JPH05505757A - 水和可能イオン導入バイオ電極およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水和可能イオン導入バイオ電極およびその調製方法ｌ豆旦！見 ｌ豆旦光互 本発明は、水和可能要素および生成物を組み込んだイオン導入バイオ電極に関す る。詳しくは、本発明は、薬剤送達のためのイオン導入バイオ電極システム、な らびに、このイオン導入バイオ電極および水和可能生成物を調製する２つの方法 に関する。

ｆおよび関　報　六 薬剤をヒトの皮膚へ、そしてこれを介して注射する皮下注射針に代わりで使用さ れるイオン導入バイオ電極は、薬剤を含有させるものとして、典型的には袋また はカプセル、繊維マットまたはスポンジ、もしくはヒドロゲルモノリスを使用し ている。その使用において、イオンを含有する典型的な薬剤溶液を、上記のカプ セルまたは袋、繊維マットまたはスポンジに、もしくは電極のタイプによっては ヒドロゲルの表面に加える。

これらすべてのタイプの電極では、薬剤含有部分を皮膚と接触させ、電流を、薬 剤含有部材の反対側の面に配備された適切なコンタクト、薬剤含有要素、および その下の皮膚を介して、その下の、および周囲の組織に流す。このイオン導入電 極にきわめて近接した皮膚に第２のバイオ電極を配置して、電気回路を完成させ る。薬剤溶液中の正に帯電したイオンは、この電流に反応して正の電極から離れ る方向に流動し、負に帯電したイオンはこの逆に流動する。これらのイオンが薬 剤イオンであれば、極性および電流レベルを適切に選択することにより、薬剤イ オンの皮膚への、そしてこれを介しての導入を調整し得る。あるいは、非薬剤イ オンの溶液に含有される帯電していない薬剤分子もまた、電気浸透現象により、 これらイオン導入電極を使用して、皮膚へ、そしてこれを介して送達され得る。

電気浸透は、電流に反応して非薬剤イオンが流動し、これが帯電していない溶媒 の一部を同一方向に流動させることにより生しる。この溶媒の移動と共に、溶解 した帯電していない薬剤分子の一部が移動する。

以上、薬剤水溶液を含有する袋が組み込まれたイオン導入バイオ電極について述 べた。ここでは、薬剤が皮膚に接触するためには袋の壁を貫通することが必要と される。薬剤溶液を封じ込めるためにカプセルを使用する従来のタイプの電極は 、皮膚と接触する半透膜を使用するが、この場合もまた薬剤がこれを貫通しなけ ればならない。あるいは、カプセルの中身を皮膚に密封する粘着性の疎水性シー ルリングを有する、上部が開口したカプセル電極が開示されている。上述の最初 の２つのタイプの電極は、皮膚に対して膜によるバリヤーが加わることに伴って 薬剤送達効率が損失する。緊密な皮膚との接触および起伏の多い皮膚の輪郭への 適合もまた、比較的困難である。上部が開口した電極では皮膚接触および薬剤送 達効率は向上したが、特に起伏の多い輪郭の皮膚部分に装着されると、液が漏れ ることが多い。これらすべてのタイプの電極は１．去者に装着しているときに液 を充填しなければならないため、および、薬剤カプセルまたは袋からすべての気 泡を除去しなければならないため、比較的充填が困難である。

さらに、これらの袋またはカプセル電極を充填するためには、充填バルブまたは 自己密封式の隔壁などの特別な装置が別に必要となる。

繊維マットまたはスポンジのイオン導入バイオ電極もまた、開示されている。こ れらの電極は、薬剤水溶液を含有させるために、織布または不織布の繊維マット 、もしくはスポンジを組み込んでいる。これらの電極にはすべて、薬剤溶液の封 じ込めがよくない、ならびに、適合性および皮膚接触の程度が均一でないという 欠点がある。薬剤溶液が漏れることが多いため、気泡が含まれ、その結果、使用 に際して均一な電流分布が得られない。これは、最終的には皮膚が電気により焦 げるという結果をもたらし得る。

上述の問題点を考慮して、薬剤溶液を封じ込めるための様々なタイプのヒドロゲ ルを組み込んだイオン導入バイオ電極が開発された。適切な堅さを有するヒドロ ゲル部材は薬剤溶液を漏らさず、非常に適合性があり、皮膚と直接接触し得、皮 膚との緊密な接触を提供し得、そして皮膚を水和する傾向がある。従って、イオ ン導入法による薬剤送達を向上させる。

しかし、このような電極には、いくつかの実用上の問題点があり、これにより、 これらの効泪が制限される。ヒドロゲルは水含有量が多いため、生物的汚染およ び劣化が生じる。このため、ヒドロゲルに保存料を添加する必要があり、その結 果、保存料と薬剤との望ましくない相互作用が起こる可能性がある。さらに、こ の水分を含む環境に長期にわたってさらされることにより、電極の金属構成要素 、皮膚固定接着剤、および他の構成要素との適合性が損なわれ得る。薬剤充填前 のヒドロゲル電極が劣化していないかどうか、およびすべての成分が薬剤適合性 があるかどうかを検査しなければならない。使用時に薬剤をヒドロゲルバイオ電 極に充填する他の方法では、薬剤がヒドロゲル本体すべてにわたってゆっくりと 均一に拡散するのに少なくとも数時間が必要である。乾燥状態から水溶液を急速 に吸収するタイプのヒドロゲルは、本質的にイオンを多く含むため、その使用に おいて、有用な薬剤含有要素として作用し得ない。これは、ヒドロゲルに本質的 に存在するイオンが、皮膚へ、またはこれを介して移動する薬剤中のイオンと競 争するためである。

以上述べた欠点は、上記のイオン導入バイオ電極の肝要な部分とされる、本発明 の新規な水和可能ヒドロゲル生成物により解消される。得られたバイオ電極は筒 車で、低価格であり、皮膚の輪郭に適合し、そして好ましくは、イオン導入送達 のための薬剤を含有する水溶液を急速に吸収し、これを保持する水和可能物質要 素を含有する。

■ 本発明の１つの面は、間車で、低価格であり、皮膚の輪郭に適合する、新規な水 和可能要素生成物を組み込んだイオン導入バイオ電極、ならびに、このバイオ電 極および水和可能生成物を調製する方法である。

本発明の別の面は、接触する位置におかれると、水溶液を水和可能構築物内に効 果的に吸収および保持し得るイオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、薬剤を急速に吸収および保持し、水和すると本質的に モノリス状のゲル要素として働く、充填が便利な乾燥した水和可能生成物を組み 込んだイオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、身体への固定手段および導電要素をさらに組み込んだ 、薬剤をイオン導入法により送達するイオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、薬剤が水和可能生成物領域に注入され、その中に含有 されるため、水和可能要素に充填するための別の装置、または薬剤溶液の漏洩を 防ぐためのシールリングを必要としない、イオン導入電極である。

本発明のさらに別の面は、使用時まで乾燥形態で安定であり、保存可能であるた め、材料の非適合性および汚染の問題が低減される、バイオ電極を提供すること である。薬剤は使用時に添加されるため、薬剤の保存に伴う問題は生じない。

本発明のさらにもう１つの面は、薬剤を吸収する複数の水和可能シートよりなる スタックを備えた水和可能要素生成物であり、隣接するシートを少なくとも部分 的に離れた状態で維持する手段、およびスタック状のシートを保持する手段をさ らに備えた水和可能構築物である。

図面の簡単な説明 図１は、水和可能バイオ電極の個々の構成要素の分解透視図である。

図２は、スペース化手段により離れるゲル層スタックを備えた水和可能構築物を 示す。

図３は、水和可能構築物を形成するゲル層の調製において使用される、スクリム を有する原材料の断面図である。

図４は、スクリムを含有する原材料からゲル層を剥す様子を示す。

図５は、ゲルを剥して２つの薄い層に分けるために使用されるローラー装置の断 面図である。

図６は、ゲル層を膨張させる工程を示す。

図７は、電極に薬剤を充填し、患者の皮膚に接着する方法を示す。

及囚（Ｄ　ｆｉ−１１［１１礼更 本発明は、皮膚に薬剤を送達するためのイオン導入バイオ電極に組み込まれた新 規な水和可能構築物、ならびに、該バイオ電極およびこれらバイオ電極自体、お よび水和可能構築物を作製する方法を開示する。図１にこの水和可能バイオ電極 を構成要素に分解した状態を示す。

バイオ電極１０はいくつかの異なる構成要素のアセンブリよりなる。これには薬 剤水溶液を吸収し、含有する水和可能要素１６、水和前および水和中に水和可能 要素１６を保持する封じ込めトレー装置１８、水和可能要素１６の上面に接着し た電気コンタクト要素１４、ならびに水和可能要素１６および電気コンタクト１ ４の上に重なる粘着性がある接着性皮膚固定シート１２を含有する。シート１２ にはアクセス穴１９が開けられ、これを通して水和可能要素に薬剤溶液が充填さ れ、また電気コンタクト１４が電源１５と電気的に接続される。

完成し、組み立てられた乾燥バイオ電極１０は、一方の側に接着剤塗被膜１２、 および他方の側に封じ込めトレー１８を有するサントイフチ様構造である。トレ ー１８の薬剤容器部１７は沈下させて゛形成されたスペースであり、ここに水和 可能要素１６と電気コンタクト要素（電極）１４の両方が納められる。導伝体要 素１４の折り曲げられた先端部１３は、アクセス穴１９を介して電源１５と接続 される。アクセス穴１９はまた、薬剤水溶液を水和可能要素に、およびその周辺 に注入するためのポートを提供する。

接着膜１２、電気コンタクト要素１４、および水和可能要素１６は、柔軟なプラ スチック（ポリウレタン）のステープルを使用して留め合わされる。使用直前の バイオ電極およびその実際の使用を図７に示す。

バイオ電極１０を患者への薬剤送達のために使用するときは、トレー１８の容器 １７に薬剤溶液を満す。この薬剤溶液は水和可能要素１７に吸収される。次にト レー１８を剥して取り除き、留め合わされた水和可能要素１６、導伝性シート１ ４、および接着剤塗被膜１２を１ユニツトとして患者の皮膚に、水和可能要素１ ６を皮膚に接触させて装着し、接着膜でこれを定位置に保持する。

封じ込めトレーは、表面にシリコン剥離剤が塗布されたスチレンプラスチックシ ートにより作製される。この材料はＭｅａｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔ ｓ、　Ｄａｙｔｏｎ、　０ｈｔｏにより市販されている。

水和可能要素１６は最初は乾燥しているため、生物的汚染物質が増加することは ないので、保存料を添加する必要がない。水和可能要素への薬剤の添加は使用時 に行われるため、湿潤状態で長期間、電極構成要素にさらされることによる長期 安定性の問題が取り除かれる。

この設計では、使用時に水和可能要素１６は２つの機能を果たす。すなわち、薬 剤を封じ込めること、および皮膚と金属性電気コンタクト１４との間に安全なス ペースを提供することである。封じ込めトレー１８は３つの目的を果たす。すな わち、保存期間中、および使用前には、水和可能構築物要素１６を囲む包装物と して保護作用を提供する。液体薬剤が水和可能要素１６に導入される充填プロセ スの間は、封じ込めトレー１８は、内部で水和可能要素１６が薬剤液との接触を 保持する浸漬容器として機能する。最後に、接着剤塗被皮膚固定膜１２のための 剥離ライナーとして作用する。

バイオ電極の電気コンタクト要素１４は、イオン導入電源１５に接続されると、 水和可能要素１６の上表面にわたって電流が流れる。バイオ電極を皮膚表面に接 着させるために固定方法が採用される。接着剤塗被膜シート１２をコンタクトお よび水和可能要素の上に重ね、これによりバイオ電極を皮膚に接着させる。

本発明の水和可能要素１６は上述の機能を実行すると共に、イオン導入法が受容 可能および実行可能であるための技術的必要条件を満たす。イオン導入法が受容 可能であるためには、ゲル原材料自体に、薬剤イオンと競争するようなイオンが 存在しないこと、無毒性および非刺激性であること、保存条件下および使用条件 下で安定であること、水重量パーセントの含有が大きいこと、およびゲルマトリ ックス内で薬剤イオンが比較的自由に移動可能であることが必要である。これら の条件は、ゲル化ポリマーおよびこのポリマーの架橋の程度を適切に選択するこ とにより満たされる。

図２に水和可能要素１４をさらに詳細に示す。水和可能要素１４は、水和可能材 料よりなる複数のシー）２０により構成され、シート（層）のスタックが形成さ れる。表面層２２および内部層２０は同じ材料よりなる。水和可能層２０および ２２の縁部は圧縮され、収束された層が押圧された端部部分であるシーム２６に なる。個々の層２ｏは、スペース化手段２８により互いに僅かに離れて保持され る。

水和可能要素１４の製造には、多くの、架橋された、高分子量の、非イオン性で かっ、親水性の、天然ポリマーおよび合成ポリマーが有用である。これらのポリ マーには、改変スターチおよびセルロース、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）　、ポ リアクリルアミド、ポリビニルアルコール、およびこれらポリマーのコポリマー 混合物が含まれる。他の適切な非架橋ポリマーとして、短い部位の疎水性ポリマ ーを有する上述の親水性ポリマーのブロックコポリマーを含む。この後者に属す るポリマーとしては、水により膨張し得るが、もつれたポリウレタンポリマー部 位よりなる疎水性ノットのために室温では溶解しない、ＰＥＱ／ポリウレタンブ ロックポリマーが含まれる。

好適なポリマーは、創傷用包帯として市販されている電子ビーム架橋ＰＥＯであ る。

ポリマーを基材とする要素の実用化のための箪１の必要条件は、実質的に短時間 内で、好ましくは約１分で、水和可能要素が十分におよび均一に水和されねばな らないということである。これは、乾燥ヒドロゲルポリマーの表面積の容積に対 する比が高く保持されるならば、ヒドロゲルを用いることによって行われ得る。

実用化においては、これは、急速な水和のためには乾燥ゲルは薄い層、薄いスト ランド、または小粒子により構成される必要があるということを意味する。実用 土の理由により、ｏ、ｏｔｏから０．０００１インチの間の薄い層が好適であり 、この場合には０．０００５インチが最適である。しかし、このようなシートは それ自体薄すぎるため、皮膚を電気コンタクトから安全な距離に遠ざけて、皮膚 が焦げること、または皮膚の刺激から守ることができない。本発明は、水和可能 構築物要素中に１から１００という十分な数、好ましくは２５−３５の薄層より なるスタックを配備するだけでこの問題を解決する。

層を重ねることに関連して別の問題が生じる。非イオン性で、かつ親水性のポリ マー層のスタックを水溶液に入れると、これら層の端部が、ちょうどコーンスタ ーチを冷水に入れると凝集するように、直ちに乾燥したコアのまわりにかたまっ て崩壊する傾向がある。この現象は「ゲルのブロック化（ｇｅｌ　ｂｌｏｃｋｉ ｎｇ）　Ｊとして知られ、通常はこの形態の水和可能要素が完全に水和するのを 妨げる。この問題は、本発明では２つの新しい特徴、すなわち、剛化およびスペ ース化を加えることにより取り除かれる。

乾燥ゲル層を剛化することは、急速に湿潤化し、非イオン性であり、かつ、無毒 性で非刺激性の適切な賦形剤を乾燥してゲル層に加えることにより達成される。

剛化剤はスクロース、グルコース、ンルビトール、または他の急速に水溶性のモ ノサッカライドまたはジサッカライドであり、好ましくはスクロースであり得る 。剛化剤は水和により溶解するため、水和された要素の適合性に影響はない。ス ペース化１１粒または繊維もまた、セルロース繊維などの非溶解化合物により構 成される。ｇ粒または繊維のスペース化要素２８で層間に間隙を設けることによ り、ゲルのブロック化を防ぐ。薬剤溶液を電極のコアに運ぶ毛細管効果を得るた めには、２つの隣接した層２０の間に置かれたスペース化手段の厚さは、層の厚 さより小さくする必要がある。スペース化は、典型的には２つの隣接したシート の間に任意のパターンの顆粒、繊維、または他の構築物を配置することにより行 われる。

このような要素を水和するには、剛化剤およびスペース化顆粒が溶解し得る前に 、薬剤溶液が各層の全表面に運ばれることが必要である。この最後の条件は、実 用化においては、層の幅を、ここで顆粒が必要とするサイズに対して約１インチ に制限することである。要素が水和すると、スペーサーが糖の場合はスペーサー は溶解し、十分に水和された層の各々が共に膨張して、本質的には全体にわたっ て均一に薬剤を含有する１つのモノリス状のヒドロゲル平板であるものを形成す る。スペーサーとしてセルロースを使用するときは、セルロースｌａＮがゲルの 塊に囲まれてこれに取り込まれ、同様にゲルモノリスの形態をとる。

図３および４に示すように、ゲルの原材料は、創傷用包帯として市販されている 放射線架橋された高分子量のＰＥＯよりなるシート３０により構成される。図３ および４に示すように、ゲルシートは両方の側を引き離し可能なポリエチレンラ イナーにより囲まれ、ゲル層を２等分する薄いポリエチレン補強スクリムを含有 する。スクリム３６は取り外せるように加工されることが必要である。これによ り、スクリムより上部のゲル３２とスクリムより下部のゲル３４とに離される。

このように、スクリムが入れられた原材料のすべての片が、スクリムが外されて 、厚さが半分の２つのゲル片となる。スクリムを外すプロセスを図４および５に 示す。（図４ではライナー３８および３９は示されていない）。あるいは、２つ の引き離し可能なライナー（厚さＯ，００３インチおよび厚さ０．００１インチ ）の間に囲まれた厚さが半分の、スクリムを含まないシート状のゲルであっても よい。

水和可能要素の構築物の製造プロセスはいくつかの独特の工程に分けられる。

第１のプロセス工程は、ゲルの原材料３０の表面から１つのライナー３８を引き 離し、捨てることである（図３）。スクリム材料が含まれていれば、これは手で 容易に行われる。

スクラム材料が含まれていない場合は困難であるため、厚い方のライナーをバ牛 コームにより保持し、もう一方のライナーを剥離装置により剥す特別設計および 構造の操縦装置を必要とする。あるいは、後者の材料を凍結し、薄い方のライナ ーを手で剥し得る。

次にスクリムを、例えば、ゲルシートをスクリムの位置でほぼ半分に分割するこ とにより、原材料から取り外す。これにより、同等の厚さのスクリムのないゲル が２片形成される。

特別設計の剥離装置を図５に示す。

図５は剥離装置４０を示し、剥離プロセスを説明している。

装置４０はローラー４６、ゲル層を保持する２つのクランプ４８および４９、な らびに冷却凍結テーブル４４を備える。

両方のライナーを引き離した凍結していないゲル原材料３０のシート１枚をクラ ンプ４８および４９により、ローラー−の表面４２に接着する。次にローラーを テーブル４４の凍結表面４５に沿って回転させ、凍結したゲル層４７をローラー ４６から剥してテーブル上に残す。

剥離プロセスは、新しいゲルシートの一方の側を冷却表面上で回転し、表面に接 触するゲル層をこの層の厚さにわたって部分的に凍結させ、次に凍結していない ゲル層を表面から引き離す工程を包含する。この工程により、ゲルがスクリムの 部分で離れ、次にスクリムは凍結していないゲル層と共に剥がれて引き上げられ る。スクリムはこの残った層の表面上にあるため、凍結していないゲル部分から 簡単に引き離して捨てられ得る。スクリムのない材料の場合は、当然この処理は 必要ない。このようにして、ヒドロゲル要素を有する個々のヒドロゲル層は、さ らにプロセスの残りの工程に送ることにより調製される。

次に、前にスクリムが形成されていた場合もそうでない場合も、原材料の各部分 は、任意の設計および構造の乾燥チャンバーにて４０−７０℃、好ましくは６０ ℃で（テフロントレーまたはポリエチレンライナーに接着させて）乾燥または解 凍される。

このようにして乾燥したゲルシートは、水溶液により再び水和されると、横方向 に元の横寸法の２倍以上に膨張するという独特の特性を有する。これにより、厚 さは０．０３インチ（水和後）から０．０１インチに満たない寸法に減少する。

この厚さの減少は、上述の急速水和のための条件を満たす助けとなる。膜を再水 和し、膨張させるために、脱イオン水に糖を１から１０％の間、好ましくは２− ４％含有する溶液を使用すると、乾燥および膨張した膜に十分な程度の剛性が得 られる。

図６に膜の再膨張および拡張を示す。図６は、装置５０および乾燥ゲルシートを 膨張させるプロセスを概略的に示す。

約６ｘ６インチの大きさの乾燥ゲルシート５２を、膨張装置５０に接着したホー ルダ−５７に取り付けられた２つの平行スクリーン５３および５５の間に置く。

バスケット５６は、ホールダー５７に沿って垂直方向に移動可能であるため、膨 張タンク５１に完全に、または部分的に浸漬され得る。典型的には、膨張は、糖 溶液槽中に平行に置かれたスクリーン５３および５５の間に乾燥材料片を置（こ とにより行われる。ゲル片５２の中央点を、ピンで定位置に留め、一方、プログ ラム化可能な線形駆動装置に接着したスクリーン５３および５５は、溶液の表面 下で垂直方向にゆつ（つと移動する。このプロセスには１−２分間要する。次に バスケット５６を槽５１から取り出し、余分の液を除去し、膨張した薄いゲルシ ートを再び６０℃で乾燥させる。

次にトレー上の乾燥および膨張したゲルシートを、適切な密度の糖粒子（１１° ｘ１７°の膜領域に１．８グラムの糖）を通常は、滴下することにより、堆積さ せるように設定された市販の糖沈積装置の下を通るコンベヤーに載せる。次に、 糖を滴下した膜に、脱イオン水によるミストを散布して、糖粒子を一部溶解し、 膜に接着させる。次に、残留水分が１％より少なくなるように膜を再び乾燥させ 、トレーから剥す。

完成した膜を上述のようにスタック状にする。次にこれらのスタックは、いくつ かの狭い平行な筋が形成されるように圧縮され、これらが完成要素の端部シーム を形成する。次に、シームに沿って切断され、ストリップとなる。シーム間の距 離によって完成要素の長さが決定する。次にこれらのストリップを市販の切断機 により、刃を要素の幅を決定する位置に設定して、ストリップの縁方向に切断す る。この機械のカッターは往復運動を行い、これにより、要素の縁部がゲル層間 の水和スペースを一簿に剪断して密封することを防ぐ。

実際に再水和可能構築物を切断する場合、先ず１つの大きなスタックを切断し、 その最も長い縁部に沿ってクリンプする。次にこのプレス切断形成部に垂直に切 断し、このようにして複数の個別のゲル層スタックが提供される。次に、スタッ クの各々が図７に示すようなバイオ電極構築物に組み込まれる。

イオン化された薬剤がヒドロゲル層に導入されると、層は電流が電極に流される まで薬剤を保ち、維持し、電流が流れることにより、皮膚を介しての薬剤の送達 が引き起こされる。

完成した乾燥バイオ電極６０は接着剤塗被膜、電気フンタクト要素、水和可能要 素、および封じ込めトレーにより構成される。乾燥バイオ電極は、プラスチック トレーに置かれたパッドのように見える。水和可能要素はトレー中の凹部に置か れる。電気コンタクト要素がこの上に置かれ、水和可能要素および電気コンタク トの両方が接着剤塗被膜により覆われ、ステープルによりこれに留められる。個 々の要素を図１に示す。使用のために調製された組立後の電極を図７に示す。

バイオ電極の実際の使用を実施例３に示す。典型的には、使用前に、例えばデ牛 すメタゾン、リドカイン、エピネフリンなどの薬剤を水溶液に溶解し、水和可能 要素１６を保持する容器１７に加える。電極の表面をこれに沿って軽く押して、 水和可能要素に薬剤が均一に分散していることを確認する。

水和には短時間しか要しない。次にプラスチックの封じ込めトレーを取り除いて 、バイオ電極を患者の皮膚に置く。水和可能要素は、皮膚と接触し、モして水和 可能要素より大きい薬剤接着膜と水和して、皮膚に穏やかに接着される。皮膚と 電気コンタクト要素との間は接触しない。電気水和可能要素の上にあるコンタク ト要素は、例えばＩＯＭＥＤ　（Ｏｒｐ、により市販のＰｈｏｒｅｓｏｒユニッ トなどの電源に接続され、薬剤、治療および患者により異なるが、０．１−４ｗ １Ａの電流を数分間流す。

亙里 イオン化した薬剤を吸収するイオン導入バイオ電極は、水和可能要素を備えるよ うに構成される複数の水和可能ゲル層を有する。各水和可能層は顆粒または繊維 により、隣接する層から離される。この分離により、経路または流動チャネルと して作用する連続した層間のスペースが提供される。薬剤の水溶液が導入される と、溶液はゲル層各々の表面全体にわたり分散する。各層は溶液を吸収し、保持 すると膨張し、層間スペースがなくなり、スペース化顆粒または繊維をゲルに組 み入れる（スクロース、あるいは、他のモノサッカライドまたはジサツカライド の場合は、この後溶解する）。この構築物は本質的には、薬剤溶液を完全に含有 するゲルモノリスになる。ゲルの一方の側と接触する電気コンタクトに電流が流 されると、ゲルマトリックス中のイオンは皮膚の方向に向かって、そして皮膚の 内部に移動する。水分含有量が大きいこと、イオンを含有する薬剤溶液が均一に 分散していること、およびゲル材料が柔軟な粘弾特性を有することにより、適合 性および皮膚接触性が同上し、そして組織湿潤性が高まる。

これによりイオン導入バイオ電極の性能が向上する。

本発明の上述のおよび他の実施態様は、本発明の範囲内に属するように意図され る。

裏車！口。

イオン　バイオ　のための 相可　生成物　素の調 本実施例は、本発明のイオン導入電極のための水和可能構築物要素の調製を示す 。

水和可能要素の調製プロセスは、切断装置を取り付けた標準型切断テーブルを使 用して、従来の方法で酸化ポリエチレン（ＰＥ０）スタック材料を切断して、約 ６インチＸ１３インチのストライブを形成することから始まる。６ｘ１３インチ のＰＥＯストライブを平坦なテーブルトップに置き、２から３インチのライナー をストリップの短い方の縁部の一方に沿ってゲルから剥した。ライナーを剥した ストリップの短い方の縁部を、露出したゲルを外向きにして、剥離ローラークラ ンプに固定した。

後に残ったライナーの残りの部分をＰＥＯの外側を向いた面から引き離し、この 自由縁部を東２のクランプにより固定した。

フッ素塗被トレーを冷却したテーブルに置いてトレーを冷却し、バキュームを従 来の方法で加えて、トレーを定位置に保持した。トレーを約１８°Ｆ（ゲル層の 凍結点より低い温度）の定常温度にした。

ゲル層が巻かれた剥離ローラーをフッ素塗被トレーの縁に沿って整合し、凍結し たＰＥ０層の全長にわたって剥した。基本的にはゲル層を巻き付けたローラーを 、冷却したトレーの一方の縁に沿って整合し、特定の制御速度で回転させ、ゲル 材料の外側に向いた層、すなわち上側の層を凍結させてトレー上に保持した。こ れによりローラーが回転を続けると、薄層はローラー上のゲルの残りの部分から 離れて剥がれ、トレー上で凍結した。ゲルの塊にスクリムが存在しないときは、 トレーの温度およびローラーの回転速度により、トレーに凍結され、ローラーか ら剥離されるゲル層３８の厚さが決定された。スクリムメノシ二材料の層３６が ＰＥＯの２つの層の間に配置されている場合は、スクリムの位置によりＰＥ０層 の厚さが決定された。

次にバキュームを解除して、トレーを冷却したテーブルから下ろして、搬送ラッ クの棚に載せた。トレーにゲル層を載せたままで、トレーを約５５℃に加熱した 対流乾燥チャンバーに入れた。この目的はゲル層を、ゲルを変質させない温度、 典型的には約６０℃で乾燥させることであった。シートを約９０分間または完全 に乾くまで乾燥させた。

乾燥したＰＥＯを社せたトレーを、ローラーラックを使用して乾燥チャンバーか ら取り出して搬送した。乾燥したＰＥＯをフッ素塗被トレーから剥した。余分の ＰＥ０層があるときは、それを乾燥器に保存した。

トレーから引き離された乾燥ゲル層をスクリーン上に置き、層を平坦に保つため にクランプで締めた。次にスクリーンを、膨張水溶液を含有しさらに１リットル 当り５０グラムの量の糖を剛化剤として含有する膨張槽装置に、約２分間浸漬さ せた。

ゲル層を載せたスクリーンは、穿孔されたフッ素塗被金属シートであった。別の スクリーンをゲル層の上に重ねてゲル層を平坦に保った。

ゲル層を載せたスクリーンを十分な時間、膨張溶液に浸漬させると、層が溶液を 吸収して膨張し、横方同に拡張した。

次に膨張したゲル層を載せたスクリーンを膨張溶液から取り出して、先ず約１分 間ドリップタンクに立てて乾燥させた。ドリップ乾燥させたＰＥＯに載せたスク リーンを搬送ラックに置いて回転させ、段階Ｉ＋の乾燥機に入れた。この対流乾 燥チャンバーはゲル層を６０℃で約６０分間、さらに乾燥させるために使用した 。膨張および最終工程の乾燥の後、得られたゲル層は濡れているときとほぼ同じ 長さおよび幅であったが、層の厚さは実質的に減少した。

乾燥および膨張したＰＥＯを搬送ラックに置いて、顆粒分散ユニットに移した。

プロセスの次の段階では、隣接するゲル層が可能な程度まで離れた位置に保持す るスペーサーとして作用するように、顆粒または繊維をゲル層に分散させた。

乾燥および膨張したＰＥＯをスクリーンに載せたままで、一度に１個ずつ顆粒デ ィスペンサの搬送ベルトに移した。各トレーがディスペンサの下を通過し、面積 １１ｘｌフインチに対して１゜８ｇのスクロースを使用して、スクロース粒子を 乾燥ＰＥＯシートに滴下した。

次に、ＰＥＯおよびこれに分散させた顆粒を有するスクリーンを、ミストステー ションに搬送した。ここでＰＥＯおよび顆粒をミストにより湿らせた。単に、顆 粒または繊維をゲル層表面に、より良好に保持させるために、細かい水蒸気また はミストをゲル層に散布した。水蒸気またはミストにより、糖顆粒が部分的に溶 解し、ゲル層に粘着した。使用する水蒸気またはミストは、顆粒が完全に溶解し ないような量とすることが重要である。さもなくば、顆粒を存在させる主な目的 、すなわちゲル層を隣接する層から離れた状態に維持するスペーサーとして作用 させるという主な目的が失われる。

顆粒を有する湿ったＰＥＯを載せたスクリーンを再び段階Ｉ■の乾燥機に移して 、約５５℃で約２０分間再び乾燥させた。

顆粒または繊維をゲル層に固定させた後、ゲル層をスクリーンから引き離して他 のゲル層と積み重ねて、合計２８層の乾ｍ／ＩＩ粒を有するＰＥＯシート層のス タックを形成した。他の場合には異なる層数とした。しかし、ゲル層が図１およ び７に示すようなバイオ電極に組み込まれるとき、ｉｉ源工５から電流を受け取 る電極１４が、治療対象のヒトの皮膚または組織から十分に離れてこれを焦がす ことがないように、スタックは必ず十分な数のゲル層とした。

乾燥したＰＥ０−顆粒シートをスタック整合装置を使用して配置し、シートスタ ックとした。スタックをローラーカッターに搬送し、プレス切断装置の上に載せ た。次に、スタックを長手方向に切断し、その結果得られた隣接する縁部をクリ ンプするローラープレスによりプレス切断して、イオン導入電極の水和可能要素 を作製した。

友嵐五主 ゛イオン　バイオ　の 本実施例は乾燥したイオン導入バイオ電極の組立を示す。

図１に示すように、実施例１にて得られた水和可能生成物を電極シートと共に封 じ込めトレーに載せ、接着剤塗被膜により覆った。この乾燥形態でバイオ電極を 使用するまで保存した。

爽血五主 バイオ電　の　和および ′°のための 本実施例は、水和可能要素の薬剤溶液との水和、および患者への薬剤送達のため のバイオ電極の使用を示す。図７に手順を概略的に示す。実施ｆｌＩ２で示した 水和可能要素（乾燥形態）を載せたトレーの薬剤容器部に、薬剤溶液を加えた。

水和したバイオ電極６０を、薬剤が長さ全体にわたって分散するように強く圧搾 した。１−２分間で、水和可能要素を均一に水和した。

バイオ電極を装着する皮膚部位をアルコールで消毒した。

この部位が完全に乾わいた後、接着剤塗被膜１２にステーブルにより留められた 水和可能生成物および化学的コンタクト要素を含有するバイオ電極を、封じ込め トレー１８から剥して患者の皮膚に装着した。バイオ電極をテープで貼付け、圧 縮、またはと７ド（ｂｉｄ）する必要はない。接着膜１２によりバイオ電極は定 位置に保持される。

１ｉｆｌユニツト１５からの接続リード線６２を、電極からアクセスホールを通 って突出するタブ６４に接続した。電流２゜０■Ａを２０分間流した。

■ 特表千５−５０５７５７　（１Ｇ） ｉ粒！ イオン導入バイオ電極（１０）は、イオン化流体を吸収、および保持し得る材料 よりなる複数のヒドロゲル層（２０）を有する水和可能要素（１６）　、電界を 生成して、イオン化流体のイオンを電極（１４）からバイオ電極が置かれるヒト または動物の皮膚または組繊へと移動させるために、電流を受け取る電極シート （１４）、ならびに水和可能要素および電極を共に保持する保持手段を組み込む 。バイオ電極（１０）および水和可能要素（１６）を調製する方法も開示される 。

水和可能要素の隣接するヒドロゲル層（２０）は、ｇ粒スペース化要素または繊 維を層の間に配備することによって、少クリンプして層をスタック状に維持し、 水和可能要素（１６）が組み立てられる。

国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトまたは動物の皮膚または組織に、薬剤をイオン導入法により送達するた めのバイオ電極であって：接触する位置に置かれるとイオン化薬剤を吸収する水 和可能構築物であって、薬剤を吸収する少なくとも２つのヒドロゲルシートより なるスタックと、隣接するシートを少なくとも部分的に離れた状態に維持する手 段と、該シートをスタック状に維持する手段と、を備えだ水和可能要素；電界を 形成して、イオン化薬剤を、該水和可能要素から該バイオ電極が置かれる該皮膚 または組織へ移動させるために電流を受け取る電極であって、保持手段上、該水 和可能要素に近接して載置される該電極；および 該水和可能要素および該電極を共に保持する手段、を備えたバイオ電極。
2. ２．前記ヒドロゲルシートがポリマーおよび糖の組成物を含有し、前記離れた状 態に維持する手段が、各一対の隣接するヒドロゲルシートの間に配備され、その 間を薬剤が流動することを可能とする顆粒または繊維であり、そして該ヒドロゲ ルシートが、スタックの両側の縁部を押圧することによりスタック状に保持され る、請求項１に記載のバイオ電極。
3. ３．前記保持する手段が接着膜であり、前記離れている顆粒が糖結晶であり、そ して前記ポリマーが酸化ポリエチレン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコ ール、改変スターチ、セルロース、またはこれらポリマーのコポリマーである、 請求項２に記載のバイオ電極。
4. ４．ヒトまたは動物の皮膚または組織を介する薬剤送達のためのイオン導入バイ オ電極であって、該皮膚または組織に置かれる該バイオ電極において使用される 水和可能生成物であって： 薬剤溶液を吸収するために、スタック状に重ねて配備される複数のヒドロゲルシ ート； 隣接するヒドロゲルシートを少なくとも部分的に離れた状態にする手段；および 該ヒドロゲルシートを該スタック状に保持する手段、を備えた水和可能生成物。
5. ５．前記ヒドロゲルシートがポリマーおよび糖の組成物を含有し、そして前記離 れた状態にする手段が、隣接するヒドロゲルシートの間に配備された顆粒である 、請求項４に記載の生成物。
6. ６．前記保持する手段が、前記ヒドロゲルシートの両側面の対応する縁部をクリ ンプすること、押圧すること、または切断することを包含し、そして前記顆粒が 糖結晶またはセルロース粒子である、請求項５に記載の生成物。
7. ７．ヒトまたは動物の皮膚または組織に薬剤をイオン導入法により送達するため の乾燥バイオ電極であって：接触する位置に置かれるとイオン化薬剤を吸収する 水和可能構築物であって、薬剤を吸収する少なくとも２つのヒドロゲルシートよ りなるスタックと、隣接するシートを少なくとも部分的に離れた状態に維持する 手段と、該シートをスタック状に保持する手段と、を備えた水和可能要素；電界 を形成して、イオン化薬剤を、該水和可能要素から該バイオ電極が置かれる該皮 膚または組織へ移動させるために電流を受け取る電極であって、保持手段上に該 水和可能要素に近接して載置される該電極と、該水和可能要素および該電極を共 に保持する手段；および 薬剤容器を有する封じ込めトレー、を備えたバイオ電極。
8. ８．前記ヒドロゲルシートがポリマーの組成物を含有し、前記離れた状態に維持 する手段が、各一対の隣接するヒドロゲルシートの間に配備され、その間を薬剤 が流動することを可能とする顆粒または繊維であり、そして該ヒドロゲルシート が、スタックの両側の縁部を押圧することによりスタック状に保持される、請求 項７に記載のバイオ電極。
9. ９．前記保持する手段が接着膜であり、前記離れている顆粒が糖結晶であり、ま た前記ポリマーが酸化ポリエチレン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコー ル、ポリビニルアルコール、改変スターチ、またはセルロース、およびこれらポ リマーのコポリマーである、請求項８に記載のバイオ電極。
10. １０．前記ヒドロゲル要素が薬剤容器に入れられ、イオン化薬剤により水和され 、そして水和後、前記封じ込めトレーが剥され、水和したバイオ電極がイオン導 入法により送達するために使用される、請求項９に記載のバイオ電極。
11. １１．ヒドロゲルの塊から水和可能構築物を調製する方法であって： （ａ）該ヒドロゲルの塊からヒドロゲルシートを形成する工程；（ｂ）該ヒドロ ゲルシートを乾燥させる工程；（ｃ）該乾燥したシートを膨張溶波に入れて、該 シートに溶液を吸収させ、膨張および横方向に拡張させる工程；（ｄ）該膨張し たヒドロゲルシートを乾燥させる工程；（ｅ）該シートに顆粒または繊維を分散 させる工程；および（ｆ）該シートを、隣接するシートが該顆粒または繊維によ り少なくとも部分的に離れて維持されるようなスタック状に配置する工程、を包 含する方法。
12. １２．前記工程（ａ）が： 前記ヒドロゲルの塊をローラーの外表面に置く工程；該ヒドロゲルを載せたロー ラーを凍結トレーの表面に沿って回転させ、これによりゲルの外側の層が該テー ブルに接触すると冷却し、表面が凍結し、該トレーに接着する工程；および 該トレーを該ローラー上に残された該ヒドロゲルの塊から引き離して、１シート のヒドロゲルを形成する工程、を包含し、 そして前記工程（ｂ）が： 該ヒドロゲルシートを対流式オープンにて４５−６５℃の間の温度で乾燥させる 工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
13. １３．前記工程（ｃ）が、 前記ヒドロゲルシートをスクリーンに置く工程；および該ヒドロゲルシートを載 せたスクリーンを水溶液に浸漬させ、剛化剤が該シートを膨張させ、最後には剛 化させる工程；を包含し、 そして前記工程（ｅ）が、 該ヒドロゲルシートが顆粒または繊維ディスペンス機構の下を移動することによ って、該シート上に顆粒または繊維を堆積させる工程；および 水ミストまたは蒸気を、該シートおよび、顆粒または繊維に散布して該顆粒また は繊維を湿らせ、これらが該シート上の定位置に保持されることを容易にする工 程、を包含し、請求項１２に記載の方法。