JPH09501854A - 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置用の有効成分溶液を含浸できるリザーバー及び該リザーバーの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効成分の溶液を含浸できる分割された物質が詰められたリザーバーは、ａ）前記溶液に対して透過性であり、リザーバーの機械的強度に寄与しうる間隙のある物質でなる支持シート（１）、ｂ）含浸可能な物質の粒子の層（３）及びｃ）支持シート（１）の１つの面と粒子の層（３）との間に配置された当該粒子の層を支持シート（１）上に保持する下地層（２）を包含してなり、この下地層（２）が有効成分溶液と混和する物質でなる。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン 浸透療法装置用の有効成分溶液を含浸 できるリザーバー及び該リザーバーの 製法 本発明は、医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置で使用される有 効成分溶液を含浸できるリザーバーに係り、さらに詳述すれば、当該溶液を含浸 できる分割された物質が詰められたリザーバーに係る。本発明の他の目的は、当 該リザーバーの製法を提供することにある。 イオン浸透療法による医薬品の経皮吸収投与は現在では公知であり、たとえば ヨーロッパ特許出願第409,067号及びPCT出願WO92／10235の如き多数の文献の主 題を構成する技術である（この投与法の本質的特徴に関する詳細については前記 文献を参照する）。 この技術は、溶液とした有効成分を収容するリザーバーを患者の皮膚に対して はり付け、好適に配向する電界の作用によって、イオン化した有効成分を強制的 に皮膚を通過させるものである。このため、平らな電極でリザーバーを覆い、こ の電極と近接する電極（任意に、患者の皮膚に直接はり付けられる）との間で電 位差を生じさせる。リザーバーの頂部にはり付けられ た電極が分極して患者の皮膚下に有効成分のイオンを追出し、これによってイオ ンは患者の血管系に入る。 当該技術の現在の状況では、リザーバーは、一般に、有効成分溶液を含浸でき るヒドロゲルでなる。リザーバーは不変的には当該溶液を保持できない。実際に は、安定性の問題（たとえば、物質の汚染及び／又は不適合性から生ずる問題） を回避するため、乾燥状態に維持され、使用の直前に溶液が含浸される。 使用の便宜のためには、リザーバーに収容されたヒドロゲルへの含浸が迅速（ たとえば１分程度の時間）に行われることが必要である。さらに、ヒドロゲルへ の含浸は均一及び完全でなければならない。 本発明の目的は、迅速、完全及び均一な装荷（load-ing）を示す前記リザーバ ーを製造することにある。 本発明の他の目的は、工業的に利用できる上記リザーバーの製法、すなわち、 できる限り制限された製造コストで多量生産できる方法を提供することにある。 以下の記載を読む際に想起される他の目的と共に、本発明の目的は、有効成分 溶液を含浸できる分割された物質が詰められたリザーバーによって達成されるも のであり、当該リザーバーは、ａ）溶液に対して透過性であり、リザーバーの機 械的強度に寄与できる間隙のある（cavitied）物質でなる支持シート、ｂ）含浸 可能な物質の粒子の層、及びｃ）前記支持シートの１つの面と粒子層との間に配 置された支持シート上に粒 子層を保持するための下地（substrative）層を包含してなり、前記下地層が有 効成分溶液と混和性の物質でなることを特徴とする。 かかる含浸可能な粒状物質を使用することにより、有効成分溶液の吸収のため に大きい面積を提供でき、リザーバーの含浸を促進させる。粒子層の厚さは、好 ましくは、これら粒子の平均粒径程度であり、リザーバーにおける迅速かつ均一 な溶液の拡散を保証する。リザーバーに含浸される有効成分溶液に対する下地層 の混和性は、このリザーバーとリザーバーを受容するようにデザインされた電極 との間の電気的連続性を保証する。 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置に属するかかる電極上に固 定させるため、リザーバーを両面接着シートでライニングし、支持シートに、該 支持シートの下地層が被覆された面とは逆の面で結合させる。この接着剤シート は、溶液と電極との間の電気接触を確実なものととするため、規則的にオープン ワーク（open−work）されている。 本発明によれば、リザーバーの下地層は、好ましくは、グリセリン、ジアセチ ン、ホモアセチン、ポリエチレングリコールでなる群から選ばれる物質の１つで なる。 さらに、本発明によれば、リザーバーに沿って並ぶ含浸可能な分割された物質 は、好ましくは、セルロー ス誘導体（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メ チルセルロース）、アクリル酸、メタクリル酸及びこれらのエステルの重合体及 び共重合体、ポリアルキレングリコールゲル、ポリビニルピロリドン及びその誘 導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及び誘導体、天然ゴム、水溶 性アミル酢酸誘導体及び共重合体（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の 中から選ばれる。 本発明は、本発明によるリザーバーを製造する方法を提供するものであり、該 製法は、（ａ）支持シートの１つの面を下地製品の接着剤層で被覆し、及び（ｂ ）このようにして形成した層に、有効成分溶液を含浸できる物質の粒子をつける ことを特徴とする。支持シートはバンド形であり、このバンドの１つの表面に下 地製品を被覆するためのステーションを通り、ついでバンド上に形成された下地 製品の層に粒子をつけるためのステーションを通る。本発明の好適な具体例によ れば、接着剤の下地層上で含浸可能な物質の粒子を篩通しすることによってバン ドに粒子がつけられる。 このようにして製造されるバンドは高速で製造装置を通過し、これにより低コ ストで多量製造される。ついで、バンドは自動的に融着、切断され、得られた切 断片が本発明によるリザーバーを構成する。 本発明の他の特徴及び利点は、以下の記載を読み、添付図面を精査する際に想 起されるであろう。 添付図面において、図１は、本発明によるリザーバーの好適な１具体例の透視 断面図である。 図２は、本発明によるリザーバーを構成する各種製品層を示す図１のＡ部の拡 大図である。 図３、４及び５は、図１及び２に示すリザーバーを製造するための本発明によ る方法を実施する際に使用する装置における各ステーションのダイアグラムであ る。 図１に示されるように、本発明によるリザーバーは、平らな方形片（たとえば 、６ｃｍ×２ｃｍの面積を有する）の形である。リザーバーは、有効成分溶液を 含浸できる物質を包含していなければならず、たとえば、この溶液１〜２ｍｌを 保持できるものでなければならない。 この目的のため、リザーバーは、本質的に、間隙のある物質でなる支持シート １を包含してなり、該シート１はその一方の面上に付着した下地物質の層２を有 し、有効成分溶液を含浸できる分割された物質の粒子の層３を接着力によって保 持しうる表面を有する。 接着剤の下地層２自体は支持シート１を構成する物質の間隙に入り込み、この シート上への下地層の良好な接合が保証される。含浸可能な物質の粒子４₁、４₂ 、４₃、４₄等は、接着剤層２全体に均等に分散され、こ の層によってこの分散状態に保持される。 このように、層３は、粒子の総面積に関する利点のため、有効成分溶液が含浸 される際、大きい吸収面積を提供する。 当該層における溶液の均一な分散は、この層の厚さが小さいこと（粒子の平均 直径程度である）及び平坦であることによっても促進される。 本発明によるリザーバーの第１の具体例によれば、このリザーバーは層１、２ 及び３によってのみ構成される。 しかしながら、好適な具体例によれば、リザーバーの結合は、粒子４_iの層を 覆って、これらの粒子を支持シート１に対して正確に保持されたままに維持する カバーシート５によって補強される。 このように構成されるリザーバーは、支持シートの側で、たとえば銀／塩化銀 の電導層によって形成される電極上に固定されなければならない。この固定は、 初めにリザーバー又は電極に取付けられた両面接着剤シートを使用して便宜的に 行われる。 本発明によれば、このシートのリザーバーへの接合は、支持シート１の面１₁ 上に、電気絶縁物質製のオープンワーク物質（たとえば、細かい網目）でなるシ ート６を配置することによって改善される。カバーシート５と同様に、シート６ は、その横方向の縁１６、１７に近接する支持シートの端で該支持シートに融着 される。両面接着剤シート（図示していない）の１つの面は網目６（これ自体支 持シート１に対して配置されている）に結合され、接着剤シートの他の面は電極 の表面に対して当接するものである。 この網目が存在しない場合、たとえばグリセリン（下地表面を構成する）を含 む支持シート上に接合できないことが理解されるであろう。リザーバー全体の接 合は、縁１６、１７の近くで形成された融着部によって行われる。 カバーシート５から網目６に接合する電極までのリザーバーの電気的連続性は 、シート１及び５を構成するための間隙のある物質及び有効成分溶液と混和性の 下地層２を使用することによって達成される。この溶液は、たとえばイオン浸透 療法の助けによって医薬品の経皮吸収投与のため、患者の皮膚上にリザーバー／ 電極構体をはり付ける直前に、注射器を使用してリザーバーに注入される。つい で、溶液は粒子４_i、下地層２及び間隙のあるシート１及び５を満たす。リザー バーを電極上に固定する両面接着剤シートは、たとえば支持体及び電導性接着剤 製品によって形成される。接着剤シートへの電気的連続性も、前記シートをオー プンワークして、有効成分溶液がこのシートを通って電極を湿潤できるようにす ることによって達成される。 シート又は層１〜６を構成するためには各種の材料が使用できる。支持シート １及び（任意の）カバーシ ート５の場合、本発明によれば、薄い織物状又は不織布状材料、フェルト、網目 又は開放孔（open−pored）プラスチックフォームシートを使用することが提案 される。この材料は充分に細かくかつオープンワークされていなければならず、 有効成分溶液を含浸する粒子４_iで形成されるゲルが通過しないように１０〜５ ０ｇ／ｍ²、好ましくは１５ｇ／ｍ²程度である。シート１及び５を構成する材料 は好ましくは重合体（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、 ポリエステル、ポリウレタン、セルロース、ビスコース、オレフィン共重合体、 ポリ塩化ビニル、セルロース系、アクリル系又はメタクリル系重合体）である。 支持シート１を充満する下地層２は、有効成分の水溶液と混和する液体でなる 。この液体は、支持シート１から流出しないほど充分に粘稠であり、支持シート の表面上に付着する吸収体粒子４_iを保持するに充分な接着性でなければならな い。その粘度は好ましくは100〜1000cpsである。この目的のため、グリセリン、 ジアセチン、ホモアセチン、低分子量のポリエチレングリコール（又はポリオキ シエチレン）又は同等の特性を発揮する各種物質（これらは当業者によって容易 に選択される）が使用される。 吸収体粒子４_iを構成する物質は、好ましくは親水性又は水溶性重合体の中か ら選ばれる。これら物質は、粉末状、フレーク状又は繊維状である。この分割さ れ た形状は、電極表面における毛管作用による液体の分散を促進する。この物質は 、別々のものとして又は混合物として次のものの中から選ばれる。 −ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースの如 きセルロース誘導体； −アクリル酸、メタクリル酸及びこれらのエステルの超吸収性の重合体及び共重 合体； −ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール； −ポリビニルピロリドン及び誘導体； −ポリビニルアルコール； −ポリアクリルアミド及び誘導体； −天然ゴム、ガーゴム、キサンタンゴム、ペクチン、カラギーナン、ノウゼンカ ズラ粉末（carob flour）、多糖； −水溶性アミル酢酸誘導体； −共重合体（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）。 粒子４_iは、上述の物質の混合物（任意に、綿の如き親水性織物繊維を添加し たもの）から調製した固体層を粉砕することによっても得られる。この技術は、 正しく下地体が被覆されている支持シート１の上に、各種物質及び織物繊維の混 合物を直接付着させる際に好適である。 本発明によれば、得られる粒子は、好ましくは８０〜250μｍの平均直径を有 し、厚さ100〜200μｍの下地層上に３０〜250ｇ／ｍ²の厚さ約300μｍの薄い層 として付着される。 たとえば不織布製の間隙のある支持シート上へのグリセリンの如き下地層の付 着は、この層のいくつかの種類の表面不均質性を生ずるが、これは下地層が付着 される間隙のある表面自体の不均一性を複写するものである。この欠点を解消す るため、本発明によれば、グリセリン層を付着させる前に、不織シートをポリオ キシエチレングリコール又は他の同等の物質で被覆する。このため、支持シート １を剥離保護シート（たとえば、シリコーン被覆紙）上に置き、これによって全 体に充分な機械強度を与える。ついで、ローラー、スクレーパー等を使用する公 知のコーティング技術によってシートを被覆し、このようにして被覆した不織シ ートを乾燥させる。シリコーン被覆紙を除去した後、支持シートの両面は非常に 平滑となる。このため、JANSSEN CHEMICA社によって市販されている分子量300,0 00を有するポリオキシエチレンヒドロゲル（２％溶液）を使用できる。このよう にして平滑なものとした不織シートでは、均一な厚さ及び良好な表面条件を有す るグリセリン層が形成される。 本発明によるリザーバーの好適な製造法を開示するため、添付図面の図３〜５ を参照する。この方法によ れば、まず初めに、支持シート１の上に、たとえばグリセリンの下地層を約７５ ｇ／ｍ²で付着させる。このため、支持シート１を構成する材料（たとえば不織 布）のバンドを形成し、その機械的強度を補強する剥離シリコーン被覆保護紙の バンドでライニングする。ついで、このバンドをグリセリン−コーティングステ ーションを通過させる。図３は、かかるステーションを概略して示す。バンド１ 及びシリコーン紙はローラー７によって駆動されてスクレーパー８の下を通る。 このスクレーパーは、当業者にとって公知の手段（図示していない）によって補 充される予備を形成するグリセリンのメニスカスを保持することによって層の厚 さを調整する。 明らかなように、図３に示すものの代わりに、他の公知のコーティング技術を 使用することができる。このように、操作法は、トランスファーローラーによる 、カレンダーによる、パッドの適用による、噴霧による、又は染色で使用される 各種の技術（たとえばシルクスクリーン法）によるコーティングを包含するもの である。 グリセリンが被覆されたバンドを、たとえば図４に示すものの如きパウダリン グ（powdering）ステーションを通過させる。このステーションはホッパー９を 包含するものであり、ホッパーの底は篩１０（好ましくは振動篩）で閉止されて いる。ホッパー内には、脱 水された粉末状のヒドロゲル（本発明によるリザーバーにおける有効成分溶液を 含浸できる物質を構成する）が充填されている。粉末は篩からランプ１１上に落 下し、該ランプは、ローラー１２によって発生された駆動力によりこのランプの 下を通る支持バンド１の上に形成されたグリセリン層の表面全体に均等に粉末を 分散させる。このローラーは、これまでバンド１を支持していたシリコーン被覆 紙のバンド１３を剥離するためにも使用される。グリセリン層の表面上に固定さ れた粉末状ヒドロゲルの層３でライニングされたバンド１は、つづいて図５に示 すステーションを通り、ローラー１４でカバーシートのバンド５及びローラー１ ５で網目のバンド６を組合せる（これらの要素５、６が本発明によるリザーバー に合体される場合）。 バンド１、５及び６の結合は、各種の技術（たとえば、結合されたバンドの表 面全体に規則正しく分布する点でのホットカレンダーリングによる融着又は同様 に分布する接着剤スポットによって合体させること）によって補強される。 このようにして形成されたバンド複合体を、形成された各リザーバーの横方向 の縁１６及び１７で最終的に熱密封又は融着させ（図１参照）、各リザーバーを 分離するために、これらの縁の各々で切断する。このリザーバーを４つの縁すべ てで融着させる必要はないことが理解されるであろう。 当該明細書の前段部分で述べた目的に従って、上述の製法（連続して移動する バンドを使用し、自動的に融着させ、切断する）は高生産速度、従って低生産コ ストを可能にするものである。 明らかなように、本発明は、単なる実施例として例示した上述の具体例に限定 されない。このように、篩通し以外のパウダリング技術として、たとえばノズル を介する粉末の吹付け、接着剤表面を有する被覆バンドを流動粉末床を通過させ ること等を利用することもできる。同様に、リザーバーは電極と一体的なものと しても形成され、一方を他方の上に配置するために両面接着剤を使用することも できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置で使用される有効成分の 溶液を含浸できるリザーバーにおいて、この溶液を含浸できる分割された物質が 詰められた前記リザーバーが、ａ）前記溶液に対して透過性でありかつリザーバ ーの機械的強度に寄与する間隙のある物質でなる支持シート（１）、ｂ）含浸可 能な物質の粒子の層（３）及びｃ）前記支持シートの１つの面と前記粒子の層（ ３）との間に配置された粒子の層を支持シート（１）の上に保持する下地層（２ ）を包含してなり、前記下地層（２）が前記有効成分溶液と混和性の物質でなる ことを特徴とする、リザーバー。 ２ 前記粒子の層（３）の厚さがこれら粒子の平均サイズ程度である、請求項１ 記載のリザーバー。 ３ 前記支持シート（１）に、該シートの前記下地層（２）が被覆された面と逆 の面で結合する両面接着剤層がライニングされてなる、請求項１又は２記載のリ ザーバー。 ４ 前記接着剤シートが、他の面によって、電極を構成する金属層上に結合され てなる、請求項３記載のリザーバー。 ５ オープンワーク物質のシート（６）が前記支持シート（１）及び両面接着剤 シートとの間に配置されてなる、請求項３又は４記載のリザーバー。 ６ 間隙のある物質でなる支持シート（１）が、下地層の付着前に、ポリオキシ エチレンヒドロゲルで充満されてなる、請求項１〜５のいずれか１項記載のリザ ーバー。 ７ 含浸可能な物質の粒子の層（３）を覆う間隙のある物質でなるカバーシート （５）を包含してなる、請求項１〜６のいずれか１項記載のリザーバー。 ８ 前記リザーバーを形成する各種シート及び層を配置し、縁で相互に溶着させ てなる、請求項１〜７のいずれか１項記載のリザーバー。 ９ 前記支持シート（１）が、織物状又は不織布状の物質、フェルト、網目、ポ リエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、セル ロース、ビスコース、オレフィン系共重合体、ポリ塩化ビニル、セルロース系、 アクリル系又はメタクリル系重合体でなる群から選ばれる重合体成分でなる間隙 のあるフォームでなる群から選ばれる製品の１つでなるものである、請求項１〜 ８のいずれか１項記載のリザーバー。 10 前記下地層（２）が、グリセリン、ジアセチン、ホモアセチン、ポリエチレ ングリコールでなる群から選ばれる物質の１つでなるものである、請求項１〜９ のいずれか１項記載のリザーバー。 11 前記含浸可能な分割された物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシエチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセル ロースの如きセルロース誘導体；アクリル酸、メタクリル酸及びこれらのエステ ルの重合体及び共重合体；ポリアルキレングリコールゲル；ポリビニルピロリド ン及びその誘導体；ポリビニルアルコール；ポリアクリルアミド及び誘導体；天 然ゴム；水溶性アミル酢酸誘導体；及び共重合体（メチルビニルエーテル／無水 マレイン酸）でなる群から選ばれる物質の１つでなるものである、請求項１〜10 のいずれか１項記載のリザーバー。 12 前記含浸可能な分割された物質が８０〜250μｍの粒子でなり、下地層（２ ）の上に付着された前記物質の層（３）が最大厚さ約300μｍを有するものであ る、請求項１１記載のリザーバー。 13 前記カバーシート（５）及び支持シート（１）が同じ群の重合体物質でなる ものである、請求項７又は９記載のリザーバー。 14 前記オープンワーク物質の層（６）が、重合体物質の網目、フェルト、織布 又は不織布でなるものである、請求項５〜１３のいずれか１項記載のリザーバー 。 15 請求項１〜１４のいずれか１項記載のリザーバーを製造する方法において、 （ａ）支持シート（１）の１つの面を下地製品の接着剤層（２）で被覆し、（ｂ ）このようにして形成した層に、前記有効成分溶液を含浸できる物質の粒子（４_i ）をつけることを特徴とす る、リザーバーの製法。 16 前記支持シート（１）がバンド形であり、該バンドを、このバンドの１つの 面に下地体物質を被覆するステーション（７，８）、ついでバンド上に形成され た当該物質の層に粉末をつけるパウダリングステーション（９，１０，１１）を 通過させる、請求項１５記載のリザーバーの製法。17 移動するバンドに剥離保 護物質のバンド（１３）をライニングする、請求項１６記載のリザーバーの製法 。 18 下地体物質で被覆するためのステーション（７，８）を通過させる前に、ラ イニングしたバンドにポリオキシエチレンヒドロゲルを充満させ、ついで乾燥さ せる、請求項１７記載のリザーバーの製法。 19 前記パウダリングステーション（９，１０，１１）の出口で、保護バンド（ １３）を剥がし、下地体被覆しかつ粉末をつけたバンド（１，２，３）を、つい で粉末の層（３）を覆うオーブンワーク物質製のカバーシートバンド（５）と、 支持体被覆しかつ粉末をつけたバンド（１，２，３）の他の面に当接する網目バ ンド（６）との間を通過させる、請求項１７又は１８記載のリザーバーの製法。 20 得られたバンド生成物をリザーバーの最終寸法に均一に融着させ、ついで各 リザーバーに分離するため、これら融着部（１６，１７）に沿って切断する、請 求項１９記載のリザーバーの製法。 21 得られたバンド生成物を、その結合を補強するため、ホットカレンダー処理 する、請求項１９記載のリザーバーの製法。 22 含浸可能な物質の粒子を篩通して、接着剤の下地層（２）の上に該粒子の層 を形成させる、請求項１５〜２１のいずれか１項記載のリザーバーの製法。