분제, 기침 및 감기 조제약, 소염제, 진단제, 호르몬 (예, 파라티로이드 호르몬), 최면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감신경작용차단제, 부교감신경자극흥분제, 프로스타글란딘, 단백질, 펩타이드, 정신자극제, 진정제 및 정신안정제를 포함하는 모든 치료 분류로부터의 치료 화합물 및 분자를 포함한다.

본 발명의 전기수송 장치는 바클로펜, 베클로메타존, 베타메타존, 부스피론, 크로몰린 나트륨, 딜티아젬, 독사조신, 드로페리돌, 엔카이니드, 펜타닐, 히드로콜티존, 인도메타신, 케토프로펜, 리도카인, 메쏘트레세이트, 메토클로프라미드, 미코나졸, 미다졸램, 니카르디핀, 피록시캠, 프라조신, 스코폴라민, 수펜타닐, 테르부탈린, 테스토스테론, 테트라카인 및 베라파밀을 포함하는 약물 및(또는) 약제를 또한 전달할 수 있다.

본 발명의 전기수송 장치는 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질 및 다른 거대 분자를 또한 전달할 수 있다. 이러한 분자는 이들의 크기 때문에 경피적으로 또는 경점막적으로 전달하기 어렵다고 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 분자는 300 내지 40,000 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있고, 이에 한정되지는 않지만 LHRH 및 그의 유사체 (예, 부세렐린, 고세렐린, 고나도렐린, 나프렐린 및 뉴프롤라이드), GHRH, GHRF, 인슐린, 인슐리노트로핀, 헤파린, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔도르핀, TRH, NT-36 또는 N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]L-히스티딜-L-프롤린아미드], 리프레신, 뇌하수체 호르몬 (예, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트), 소낭 류테로이드, a-ANF, 성장 인자 분비 인자 (GFRF), b-MSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마포트로핀, 혈소판-유도 성장 인자, 아스파라지나아제, 블레오미신 술페이트, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모 고나도트로핀, 콜티코트로핀 (ACTH), 에리트로포이에틴, 에포프로스테놀 (혈소판 응고 억제제), 글루카곤, 히룰로그, 히알루로니다아제, 인터페론, 인터류킨-2, 메노트로핀 (예, 유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나아제, 조직 플라즈미노겐 활성제, 유로키나아제, 바소프레신, 데즈모프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 제거 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 항이뇨성 호르몬 작용제, 항이뇨성 호르몬 길항제, 브라티키닌 길항제, CD4, 세레다제, CSF, 엔케팔린, FAB 파편, IgE 펩타이드 억압제, IGF-1, 뉴트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 파라티로이드 호르몬 및 작용제, 파라티로이드 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티제타이드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1 항트립신 (재조합형) 및 TGF-베타를 포함할 수 있다.

본 발명이 그의 바람직한 특정 실시태양과 관련하여 기재되어 있지만, 상기 설명 뿐만 아니라 하기 실시예들은 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하 기 위한 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 다른 면에서, 본 발명의 범위내에서 장점 및 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

<비교 실시예>

염화은 호일 캐소드 (캐소드 A)를 펠렛 두께 약 0.05 mm 내지 0.4 mm (2 내지 16 밀)의 AgCl 펠렛을 단조함으로써 제조하였다. 이 펠렛을 실온에서 약 7초 동안 약 6200 kg/cm² (88,000 psi)로 단조하여 두께 0.1 mm (0.004 밀)의 단조된 호일을 제조하였다. 이 호일은 양호한 가요성을 나타내었고, 파손되지 않고 수회 뒤로 90 도 구부릴 수 있었다. 이 호일은 0.195 cm²의 면적을 갖는다. 염화은 호일을 전기 전도성 접착제 시트를 호일의 한 표면에 접착함으로써 캐소드적으로 방전하였다. 이 접착제를 갈바니 전지의 음극에 전기적으로 연결하였다. 호일의 자유 표면을 10 % 히드록시에틸셀룰로오스 및 0.1 M NaCl 및 탈이온수 잔여물을 포함하는 액체 전해질 겔 배합물에 대향하여 배치하였다. 은 호일 애노드를 갈바니 전지의 양극에 전기적으로 연결하고, 겔의 자유 표면에 대향하여 배치하였다. 캐소드 A를 캐소드적으로 0.47 mA/cm²로 방전하였다. 방전하는 동안에, Ag/AgCl 준참조 전극에 대한 캐소드 A의 전압을 측정하였고, 도 3에서 도시하였다. 전압을 약 0.5 볼트 초과로 상승시키는데 걸리는 시간에 의해 측정된 호일의 방전 시간은 23.5 시간이었다. 또한, 염화은 100 %을 이용한 (즉, 전기화학적으로 환원시킴) 캐소드 A의 부피 방전능은 1040 mAhr/cm³을 나타내었다.

염화은 복합재 필름 캐소드 (캐소드 B)를 이상적인 조건에서 상기에 기재된 바와 같이 시험하였다. 캐소드 B는 고분자량 (1,200,000 달톤) PIB와 저분자량 (35,000 달톤) PIB의 50:50 혼합물인 55 부피%의 폴리이소부틸렌 (PIB) 고무, 25 부피%의 염화은 입자 및 20 부피%의 탄소 섬유로 구성되었다. 캐소드 B는 0.15 mm의 두께 (즉, 캐소드 B의 두께는 캐소드 A 두께의 50 % 이상임) 및 2 cm²의 면적을 갖는다 (즉, 캐소드 B의 면적은 캐소드 A의 면적의 약 10배임). 캐소드 B를 0.3 mA/cm²로 캐소드적으로 방전하였다. 방전하는 동안에, Ag/AgCl 준참조 전극에 대한 캐소드 B의 전압을 측정하였고, 도 3에서 또한 도시하였다. 전압을 약 0.5 볼트 초과로 상승시키는데 걸리는 시간에 의해 측정된 복합재 필름 캐소드의 방전 시간은 단지 14.6 시간이었다. 또한, 캐소드 B를 캐소드 A보다 더욱 유리한 조건 (즉, 더 두껍고, 더 큰 면적 및 더 낮은 전류 밀도)에서 시험하였다. 이러한 더욱 유리한 시험 조건에서도, 캐소드 B의 방전 시간은 캐소드 A의 방전 시간보다 여전히 상당히 더 짧았다 (즉, 더 낮은 방전능). 또한, 캐소드 B의 염화은 부피 부하량이 오직 25 % (캐소드 A의 부피 부하량이 100 %인데 반하여)이기 때문에, 캐소드 B는 염화은 100%가 전기화학적으로 환원될 때조차도 부피 방전능이 단지 260 mAhr/cm³을 나타내었다.

본 발명을 일반적으로 기재하고, 특정 실시태양을 상세히 기재하였으므로, 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 하기 청구항에 의해서만 제한되는 본 발명에 대한 다양한 변형을 제조할 수 있다는 것이 쉽게 명백해질 것이다.

Claims (21)

1. 애노드 전극 조립품, 캐소드 전극 조립품 및 전력원을 갖고, 두 전극 조립품 모두는 전력원에 전기적으로 연결되어 있고, 캐소드 전극 조립품은 고체 은 할로겐화물 캐소드 전극, 및 캐소드 전극과 관련하여 이온을 수송하도록 인접하게 배치된 캐소드 전해질 저장기를 포함하고, 사용되는 전해질 저장기는 신체 표면과 관련하여 이온을 수송하도록 전극과 신체 표면 중간에 배치되고, 캐소드 전극은 약 95 부피% 이상의 은 할로겐화물을 포함하고, 전극은 유기 재료 함량이 1 부피% 미만이며 캐소드 전해질 저장기 배합물 재료를 흡수하는 어떠한 전기 전도성 충전제도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 신체 표면을 통한 약제 전달용 또는 샘플링용 전기수송 장치.
2. 제1항에 있어서, 전극이 본질적으로 은 할로겐화물로 이루어진 장치.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 은 할로겐화물이 염화은, 브롬화은, 요오드화은 및 플루오르화은으로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전극이 은 할로겐화물 전극의 시트저항의 0.5 배 미만인 전기 시트 저항을 갖는 집전 장치와 접촉되는 장치.
5. 제4항에 있어서, 집전 장치가 금속 호일, 전기 전도성 접착제, 전도성 잉크 및 전도성 코팅으로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
6. 제1항에 있어서, 전극이 전극에 균일하게 분산된 금속 은을 약 5 부피% 이하로 더 포함하는 장치.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전극이 두께 0.5 mm 미만의 시트 형태인 장치.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전극의 부피 방전능이 500 mAhr/cm³ 이상인 장치.
9. 제1항에 있어서, 전극이 단조된 은 할로겐화물 시트인 장치.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제가 장치에 의해 경피적으로 전달될 수 있는 치료제인 장치.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제가 장치에 의해 경피적으로 추출될 수 있는 신체 분석물인 장치.
12. 애노드 전극 조립품, 캐소드 전극 조립품 및 전력원을 갖고, 전극 조립품 모두는 전력원에 전기적으로 연결되어 있고, 사용되는 전해질 저장기는 신체 표면과 관련하여 이온을 수송하도록 전극과 신체 표면 중간에 배치되고, 캐소드 전극은 약 95 부피% 이상의 은 할로겐화물을 포함하고, 전극은 유기 재료 함량이 1 부피% 미만이며 캐소드 전해질 저장기 배합물 재료를 흡수하는 어떠한 전기 전도성 충전제도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 신체 표면을 통한 약제 전달용 또는 샘플링용 전기수송 장치를 위한 캐소드 전극 조립품의 제조 방법으로, 고체 은 할로겐화물 캐소드 전극을 형성하고, 전극과 관련하여 이온을 수송하도록 상기 캐소드 전극에 캐소드 전해질 저장기를 인접하게 배치하는 단계를 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 전극이 본질적으로 은 할로겐화물로 이루어진 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 은 할로겐화물이 염화은, 브롬화은, 요오드화은 및 플루오르화은으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 전극이 은 할로겐화물 전극의 시트저항의 0.5 배 미만인 전기 시트 저항을 갖는 집전 장치와 접촉되는 방법.
16. 제15항에 있어서, 집전 장치가 금속 호일, 전기 전도성 접착제, 전도성 잉크 및 전도성 코팅으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
17. 제12항에 있어서, 전극이 전극에 균일하게 분산된 금속 은을 약 5 부피% 이하로 더 포함하는 방법.
18. 제12항 또는 제13항에 있어서, 전극이 두께 0.5 mm 미만의 시트 형태인 방법.
19. 제12항 또는 제13항에 있어서, 전극의 부피 방전능이 500 mAhr/cm³ 이상인 방법.
20. 제12항 또는 제13항에 있어서, 은 할로겐화물 전극의 형성이

    (1) 염화은 입자를 단조하여 호일의 형태로 전극을 형성하는 단계,

    (2) 용융된 은 할로겐화물을 주조하여 시트를 형성한 후 시트를 칼렌더링하여 호일을 형성하는 단계,

    (3) 은 할로겐화물 입자의 액체 슬러리를 스크린상에 침착시키고, 액체를 제거하여 은 할로겐화물 시트를 형성하고, 시트를 칼렌더링하는 단계, 및

    (4) 유기 결합제에 은 할로겐화물 입자를 혼합하고, 은 할로겐화물 부가된 결합제의 시트를 형성한 후 시트를 열분해하여 유기 결합제를 실질적으로 연소 제거하여 호일을 형성하는 단계

    중 하나 이상의 단계에 의해 이루어지는 방법.
21. 제12항 또는 제13항에 있어서, 은 할로겐화물이 염화은인 방법.

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