ES2214513T3 - Composicion, aparato y procedimiento para mejorar la administracion de agentes por electrotransporte. - Google Patents

Abstract

COMPOSICION DE ELECTROTRANSPORTE QUE INCLUYE AL MENOS UN ALCOHOL REBAJADO C{SUB,2}-C{SUB,4}, DERIVADOS INSATURADOS DEL MISMO, O MEZCLAS DE LO ANTERIOR, Y AL MENOS UN ALCOHOL MAS ALTO C{SUB,8}-C{SUB,14}, DERIVADOS INSATURADOS DEL MISMO O MEZCLAS DE LO ANTERIOR. UN DISPOSITIVO DE ELECTROTRANSPORTE Y UN METODO PARA AUMENTAR EL FLUJO DE ELECTROTRANSPORTE TRANSDERMICO UTILIZAN LA COMPOSICION DE LA INVENCION PARA ENVIAR AGENTES ACEPTABLES FARMACEUTICAMENTE A TRAVES DE UNA SUPERFICIE CORPORAL COMO LA PIEL.

Description

Composición, aparato y procedimiento para mejorar la administración de agentes por electrotransporte.

Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a agentes para mejorar la permeabilidad para la administración de agentes de electrotransporte. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen diferentes alcoholes como intensificadores de la permeabilidad. Dichas composiciones se pueden incorporar en aparatos de electrotransporte para la administración de agentes, tales como fármacos y profármacos, a través de una superficie corporal.

Antecedentes de la invención

Los fármacos se administran convencionalmente sobre todo por vía oral o por inyección. Desafortunadamente, muchos medicamentos resultan totalmente ineficaces o se reduce radicalmente su eficacia cuando se administran por vía oral, ya que o bien no son absorbidos o bien resultan negativamente afectados antes de penetrar en la corriente sanguínea y, por tanto, no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa de un medicamento introduciéndolo en la corriente sanguínea, si bien garantiza la no modificación del medicamento tras su administración es un procedimiento difícil, inconveniente y molesto, que tiene a veces como resultado una escasa tolerancia por parte del paciente. La administración de un fármaco por vía transdérmica ofrece mejoras en estos ámbitos. El término "transdérmico" se utiliza aquí en su sentido más amplio como la administración de un agente a través de una superficie corporal, como por ejemplo la piel, la mucosa o las uñas. Existen dos tipos principales de administración transdérmica de un agente, uno accionado por una fuerza de concentración-gradiente (administración transdérmica pasiva) y otra accionada, además, por una fuerza creada al aplicar un potencial eléctrico (administración de electrotransporte).

El término administración transdérmica "pasiva" se utiliza aquí para describir el paso de un agente a través de una superficie corporal, v.g., la piel, en ausencia de aplicación de una corriente eléctrica. Típicamente, los dispositivos de administración pasiva tienen un reservorio de fármaco que contiene una alta concentración de un fármaco. El dispositivo se coloca en contacto con una superficie corporal durante un período de tiempo prolongado y se deja que se difunda desde el reservorio y penetre en el cuerpo del paciente, que tiene una concentración mucho más baja del fármaco. La fuerza accionadora primaria para la administración del fármaco pasiva es el gradiente de concentración del fármaco a través de la piel. En este tipo de administración, el fármaco alcanza la corriente sanguínea por difusión a través de las capas dérmicas del cuerpo. Los agentes preferibles para la administración pasiva son agentes no iónicos hidrófobos, dado que el fármaco debe difundirse a través de las capas de lípidos de la piel.

El término "electrotransporte" se utiliza aquí para describir el paso de una sustancia, v.g., un fármaco o profármaco, a través de una superficie del cuerpo o membrana, como por ejemplo la piel, membranas mucosas, o uñas, inducido al menos parcialmente por la aplicación de un campo eléctrico a través de la superficie del cuerpo (v.g., la piel). Un proceso de electrotransporte muy utilizado, la iontoforesis, implica el transporte inducido eléctricamente de agentes terapéuticos en forma de iones cargados. Los agentes terapéuticos ionizables, v.g., en forma de una sal que cuando se disuelve forma iones de agente cargados, son preferibles para la administración iontoforética ya que los iones de agente cargados se desplazan por electromigración dentro del campo eléctrico aplicado. La electroosmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte, implica el movimiento de un líquido, conteniendo dicho líquido un agente terapéutico cargado y/o no cargado disuelto en él, a través de una membrana biológica bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro tipo de electrotransporte, la electroporación, implica la formación de poros de existencia transitoria en una membrana biológica viva bajo la influencia de un campo eléctrico y la administración de un agente terapéutico a través suyo. No obstante, en cualquier proceso de electrotransporte dado, hasta cierto punto pueden tener lugar simultáneamente más de uno de estos procesos. Por consiguiente, el término "electrotransporte" se utiliza aquí en su sentido más amplio posible, de modo que incluye el transporte eléctricamente inducido o potenciado de al menos un agente, que puede estar cargado, es decir en forma de iones, o sin cargar, o mezclas de ellos, independientemente de los mecanismos específicos a través de los cuales se transporta realmente el agente.

Una meta común tanto de la administración pasiva como de la administración por electrotransporte consiste en mejorar el índice de administración del agente. Otra meta más de la administración por electrotransporte consiste en reducir la resistencia eléctrica de la piel u otras superficies del cuerpo, de manera que se puedan reducir los requisitos de potencia eléctrica para un nivel determinado de corriente eléctrica aplicada o flujo de fármaco. El término "intensificador de la permeabilidad" se utiliza aquí para describir aditivos que causan un aumento de los índices de administración del fármaco tanto en la administración pasiva como la administración por electrotransporte, independientemente de que la mejora se produzca por reducción de la resistencia eléctrica o de difusión.

Aunque existen similitudes entre la administración transdérmica pasiva y por electrotransporte, también existen diferencias sustanciales. Una de las diferencias se refiere a las diferentes rutas utilizadas para la administración a través de la piel según los procesos inducidos por electrotransporte y pasivo. La administración por electrotransporte transdérmica de un agente tiene lugar dentro de las rutas hidrófilas a través de la piel, es decir los conductos de transpiración, alrededor de los folículos del cabello y/o a través de poros, ya que son las vías de menor resistencia eléctrica. Por otra parte, la administración transdérmica pasiva tiene lugar principalmente por difusión directa a través de las capas de lípidos de la piel. Por consiguiente, un intensificador de la permeabilidad pasiva ideal interrumpirá las capas de lípidos de la piel, mientras que un agente para mejorar el electrotransporte ideal disminuirá preferiblemente la resistencia eléctrica de las rutas hidrófilas existentes de la piel. (Véase, Rolf, D., "Chemical and Physical Methods of Enhancing Transdermal Drug Delivery" Pharmaceutical Technology, pp. 130-140 (sept. 1988); Cullander, C., "What are the Pathways of Iontophoretic Current Flow through Mammalian Skin?", Advanced Drug Delivery Reviews, 9:119-135 (1992)).

Por lo tanto, no resulta sorprendente que muchos intensificadores de la permeabilidad pasiva no mejoren los índices de administración por electrotransporte. Por ejemplo, Hirvonen y cols., indican que N,N-dimetilamino acetato (DDAA) y azona aumentan el índice de permeabilidad pasiva del agente sotalol en comparación con el obtenido con sotalol en solitario (control). (Hirvonen y cols., "Transdermal Permeation of Model Anions and Cations: Effect of Skin Charge, Iontophoresis and Permeation Enhancers", Proceed, Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 19:452 (1992)). Asimismo, se ha demostrado que el paso de una corriente eléctrica aumenta el índice de administración de sotalol en comparación con el índice conseguido con la administración pasiva (control). No obstante, la adición a sotalol de DDAA o azona redujo el índice de electrotransporte de sotalol en comparación con el índice conseguido con por electrotransporte sin DDAA o azona (control). Claramente, DDAA y azona, ambos conocidos intensificadores de la permeabilidad pasiva, no solamente resultaron inoperantes en el electrotransporte, sino que en realidad redujeron el índice de administración por electrotransporte del agente. Kontturi y cols. indicaron que los agentes para potenciar la administración pasiva antes mencionados, de hecho, aumentan la resistividad de la piel, y avanzaron que tales agentes para mejorar la administración pasiva son inapropiados para su uso en la administración del fármaco por electrotransporte. (Kontturi y cols., "Electrochemical Characterization of Human Skin by Impedance Spectroscopy: The Effect of Penetration Enhancers", Pharmaceutical Research 10 (3): 381-385 (1993)).

Se han descrito otros intensificadores de la permeabilidad como útiles en la administración transdérmica pasiva. Por ejemplo, la solicitud de patente abierta WIPO WO 91/16930 para Ferber y cols., describe que una solución acuosa de hasta un 40% v/v de alcohol inferior y alcohol superior en una cantidad de saturación es adecuada para mejorar la administración transdérmica pasiva. Entre los agentes para mejorar la administración transdérmica pasiva aquí descritos se incluyen alcoholes de C_{2}-C_{4} inferiores tales como etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol y 2-butanol, y alcoholes superiores tales como alcoholes de C_{6}-C_{14} incluyendo 1-hexanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 1-undecanol, 1-dodecanol, 1-tridecanol, 1-tetradecanol, 4-metil-1-pentanol, 5-metil-1-heptanol, 3,3-dimetil-1-octanol, 3-ciclopentil-1-propanol, cis-3-hexen-1-ol, trans-3-hexen-1-ol, 9-decen-1-ol y 2-octanol.

El número de intensificadores de la permeabilidad descritos como útiles en la administración por electrotransporte es considerablemente más limitado. Por ejemplo, se ha utilizado etanol como intensificador de la permeabilidad para la administración por electrotransporte de polipéptidos, tal como describe Srinivassan y cols., (Srinivassan y cols., "Iontophoresis of Polypeptides: Effect of Ethanol Pretreatment of Human Skin," J. Pharm. Sci.79(7): 588 (julio 1990). En Sanderson y cols., patente EE.UU. 4.722.726 se describen intensificadores de la permeabilidad de agente tensioactivo (v.g., lauril sulfato sódico) para la administración de fármacos por electrotransporte y en Francoeur y cols., patente EE.UU. 5.023.085 se describen agentes para mejorar la permeabilidad de ácidos grasos (v.g. ácido oleico) para la administración de fármacos por electrotransporte.

En EP-A-552879 se describe el uso de un modificador del estrato córneo-lípidos insoluble en agua para su uso para mejorar la administración iontoforética de agentes. El modificador de lípidos se puede seleccionar entre una amplia variedad de fracciones de fórmula general R-X en la que R es un grupo alquilo de C_{5}-C_{28} y X se puede seleccionar entre varios grupos, v.g., -COOH, -OH, -COOR', -CONH_{2}.

Por lo tanto, en general, aun existe la necesidad de contar con composiciones que reduzcan la resistencia eléctrica de la piel y, así, aumenten el electrotransporte del agente a través suyo, produciendo una mejora del índice de administración del agente, al mismo que reducen los requisitos de potencia del dispositivo de electrotransporte y/o la superficie de contacto entre el dispositivo y la superficie del cuerpo.

Descripción de la invención

La presente invención surgió del deseo de mejorar la tecnología de la técnica anterior en el campo de la administración transdérmica por electrotransporte. La presente invención proporciona una composición que mejora el flujo por electrotransporte de un fármaco o profármaco a través de una superficie del cuerpo, como por ejemplo la piel. La composición de electrotransporte transdérmico incluye (a) al menos un alcohol de C_{8}-C_{14} cíclico o aromático, ramificado o lineal, opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos; y (b) al menos un alcohol de C_{2}-C_{4} opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos.

El alcanol de C_{2}-C_{4} es preferiblemente etanol. El alcanol de C_{8}-C_{14} es preferiblemente un alcanol de C_{10}-C_{12} o un derivado insaturado del mismo. Entre estos alcoholes superiores, se prefieren sobre todo dodecanol y 1-dodecanol.

La composición de la invención reduce la resistencia eléctrica de superficies corporales, tales como la piel, la mucosa y las uñas, durante la administración del agente por electrotransporte, y permite una reducción del tamaño del dispositivo de administración y/o la potencia (es decir voltaje) necesario para mantener un nivel concreto de corriente de electrotransporte y el índice de administración del agente por electrotransporte.

La composición de la presente invención es adecuada para su uso para reducir la resistencia eléctrica del sitio de la superficie corporal (v.g., la piel) adyacente al electrodo donador de un dispositivo de administración por electrotransporte, el sitio de la piel adyacente al contraelectrodo del dispositivo, o ambos sitios de la superficie de la piel. La composición del intensificador de la permeabilidad se puede aplicar sobre la superficie de la piel antes o durante la administración del agente, si bien es preferible colocar la composición en el reservorio donador y/o contra reservorio de un dispositivo de administración por electrotransporte y se administra a la superficie del cuerpo simultáneamente con el agente.

Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición para electrotransporte transdérmico que incluye un agente en una forma adecuada para la administración por electrotransporte, incluyendo dicha composición además:

(a) al menos un alcohol de C_{8}-C_{14} cíclico o aromático, lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos; y

(b) al menos un alcohol de C_{2}-C_{4} opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos.

Asimismo se proporciona aquí un dispositivo de administración por electrotransporte que incluye electrodo donador y contraelectrodo (12, 16,14,18) eléctricamente conectados a una fuente de alimentación (24); teniendo al menos uno de los electrodos un reservorio (16,18) que incluye la composición tal como se ha descrito aquí, y opcionalmente un sistema de circuito de control electrónico.

La composición de la presente invención se puede utilizar con diferentes dispositivos de electrotransporte para la administración de diversos agentes farmacéuticamente aceptables, incluyendo los descritos aquí de manera específica. Una aplicación concreta para la cual la composición es sobre todo adecuada es la administración por electrotransporte de agentes que contienen amina y aminoácido.

La presente invención quedará descrita con mayor detalle haciendo referencia al gráfico adjunto.

Breve descripción del gráfico

La figura 1 es una vista transversal de uno de los modos de realización de un dispositivo de electrotransporte adecuado para su uso con la composición para mejorar la permeabilidad de la presente invención.

Modos de realización de la invención

La presente invención surgió a partir del deseo de mejorar la tecnología de la técnica anterior para la administración transdérmica de agentes farmacéuticamente aceptables, tales como fármacos o profármacos, adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades en seres humanos. La tecnología de la presente invención encuentra aplicación en particular en el campo de la administración por electrotransporte de agentes farmacéuticamente aceptables (v.g., fármacos) y, en particular, agentes que contienen grupos amina y/o grupos péptido.

La presente invención proporciona por lo tanto, una composición para mejorar la permeabilidad para electrotransporte transdérmico que incluye:

(a) al menos un alcohol de C_{8}-C_{14} cíclico o aromático, lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o mezclas de ellos; y

(b) al menos un alcohol de C_{2}-C_{4} opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos.

Alcohol, tal como se utiliza aquí, se define como un compuesto de alquilo que tiene al menos un grupo hidroxilo (-OH), que puede ser saturado o insaturado, lineal, ramificado, cíclico y/o aromático. Dicha definición también incluye alcoholes polihidroxílicos que tienen más de un grupo hidroxilo, como por ejemplo glicoles o dioles. Un "Alcohol superior", tal como se utiliza aquí se refiere a un alcohol de C_{8}-C_{14} lineal o de cadena ramificada o cíclico. El alcohol superior puede ser un alcohol primario, secundario o terciario. Entre los ejemplos de alcoholes superiores se incluyen sin limitación 1-dodecanol, 3-dodecanol, 1-decanol, 1-undecanol, 3-butil-1-octanol, 4-pentil-1-hexanol, y 5-propil-2-decanol. El alcohol superior es preferiblemente un alcohol de cadena lineal que tiene de 10 a 12, más preferiblemente 12, átomos de carbono. Como alcohol superior preferible se menciona dodecanol, siendo aún más preferible 1-dodecanol. Un "alcohol inferior", tal como se utiliza aquí abarca un alcohol que tiene preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. El alcohol inferior puede ser un alcohol primario, secundario o terciario, incluyendo sin limitación etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol t-butílico y derivados insaturados del mismo. Más preferiblemente, el alcohol inferior es etanol o propanol siendo aún más preferible etanol. Los alcoholes de la composición de la presente invención pueden tener otros sustituyentes que no interfieran con las características de mejora de la administración por electrotransporte de la composición. La combinación de los alcoholes inferiores y superiores en una composición de electrotransporte produce una inesperada mejora del flujo del fármaco por electrotransporte transdérmico, que va acompañada de una inesperada reducción de la resistencia de la piel durante la administración del fármaco por electrotransporte, en comparación con el flujo del fármaco y la resistencia de la piel cuando se administra por electrotransporte el fármaco en presencia de un alcohol inferior o un alcohol superior en solitario.

Se consigue un aumento del índice de administración del agente y una disminución de la resistencia eléctrica de la superficie del cuerpo al poner en contacto el agente (v.g., fármaco) que se va a administrar y la composición con la superficie del cuerpo, al mismo tiempo que se aplica una corriente eléctrica a través de la composición, el agente y la superficie corporal. Más preferiblemente, se añade directamente la composición de la invención al reservorio donador, el contra reservorio, o ambos reservorios del dispositivo de administración por electrotransporte. No obstante, se puede tratar también la superficie del cuerpo con la composición de alcohol inferior/superior antes de la administración por electrotransporte del fármaco. Adicionalmente, es posible aplicar la composición de alcohol inferior/superior en la superficie del cuerpo una vez iniciada la administración por electrotransporte del agente.

La concentración del alcohol superior en el reservorio donador complemente hidratado, es decir en condiciones de reservorio inmediatamente antes de su uso, es aproximadamente de 0,01 a 100 milimolar (mM). Más preferiblemente, la concentración del alcohol superior es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM, siendo más preferible aún más de 10 mM. La concentración del alcohol inferior en el reservorio donador es preferiblemente aproximadamente de 0,5 a 30% (v/v), más preferiblemente menos de aproximadamente 25% (v/v) siendo aún más preferible de 10 a 25% (v/v). En una forma de realización del dispositivo particularmente preferible, la composición presente en el reservorio donador contiene preferiblemente suficiente agua como para conseguir más de un 50% de ionización del agente que se va a administrar. La concentración del agente farmacéuticamente aceptable que se administre puede variar sustancialmente, dependiendo del tipo de fármaco, su potencia y similares. La concentración del agente en el reservorio donador totalmente hidratado es generalmente de aproximadamente 1 microgramo/mL (mg/mL) a 100.000 \mug/mL, siendo más preferible de aproximadamente 1000 \mug/mL a aproximadamente 50.000 \mug/mL. Asimismo, el reservorio donador puede contener otras especies químicas como agentes de tampón, antioxidantes, agentes antimicrobianos y agentes que pueden aumentar más la conductividad de la superficie corporal o su permeabilidad y similares. Se pueden seleccionar otros aditivos adecuados para mejorar la solubilidad del fármaco y/o aumentar la concentración del ion cargado. El reservorio donador puede contener además aditivos que inhiban el crecimiento microbiano o que cumplan otras funciones no relacionadas con la administración del agente.

Por lo tanto, la presente invención es útil para la administración de fármacos y profármacos dentro de un amplio abanico de clases que se pueden administrar a través de las superficies y membranas del cuerpo, incluyendo la piel, la mucosa y las uñas. Tal como se utilizan aquí, las expresiones "agente", "fármaco" y "profármaco" se emplean indistintamente y se pretende que su sentido sea amplio e incluya cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable que se pueda administrar a un organismo vivo para producir un efecto deseado, normalmente beneficioso. En general, incluyen agentes terapéuticos en todos los campos terapéuticos principales incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, anti-infecciosos como antibióticos y agentes antivíricos; analgésicos como fentanil, sufentanil y buprenorfina y combinaciones de analgésicos; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos, antiasmáticos, agentes como terbutalina; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarréicos; antihistamícos; anti-inflamatorios; preparados antimigrañas; preparados anticolinérgicos como escopolamina y ondansetrón; agentes antináuseas; antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo agentes bloqueadores del canal de calcio como nifedipina; beta-agonistas como dobutamina y ritodrina; beta-bloqueadores; antiarrítmicos, antihipertensores como atenolol; inhibidores ACE como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores incluyendo generales coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central, preparados para la tos y el resfriado; descongestivos; diagnósticos; hormonas, como hormonas paratiroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes.

Más específicamente, la presente invención es útil para la administración controlada de baclofen, beclometasona, betametasona, buspirona, cromolina sódica, diltiazem, doxazosin, droperidol, encainida, fentanil, hidrocortisona, indometacina, cetoprofen, lidocaína, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina, piroxicam, prazosin, escopolamina, sufentanil, terbutalina, testosterona, tetracaína y verapamil, entre otros fármacos.

La invención resulta particularmente útil en la administración controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas u otras macromoléculas difíciles de administrar transdérmicamente o transmucosalmente a causa de su tamaño. Dichas sustancias macromoleculares tienen típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente 300 Daltons, más típicamente, dentro del intervalo de aproximadamente 300 a 40.000 Daltons. Entre los ejemplos de péptidos y proteínas que se pueden administrar con arreglo a la presente invención se incluyen, sin limitación, LHRH, análogos de LHRH como buserelina, gonadorelina, nafrelina y leuprolida, GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, cacitonina, octreotida, endorfina, TRH, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-hisditidil-L-prolinamida], liprecina, hormonas de la pituitaria (v.g., HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina), luteoides de folículo, \alpha-ANF, factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), \beta-MSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor del crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirudina y análogos de hirudina como hirulog, hialuronidasa, interferon, interleucina-2-, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de hormona antiduirética, antagonistas de bradicinina, CD4, ceredasa, encefalinas de CSF, fragmentos FAB, supresores de péptido IgE, IGF-1, factores neutrófilos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, vacunas, análogos de antagonista de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta.

En la figura 1 se ilustra un ejemplo de un dispositivo de electrotransporte adecuado para su uso con la presente invención. El dispositivo 10 tiene dos elementos de distribución de corriente o electrodos, compuestos de materiales eléctricamente conductores, denominados aquí electrodo donador 12 y contra electrodo 14. Los electrodos pueden estar compuestos de cualquier material que sea suficientemente conductor eléctrico, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, plata, cloruro de plata, zinc, carbono y acero inoxidable. Los electrodos pueden estar presentes en diversas formas incluyendo una hoja o pantalla de metal, una película de polímero que tenga un recubrimiento eléctricamente conductor o una matriz de polímero que contenga una carga eléctricamente conductora, v.g., carbono o metal en polvo, formados a través de procesos convencionales como extrusión, calandrado, evaporación de película o recubrimiento por aspersión. En la figura 1, los electrodos donador y contra electrodo 12 y 14 están colocados adyacentes, y en contacto eléctrico con el reservorio donador 16 y el contra reservorio 18, respectivamente. El reservorio donador 16 contiene una solución del agente beneficioso (v.g., un fármaco) que se va a administrar, mientras que el contra reservorio 18 contiene una solución de una sal electrolítica biocompatible como, por ejemplo, cloruro sódico, u opcionalmente otro agente beneficioso que se vaya a administrar. Los reservorios 16 y 18 están formados de cualquier material adaptado para absorber y retener una cantidad suficiente de líquido que tiene dentro con el fin de permitir el paso del agente a través suyo por electrotransporte. Dado que el agua es el disolvente líquido preferible para formar las soluciones contenidas en los reservorios 16 y 18, los reservorios contienen preferiblemente uno o más polímeros hidrófilos como polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico o polietilen glicoles, opcionalmente, mezclados con un polímero hidrófobo como poliisobutileno, polietileno y/o polipropileno. Existe un aislante eléctrico 20 colocado entre (i) el electrodo donador 12 y el reservorio donador 16, y (ii) el contra electrodo 14 y el contra reservorio 18. El aislante 20 puede consistir en un espacio de aire o un material que no conduzca electrones ni iones en un grado sustancial, y que prevenga un cortocircuito del dispositivo 10 a través de una vía que no incluya la superficie corporal 40, a la que se aplica el dispositivo 10. El dispositivo 10 incluye opcionalmente una capa de soporte 22 compuesta de un material no conductor impermeable a los líquidos.

El dispositivo 10 tiene un circuito eléctrónico ilustrado esquemáticamente en la figura 1 como capa 24, que tiene una fuente de alimentación, v.g., una o más baterías dentro. Típicamente, la capa del circuito electrónico 24 es relativamente delgada y se compone preferiblemente de vías electrónicamente conductoras, que están impresas, pintadas o depositadas sobre un sustrato delgado, flexible como por ejemplo una película o una red polimérica. La capa de circuito electrónico 24 es por ejemplo un circuito flexible impreso. Además de la fuente de alimentación, la capa del circuito electrónico 24 puede incluir también uno o más componentes electrónicos que controlan el nivel, la forma de la onda, la polaridad, el tiempo, etc. de la corriente eléctrica aplicada por el dispositivo 10. Por ejemplo, la capa del circuito 24 puede contener uno o más elementos del sistema de circuito de control como, por ejemplo, un controlador de corriente, v.g., un resistor o un circuito de control de corriente a base de transistor, y un conmutador on/off, y/o un microprocesador adaptado para controlar la salida de corriente de la fuente de alimentación a lo largo del tiempo. Las salidas de la capa de circuito 24 están conectadas eléctricamente a los electrodos 12 y 14, de manera que en todo momento cada electrodo está en contacto eléctrico con un polo opuesto de la fuente de alimentación dentro de la capa de circuito 24.

En este modo de realización, el dispositivo 10 se adhiere a la superficie corporal por medio de una capa adhesiva periférica 28. El dispositivo puede contener opcionalmente una capa adhesiva en línea, es decir una capa adhesiva conductora de iones colocada entre los reservorios 16, 18 y la superficie corporal, v.g., la superficie de la piel. Un adhesivo en línea debe estar compuesto de un material transmisor de iones, es decir los iones de agente beneficioso deben ser capaces de pasar a través de la capa adhesiva para alcanzar la superficie del cuerpo. Las membranas de control de flujo opcionales 30 y 32, como por ejemplo las descritas en Theeuwes y cols., patentes EE.UU. 5.080.646; 5.147.296 y 5.169.382 están colocados entre el reservorio donador 16 y la superficie del cuerpo 40 y entre el contra reservorio 18 y la superficie del cuerpo 40, respectivamente, con el fin de limitar o controlar la cantidad de flujo del agente pasivo, es decir asistido no eléctricamente, a la superficie del cuerpo 40.

La invención quedará descrita con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, en los que se midieron la resistividad eléctrica de la piel de un cadáver humano y el flujo de fármaco para varias composiciones para mejorar la permeabilidad.

Ejemplos Preparación de piel de cadáver humano

Se extrajeron tiras de piel que tenían un grosor de 1 mm de un cadáver humano con un dermatoma eléctrico. Se colocaron las tiras de la piel en bolsas de polietileno, se sellaron y se colocaron en un refrigerador a 4ºC para su almacenamiento temporal. Antes de su uso en una célula de electrotransporte, se colocaron las tiras de piel en vasos de precipitado de 1 litro de capacidad que contenían agua a 60ºC durante aproximadamente 90 segundos y se agitó suavemente. A continuación, se sacaron las tiras de piel y se colocaron en el lado absorbente de una pieza de tela BENCHKOTE con el lado de la dermis abajo. Se quitó la dermis de cada una de las tiras con una espátula de punta redonda y pinzas de punta plana para retener la dermis. A continuación, se transfirió cada dermis con el lado del estrato córneo hacia arriba en una bandeja de vidrio PYREX de 5 cm de profundidad rellenada con agua. Se estiró cada epidermis flotante para dejarla esencialmente plana y después se sacó del agua y se troquelaron discos de 2,2 cm de diámetro de cada epidermis de zonas que no tenían daños superficiales observables. Se almacenaron los discos a 4ºC en un contenedor sellado con gotas de agua para mantener su humedad.

Preparación experimental para electrotransporte

Se montaron los discos entre los compartimentos donador y receptor, con el lado del estrato córneo de cara al compartimento donador, de una célula de permeabilidad por electrotransporte de policarbonato de 2 compartimentos. El volumen de cada compartimento fue aproximadamente 2 mL y el área entre los dos compartimentos, es decir, el área expuesta para el transporte fue aproximadamente 1,26 cm^{2}.

Se colocó una solución acuosa del fármaco que se administró transdérmicamente y la composición intensificadora de la permeabilidad seleccionada, cuando existió, en el compartimento donador. Se colocó solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (NaCl aproximadamente 0,15 N, pH 7,0) en el compartimento receptor.

Se llevó un seguimiento del índice de transporte del fármaco y la resistencia eléctrica de la piel a través de los experimentos al mismo tiempo que se aplicó una corriente eléctrica.

Se mantuvo la célula a 32ºC mediante un baño de bloque de calentamiento/agua Haake Modelo D1. Se conectaron electrodos a un galvanostato, que aplicó una corriente constante de 126 \muA (densidad de corriente de 100 \muA/cm^{2}) y se llevó un seguimiento de la caída de voltaje a través de la piel colocando electrodos de referencia de unión Ag/AgCl, cada uno de ellos en las soluciones donadora y de recepción, y se midió la diferencia de voltaje (\DeltaV) entre los electrodos.

Se calculó la resistencia de la piel (R) a partir de la ley de Ohm:

R = \Delta V/ i

en la que i equivale a la corriente aplicada (es decir, 126 \muA)

Ejemplo 1 Efecto mejorado de la composición de la invención con respecto a cada uno de los componentes en solitario sobre el flujo del agente y la resistencia de la piel

Se llevaron a cabo los siguientes experimentos para valorar el efecto de una la composición de la invención que contenían etanol y dodecanol, en la administración transdérmica de cetoprofeno sódico (aniones de cetoprofeno) por electrotransporte a partir de un electrodo catódico. Se valoró la administración por electrotransporte de cetoprofeno en presencia de diversos agentes de mejora paralelamente para fines comparativos. Los agentes de mejora utilizados fueron los siguientes: (i) etanol en solitario; (ii) dodecanol en solitario; (iii) sin agente de mejora; (iv) etanol y dodecanol. La concentración inicial de cetoprofen en el compartimento donador fue 100 mg/mL, y la solución donadora tenía un pH (sin tamponar) de 5,0 a 5,5. Se colocó un electrodo de polímero compuesto de cloruro de plata (cátodo) en el compartimento donador, y se colocó un electrodo de hoja de plata (ánodo) en el compartimento receptor.

Se comenzó cada uno de los experimentos conectando la fuente de alimentación a los electrodos, y se tomaron las muestras automáticamente del compartimento receptor de una en una, cada dos horas, excepto para la experimentación durante toda la noche, utilizando un aparato de muestreo automático Isco Modelo 2230 y una bomba de medición. Se determinó la concentración de cetoprofen en las muestras por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) utilizando un cromatógrafo Shimadzu Modelo SCL-6B. Se llevó cada ciclo por triplicado, incluyendo el control para reducir al mínimo los errores. Se prepararon todas las células con tejido del mismo cadáver. Se colocó el agente de mejora de la permeabilidad seleccionado en el compartimento donador, al mismo tiempo que el compartimento donador de la célula de control no contenía agente de mejora.

Las medidas de flujo y voltaje alcanzaron por lo general un estado constante al cabo de aproximadamente 4 horas de operación de la célula. En la tabla 1 se muestran los valores del flujo de estado constante y las resistencias de la piel calculadas, en forma normalizada, es decir, todos los valores se dividen por su valor de control correspondiente.

TABLA 1 Comparación del efecto en el flujo del agente y en la resistencia de la piel de alcohol inferior o superior en solitario y la composición de la invención

Intensificador de la permeabilidad	Flujo de cetoprofen normalizado	Resistencia de la piel normalizada
Control (sin intensificador)	1,00	1,00
Etanol (25% v/v)	1,24	0,47
Dodecanol (<100 mM)	1,93	0,39
Dodecanol (<100 mM) y etanol (20% v/v)	10,15	0,06

Tal como se ilustra en la tabla 1 anterior, la adición de etanol en solitario produjo una reducción de la resistencia de la piel a 0,47 en relación con 1 para el control (una reducción de más del 50% de la resistencia de la piel), mientras que la adición de dodecanol en solitario produjo una reducción de la resistencia de la piel a 0,39 en relación con el valor de 1 para el control (casi una reducción del 60% de resistencia de la piel).

La composición que contenía tanto decanol como etanol, sin embargo, produjo una reducción inexplicablemente superior de la resistencia de la piel a solamente 0,06 en relación con el valor de 1 para el control (una reducción de la resistencia de la piel de más de 94%). Por otra parte, el etanol en solitario aumentó el índice de administración de cetoprofén en solamente un 24%, y el dodecanol en solitario lo aumentó en un 93%. La composición de etanol/dodecanol, representativa de la invención, produjo una mejora inesperada del flujo por electrotransporte de cetoprofen que fue diez veces mayor que el control.

Aunque etanol está presente en cantidades ligeramente diferentes cuando se ensayan en solitario (25% v/v) y con dodecanol (etanol 20% v/v) como intensificador, esta diferencia en su concentración no altera significativamente su efecto. Esto se confirma en el ejemplo 2.

Ejemplo 2 Medida del flujo de metoclopramida con etanol/dodecanol como intensificador en comparación con etanol en solitario como intensificador (comparación de la invención con la técnica anterior)

Las condiciones del experimento fueron idénticas a las descritas en el ejemplo 1, con la excepción de que se colocó una solución acuosa de HCl de metoclopramida, en lugar de cetoprofen sódico, en el compartimento donador. Por otra parte, se colocó el cátodo de cloruro de plata en el compartimento receptor y se colocó el ánodo de hoja de plata en el compartimento donador ya que los iones de metoclopramida son catiónicos en oposición a los iones de cetoprofen que son aniónicos. La concentración de metoclopramida en la solución donadora fue aproximadamente 100 mg metoclopramida/mL, y se colocó una solución salina de pH 7 en el compartimento receptor. Se mantuvo el sistema a 32ºC y se aplicó una corriente eléctrica constante de 100 \muA/cm^{2} a lo largo del procedimiento.

Todos los ciclos tenían la misma concentración de agente y otras condiciones, a excepción de las que se muestran a continuación en la tabla 2.

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(Tabla pasa página siguiente)

TABLA 2 Contenido de intensificador (etanol), flujo de meclopramida y voltaje de célula

1

Se normalizaron los valores del flujo de masa y la resistencia de la piel frente al control. La segunda columna de la derecha presenta los valores normalizados frente el flujo por electrotransporte de metoclopramida en ausencia del intensificador de la permeabilidad (primera línea). Se normalizó también la resistencia de la piel (que fue calculada a partir del voltaje de célula medido \DeltaV aplicando la ley de Ohm, R=i/\DeltaV) en relación con el valor obtenido por electrotransporte de metoclopramida en ausencia de un intensificador de la permeabilidad (columna del extremo derecho). Se ha demostrado que estos valores permiten una comparación con los valores para las composiciones para mejorar la permeabilidad presentados en la tabla 1. Por ejemplo, cuando se utilizó dodecanol en presencia de etanol al 30% en peso, se mejoró el flujo de metoclopramina de masa por electrotransporte en un 50%, y se redujo la resistencia de la piel a la mitad de la resistencia del control. No obstante, tal como se muestra en la tabla 2, el uso de etanol en solitario como intensificador del flujo no lo mejora, sino que en realidad reduce, el flujo de masa de metoclopramida y aumenta la resistencia de la piel durante la administración por electrotransporte de metoclopramida.

Habiendo descrito de manera general la invención, y habiendo descrito en detalle determinados modos de realización preferibles, para los especialistas en este campo serán evidentes diversas modificaciones de la invención sin alejarse del marco de la invención, que no queda limitada si no es por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

1. Una composición de electrotransporte transdérmico que comprende un agente en una forma adecuada para la administración por electrotransporte, consistiendo dicha composición en:

(a) al menos un alcohol de C_{8}-C_{14} cíclico o aromático, lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos; y

(b) al menos un alcohol de C_{2}-C_{4} opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos.

2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende además un disolvente acuoso.

3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que está presente el alcohol de C_{8}-C_{14} en una cantidad de 0,01 a 100 mM y el alcohol de C_{2}-C_{4} está presente en una cantidad de 0,5 a 30% (v/v).

4. Una composición según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que el alcohol de C_{8}-C_{14} está presente en una cantidad de 1 a 50 mM y el alcohol de C_{2}-C_{4} está presente en una cantidad de 10 a 25% (v/v).

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en al que el alcohol de C_{2}-C_{4} consiste en etanol.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcohol de C_{8}-C_{14}consiste en dodecanol.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el dodecanol consiste en 1-dodecanol.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente adecuado para la administración por electrotransporte es un agente farmacéuticamente aceptable beneficioso.

9. Una composición según la reivindicación 8, en la que dicho agente farmacéuticamente aceptable consiste en un péptido, polipéptido o proteína.

10. Un dispositivo de administración por electrotransporte (10) que consiste en electrodos donador y contraelectrodo (12, 16, 14, 18) eléctricamente conectados a una fuente de alimentación (24); teniendo al menos uno de los electrodos un reservorio (16,18) que incluye una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Un dispositivo según la reivindicación 10 en el que el electrodo donador (12, 16) tiene un reservorio (16,18) que incluye una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Una composición de electrotransporte transdérmico que comprende:

(a) al menos un alcohol de C_{8}-C_{14} cíclico o aromático, lineal o ramificado opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos; y

(b) al menos un alcohol de C_{2}-C_{4} opcionalmente insaturado, o mezclas de ellos.