JP3190335B2 - 水和可能イオン導入バイオ電極およびその調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、水和可能要素および生成物を組み込んだイ
オン導入バイオ電極に関する。詳しくは、本発明は、薬
剤送達のためのイオン導入バイオ電極システム、ならび
に、このイオン導入バイオ電極および水和可能生成物を
調製する２つの方法に関する。

背景技術および関連情報開示 薬剤をヒトの皮膚へ、そしてこれを介して注射する皮
下注射針に代わって使用されるイオン導入バイオ電極
は、薬剤を含有させるものとして、典型的には袋または
カプセル、繊維マットまたはスポンジ、もしくはヒドロ
ゲルモノリスを使用している。その使用において、イオ
ンを含有する典型的な薬剤溶液を、上記のカプセルまた
は袋、繊維マットまたはスポンジに、もしくは電極のタ
イプによってはヒドロゲルの表面に加える。

これらすべてのタイプの電極では、薬剤含有部分を皮
膚と接触させ、電流を、薬剤含有部材の反対側の面に配
備された適切なコンタクト、薬剤含有要素、およびその
下の皮膚を介して、その下の、および周囲の組織に流
す。このイオン導入電極にきわめて近接した皮膚に第２
のバイオ電極を配置して、電気回路を完成させる。薬剤
溶液中の正に帯電したイオンは、この電流に反応して正
の電極から離れる方向に流動し、負に帯電したイオンは
この逆に流動する。これらのイオンが薬剤イオンであれ
ば、極性および電流レベルを適切に選択することによ
り、薬剤イオンの皮膚への、そしてこれを介しての導入
を調整し得る。あるいは、非薬剤イオンの溶液に含有さ
れる帯電していない薬剤分子もまた、電気浸透現象によ
り、これらイオン導入電極を使用して、皮膚へ、そして
これを介して送達され得る。電気浸透は、電流に反応し
て非薬剤イオンが流動し、これが帯電していない溶媒の
一部を同一方向に流動させることにより生じる。この溶
媒の移動と共に、溶解した帯電していない薬剤分子の一
部が移動する。

以上、薬剤水溶液を含有する袋が組み込まれたイオン
導入バイオ電極について述べた。ここでは、薬剤が皮膚
に接触するためには袋の壁を貫通することが必要とされ
る。薬剤溶液を封じ込めるためにカプセルを使用する従
来のタイプの電極は、皮膚と接触する半透膜を使用する
が、この場合もまた薬剤がこれを貫通しなければならな
い。あるいは、カプセルの中身を皮膚に密封する粘着性
の疎水性シールリングを有する、上部が開口したカプセ
ル電極が開示されている。上述の最初の２つのタイプの
電極は、皮膚に対して膜によるバリヤーが加わることに
伴って薬剤送達効率が損失する。緊密な皮膚との接触お
よび起伏の多い皮膚の輪郭への適合もまた、比較的困難
である。上部が開口した電極では皮膚接触および薬剤送
達効率は向上したが、特に起伏の多い輪郭の皮膚部分に
装着されると、液が漏れることが多い。これらすべての
タイプの電極は、患者に装着しているときに液を充填し
なければならないため、および、薬剤カプセルまたは袋
からすべての気泡を除去しなければならないため、比較
的充填が困難である。さらに、これらの袋またはカプセ
ル電極を充填するためには、充填バルブまたは自己密封
式の隔壁などの特別な装置が別に必要となる。

繊維マットまたはスポンジのイオン導入バイオ電極も
また、開示されている。これらの電極は、薬剤水溶液を
含有させるために、織布または不織布の繊維マット、も
しくはスポンジを組み込んでいる。これらの電極にはす
べて、薬剤溶液の封じ込めがよくない、ならびに、適合
性および皮膚接触の程度が均一でないという欠点があ
る。薬剤溶液が漏れることが多いため、気泡が含まれ、
その結果、使用に際して均一な電流分布が得られない。
これは、最終的には皮膚が電気により焦げるという結果
をもたらし得る。

上述の問題点を考慮して、薬剤溶液を封じ込めるため
の様々なタイプのヒドロゲルを組み込んだイオン導入バ
イオ電極が開発された。適切な堅さを有するヒドロゲル
部材は薬剤溶液を漏らさず、非常に適合性があり、皮膚
と直接接触し得、皮膚との緊密な接触を提供し得、そし
て皮膚を水和する傾向がある。従って、イオン導入法に
よる薬剤送達を向上させる。しかし、このような電極に
は、いくつかの実用上の問題点があり、これにより、こ
れらの効用が制限される。ヒドロゲルは水含有量が多い
ため、生物的汚染および劣化が生じる。このため、ヒド
ロゲルに保存料を添加する必要があり、その結果、保存
料と薬剤との望ましくない相互作用が起こる可能性があ
る。さらに、この水分を含む環境に長期にわたってさら
されることにより、電極の金属構成要素、皮膚固定接着
剤、および他の構成要素との適合性が損なわれ得る。薬
剤充填前のヒドロゲル電極が劣化していないかどうか、
およびすべての成分が薬剤適合性があるかどうかを検査
しなければならない。使用時に薬剤をヒドロゲルバイオ
電極に充填する他の方法では、薬剤がヒドロゲル本体す
べてにわたってゆっくりと均一に拡散するのに少なくと
も数時間が必要である。乾燥状態から水溶液を急速に吸
収するタイプのヒドロゲルは、本質的にイオンを多く含
むため、その使用において、有用な薬剤含有要素として
作用し得ない。これは、ヒドロゲルに本質的に存在する
イオンが、皮膚へ、またはこれを介して移動する薬剤中
のイオンと競争するためである。

以上述べた欠点は、上記のイオン導入バイオ電極の肝
要な部分とされる、本発明の新規な水和可能ヒドロゲル
生成物により解消される。得られたバイオ電極は簡単
で、低価格であり、皮膚の輪郭に適合し、そして好まし
くは、イオン導入送達のための薬剤を含有する水溶液を
急速に吸収し、これを保持する水和可能物質要素を含有
する。

要旨 本発明の１つの面は、簡単で、低価格であり、皮膚の
輪郭に適合する、新規な水和可能要素生成物を組み込ん
だイオン導入バイオ電極、ならびに、このバイオ電極お
よび水和可能生成物を調製する方法である。

本発明の別の面は、接触する位置におかれると、水溶
液を水和可能構築物内に効果的に吸収および保持し得る
イオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、薬剤を急速に吸収および保
持し、水和すると本質的にモノリス状のゲル要素として
働く、充填が便利な乾燥した水和可能生成物を組み込ん
だイオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、身体への固定手段および導
電要素をさらに組み込んだ、薬剤をイオン導入法により
送達するイオン導入バイオ電極である。

本発明のさらに別の面は、薬剤が水和可能生成物領域
に注入され、その中に含有されるため、水和可能要素に
充填するための別の装置、または薬剤溶液の漏洩を防ぐ
ためのシールリングを必要としない、イオン導入電極で
ある。

本発明のさらに別の面は、使用閉まで乾燥形態で安定
であり、保存可能であるため、材料の非適合性および汚
染の問題が低減される、バイオ電極を提供することであ
る。薬剤は使用時に添加されるため、薬剤の保存に伴う
問題は生じない。

本発明のさらにもう１つの面は、薬剤を吸収する複数
の水和可能シートよりなるスタックを備えた水和可能要
素生成物であり、隣接するシートを少なくとも部分的に
離れた状態で維持する手段、およびスタック状のシート
を保持する手段をさらに備えた水和可能構築物である。

図面の簡単な説明 図１は、水和可能バイオ電極の個々の構成要素の分解
透視図である。

図２は、スペース化手段により離れるゲル層スタック
を備えた水和可能構築物を示す。

図３は、水和可能構築物を形成するゲル層の調製にお
いて使用される、スクリムを有する原材料の断面図であ
る。

図４は、スクリムを含有する原材料からゲル層を剥す
様子を示す。

図５は、ゲルを剥して２つの薄い層に分けるために使
用されるローラー装置の断面図である。

図６は、ゲル層を膨張させる工程を示す。

図７は、電極に薬剤を充填し、患者の皮膚に接着する
方法を示す。

発明の詳細な説明 本発明は、皮膚に薬剤を送達するためのイオン導入バ
イオ電極に組み込まれた新規な水和可能構築物、ならび
に、該バイオ電極およびこれらバイオ電極自体、および
水和可能構築物を作製する方法を開示する。図１にこの
水和可能バイオ電極を構成要素に分解した状態を示す。

バイオ電極10はいくつかの異なる構成要素のアセンブ
リよりなる。これには薬剤水溶液を吸収し、含有する水
和可能要素16、水和前および水和中に水和可能要素16を
保持する封じ込めトレー装置18、水和可能要素16の上面
に接着した電気コンタクト要素14、ならびに水和可能要
素16および電気コンタクト14の上に重なる粘着性がある
接着性皮膚固定シート12を含有する。シート12にはアク
セス穴19が開けられ、これを通して水和可能要素に薬剤
溶液が充填され、また電気コンタクト14が電源15と電気
的に接続される。

完成し、組み立てられた乾燥バイオ電極10は、一方の
側に接着剤塗被膜12、および他方の側に封じ込めトレー
18を有するサンドイッチ様構造である。トレー18の薬剤
容器部17は沈下させて形成されたスペースであり、ここ
に水和可能要素16と電気コンタクト要素（電極）14の両
方が納められる。導伝体要素14の折り曲げられた先端部
13は、アクセス穴19を介して電源15と接続される。アク
セス穴19はまた、薬剤水溶液を水和可能要素に、および
その周辺に注入するためのポートを提供する。

接着膜12、電気コンタクト要素14、および水和可能要
素16は、柔軟なプラスチック（ポリウレタン）のステー
プルを使用して留め合わされる。使用直前のバイオ４電
極およびその実際の使用を図７に示す。

バイオ電極10を患者への薬剤送達のために使用すると
きは、トレー18の容器17に薬剤溶液を満す。この薬剤溶
液は水和可能要素16に吸収される。次にトレー18を剥し
て取り除き、留め合わされた水和可能要素16、導伝性シ
ート14、および接着剤塗被膜12を１ユニットとして患者
の皮膚に、水和可能要素16を皮膚に接触させて装着し、
接着膜でこれを定位置に保持する。

封じ込めトレーは、表面にシリコン剥離剤が塗布され
たスチレンプラスチックシートにより作製される。この
材料はMead Release Products,Dayton,Ohioにより市販
されている。

水和可能要素16は最初は乾燥しているため、生物的汚
染物質が増加することはないので、保存料を添加する必
要がない。水和可能要素への薬剤の添加は使用時に行わ
れるため、湿潤状態で長期間、電極構成要素にさらされ
ることによる長期安定性の問題が取り除かれる。

この設計では、使用時に水和可能要素16は２つの機能
を果たす。すなわち、薬剤を封じ込めること、および皮
膚と金属性電気コンタクト14との間に安全なスペースを
提供することである。封じ込めトレー18は３つの目的を
果たす。すなわち、保存期間中、および使用前には、水
和可能構築物要素16を囲む包装物として保護作用を提供
する。液体薬剤が水和可能要素16に導入される充填プロ
セスの間は、封じ込めトレー18は、内部で水和可能要素
16が薬剤液との接触を保持する浸漬容器として機能す
る。最後に、接着剤塗被皮膚固定膜12のための剥離ライ
ナーとして作用する。

バイオ電極の電気コンタクト要素14は、イオン導入電
源15に接続されると、水和可能要素16の上表面にわたっ
て電流が流れる。バイオ電極を皮膚表面に接着させるた
めに固定方法が採用される。接着剤塗被膜シート12をコ
ンタクトおよび水和可能要素の上に重ね、これによりバ
イオ電極を皮膚に接着させる。

本発明の水和可能要素16は上述の機能を実行すると共
に、イオン導入法が受容可能および実行可能であるため
の技術的必要条件を満たす。イオン導入法が受容可能で
あるためには、ゲル原材料自体に、薬剤イオンと競争す
るようなイオンが存在しないこと、無毒性および非刺激
性であること、保存条件下および使用条件下で安定であ
ること、水重量パーセントの含有が大きいこと、および
ゲルマトリックス内で薬剤イオンが比較的自由に移動可
能であることが必要である。これらの条件は、ゲル化ポ
リマーおよびこのポリマーの架橋の程度を適切に選択す
ることにより満たされる。

図２に水和可能要素16をさらに詳細に示す。水和可能
要素16は、水和可能材料よりなる複数のシート20により
構成され、シート（層）のスタックが形成される。表面
層22および内部層20は同じ材料よりなる。水和可能層20
および22の縁部は圧縮され、収束された層が押圧された
端部部分であるシーム26になる。個々の層20は、スペー
ス化手段28により互いに僅かに離れて保持される。

水和可能要素16の製造には、多くの、架橋された、高
分子量の、非イオン性でかつ、親水性の、天然ポリマー
および合成ポリマーが有用である。これらのポリマーに
は、改変スターチおよびセルロース、酸化ポリエチレン
（PEO）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコー
ル、およびこれらポリマーのコポリマー混合物が含まれ
る。他の適切な非架橋ポリマーとして、短い部位の疎水
性ポリマーを有する上述の親水性ポリマーのブロックコ
ポリマーを含む。この後者に属するポリマーとしては、
水により膨張し得るが、もつれたポリウレタンポリマー
部位よりなる疎水性ノットのために室温では溶解しな
い、PEO/ポリウレタンブロックポリマーが含まれる。好
適なポリマーは、創傷用包帯として市販されている電子
ビーム架橋PEOである。

ポリマーを基材とする要素の実用化のための第１の必
要条件は、実質的に短時間内で、好ましくは約１分で、
水和可能要素が十分におよび均一に水和されねばならな
いということである。これは、乾燥ヒドロゲルポリマー
の表面積の容積に対する比が高く保持されるならば、ヒ
ドロゲルを用いることによって行われ得る。実用化にお
いては、これは、急速な水和のためには乾燥ゲルは薄い
層、薄いストランド、または小粒子により構成される必
要があるということを意味する。実用上の理由により、
0.010から0.0001インチの間の薄い層が好適であり、こ
の場合には0.0005インチが最適である。しかし、このよ
うなシートはそれ自体薄すぎるため、皮膚を電気コンタ
クトから安全な距離に遠ざけて、皮膚が焦げること、ま
たは皮膚の刺激から守ることができない。本発明は、水
和可能構築物要素中に１から100という十分な数、好ま
しくは25−35の薄層よりなるスタックを配備するだけで
この問題を解決する。

層を重ねることに関連して別の問題が生じる。非イオ
ン性で、かつ親水性のポリマー層のスタックを水溶液に
入れると、これら層の端部が、ちょうどコーンスターチ
を冷水に入れると凝集するように、直ちに乾燥したコア
のまわりにかたまって崩壊する傾向がある。この現象は
「ゲルのブロック化（gel blocking）」として知られ、
通常はこの形態の水和可能要素が完全に水和するのを妨
げる。この問題は、本発明では２つの新しい特徴、すな
わち、剛化およびスペース化を加えることにより取り除
かれる。

乾燥ゲル層を剛化することは、急速に湿潤化し、非イ
オン性であり、かつ、無毒性で非刺激性の適切な賦形剤
を乾燥してゲル層に加えることにより達成される。剛化
剤はスクロース、グルコース、ソルビトール、または他
の急速に水溶性のモノサッカライドまたはジサッカライ
ドであり、好ましくはスクロースであり得る。剛化剤は
水和により溶解するため、水和された要素の適合性に影
響はない。スペース化顆粒または繊維もまた、セルロー
ス繊維などの非溶解化合物により構成される。顆粒また
は繊維のスペース化要素28で層間に間隙を設けることに
より、ゲルのブロック化を防ぐ。薬剤溶液を電極のコア
に運ぶ毛細管効果を得るためには、２つの隣接した層20
の間に置かれたスペース化手段の厚さは、層の厚さより
小さくする必要がある。スペース化は、典型的には２つ
の隣接したシートの間に任意のパターンの顆粒、繊維、
または他の構築物を配置することにより行われる。

このような要素を水和するには、剛化剤およびスペー
ス化顆粒が溶解し得る前に、薬剤溶液が各層の全表面に
運ばれることが必要である。この最後の条件は、実用化
においては、層の幅を、ここで顆粒が必要とするサイズ
に対して約１インチに制限することである。要素が水和
すると、スペーサーが糖の場合はスペーサーは溶解し、
十分に水和された層の各々が共に膨張して、本質的には
全体にわたって均一に薬剤を含有する１つのモノリス状
のヒドロゲル平板であるものを形成する。スペーサーと
してセルロースを使用するときは、セルロース繊維がゲ
ルの塊に囲まれてこれに取り込まれ、同様にゲルモノリ
スの形態をとる。

図３および４に示すように、ゲルの原材料は、創傷用
包帯として市販されている放射線架橋された高分子量の
PEOよりなるシート30により構成される。図３および４
に示すように、ゲルシートは両方の側を引き離し可能な
ポリエチレンライナーにより囲まれ、ゲル層を２等分す
る薄いポリエチレン補強スクリムを含有する。スクリム
36は取り外せるように加工されることが必要である。こ
れにより、スクリムより上部のゲル32とスクリムより下
部のゲル34とに離される。このように、スクリムが入れ
られた原材料のすべての片が、スクリムが外されて、厚
さが半分の２つのゲル片となる。スクリムを外すプロセ
スを図４および５に示す。（図４ではライナー38および
39は示されていない）。あるいは、２つの引き離し可能
なライナー（厚さ0.003インチおよび厚さ0.001インチ）
の間に囲まれた厚さが半分の、スクリムを含まないシー
ト状のゲルであってもよい。

水和可能要素の構築物の製造プロセスはいくつかの独
特の工程に分けられる。

第１のプロセス工程は、ゲルの原材料30の表面から１
つのライナー38を引き離し、捨てることである（図
３）。スクリム材料が含まれていれば、これは手で容易
に行われる。スクリム材料が含まれていない場合は困難
であるため、厚い方のライナーをバキュームにより保持
し、もう一方のライナーを剥離装置により剥す特別設計
および構造の操縦装置を必要とする。あるいは、後者の
材料を凍結し、薄い方のライナーを手で剥し得る。

次にスムリムを、例えば、ゲルシートをスクリムの位
置でほぼ半分に分割することにより、原材料から取り外
す。これにより、同等の厚さのスクリムのないゲルが２
片形成される。特別設計の剥離装置を図５に示す。

図５は剥離装置40を示し、剥離プロセスを説明してい
る。装置40はローラー46、ゲル層を保持する２つのクラ
ンプ48および49、ならびに冷却凍結テーブル44を備え
る。両方のライナーを引き離した凍結していないゲル原
材料30のシート１枚をクランプ48および49により、ロー
ラーの表面42に接着する。次にローラーをテーブル44の
凍結表面45に沿って回転させ、凍結したゲル層47をロー
ラー46から剥してテーブル上に残す。

剥離プロセスは、新しいゲルシートの一方の側を冷却
表面上で回転し、表面に接触するゲル層をこの層の厚さ
にわたって部分的に凍結させ、次に凍結していないゲル
層を表面から引き離す工程を包含する。この工程によ
り、ゲルがスクリムの部分で離れ、次にスクリムは凍結
していないゲル層と共に剥がれて引き上げられる。スク
リムはこの残った層の表面上にあるため、凍結していな
いゲル部分から簡単に引き離して捨てられ得る。スクリ
ムのない材料の場合は、当然この処理は必要ない。この
ようにして、ヒドロゲル要素を有する個々のヒドロゲル
層は、さらにプロセスの残りの工程に送ることにより調
製される。

次に、前にスクリムが形成されていた場合もそうでな
い場合も、原材料の各部分は、任意の設計および構造の
乾燥チャンバーにて40−70℃、好ましくは60℃で（テフ
ロントレーまたはポリエチレンライナーに接着させて）
乾燥または解凍される。

このようにして乾燥したゲルシートは、水溶液により
再び水和されると、横方向に元の横寸法の２倍以上に膨
張するという独特の特性を有する。これにより、厚さは
0.03インチ（水和後）から0.01インチに満たない寸法に
減少する。この厚さの減少は、上述の急速水和のための
条件を満たす助けとなる。膜を再水和し、膨張させるた
めに、脱イオン水に糖を１から10％の間、好ましくは２
−４％含有する溶液を使用すると、乾燥および膨張した
膜に十分な程度の剛性が得られる。

図６に膜の再膨張および拡張を示す。図６は、装置50
および乾燥ゲルシートを膨張させるプロセスを概略的に
示す。約6x6インチの大きさの乾燥ゲルシート52を、膨
張装置50に接着したホールダー57に取り付けられた２つ
の平行スクリーン53および55の間に置く。バスケット56
は、ホールダー57に沿って垂直方向に移動可能であるた
め、膨張タンク51に完全に、または部分的に浸漬され得
る。典型的には、膨張は、糖溶液槽中に平行に置かれた
スクリーン53および55の間に乾燥材料片を置くことによ
り行われる。ゲル片52の中央点を、ピンで定位置に留
め、一方、プログラム化可能な線形駆動装置に接着した
スクリーン53および55は、溶液の表面下で垂直方向にゆ
っくりと移動する。このプロセスには１−２分間要す
る。次にバスケット56を槽51から取り出し、余分の液を
除去し、膨張した薄いゲルシートを再び60℃で乾燥させ
る。

次にトレー上の乾燥および膨張したゲルシートを、適
切な密度の糖粒子（11″x17″の膜領域に1.8グラムの
糖）を通常は、滴下することにより、堆積させるように
設定された市販の糖沈積装置の下を通るコンベヤーに載
せる。次に、糖を滴下した膜に、脱イオン水によるミス
トを散布して、糖粒子を一部溶解し、膜に接着させる。
次に、残留水分が１％より少なくなるように膜を再び乾
燥させ、トレーから剥す。

完成した膜を上述のようにスタック状にする。次にこ
れらのスタックは、いくつかの狭い平行な筋が形成され
るように圧縮され、これらが完成要素の端部シームを形
成する。次に、シームに沿って切断され、ストリップと
なる。シーム間の距離によって完成要素の長さが決定す
る。次にこれらのストリップを市販の切断機により、刃
を要素の幅を決定する位置に設定して、ストリップの縁
方向に切断する。この機械のカッターは往復運動を行
い、これにより、要素の縁部がゲル層間の水和スペース
を一緒に剪断して密封することを防ぐ。

実際に再水和可能構築物を切断する場合、先ず１つの
大きなスタックを切断し、その最も長い縁部に沿ってク
リンプする。次にこのプレス切断形成部に垂直に切断
し、このようにして複数の個別のゲル層スタックが提供
される。次に、スタックの各々が図７に示すようなバイ
オ電極構築物に組み込まれる。

イオン化された薬剤がヒドロゲル層に導入されると、
層は電流が電極に流されるまで薬剤を保ち、維持し、電
流が流れることにより、皮膚を介しての薬剤の送達が引
き起こされる。

完成した乾燥バイオ電極60は接着剤塗被膜、電気コン
タクト要素、水和可能要素、および封じ込めトレーによ
り構成される。乾燥バイオ電極は、プラスチックトレー
に置かれたパッドのように見える。水和可能要素はトレ
ー中の凹部に置かれる。電気コンタクト要素がこの上に
置かれ、水和可能要素および電気コンタクトの両方が接
着剤塗被膜により覆われ、ステープルによりこれに留め
られる。個々の要素を図１に示す。使用のために調製さ
れた組立後の電極を図７に示す。

バイオ電極の実際の使用を実施例３に示す。典型的に
は、使用前に、例えばデキサメタゾン、リドカイン、エ
ピネフリンなどの薬剤を水溶液に溶解し、水和可能要素
16を保持する容器17に加える。電極の表面をこれに沿っ
て軽く押して、水和可能要素に薬剤が均一に分散してい
ることを確認する。水和には短時間しか要しない。次に
プラスチックの封じ込めトレーを取り除いて、バイオ電
極を患者の皮膚に置く。水和可能要素は、皮膚と接触
し、そして水和可能要素より大きい薬剤接着膜と水和し
て、皮膚に穏やかに接着される。皮膚と電気コンタクト
要素との間は接触しない。電気水和可能要素の上にある
コンタクト要素は、例えばIOMED Corp.により市販のPho
resorユニットなどの電源に接続され、薬剤、治療およ
び患者により異なるが、0.1−4mAの電流を数分間流す。

効用 イオン化した薬剤を吸収するイオン導入バイオ電極
は、水和可能要素を備えるように構成される複数の水和
可能ゲル層を有する。各水和可能層は顆粒または繊維に
より、隣接する層から離される。この分離により、経路
または流動チャネルとして作用する連続した層間のスペ
ースが提供される。薬剤の水溶液が導入されると、溶液
はゲル層各々の表面全体にわたり分散する。各層は溶液
を吸収し、保持すると膨張し、層間スペースがなくな
り、スペース化顆粒または繊維をゲルに組み入れる（ス
クロース、あるいは、他のモノサッカライドまたはジサ
ッカライドの場合は、この後溶解する）。この構築物は
本質的には、薬剤溶液を完全に含有するゲルモノリスに
なる。ゲルの一方の側と接触する電気コンタクトに電流
が流されると、ゲルマトリックス中のイオンは皮膚の方
向に向かって、そして皮膚の内部に移動する。水分含有
量が大きいこと、イオンを含有する薬剤溶液が均一に分
散していること、およびゲル材料が柔軟な粘弾特性を有
することにより、適合性および皮膚接触性が向上し、そ
して組織湿潤性が高まる。これによりイオン導入バイオ
電極の性能が向上する。

本発明の上述のおよび他の実施態様は、本発明の範囲
内に属するように意図される。

実施例１ イオン導入バイオ電極のための再水和可能生成物要素の
調製 本実施例は、本発明のイオン導入電極のための水和可
能構築物要素の調製を示す。

水和可能要素の調製プロセスは、切断装置を取り付け
た標準型切断テーブルを使用して、従来の方法で酸化ポ
リエチレン（PEO）スタック材料を切断して、約６イン
チ×13インチのストライプを形成することから始まる。
6x13インチのPEOストライプを平坦なテーブルトップに
置き、２から３インチのライナーをストリップの短い方
の縁部の一方に沿ってゲルから剥した。ライナーを剥し
たストリップの短い方の縁部を、露出したゲルを外向き
にして、剥離ローラークランプに固定した。後に残った
ライナーの残りの部分をPEOの外側を向いた面から引き
離し、この自由縁部を第２のクランプにより固定した。
フッ素塗被トレーを冷却したテーブルに置いてトレーを
冷却し、バキュームを従来の方法で加えて、トレーを定
位置に保持した。トレーを約18゜F（ゲル層の凍結点よ
り低い温度）の定常温度にした。

ゲル層が巻かれた剥離ローラーをフッ素塗被トレーの
縁に沿って整合し、凍結したPEO層の全長にわたって剥
した。基本的にはゲル層を巻き付けたローラーを、冷却
したトレーの一方の縁に沿って整合し、特定の制御速度
で回転させ、ゲル材料の外側に向いた層、すなわち上側
の層を凍結させてトレー上に保持した。これによりロー
ラーが回転を続けると、薄層はローラー上のゲルの残り
の部分から離れて剥がれ、トレー上で凍結した。ゲルの
塊にスクリムが存在しないときは、トレーの温度および
ローラーの回転速度により、トレーに凍結され、ローラ
ーから剥離されるゲル層38の厚さが決定された。スクリ
ムメッシュ材料の層36がPEOの２つの層の間に配置され
ている場合は、スクリムの位置によりPEO層の厚さが決
定された。

次にバキュームを解除して、トレーを冷却したテーブ
ルから下ろして、搬送ラックの棚に載せた。トレーにゲ
ル層を載せたままで、トレーを約55℃に加熱した対流乾
燥チャンバーに入れた。この目的はゲル層を、ゲルを変
質させない温度、典型的には約60℃で乾燥させることで
あった。シートを約90分間または完全に乾くまで乾燥さ
せた。

乾燥したPEOを載せたトレーを、ローラーラックを使
用して乾燥チャンバーから取り出して搬送した。乾燥し
たPEOをフッ素塗被トレーから剥した。余分のPEO層があ
るときは、それを乾燥器に保存した。

トレーから引き離された乾燥ゲル層をスクリーン上に
置き、層を平坦に保つためにクランプで締めた。次にス
クリーンを、膨張水溶液を含有しさらに１リットル当り
50グラムの量の糖を剛化剤として含有する膨張槽装置
に、約２分間浸漬させた。ゲル層を載せたスクリーン
は、穿孔されたフッ素塗被金属シートであった。別のス
クリーンをゲル層の上に重ねてゲル層を平坦に保った。

ゲル層を載せたスクリーンを十分な時間、膨張溶液に
浸漬させると、層が溶液を吸収して膨張し、横方向に拡
張した。次に膨張したゲル層を載せたスクリーンを膨張
溶液から取り出して、先ず約１分間ドリップタンクに立
てて乾燥させた。ドリップ乾燥させたPEOを載せたスク
リーンを搬送ラックに置いて回転させ、段階IIの乾燥機
に入れた。この対流乾燥チャンバーはゲル層を60℃で約
60分間、さらに乾燥させるために使用した。膨張および
最終工程の乾燥の後、得られたゲル層は濡れているとき
とほぼ同じ長さおよび幅であったが、層の厚さは実質的
に減少した。

乾燥および膨張したPEOを搬送ラックに置いて、顆粒
分散ユニットに移した。

プロセスの次の段階では、隣接するゲル層を可能な程
度まで離れた位置に保持するスペーサーとして作用する
ように、顆粒または繊維をゲル層に分散させた。

乾燥および膨張したPEOをスクリーンに載せたまま
で、一度に１個ずつ顆粒ディスペンサの搬送ベルトに移
した。各トレーがディスペンサの下を通過し、面積11x1
7インチに対して1.8gのスクロースを使用して、スクロ
ース粒子を乾燥PEOシートに滴下した。

次に、PEOおよびこれに分散させた顆粒を有するスク
リーンを、ミストステーションに搬送した。ここでPEO
および顆粒をミストにより湿らせた。単に、顆粒または
繊維をゲル層表面に、より良好に保持させるために、細
かい水蒸気またはミストをゲル層に散布した。水蒸気ま
たはミストにより、糖顆粒が部分的に溶解し、ゲル層に
粘着した。使用する水蒸気またはミストは、顆粒が完全
に溶解しないような量とすることが重要である。さもな
くば、顆粒を存在させる主な目的、すなわちゲル層を隣
接する層から離れた状態に維持するスペーサーとして作
用させるという主な目的が失われる。

顆粒を有する湿ったPEOを載せたスクリーンを再び段
階IIの乾燥機に移して、約55℃で約20分間再び乾燥させ
た。

顆粒または繊維をゲル層に固定させた後、ゲル層をス
クリーンから引き離して他のゲル層と積み重ねて、合計
28層の乾燥／顆粒を有するPEOシート層のスタックを形
成した。他の場合には異なる層数とした。しかし、ゲル
層が図１および７に示すようなバイオ電極に組み込まれ
るとき、電源15から電流を受け取る電極14が、治療対象
のヒトの皮膚または組織から十分に離れてこれを焦がす
ことがないように、スタックは必ず十分な数のゲル層と
した。

乾燥したPEO−顆粒シートをスタック整合装置を使用
して配置し、シートスタックとした。スタックをローラ
ーカッターに搬送し、プレス切断装置の上に載せた。次
に、スタックを長手方向に切断し、その結果得られた隣
接する縁部をクリンプするローラープレスによりプレス
切断して、イオン導入電極の水和可能要素を作製した。

実施例２ イオン導入バイオ電極の組立 本実施例は乾燥したイオン導入バイオ電極の組立を示
す。

図１に示すように、実施例１にて得られた水和可能生
成物を電極シートと共に封じ込めトレーに載せ、接着剤
塗被膜により覆った。この乾燥形態でバイオ電極を使用
するまで保存した。

実施例３ バイオ電極の水和および薬剤送達のための使用 本実施例は、水和可能要素の薬剤溶液との水和、およ
び患者への薬剤送達のためのバイオ電極の使用を示す。
図７に手順を概略的に示す。実施例２で示した水和可能
要素（乾燥形態）を載せたトレーの薬剤容器部に、薬剤
溶液を加えた。水和したバイオ電極60を、薬剤が長さ全
体にわたって分散するように強く圧搾した。１−２分間
で、水和可能要素を均一に水和した。

バイオ電極を装着する皮膚部位をアルコールで消毒し
た。この部位が完全に乾いた後、接着剤塗被膜12にステ
ープルにより留められた水和可能生成物および化学的コ
ンタクト要素を含有するバイオ電極を、封じ込めトレー
18から剥して患者の皮膚に装着した。バイオ電極をテー
プで貼付け、圧縮、またはビッド（bid）する必要はな
い。接着膜12によりバイオ電極は定位置に保持される。

電源ユニット15からの接続リード線62を、電極からア
クセスホールを通って突出するタブ64に接続した。電流
2.0mAを20分間流した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペテレンツ，トマツ イー. アメリカ合衆国 ユタ 84108，ソルト レイク シティ，ブレイン アベニュ ー 2520 (72)発明者 ヤコブセン，スティーブン シー. アメリカ合衆国 ユタ 84102，ソルト レイク シティ，イースト 1200 サ ウス 274 (56)参考文献 特開 昭63−24928（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−151982（ＪＰ，Ａ) 実開 昭59−53925（ＪＰ，Ｕ) 米国特許4989607（ＵＳ，Ａ) 米国特許4921475（ＵＳ，Ａ) 米国特許4874388（ＵＳ，Ａ) 米国特許4867166（ＵＳ，Ａ) 米国特許4777954（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61N 1/30 A61N 1/04

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒトまたは動物の皮膚または組織に、薬剤
   をイオン導入法により送達するためのバイオ電極であっ
   て： 接触する位置に置かれるとイオン化薬剤を吸収する水和
   可能構築物であって、薬剤を吸収する少なくとも２つの
   ヒドロゲルシートよりなるスタックと、隣接するシート
   を少なくとも部分的に離れた状態に維持する手段と、該
   シートをスタック状に保持する手段と、を備えた水和可
   能要素； 電界を形成して、イオン化薬剤を、該水和可能要素から
   該バイオ電極が置かれる該皮膚または組織へ移動させる
   ために電流を受け取る電極であって、該水和可能要素に
   近接して該保持する手段に装着される該電極；および 該水和可能要素および該電極を共に保持する手段、を備
   えたバイオ電極。
2. 【請求項２】前記ヒドロゲルシートがポリマーおよび糖
   の組成物を含有し、前記離れた状態に維持する手段が、
   各一対の隣接するヒドロゲルシートの間に配備され、そ
   の間を薬剤が流動することを可能とする顆粒または繊維
   であり、そして該ヒドロゲルシートが、スタックの両側
   の縁部を押圧することによりスタック状に保持される、
   請求項１に記載のバイオ電極。
3. 【請求項３】前記保持する手段が接着膜であり、前記離
   れている顆粒が糖結晶であり、そして前記ポリマーが酸
   化ポリエチレン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアル
   コール、改変スターチ、セルロース、またはこれらポリ
   マーのコポリマーである、請求項２に記載のバイオ電
   極。
4. 【請求項４】ヒトまたは動物の皮膚または組織を介する
   薬剤送達のために該皮膚または組織に置かれるイオン導
   入バイオ電極において使用される水和可能生成物であっ
   て： 薬剤溶液を吸収するために、スタック状に重ねて配備さ
   れる複数のヒドロゲルシート； 隣接するヒドロゲルシートを少なくとも部分的に離れた
   状態にする手段；および 該ヒドロゲルシートを該スタック状に保持する手段、を
   備えた水和可能生成物。
5. 【請求項５】前記ヒドロゲルシートがポリマーおよび糖
   の組成物を含有し、そして前記離れた状態にする手段
   が、隣接するヒドロゲルシートの間に配備された顆粒で
   ある、請求項４に記載の生成物。
6. 【請求項６】前記保持する手段が、前記ヒドロゲルシー
   トの両側面の対応する縁部をクリンプする手段または押
   圧する手段を包含し、そして前記顆粒が糖結晶またはセ
   ルロース粒子である、請求項５に記載の生成物。
7. 【請求項７】ヒトまたは動物の皮膚または組織に薬剤を
   イオン導入法により送達するための乾燥バイオ電極であ
   って： 接触する位置に置かれるとイオン化薬剤を吸収する水和
   可能構築物であって、薬剤を吸収する少なくとも２つの
   ヒドロゲルシートよりなるスタックと、隣接するシート
   を少なくとも部分的に離れた状態に維持する手段と、該
   シートをスタック状に保持する手段と、を備えた水和可
   能要素； 電界を形成して、イオン化薬剤を、該水和可能要素から
   該バイオ電極が置かれる該皮膚または組織へ移動させる
   ために電流を受け取る電極であって、該水和可能要素に
   近接して該保持する手段に装着される該電極； 該水和可能要素および該電極を共に保持する手段；およ
   び 薬剤容器を有する封じ込めトレー、を備えたバイオ電
   極。
8. 【請求項８】前記ヒドロゲルシートがポリマーの組成物
   を含有し、前記離れた状態に維持する手段が、各一対の
   隣接するヒドロゲルシートの間に配備され、その間を薬
   剤が流動することを可能とする顆粒または繊維であり、
   そして該ヒドロゲルシートが、スタックの両側の縁部を
   押圧することによりスタック状に保持される、請求項７
   に記載のバイオ電極。
9. 【請求項９】前記保持する手段が接着膜であり、前記離
   れている顆粒が糖結晶であり、また前記ポリマーが酸化
   ポリエチレン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコ
   ール、改変スターチ、セルロース、またはこれらポリマ
   ーのコポリマーである、請求項８に記載のバイオ電極。
10. 【請求項１０】前記ヒドロゲル要素が薬剤容器に入れら
    れ、イオン化薬剤により水和され、そして水和後、前記
    封じ込めトレーが剥され、水和したバイオ電極がイオン
    導入法により送達するために使用される、請求項９に記
    載のバイオ電極。
11. 【請求項１１】ヒドロゲルの塊から水和可能構築物を調
    製する方法であって： （ａ）該ヒドロゲルの塊からヒドロゲルシートを形成す
    る工程； （ｂ）該ヒドロゲルシートを乾燥させる工程； （ｃ）該乾燥したシートを膨張溶液に入れて、該シート
    に溶液を吸収させ、膨張および横方向に拡張させる工
    程； （ｄ）該膨張したヒドロゲルシートを乾燥させる工程； （ｅ）該シートに顆粒または繊維を分散させる工程；お
    よび （ｆ）該シートを、隣接するシートが該顆粒または繊維
    により少なくとも部分的に離れて維持されるようなスタ
    ック状に配置する工程、を包含する方法。
12. 【請求項１２】前記工程（ａ）が： 前記ヒドロゲルの塊をローラーの外表面に置く工程； 該ヒドロゲルを載せたローラーを凍結トレーの表面に沿
    って回転させ、これによりゲルの外側の層が該テーブル
    に接触すると冷却し、表面が凍結し、該トレーに接着す
    る工程；および 該トレーを該ローラー上に残された該ヒドロゲルの塊か
    ら引き離して、１シートのヒドロゲルを形成する工程、
    を包含し、 そして前記工程（ｂ）が： 該ヒドロゲルシートを対流式オーブンにて45−65℃の間
    の温度で乾燥させる工程を包含する、請求項11に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】前記工程（ｃ）が、 前記ヒドロゲルシートをスクリーン上に置く工程；およ
    び 該ヒドロゲルシートを載せたスクリーンを水溶液に浸漬
    させ、剛化剤が該シートを膨張させ、最後には剛化させ
    る工程；を包含し、 そして前記工程（ｅ）が、 該ヒドロゲルシートが顆粒または繊維ディスペンス機構
    の下を移動することによって、該シート上に顆粒または
    繊維を堆積させる工程；および 水ミストまたは蒸気を、該シートおよび、顆粒または繊
    維に散布して該顆粒または繊維を湿らせ、これらが該シ
    ート上の定位置に保持されることを容易にする工程、を
    包含する、請求項12に記載の方法。
14. 【請求項１４】前記顆粒が糖結晶であり、前記剛化剤が
    スクロースである、請求項13に記載の方法。