ES2292171T3 - Composicion, dispositivo y metodo par administrar un agente por electrotransporte. - Google Patents
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Abstract
SE FACILITA UNA COMPOSICION QUE CONTIENE UN MEDICAMENTO A UTILIZAR POR ELECTROTRANSPORTE. LA COMPOSICION INCLUYE UN MEDICAMENTO A ENVIAR A TRAVES DE UNA SUPERFICIE CORPORAL (P.E. LA PIEL) DEL PACIENTE, Y UN MEJORADOR DE LA PERMEABILIDAD QUE ES SOLIDO O SEMISOLIDO A TEMPERATURAS NORMALES DURANTE EL ALMACENAMIENTO DE MEDICAMENTOS (P.E. TEMPERATURAS DEL MENOS 25 C). LA COMPOSICION DE LA INVENCION PUEDE APLICARSE DESDE UN DISPOSITIVO (10) APROPIADO PARA EL SUMINISTRO POR ELECTROTRANSPORTE. METODO PARA AUMENTAR LA TASA DE SUMINISTRO DEL AGENTE POR ELECTROTRANSPORTE Y REDUCIR LA RESISTENCIA DE LA SUPERFICIE CORPORAL QUE DESCANSA EN LA APLICACION DE LA COMPOSICION DE LA INVENCION EN LA SUPERFICIE CORPORAL, Y EN LA APLICACION DE CORRIENTE ELECTRICA EN LA COMPOSICION Y SUPERFICIE CORPORAL.
Description
Composición, dispositivo y método para
administrar un agente por electrotransporte.
Esta invención se refiere en general a
potenciadores de permeación para administración de agentes por
electrotransporte a través de una superficie corporal. Más en
particular, esta invención se refiere a una composición que utiliza
un potenciador de permeación que es sólido a las temperaturas que se
encuentran durante la manufactura y/o almacenamiento de la
composición, siendo la composición útil en dispositivos de
administración con electrotransporte.
En el campo de la administración de fármacos, se
han dedicado cada vez más esfuerzos al desarrollo de dispositivos y
métodos con reducción de la incomodidad para los pacientes. Algunos
de estos esfuerzos han sido enfocados hacia métodos de
administración de fármacos continua y controlada, para proporcionar
al organismo concentraciones de fármaco más uniformes a lo largo de
un tiempo. La administración transdérmica de fármacos ofrece
mejoras sustanciales sobre los métodos de administración
tradicionales. La administración transdérmica de un agente, tal
como se utiliza aquí, es, en sentido amplio, la administración de un
agente a través de una superficie corporal, tal como la piel,
mucosa o uñas.
Un tipo de administración transdérmica de agente
es el electrotransporte, es decir, la administración transdérmica
auxiliada eléctricamente. "Electrotransporte" se refiere en
general al paso de una substancia a través de un substrato
corporal, tal como la piel, membranas mucosas o uñas, inducida, al
menos parcialmente, por el paso de una corriente eléctrica. Por
ejemplo, se puede introducir un agente terapéutico en el cuerpo
humano por electrotransporte. Un procedimiento de electrotransporte
ampliamente utilizado, la iontoforesis, supone el transporte
inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro
tipo de electrotransporte, supone el movimiento de un líquido a
través de una membrana biológica (por ejemplo la piel) bajo la
influencia de un campo eléctrico. Otro tipo de electrotransporte,
la electroporación, supone el transporte de un agente a través de
poros que existen transitoriamente formados en una membrana
biológica bajo la influencia de un campo eléctrico. En cualquier
proceso de electrotransporte dado, sin embargo, más de uno de estos
procesos puede tener lugar simultáneamente en una cierta medida.
Según esto, el término "electrotransporte" se utiliza aquí en
su interpretación más amplia posible incluyendo el transporte
potenciado o inducido eléctricamente de un agente que puede estar
cargado o no cargado, o una mezcla de ellos, independientemente del
(de los) mecanismo(s) específico(s) de
transporte.
Una meta común del diseño de dispositivos de
administración transdérmica y de la selección de composiciones de
administración es el incremento del suministro de un agente al
organismo. La piel funciona como una barrera primaria a la
penetración de sustancias externas al cuerpo y representa una gran
resistencia al transporte transdérmico de fármacos a la circulación
sistémica. De aquí que se hayan hecho serios esfuerzos enfocados
hacia la reducción de esta resistencia o al potenciamiento de la
permeabilidad de la piel para el suministro de agentes
terapéuticos.
En la técnica se han descubierto varios métodos
para el incremento de la velocidad de suministro transdérnico por
difusión de fármaco. Por ejemplo, se han empleado capas de respaldo
impermeables al fármaco, hechas de metal, plástico u otros
materiales, en parches para la piel, con el fin de limitar la
difusión del fármaco fuera de la piel y, por tanto, incrementar la
difusión del fármaco a la piel. Se ha logrado además una velocidad
de absorción incrementada de un agente a la piel por ajuste de la
temperatura y humedad relativa de la atmósfera adyacente. Se han
utilizado promotores de absorción químicos o potenciadores de
permeación, ya sea como componentes integrales de una composición
terapéutica transdérmica o aplicada a la piel antes del agente
terapéutico. Por ejemplo, en la patente WO 90/08547 se describe una
composición para administración pasiva de ácido salicílico, que
comprende dialcoholes alifáticos, un éster de un alcohol mono o
polihidroxílico, y un ácido graso saturado. En la patente WO
89/00853 se describe otra composición que contiene un
1,2-dialcohol alifático tal como propano- o
butano-diol, y un aceite graso, tal como
triglicérido y sus derivados de ácido graso. Además, las Patentes
estadounidenses 4.605.670 y 5.128.376 describen la administración
percutánea pasiva de un agente activo en una composición que
contiene una mezcla de
- 1)
- un éster de ácido alifático de C_{7}-C_{18} y un alcohol, un monoalcohol alifático de C_{8}-C_{26} o mezclas de ellos,
- 2)
- amidas cíclicas de C_{4}-C_{6} tales como pirrolidonas, y
- 3)
- dialcoholes, trialcoholes o mezclas de ellos.
De los últimos compuestos se dice que
incrementan la velocidad de absorción percutánea del agente. Estos
métodos pasivos, sin embargo, han mostrado en general una eficacia
limitada para incrementar significativamente la cantidad de agente
suministrado, en particular en el caso de agentes ionizables.
Con el fin de resolver la limitación de los
flujos de fármaco transdérmicos inherentes al transporte
transdérmico pasivo (es decir de difusión), se ha utilizado el
transporte de fármacos transdérmico auxiliado eléctricamente. Los
dispositivos de electrotransporte requieren típicamente al menos dos
electrodos, estando ambos en contacto eléctrico con alguna porción
de la piel, uñas, membranas mucosas, u otras superficies de
membrana corporal. Un electrodo, citado comúnmente como electrodo
"donador" o electrodo "activo", es el electrodo desde el
que se suministra el agente, fármaco o precursor de fármaco al
cuerpo. El otro electrodo, llamado típicamente
contra-electrodo, electrodo "contrario" o de
"retorno", sirve para cerrar el circuito eléctrico a través
del cuerpo. Por ejemplo, si el agente que se administra está cargado
positivamente, es decir, es un catión, entonces el ánodo será el
electrodo activo o electrodo donador, mientras que el cátodo servirá
de para completar el circuito. Alternativamente, si el agente está
cargado negativamente, es decir, es un anión, entonces será el
cátodo el electrodo donador. Además, se pueden utilizar ambos, ánodo
y cátodo, para administrar fármacos, si los fármacos que se
administran están sin cargar/son neutros o si se van a administrar
ambos: fármaco aniónico y catiónico. Según esto, se forma un
circuito eléctrico completo por contacto eléctrico de la fuente de
energía al electrodo donador, el electrodo donador al cuerpo, el
cuerpo al contra-electrodo, y el
contra-electrodo a la fuente de energía. Además, el
sistema de administración de electrotransporte requiere
generalmente al menos un depósito o fuente del agente o fármaco que
se suministra al cuerpo. Entre los ejemplos de tales depósitos del
agente se incluyen bolsas o cavidades, una esponja o apósito
porosos, y un cuerpo de gel preformado. Estos depósitos de agente
están conectados eléctricamente al ánodo o cátodo de un dispositivo
de electrotransporte para proporcionar una fuente fija o renovable
de uno o más agentes o fármacos. Además, los sistemas de
administración de electrotransporte tienen, típicamente, una fuente
de energía eléctrica independiente, por ejemplo una o más pilas, y
muchos tienen un controlador eléctrico diseñado para regular el
flujo de la corriente eléctrica a través de los electrodos y, por
tanto, la velocidad de suministro del fármaco. Los electrodos
donador y contra-electrodo se conectan a polos
opuestos de la fuente de energía. Alternativamente, se puede
suministrar la energía necesaria, al menos en parte, por un par
galvánico formado por contacto de dos electrodos hechos de
materiales distintos.
Los potenciadores de permeación de la piel han
sido utilizados en la administración transdérmica de fármacos por
electrotransporte. Véase, por ejemplo Sanderson y col, Patente
estadounidense número 4.422.726 y Francoeur y col. Patente
estadounidense 5.023.085. La Patente europea 0552879 describe la
administración transdérmica iontoforética de agentes con la ayuda
de un grupo ampliamente descrito de "modificadores de lípidos".
Los modificadores se describen en general como compuestos de
fracciones y cadenas alifáticas de C_{5}-C_{28}
tales como hemiacetales, amidas, acetales, alcoholes, ácidos
carboxílicos, ésteres, y otros, pero no contienen más de
50-60 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden
citar varios dioxolanos, un carbonato alifático y pirrolidona.
La utilidad práctica de los potenciadores de
permeación por electrotransporte queda limitada generalmente por la
aparición de interacciones adversas entre el potenciador y el
fármaco, entre el potenciador y la superficie corporal, o entre el
potenciador y los componentes del dispositivo, (véase
"Potenciadores de la permeación compatibles con los sistemas de
administración transdérmica de fármacos: Parte II: Consideraciones
del diseño del sistema"; Pharm. Tech. páginas
54-60 (Octubre 1990). La utilización de un
potenciador de permeación líquido en un dispositivo de
electrotransporte, destinado a tener una vida en depósito de varios
meses o más, puede presentar problemas potenciales. Por ejemplo,
la complejidad del proceso de manufactura aumenta cuando deben
incorporarse líquidos desde el principio al dispositivo de
administración. Además, algunos potenciadores orgánicos líquidos,
tales como etanol u otros, pueden disolverse, o reaccionar con
componentes adhesivos utilizados en la estructura del dispositivo
de administración. Los potenciadores líquidos pueden reducir también
la vida en depósito de un dispositivo como resultado de
interacciones inherentes al mismo en un contacto a largo plazo con
los polímeros presentes en los depósitos o con los materiales
utilizados en sus porciones aislantes. Además, los líquidos tienden
a promover la corrosión de componentes metálicos (por ejemplo,
componentes eléctricos, huellas de circuitos, los electrodos, etc.)
en dispositivos de electrotransporte.
Por tanto, existe aún la necesidad de
potenciadores de permeación sólidos, especialmente los que pueden
proporcionarse en un estado sólido, seco, a dispositivos de
administración por electrotransporte.
Las composiciones descritas en
EP-A-0242643 describe composiciones
para la administración nasal de fármacos que comprenden al menos un
fármaco, polisorbato-80 y un agente tensioactivo
no-iónico que potencia la absorción del fármaco.
La Patente
DE-A-3714486 describe un agente de
desinfección para empapar toallas o para uso en pulverizaciones que
incluye al menos un alcohol de C_{2}-C_{4},
aceite de lavanda y nonoxinol-9.
Esta invención se refiere a un dispositivo que
puede suministrar un agente beneficioso a través de una superficie
corporal de un paciente por electrotransporte como se define en la
reivindicación 1. Se refiere también a ciertas nuevas composiciones
de electrotransporte que son adecuadas para uso en tales
dispositivos como se define en la reivindicación 13.
La composición utilizada en la invención
incrementa el flujo por electrotransporte de un agente a través de
una superficie corporal sin que tenga un impacto adverso substancial
sobre los componentes del dispositivo utilizado. La composición se
proporciona preferiblemente en forma seca, hidratable, y, por tanto,
evita ciertas complicaciones en la producción de dispositivos de
electrotransporte, así como cualquier daño a adhesivos, componentes
metálicos, componentes eléctricos, componentes poliméricos y otras
partes de los dispositivos, que presentan por lo general problemas
con potenciadores de permeación líquidos. Una composición comprende
un agente destinado a ser suministrado a través de una superficie
corporal, tal como un fármaco, profármaco, o similar, y un
potenciador de permeación que es sólido o semisólido a las
temperaturas encontradas normalmente durante la manufactura y/o
almacenamiento de compuestos farmacéuticos (por ejemplo, el
potenciador está en estado sólido o semisólido a temperatura de
hasta aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente 35ºC, y
más preferiblemente hasta aproximadamente 50ºC). Preferiblemente, el
agente y el potenciador de permeación están contenidos en un
depósito de donador de un dispositivo de electrotransporte. Más
preferiblemente, el depósito está substancialmente
no-hidratado hasta el momento del uso.
El potenciador utilizado en la presente
invención es capaz de incrementar la velocidad del suministro por
electrotransporte del agente a través de la superficie. Los
potenciadores de permeación preferidos incluyen dodecanol y
dodecano dioles. De ellos, el más preferido es el
1,2-dodecano diol. Otra clase de potenciadores de
permeación preferida incluye sales de dodecil piridinio,
N-dimetildodecilamina, sales de
octil-N,N-dimetildodecilamino, y
dodecanoato de
1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno.
Otra clase de potenciadores de permeación
preferidos tiene la fórmula química:
donde
n es un entero de 2 a 100;
R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado
o insaturado de C_{4}-C_{18}; y
R_{2} es H o CH_{3}-
Otra clase de potenciadores de permeación
preferidos tiene la fórmula química:
donde
n es un entero de 2 a 100, y preferiblemente un
entero de 10 a 100.
R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado
o insaturado de C_{4}-C_{18}; y preferiblemente
un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de
C_{8}-C_{14}; y
R_{2} es H o CH_{3}-.
Otra clase de potenciadores de permeación
preferidos tiene la fórmula química:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de
C_{8}-C_{9};
n1 es un entero de 1 a 50; y
R_{2} es H o CH_{3}-
La presente invención es particularmente
adecuada para incrementar la velocidad de administración de un
agente por electrotransporte a través de una superficie corporal.
Esto se consigue por colocación de un depósito que contiene el
agente y un potenciador de permeación tal como aquí se describe,
depósito que está hidratado al menos inmediatamente antes del uso,
en una relación de transmisión de agente y potenciador con una
superficie corporal (por ejemplo la piel) y aplicando de una
corriente eléctrica a través del depósito y la superficie del
cuerpo.
La Figura 1 muestra una vista en sección de un
modo de realización de un depósito de electrotransporte según la
presente invención.
La Figura 2 muestra una vista en sección de una
celdilla de dos compartimentos utilizada para ensayo in vitro
del flujo de fármaco por electrotransporte en la presencia de
varios potenciadores de permeación.
Esta invención proporciona un dispositivo para
suministrar por electrotransporte un agente beneficioso
electrotransportable a través de una superficie corporal de un
paciente, dispositivo que contiene una composición que incluye un
agente terapéutico beneficioso y un potenciador de permeación. Según
un modo de realización de la invención, el potenciador de
permeación es sólido o semisólido a las temperaturas normalmente
encontradas durante la manufactura y/o almacenamiento de productos
farmacéuticos, por ejemplo, a una temperatura de hasta
aproximadamente 25ºC, más preferiblemente a temperaturas de hasta al
menos aproximadamente 35ºC, y lo más preferiblemente a temperaturas
de hasta al menos aproximadamente 50ºC, lo que permite que
permanezcan en forma sólida en el caso en que la temperatura de la
composición, o el dispositivo de electrotransporte que contiene la
composición, alcance altas temperaturas durante la manufactura,
distribución, manejo y/o almacenamiento. La composición está
contenida en un depósito de donador de un dispositivo de
electrotransporte. El depósito puede tener la forma de matriz
polimérica que contiene la composición. Más preferiblemente, el
depósito es una matriz substancialmente
no-hidratada que se hidrata inmediatamente antes del
uso. De esta manera se combinan las ventajas del transporte
inducido eléctricamente con el potenciamiento del flujo de un
potenciador de permeación, en una composición y dispositivo con el
resultado de una prolongada vida en depósito, mientras que se
eliminan las características perjudiciales (por ejemplo, corrosión
incrementada y/o interacciones adversas con otros componentes (por
ejemplo adhesivos) con la esperada reducción de vida en depósito) de
los potenciadores de permeación líquidos y dispositivos de
electrotransporte que los contienen.
El término "semisólido" se utiliza aquí
incluyendo los potenciadores de permeación que son cerosos a los
intervalos de temperatura especificados. Los potenciadores de
permeación sólidos/semisólidos utilizados en este modo de
realización de la presente invención tienen la ventaja adicional de
que son más fáciles de añadir a la matriz de depósito de un
dispositivo de administración por electrodepósito (por ejemplo por
una operación de mezclado en seco) durante la manufactura de tales
dispositivos comparados con los potenciadores de permeación
líquidos. La mayor parte de los problemas y costes relacionados con
el contenido, medida y reactividad de potenciadores líquidos de
permeación se reducen o eliminan por utilización de los presentes
potenciadores de permeación sólidos/semisólidos. La incorporación
de potenciadores de permeación sólidos/semisólidos como sustitutos
para potenciadores líquidos reduce o elimina la mayoría de los
problemas que aparecen como consecuencia de su contacto prolongado
con adhesivos tales como los adhesivos de silicona, y otros
componentes de los dispositivos de electrotransporte.
Preferiblemente, los potenciadores de permeación utilizados en la
invención son al menos parcialmente solubles en soluciones acuosas
a las temperaturas de funcionamiento del dispositivo, es decir,
aproximadamente 20º a 40ºC. La solubilidad deseada dependerá de las
características de los potenciadores específicos siendo la
solubilidad en agua preferida del potenciador de permeación superior
a aproximadamente 1 mM (1 milimolar) a aproximadamente 20ºC. En
algunos casos, sin embargo, pueden ser suficientes solubilidades
substancialmente inferiores a éstas para proporcionar suficiente
concentración del potenciador para alcanzar el deseado
pootenciamiento del flujo.
Un grupo de potenciadores de permeación de
electrotransporte sólidos preferidos comprende dodecano dioles y,
más preferiblemente, 1,2-dodecano dioles. El punto
de fusión de 1,2-dodecanodiol es aproximadamente
59-60ºC. mientras que su solubilidad en agua a
aproximadamente 20ºC es superior a aproximadamente 25 mM.
Otro grupo de potenciadores de permeación de
electrotransporte preferidos comprende sales de dodecil piridinio
(DDPD), N,N-dimetildodecilamina (DMDDA), sales de
octil-N,N'dimetildodecilamino, y dodecanoato de
1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno
(A3).
Los potenciadores de permeación utilizados en la
presente invención son incorporados a la matriz hidratable del
depósito de donador y, opcionalmente, depósitos del contrario de
tales dispositivos en forma sólida a temperatura ambiente. Esto
permite el mantenimiento de la matriz en un estado substancialmente
libre de líquido durante el almacenamiento y manejo.
Alternativamente, el potenciador de permeación se puede incorporar,
al líquido hidratante que se añade al depósito en estado seco,
inmediatamente antes de usar el dispositivo. en forma líquida. En
cualquier caso, el potenciador de permeación en forma líquida no
está en contacto con componentes del dispositivo tales como
electrodos metálicos y adhesivos de silicona hasta inmediatamente
antes del uso del dispositivo.
Según otro modo de realización, el potenciador
es un compuesto seleccionado de los siguientes grupos de
compuestos, algunos de los cuales son líquidos a temperaturas de 25º
a 50ºC. Un grupo de potenciadores de permeación preferidos tiene la
fórmula química:
donde
n es un entero de 2 a 100 y preferiblemente un
entero de 10 a 100;
R_{1} es un hidrocarburo cíclico o lineal,
saturado o insaturado de C_{4}-C_{16} y
preferiblemente un alquilo cíclico o lineal, saturado o insaturado
de C_{8}-C_{14}; y
R_{2} es H o CH_{3}-.
Algunos de los potenciadores de permeación de
este grupo son líquidos y otros son sólidos. Sin embargo, todos son
adecuados para utilizarlos aquí. Ejemplos de estos potenciadores de
permeación incluyen Laureth-4, o
Brij-30 (ICI Americas, Inc. Wilmington, DE) y
Oleth-2 o Brij-92 (ICI Americas,
Inc. Wilmington, DE) y
PPG-4-Laureth-2-
(Huls America, Piscataway, NJ), entre otros.
Otro grupo preferido de potenciadores de
permeación tiene la fórmula química:
donde
n1 es un entero de 1 a 50, y más preferiblemente
un entero de 10 a 60; la suma de (n1 + n2) es un entero de 2 a 200 y
más preferiblemente un entero de 15 a 100;
R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado
de C_{4}-C_{18} y, más preferiblemente un
hidrocarburo de C_{8}-C_{14}; y
R_{2} es H o CH_{3}.
Entre los ejemplos de estos potenciadores de
permeación se incluyen PPG4=Laureth 5, Marlox MO 154 (Huls America,
Piscataway, NJ), entre otros.
Otro grupo de potenciadores de permeación
preferidos tiene la fórmula química
donde
R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de
C_{8}-C_{9};
n1 es un entero de 1 a 50; y
R_{2} es H o CH_{3}.
Entre los ejemplos de estos potenciadores de
permeación se incluyen Nonoxinol-9 y Tergitol
NP-9 (Union Carbide, Tarreytown, NY) entre
otros.
La concentración preferida de potenciador de
permeación en un depósito completamente hidratado de un dispositivo
de electrotransporte dependerá del agente específico que se
administra, el tamaño de la superficie del dispositivo de
transmisión del agente, y la cantidad de corriente eléctrica
aplicada por el dispositivo, entre otras cosas. Por lo general, la
concentración de potenciador de permeación en el dispositivo de
donador hidratado es preferiblemente inferior a aproximadamente 100
milimolar (mM). Más preferiblemente, la concentración es de
aproximadamente 50 mM.
En el modo de realización preferido, se logra un
incremento en la velocidad de suministro de agente y una reducción
de la resistencia eléctrica de de la superficie corporal por
aplicación de un potencial a través de la superficie corporal al
mismo tiempo que se pone en contacto la superficie corporal con el
agente que se suministra y que potencia la permeación de la
composición. La superficie corporal, sin embargo, puede
pre-tratarse con la composición de potenciación de
la permeación. Alternativamente, la administración por
electrotransporte del agente a través de la superficie del cuerpo
puede iniciarse antes del contacto de la superficie del cuerpo con
la composición que potencia la permeación.
La invención encuentra aplicación en la
administración con electrotransporte de fármacos y profármacos
dentro de una amplia clase de compuestos suministrables a través de
superficies y membranas del cuerpo, incluyendo la piel, mucosa y
uñas. Tal como aquí se utilizan, las expresiones "agente
beneficioso", "agente terapéutico" y "fármaco" se
utilizan intercambiablemente y han de entenderse en un sentido más
amplio que una substancia terapéuticamente activa que se
suministra a un organismo vivo para producir el deseado efecto
benéfico. "Profármacos" son, en el presente contexto,
moléculas que se convierten en fármacos o agentes útiles in
vivo. En general, estos incluyen agentes terapéuticos de todas
las principales áreas terapéuticas que incluyen, sin que quede
limitado solo a ellas, agentes anti-infecciosos
tales como antibióticos y antivirales; analgésicos tales como
fentanil, sufentanil y buprenorfina; y combinaciones analgésicas;
anestésicos, anoréxicos, antiartríticos; agentes antiasmáticos,
tales como terbutalina; anticonvulsivantes, antidepresivos; agentes
antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes
anti-inflamatorios; preparaciones
anti-migrañas; preparaciones
anti-mareo con el movimiento tales como
escopolamina y ondansetron; fármacos anti-náuseas;
antineoplásicos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos;
antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos que incluyen
gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos;
simpatomiiméticos; derivados de xantina; preparaciones
cardiovasculares que incluyen bloqueantes del canal del calcio
tales como ipina; beta-agonistas tales como
dobutamina y ritodrina; beta bloqueantes;
anti-arrítmicos; antihipertensivos tales como
atenolol; inhibidores ACE tales como ranitidina; diuréticos;
vasodilatadores que incluyen los de tipo general, coronario,
periférico y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central;
preparaciones para la tos y resfriados; descongestionantes;
diagnósticos; hormonas tales como hormonas paratiroides;
hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares;
parasimpatolíticos; para - -simpatomiméticos;
prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes y
tranquilizantes.
Más específicamente, esta invención es útil en
la administración por electrotransporte de baclofen, beclometasona,
betametasona, buspirona, cromolin sodio, diltiazem, doxazosina,
droperidol, encainido, fentanil, hidrocortisona, indometacina,
cetoprofen, lidocaina, metotrexato, metoclopramida, miconazol,
midazolam, nicardipina, piroxicam, prazosin, escopolamina,
sufentanil, terbutalina, testosterona, tetracaina y verapamil.
La invención es particularmente útil en la
administración por electrotransporte de péptidos, polipéptidos,
proteínas u otras macromoléculas. Estas substancias macromoleculares
tienen típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente
300 daltons, y más típicamente, un peso molecular en el intervalo de
aproximadamente 300 a 40.000 daltons. Entre los ejemplos de
péptidos y proteinas que se pueden administrar utilizando el
dispositivo de la presente invención se incluyen, sin que quede
limitado solo a ellos, LHRH, análogos de LHRH tales como
buserelina, gonadorelina, nafrelina, y leuprolida, GHRH; GHRF,
insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina, octreotide,
endorfina, TRH, N-36 (nombre químico:
N-[[(s)-4-ox-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida],
liprecina, hormonas de la pituitaria (por ejemplo HGH, HMG, HCG,
acetato de desmopresina), luteoides de folículos,
\alpha-ANF, factor relajante de factor de
crecimiento (GFRF), \beta-MSH, somatostatina,
bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de
plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina,
colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH),
eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de
plaquetas), glucagon, hirulog, hialuronidasa, interferon,
interleucina-2, menotropinas (urofollitropina (FSH
y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de palasminógeno de
tejidos, urocinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH,
ANP, inhibidores de ausencia de ANP, antagonistas de angiotensina,
agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de hormona
antidiurética, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSFs,
encefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptido IgE,
IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes
de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de
hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetido,
proteína C, proteína S, inhibidores de renina,
alfa-1 timosin, trombolíticos, vacunas de TNF,
análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1
antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
La utilización de un potenciador de permeación
sólido o semisólido es especialmente ventajosa en dispositivos de
electrotransporte que se manufacturan, distribuyen y almacenan en
estado "seco". Durante su uso, los depósitos de donador y
contrario de un dispositivo de electrotransporte contienen
soluciones o suspensiones líquidas de fármaco (depósito de donador)
y/o electrolito (depósito de contrario). El disolvente líquido
preferido para el fármaco y el electrolito es agua debido a su
excelente biocompatibilidad. Los dispositivos de electrotransporte
tienen depósitos de donador y de contrario que están
substancialmente no hidratados hasta inmediatamente antes del uso.
Según esto, el término "estado seco", cuando se emplea en
conexión con el dispositivo de electrotransporte, se refiere lo más
preferiblemente a un dispositivo de electrotransporte que tiene agua
en cantidad insignificante (por ejemplo, menos de 10% en peso de
agua en el depósito) presente en los depósitos de donador y de
contrario después de montado el dispositivo, pero antes de la
hidratación del depósito. La adición de agua para activar un
dispositivo de electrotransporte puede tener lugar justo antes de
la aplicación del dispositivo a una superficie corporal. Los
sistemas de electrotransporte en estado seco que contienen un
potenciador de permeación sólido o semisólido evitan problemas de
interacciones en el procesado, en la vida en depósito e
interacciones con el adhesivo que tienen lugar cuando un potenciador
de permeación líquido se incorpora al (a los) depósito(s) de
un dispositivo de electrotransporte en el momento de la manufactura.
Entre los ejemplos de dispositivos de electrotransporte están los
descritos en WO 92/07618 publicada el 14 de mayo de 1992; Haak y
col., Patente estadounidense 5.158.537; Gyory y col., Patente
estadounidense 5.310.404; Mathieson y col., Patente estadounidense
5.087.241 y Petelenz, Patente estadounidense 5.087.242, cuyas
descripciones se incorporan aquí como referencia. El dispositivo de
Haak tiene un electrodo provisto de una matriz no hidratada y un
mecanismo para su hidratación. El dispositivo de Gyory tiene
depósitos secos de donador y electrolito, cerrados herméticamente,
bolsas que contienen el líquido para ambos electrodos y un mecanismo
para rasgar las bolsas e hidratar los contenidos de los depósitos.
En un modo de realización. las bolsas se rasgan con una lengüeta al
sacar el dispositivo de su envase, y en otro, las bolsas se mueven a
través de una zona de compresión para romperlas y liberar su
contenido en los depósitos. El electrodo de Mathiesen tiene una
almohadilla absorbente y ranuras orientadas radialmente para
inyectar una solución. El electrodo de Petelenz incluye un material
absorbente hidratable formado por una matriz de soporte y un
polímero hidratable. El polímero se puede hidratar con la solución
o suspensión líquida deseada (por ejemplo una solución o suspensión
que contiene el fármaco en el caso de un depósito de donador o una
solución de sal en el caso de un depósito del contrario) por adición
de la solución o suspensión al mismo.
Un ejemplo de un dispositivo de suministro de un
agente por electrotransporte que se puede utilizar para la
práctica de la presente invención es el ilustrado en la Figura 1. El
dispositivo 10 tiene dos miembros conductores de corriente, citados
aquí como electrodo donador 12 y contra-electrodo
14. Los electrodos 12 y 14 pueden constar de un material conductor
eléctrico tal como un metal. Por ejemplo, los electrodos 12 y 14
pueden consistir en una hoja metálica, un tamiz metálico, un metal
depositado aplicado como una pintura sobre un substrato adecuado,
tal como por calandrado, o por evaporación que forma película, o
por mezclado de un polvo metálico en una matriz de adhesivo. Entre
los ejemplos de metales adecuados se incluyen plata, zinc, cloruro
de plata, aluminio, platino, acero inoxidable, oro, y titanio.
Preferiblemente, el electrodo anódico está formado por plata,
mientras que el electrodo catódico está formado por cloruro de
plata. Se prefiere la plata sobre otros metales debido a que los
iones plata producidos por la oxidación del ánodo de plata (Ag
\rightarrow Ag^{+} + e^{-}), tienen relativamente baja
toxicidad para los seres humanos. Como cátodo se prefiere el
cloruro de plata, debido a que la reducción de cloruro de plata
produce iones cloruro (AgCl + e^{-} \rightarrow Ag + Cl^{-})
que son endógenos al cuerpo humano. Alternativamente, los electrodos
12 y 14 pueden estar formados de una matriz de polímero que
contiene una carga conductora tal como un polvo metálico, grafito en
polvo, fibras de carbono, u otro material de carga eléctricamente
conductor. Los electrodos basados en polímero se pueden producir
por mezcla de la carga conductora, por ejemplo plata o cloruro de
plata, en una matriz de polímero.
Los electrodos donador y contrario 12 y 14 están
en posición adyacente al depósito de donador 16 y al depósito de
contrario 18, respectivamente. El depósito de donador 16 y el
depósito de contrario 18 opcional pueden comprender cualquier
material adaptado para absorber y mantener una cantidad suficiente
de líquido en él con objeto de permitir el transporte de agente a
través de electrotransporte. Se pueden utilizar, por ejemplo,
gasas, parches o esponjas de algodón u otro tejido absorbente, tanto
natural como sintético. Más preferiblemente, las matrices de los
depósitos 16 y 18 están compuestas, al menos en parte de material
polímero hidrófilo. Se prefiere típicamente polímero hidrófilo
porque el agua es el medio de transporte iónico preferido y los
polímeros hidrófilos admiten un contenido de agua relativamente
alto. Más preferiblemente, las matrices de los depósitos 16 y 18
son matrices de polímero sólidas compuestas, al menos en parte, de
polímero hidrófilo insoluble. Las matrices de polímero hidrófilo
insoluble son preferidas sobre las de polímero hidrófilo soluble por
razones estructurales.
Las matrices pueden estar reticuladas con los
componentes del agente en lugar de una matriz silástica, o los
polímeros pueden estar prefabricados e ir absorbidos a ellos los
componentes de soluciones como en el caso de celulosa, almohadillas
de fibras tejidas y esponjas. Los depósitos de agente 16 y 18 pueden
consistir, alternativamente, en una estructura de matriz de gel,
formada de manera similar a la estructura de matriz polimérica,
donde el gel está formado por un polímero hidrófilo que es hinchable
o soluble en agua. Estos polímeros se pueden mezclar con los
componentes en cualquier relación, pero preferiblemente representan
desde un pequeño porcentaje hasta aproximadamente 50 por ciento en
peso del depósito. Los polímeros pueden ser lineales o reticulados.
Entre los polímeros hidrófilos adecuados se incluyen
co-poliésteres tales como HYTREL® (DuPont de
Nemours & Company, Wilmington, DE), polivinilpirrolidonas,
alcohol polivinílico, óxidos de polietileno tales como POLYOX
(Union Carbide Corp.), CARBOPOL® (BF Goodrich de Akron Ohio),
mezclas de polioxietilen o polietilen glicoles con ácido
poliacrílico tal como POLYOX® mezclado con CARBOPOL ®,
poliacrilamida, KLUCEL®, dextrano reticulado tal como SEPHADEX®
(Pharmacia Fine Chemicals, AB, Upsala, Suecia), WATERLOCK® (Grain
Processing Corp., Muscaina, Iowa) que es un polímero
poli(acrilato
sódico-co-acrilamida)-de
injerto-almidón,derivados de celulosa, tales como
hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y
Na-carboximetilcelulosa reticulada tal como
Ac-Si-Sol® (FMC Corp, Filadelfia,
PA), hidrogeles tales como metacrilato de polihidroxietilo
(National Patent Development Corp.), gomas naturales, quitosano,
pectina, almidón, goma guar, goma garrofin, y similares, junto con
mezclas de las mismas. De estas, se prefieren las
polivinilpirrolidonas. Esta lista es meramente ilustrativa de los
materiales adecuados para utilizarlos en esta invención. Otros
polímeros hidrófilos adecuados se pueden encontrar en J. R. Scott
& W.J.Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971), que
se incorpora aquí como referencia.
Las matrices de los depósitos 16 y 18 pueden
contener también, opcionalmente, un polímero hidrófilo para
potenciar la rigidez estructural. Preferiblemente el polímero
hidrófilo se funde con el calor, para que sea mejor la
estratificación de los depósitos 16 y 18 para los componentes
adyacentes, tales como el aislante 20 mostrado en la Figura 1.
Polímeros hidrófobos adecuados para utilizar en las matrices de
depósito incluyen, sin que quede limitado solo a ellos,
poliisobutilenos, polietileno, polipropileno, poliisoprenos y
polialquenos, cauchos, copolímeros tales como KRATON®, poli acetato
de vinilo, copolímeros de eileno-acetato de vinilo,
poliamidas tales como nylons, poliuretano, poli cloruro de vinilo,
resinas acrílicas o metacrílicas tales como polímeros de ésteres de
ácido acrílico o metacrílico con alcoholes tales como
n-butanol, 1-metil pentanol,
2-metil pentanol, 3-metil pentanol,
2-etil butanol, isooctanol,
n-decanol, solos o copolimerizados con monómeros
etilénicamente insaturados tales como ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, metacrilamida,
N-alcoximetil acrilamidas,
N-alcoximetil metacrilamidas,
N-terc-butilacrilamida, ácido
itacónico, ácidos alquil maleámicos N-ramificados
donde el grupo alquilo tiene 10-24 átomos de carbono
diacrilatos de glicol, y mezclas de ellos. La mayoría de los
polímeros hidrófobos antes mencionados se funden con el calor, De
ellos. los preferidos son los poliisobutilenos.
Las matrices del depósito pueden consistir en
una estructura de matriz polimérica formada por mezcla del deseado
agente, fármaco, electrolito, potenciador de permeación, u
otro(s) componente(s), con un polímero inerte por
procesos tales como mezclado en fundido, conformado en disolvente, o
extrusión. Típicamente, el depósito de donador 16 contiene un
fármaco para ser administrado, mientras que el depósito de contrario
18 contiene un electrolito, por ejemplo, una sal biocompatible
soluble en agua. Además del fármaco y el electrolito, los depósitos
16 y 18 pueden contener también otros materiales convencionales
tales como tintes, pigmentos, cargas inertes, y similares. El
depósito de contrario 18 puede contener una o más sales
electrolíticas biocompatibles, tales como cloruro de sodio.
Un miembro aislante, 20, separa el electrodo
donador 12 y el depósito de donador 16 del
contra-electrodo y del depósito de contrario 18. El
aislante 20 evita el transporte directo de iones, es decir, un
corta-circuito, entre el depósito de donador 16 o
el electrodo donador 12 y el contra-electrodo 14 o
depósito de contrario 18. El aislante 20 está hecho de material
impermeable al paso de agua, iones, y electrones. Preferiblemente,
el material aislante es un material capaz de unirse fuertemente con
los polímeros de los depósitos, proporcionando con ello más
integridad estructural global al dispositivo. Entre los materiales
aislantes preferibles se incluyen polisobutilenos y acetatos etilen
vinílicos.
El dispositivo 10 tiene también una capa de
respaldo 22 compuesta por un material impermeable al agua y
preferiblemente material aislante eléctrico. Además, la capa de
respaldo 22 puede proporcionar integridad estructural adicional al
dispositivo.
La energía eléctrica se suministra a los
electrodos 12 y 14 por un circuito generador de energía, mostrado
esquemáticamente en la Figura 1 como capa 24. La capa de circuito 24
puede incluir una o más pilas, y opcionalmente incluye un
circuiteado de control de corriente. El circuito 24 está en contacto
eléctrico con los electrodos 12 y 14 de manera que cada electrodo
está en contacto eléctrico con el polo opuesto de la fuente de
energía del circuito 24. Aunque parte de la energía puede ser
proporcionada por un par galvánico entre los electrodos, un medio
preferido de suministro de energía al dispositivo de
electrotransporte es una fuente independiente de energía eléctrica
en el circuito 24. El circuito 24 puede incluir una o más pilas
conectadas en serie o en paralelo y situadas entre el
contra-electrodo 14 y el electrodo donador 12. Son
adecuadas una o más pilas de botón de 3 voltios, tales como
PANASONIC® modelo CR 2025 para dispositivos de electrotransporte de
energía.
El circuito 24 puede incluir circuiteado
electrónico para controlar la operación del dispositivo de
electrotransporte, por ejemplo, circuiteado que permite al paciente
encender y apagar el sistema manualmente, tal como lo demande el
régimen de medicación, o encender y apagar el sistema con la
periodicidad deseada, por ejemplo, para adecuar los modelos
naturales o circadianos del cuerpo. Un controlador relativamente
sencillo o microprocesador puede controlar la corriente como
función del tiempo o puede generar formas de ondas de corriente
complejas tales como impulsos u ondas sinusoidales. El circuiteado
de control puede incluir también un biosensor y algún tipo de
sistema de retroalimentación que haga seguimiento de las bioseñales,
proporcione una comprobación de la terapia y ajuste el suministro
de fármaco de acuerdo con ello. Un ejemplo típico es el seguimiento
del nivel de azúcar en sangre para la administración controlada de
insulina.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie
corporal 100 por medio de una capa adhesiva periférica 28. Se
pueden utilizar también otros medios convencionales para mantener el
dispositivo 10 en contacto con la superficie corporal 100 (por
ejemplo, tirantes, sobrecapas de adhesivo, adhesivos
en-línea, etc.).
Una membrana de control pasivo de flujo,
opcional, va colocada entre el depósito de donador 16 y la
superficie del cuerpo 100 para controlar el suministro pasivo de
agente (es decir, el flujo sin aplicar potencial eléctrico).
El dispositivo 10 de la Figura 1 es simplemente
un ejemplo de un dispositivo de administración de agente por
electrotransporte, útil según la presente invención. Además, el
sistema puede tener otros accesorios, por ejemplo un forrro
protector renovable (no mostrado) sobre la cara del dispositivo en
contacto con la piel. Ciertos componentes del dispositivo 10 son
innecesarios u opcionales. El depósito de contrario 18 es un ejemplo
de un componente opcional. Además, si los electrodos 12 y 14 se
seleccionan de manera que haya un par galvánico, un componente
opcional puede ser una fuente de energía independiente (por ejemplo
una pila) en el circuito 24. Además, la composición potenciadora de
la permeación es útil también en dispositivos multicomponente. Por
ejemplo, pueden unirse a lugares separados de la superficie corporal
y conectarse a través de un conductor externo. Existen numerosos
otras configuraciones de sistemas o dispositivos de
electrotransporte en la técnica y que se contemplan como útiles
para la presente invención.
Habiendo descrito la invención en términos
generales, los ejemplos siguientes ilustrarán la forma en que
variaciones de los parámetros antes descritos proporcionan sistemas
terapéuticamente eficaces de electrotransporte.
Se prepararon muestras de piel de cadáver humano
tomando primero muestras de piel de 1 mm de grueso en forma de
tiras. Las tiras de piel se colocaron en bolsas de polietileno, que
se cerraron y colocaron en un frigorífico a aproximadamente 4ºC
para almacenamiento temporal. Antes de utilizarlas en la célula de
electrotransporte, las tiras de piel se colocaron en vasos de
precipitados de un litro que contenían agua a 60ºC durante
aproximadamente 90 segundos con una suave agitación. Se sacaron
luego las tiras y se colocaron sobre el lado absorbente de una
pieza de tejido BENCHKOTE^{TM} con la parte de la dermis hacia
abajo. Utilizando unas pinzas de punta plana para retener la
dermis, se separó la epidermis de cada tira con una espátula de
punta redonda, Cada epidermis, stratum corneum de encima, se
pasó a una bandeja de vidrio PYREX^{TM} llena de agua. Cada tira
de epidermis flotante se estiró para que quedase esencialmente
plana. Después de sacarlas del agua, se troquelaron discos de cada
tira de epidermis de 2,22 cm de diámetro de las áreas que no tenían
daño perceptible en la superficie. Los discos se almacenaron a 4ºC
en un recipiente cerrado con unas gotitas de agua para mantener su
humedad.
Los discos de epidermis de cadáver humano se
montaron entre los compartimentos 44 y 46 de la celdilla de
permeación de electrotransporte mostrada en la figura 2. La celdilla
comprendía una estructura de soporte de policarbonato, 52,
incluyendo cierres 54 en anillo en O, y la estructura se sujetaba
con tornillo y tuerca de acero inoxidable 56. El disco de piel
humana 42 separaba el compartimento anódico 44 y el compartimento
anódico 46. Se colocó un ánodo de plata 48 adyacente al
compartimento anódico 44, y se colocó un cátodo de cloruro de plata
50 adyacente al compartimento catódico 46. El área del disco de piel
humana 42 expuesta durante el transporte era de aproximadamente
1,26 cm^{2} y el volumen de cada uno de los compartimentos 44 y 46
era de aproximadamente 2 ml. Los electrodos 48, 50 se conectaron
eléctricamente a un galvanostato (no mostrado en la Figura 2) que
puede fijarse para aplicar la tensión necesaria para conseguir un
nivel predeterminado constante de corriente eléctrica. El
galvanostato se fijó para aplicar una corriente de 126 \muA, es
decir, 100 \muA/cm^{2} a través de los electrodos 48, 50 a lo
largo de cada ensayo.
Se colocaron sucesivamente una solución de
cetoprofen sodio, inicialmente a una concentración de
aproximadamente 100 mg/ml, y cada potenciador de permeación
seleccionado en el compartimento de donador catódico 46. Se colocó
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (NaCl
aproximadamente 0,15M con cantidades menores de otros iones, pH
7,0) en el compartimento de receptor anódico 44. La resistencia de
la piel se calculó a partir de las tensiones aplicadas por el
galvanostato aplicando la ley de Ohm, es decir R_{piel} =
\DeltaV/i donde \DeltaV es el potencial aplicado por el
galvanostato, e i es la corriente aplicada, 126 microamperios. El
flujo de cetoprofen se determinó por muestreo periódico de la
solución en el compartimento de receptor 44.
El sistema se mantuvo a aproximadamente 32ºC por
un bloque de calefacción/baño de agua Haake Modelo D1. La tensión
de la célula se siguió a lo largo de todo el procedimiento, y
después se halló la media. Se calculó la resistencia de la piel
aplicando la ley de Ohm como se ha descrito antes utilizando la
\DeltaV medida.
Las muestras se tomaron automáticamente desde el
compartimento receptor cada una a dos horas, excepto durante la
experimentación de toda la noche, con un tomador de muestras
automático Isco Modelo 2230 y una bomba con medidor. Se tomaron las
muestras del receptor y se determinaron las concentraciones de
cetoprofen por cromatografía de líquidos de alto rendimiento
utilizando un cromatógrafo Shimadzu Modelo SCL-6B,
al mismo tiempo que se tomaban medidas de la tensión para
determinar la resistencia de la piel. Cada marcha se llevó a cabo
por triplicado, incluyendo la hecha con el control, para hacer
mínimo el error. En todas las celdillas se colocó tejido del mismo
cadáver. El potenciador de permeación seleccionado se colocó en el
compartimento de donador, mientras que el compartimento de donador
de la celdilla de control no contenía potenciador.
Generalmente, el flujo y la tensión
permanecieron en estado estacionario después de 4 horas. Los
valores de flujo en estado estacionario obtenidos y las resistencias
de la piel calculadas se muestran en la Tabla 1 dada a continuación
en forma normalizada, es decir, todos los valores se dividieron por
el valor del control apropiado obtenido en la ausencia de
potenciador. De esta forma, se asignó a cada control de flujo y
control de conductividad de la piel un valor de 1, y los valores de
flujo/conductividad obtenidos después de la adición de cada
potenciador de permeación a la solución de donador se normalizan
respecto al control. Según esto, un valor de flujo de 1,99
significa que el flujo de cetoprofen era 1,99 veces el flujo medido
en el control. De manera similar, una conductividad de la piel (la
conductividad de la piel es el valor inverso de la resistencia de
la piel ó 1/R_{piel} = i/\DeltaV) de 5,69 significa una
conductividad eléctrica del disco de piel 5,69 veces la del disco
de piel en el control.
Los potenciadores de permeación utilizados en
estos ensayos incluían dodecano/etanol; 1,2-dodecano
diol, 1,2-dodecanodiol/etanol, acetato de
octil-N,N-dimetil-dodecilamino
(ODAA)/etanol,
1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propilen-dodecanoato(A3)etanol,
N,N-dimetildodecilamina (DMDDA) y cloruro de
dodecilpiridinio (DDPDCl). La relación en peso de potenciador de
permeación a cetoprofen en la composición del depósito era de
aproximadamente 1 a 10. Dado que el flujo de cetoprofen depende del
pH, con un óptimo de aproximadamente 6, el pH de la solución de
DMDDA se ajustó a 7,20 desde 9,20 por adición de 140 ml de HCl 0,5
M. Los valores de la conductividad de la piel y flujo de cetoprofen
obtenidos se muestran en la Tabla 1 normalizados con respecto al
control, es decir, los valores de flujo y conductividad obtenidos en
ausencia de potenciador.
La Tabla 1 anterior ilustra la eficacia de
varios potenciadores del electrotransporte para incrementar las
velocidades de suministro por electrotransporte y la conductividad
eléctrica de la piel, es decir reducción de la resistividad de la
piel. El mayor potenciamiento se encontró con dodecanol. Se observó
que el 1,2-dodecanol era eficaz para potenciar
tanto el flujo como la conductividad de la piel en la presencia y en
la ausencia de etanol. La presencia de etanol, como disolvente para
1,2-dodecanodiol, no afecta al flujo de cetoprofen,
sino a la conductividad de la piel incrementada en aproximadamente
20%. El potenciamiento de la conductividad de la piel por
1,2-dodecanodiol solo, sin etanol, era más del doble
que el de otros potenciadores de permeación. El flujo de cetoprofen
era potenciado por adición de 1,2-dodecano diol a
aproximadamente el doble del valor de control. Otros potenciadores
de permeación, sin etanol, conducían a incrementos en el flujo de
cetoprofen del 6% y del 37%. El flujo de cetoprofen se potenciaba
por la adición de dodecanol y etanol a casi 5 veces el valor del
control. Otros potenciadores de permeación, con etanol, conducían a
incrementos en flujo de cetoprofen de 56%, 76% y 95%.
Habiendo descrito así en términos generales la
invención y ciertos modos de realización preferidos de la misma,
quedará claro que se podrán hacer varias modificaciones a la
invención, por los especialistas en la técnica, sin separarse del
alcance de la invención que está limitado solamente por las
siguientes reivindicaciones.
Claims (22)
1. Un dispositivo (10) para administrar un
agente beneficioso a través de una superficie del cuerpo (100) de
un paciente por electrotransporte, teniendo el dispositivo un
depósito (16) para contener el agente beneficioso, estando el
depósito (16) substancialmente no hidratado hasta que el dispositivo
(10) se pone en funcionamiento, caracterizado porque el
depósito (16) contiene un potenciador de permeación que es sólido o
semi-sólido a temperaturas de hasta al menos
25ºC;
donde el potenciador de permeación comprende una
sal de
octil-N,N-dimetildodecilamino,
dodecanoato de
1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno,
N,N-dimetildodecilamina, una sal de
dodecilpiridinio. dodecanol, dodecanodiol,
1,2-dodecanodiol, o una mezcla de ellos, o
etoxilato de nonoxinol-9 o nonilfenol; o donde el
potenciador de permeación comprende:
i) un compuesto de la fórmula:
(donde
n es un entero de 2 a 100;
R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado
o insaturado de C_{4}-C_{18}; y
R_{2} es H o CH_{3})
ii) un compuesto de fórmula:
(donde
R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado
de C_{4}-C_{18}, cíclico o lineal;
R_{2} es H o CH_{3}
n1 es un entero de 1 a 50; y
(n1 + n2) es un entero de 2 a 200); o
iii) un compuesto de fórmula:
(donde
R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de
C_{8}-C_{9};
n1 es un entero de 1 a 50; y
R_{2} es H o CH_{3}).
\newpage
2. Un dispositivo según la reivindicación 1,
donde el potenciador de permeación comprende una sal de
octil-N,N-dimetildodecilamino,
dodecanoato de
1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno,
N,N-dimetildodecilamina, una sal de
dodecilpiridinio, dodecanol, dodecanodiol,
1,2-dodecanodiol o una mezcla de ellos.
3. Un dispositivo según la reivindicación 1,
donde el potenciador de permeación comprende
i) un compuesto de la fórmula
(donde
n es un entero de 2 a 100:
R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado
o insaturado de C_{4}-C_{18}; y
R_{2} es H o CH_{3});
ii) un compuesto de fórmula:
(donde
R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado
de C_{4}-C_{18}, cíclico o lineal;
R_{2} es H o CH_{3}
n1 es un entero de 1 a 50, y
(n1 + n2) es un entero de 2 a 200); o
iii) un compuesto de fórmula:
(donde
R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de
C_{8}-C_{9};
n1 es un entero de 1 a 50; y
R_{2} es H o CH_{3}).
4. Un dispositivo según la reivindicación 1 o
la 2, donde el potenciador de permeación comprende dodecanol.
5. Un dispositivo según la reivindicación 1 o
la 2, donde el potenciador de permeación comprende
1,2-dodecanodiol.
6. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde el depósito (16) está en contacto
eléctrico con un electrodo donador (12) y se adapta a la colocación
en una relación de transmisión de iones a la superficie del cuerpo
(100).
\global\parskip0.930000\baselineskip
7. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una fuente de energía
eléctrica y un circuiteado de control eléctrico (24).
8. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el potenciador de permeación es
sólido o semi-sólido a temperaturas hasta al menos
35ºC.
9. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde el potenciador de permeación es
sólido o semisólido a temperaturas de hasta al menos 50ºC.
10. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde el potenciador de permeación está
presente en el depósito en una solución acuosa.
11. Un dispositivo según la reivindicación 10,
donde la concentración del potenciador de permeación en la solución
es 1 a 100 mM.
12. Un dispositivo según la reivindicación 11,
donde la concentración del potenciador de permeación en la solución
es 1 a 50 mM
13. Una composición de electrotransporte que
comprende un agente beneficioso adaptado para ser administrado a
través de una superficie del cuerpo por electrotransporte y un
potenciador de permeación, estando presente el potenciador en una
cantidad eficaz para incrementar el flujo de electrotransporte del
agente beneficioso a través de la superficie del cuerpo,
caracterizado porque el citado potenciador de permeación es
sólido o semi-sólido a temperaturas de hasta al
menos 25ºC y se selecciona de:
- i)
- 1,2-dodecanodiol, una sal de octil-N,N-dimetildodecilamino, dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno, N,N-dimetildodecilamina, una sal de piridinio, y mezclas de ellos; y
- ii)
- un compuesto de fórmula:
(donde
R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de
C_{8}-C_{9};
n1 es un entero de 1 a 50; y
R_{2} es H o CH_{3}).
14. Una composición según la reivindicación
13 que está substancialmente no-hidratada.
15. Una composición según la reivindicación 13
o la reivindicación 14, donde el potenciador de permeación es
sólido o semi-sólido a temperaturas de hasta
35ºC.
16. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15 en una solución acuosa.
17. Una composición según la reivindicación
16, donde la concentración del potenciador de permeación en la
solución es 1 a 100 mM.
18. Una composición según la reivindicación
17, donde la concentración del potenciador de permeación en la
solución es 1 a 50 mM.
19. Utilización de un compuesto como el
definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un
potenciador de la penetración en una composición que comprende un
agente beneficioso para incrementar el flujo de electrotransporte
del citado agente beneficioso a través de una superficie
corporal.
20. Un dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde el depósito contiene fentanilo o
sufentanilo como agente beneficioso.
21. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, donde el agente beneficioso es fentanilo
o sufentanilo.
22. Utilización según la reivindicación 19,
donde el agente beneficioso es fentanilo o sufentanilo.
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