JP2001525377A

JP2001525377A - 製薬用ヒドロゲル配合物、薬剤投与デバイスおよび方法

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Publication number: JP2001525377A
Application number: JP2000524017A
Authority: JP
Inventors: マードック，トーマス・オー; プドジジャント，ステファヌス; ヴェンカトラマン，スブラマニアン・エス
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2001-12-11
Also published as: ZA9810641B; DE69823869D1; EP1037667B1; CA2313642A1; AU1535799A; KR20010032839A; CA2313642C; TWI231214B; ATE266422T1; ES2221228T3; PT1037667E; DE69823869T2; CN1281372A; AR017197A1; KR100568482B1; US6039977A; WO1999029348A1; DK1037667T3; EP1037667A1; CN1147319C

Abstract

(57)【要約】ポリビニルアルコールを含有する製薬用ヒドロゲル配合物を提供する。該配合物は電気的輸送による薬剤投与システム（１０）または受動的経皮システムにおける薬剤貯蔵器として役立つことができるか、または種々の他種の投与形態、たとえばカプセル、座薬、エーロゾル等に用いることができる。これらの配合物については、長期貯蔵の際に遭遇するシネレシスが実質的に存在せず、ポリマーの加水分解度に対応するようにゲル中のポリビニルアルコールの量を選ぶことによって得られる利点がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は概して製薬用配合物に関する。より詳細には、本発明は電気的輸送に
よる薬剤投与を含む種々の状況において有用な製薬用ヒドロゲル配合物に関する
。また該方法は該配合物の製造法および薬剤貯蔵器として新規ヒドロゲル配合物
を含有する電気的輸送による薬剤投与システムにも関する。さらに本発明はポリ
ビニルアルコール系におけるシネレシスを実質的に無くさせる方法にも関する。背景皮膚を通る薬剤の投与は多くの利点があり、第１に、該投与手段は薬剤を投与
するのに気持ちが良く、便利でかつ非侵襲的手段である。経口処置の場合に遭遇
する吸収および代謝の変異性速度が避けられ、かつ他の固有の不都合、例えば胃
腸の刺激等も解消される。また経皮薬剤投与は血液濃度に対する個々の薬剤の高
度の抑制を可能にする。

【０００２】しかし、多くの薬剤は、その大きさ、イオン帯電特性および疎水性のために、
受動的経皮薬剤投与には適しない。該薬剤の経皮投与を達成させるために、この
限界を克服するための１つの方法は完全な皮膚を通して体内に能動的に薬剤を輸
送するための電流の使用である。本発明の方法はこのような投与方式、すなわち
「電気的輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」または「イオン導入的（
ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）」薬剤投与に関する。

【０００３】本明細書では、「電気輸送」、「イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）
」および「イオン導入的（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）」という用語は薬剤含
有貯蔵器に加えられる起電力による製薬用活性剤の経皮投与を指すのに用いられ
る。該薬剤は電気泳動、電気的穿孔、電気浸透またはそれらの組合せによって投
与することができる。電気浸透は電気流体動力学、電気対流、および電気誘導浸
透とも呼ばれている。概して、或る種の組織内への電気浸透は、治療力ある種の
貯蔵器に起電力を加えた結果として該種が含まれる溶剤の移行、すなわち他のイ
オン種の電気泳動によって誘発される溶剤流に起因する。電気的輸送プロセスの
間に「電気的穿孔」ともいう一時的に存在する皮膚の小孔形成のような皮膚の或
種の変形または変化が生じることがある。体表面の変形または変化（例えば皮膚
の小孔形成）によって高められる種の電気的補助輸送も本明細書に用いられる用
語の「電気的輸送」中に含まれる。従って本明細書で用いる「電気的輸送」、「
イオン導入」および「イオン導入的」という用語は、（１）電気泳動による帯電
薬剤または作用薬の投与、（２）電気浸透法による無帯電薬剤または作用薬の投
与、（３）電気的穿孔による帯電又は無帯電の薬剤または作用薬の投与、（４）
電気泳動および電気浸透の結合プロセスによる帯電薬剤または作用薬の投与、お
よび／または電気泳動および電気浸透の結合プロセスによる帯電および無帯電薬
剤または作用薬混合物の投与を指す。

【０００４】皮膚を通してイオン化薬剤を投与するシステムはしばらく前から公知となって
いる。英国特許明細書第４１０，００９号（１９３４）は初期のデバイスの欠点
の１つ、すなわち患者を電流源近くに固定する必要性をなくしたイオン導入によ
る投与デバイスを記載している。電極および投与する薬剤を含有する物質から、
イオン導入による投与に必要な電流をみずから生成じるガルバニ電池を形成させ
ることによって、該デバイスをつくった。このデバイスは、薬剤の投与中に患者
の自由な行動を可能にし、したがって従来のイオン導入による投与システムに比
べて患者の日々の活動を実質的にあまり妨害しないで済んでいる。

【０００５】現在の電気的投与デバイスでは、少なくとも２つの電極を使用する。これら両
電極は体の皮膚のある部分に電気的に密着させるように配設されている。活性又
は供与電極と呼ぶ一方の電極は薬剤を体内に投与する電極である。対電極または
帰電極と呼ぶ他方の電極は体を通って電気回路を閉じる働きをする。患者の皮膚
とともに電極を、電源たとえば電池、通常デバイスを通過する電流を制御し得る
回路と結合させることによって、回路を完成させる。体内に入れるイオン源を正
に帯電させる場合には、正電極（アノード）が活性電極であり、負電極（カソー
ド）は対電極として働き、回路を完成する。投与すべきイオン源を負に帯電させ
る場合には、カソード電極が活性電極であり、アノード電極は対電極として働く
。

【０００６】現在の電気的輸送デバイスは、さらに体内に投与又は導入させるべき製薬用活
性剤の貯蔵器または源を必要とする。該薬剤貯蔵器は、電気的輸送デバイスのア
ノードまたはカソードに結合されて、１種以上の所望の種または作動薬の固定源
または再用源となる。

【０００７】本発明は、幾分かは電気的輸送システムに用いられる新規薬剤貯蔵器に関する
。電気的輸送薬剤貯蔵器として好ましい物質はポリビニルアルコールであるが、
このポリマーでできているヒドロゲルは不安定でシネレシスを生じ、すなわち水
を浸出させることは周知である。これによってゲルは経時的に収縮して別の表面
相を形成し、したがって配合物のシェルフライフを減少させる。

【０００８】シネレシスを緩和する従来の方法が試みられている。たとえば、Ｊｅｖｎｅら
の米国特許第４，５９３，０５３号は、主に高分子量ポリビニルピロリドンから
なるゲルを必要とし、ポリビニルアルコールはゲル中の小部分としてのみ含まれ
る。しかし、ヒドロゲル配合物中に２種以上のポリマーの使用は望ましくない結
果を示すことがある。たとえば、薬剤が一方のポリマーに優先的に溶解する場合
には、ゲル中に薬剤の不均一分布が生じる。ヒドロゲルの光学的透明度が損なわ
れる場合もある。シネレシスを減少させるか又は無くさせるために取られる別の
手段は、配合物中に外部から水分吸収物質、たとえば超吸収性ポリマー、合成樹
脂、高分子量ポリマー酸及び酸性塩、ならびに多価アルコールを加えることであ
る。たとえば、Ｓｕｚｕｋｉらの米国特許第５，３４６，９３５号及びＹａｍａ
ｚａｋｉらの米国特許第４，９７８，５３１号を参照されたい。イオン帯電して
いる添加剤及び付随不純物が電気的輸送による薬剤投与を妨害することがある。
添加剤がヒドロゲル自体の薬剤投与性に悪影響を与えることもある。

【０００９】他のポリマーが実質的に存在しない製薬用ポリビニルアルコールヒドロゲルは
薬剤投与システムにも用いられている。たとえば、トリニトログリセロールの経
皮投与用改良流動可能なゲルマトリックスがＫｅｉｔｈの米国特許第４，５４２
，０１３号に記載されている。該マトリックスは分子量が異なる２種のポリビニ
ルアルコール及びグリセロールを含んでいる。このマトリックスは市販の持效性
製剤よりも「湿潤性が少ない」と記載されており、したがって経皮デバイスの摩
耗性を向上させる。ＨｙｏｎおよびＩｋｅｄａの米国特許第４，７８１，９２６
号は、角質層の膨潤を増し、それによって皮膚からの薬剤の浸透を増大させるた
めに高含水量を有する製薬用ポリビニルアルコールヒドロゲル配合物を記載して
いる。該ゲルは、機械的に強力なゲルを得るために１０時間よりも長い期間の解
凍を必要とする凍結−解凍法によって調製される。ポリビニルアルコールは獣医
学的用途のために、埋没させ得る生物活性ペレットを被覆するのに用いることも
できる（Ｃａｓｔｉｌｌｏらの米国特許第５，０１９，１８５号を参照されたい
）。これらの参考資料は製薬面におけるポリビニルアルコールヒドロゲルに関す
るものであるが、ポリビニルアルコールゲルを含む製薬用ヒドロゲル配合物にお
けるシネレシスの発生を検討したか、またはシネレシスの問題を実質的に解消す
る手段をもたらしたものは誰一人いない。

【００１０】したがって本出願人の知っている限りでは、本発明は、前記状況におけるシネ
レシスを検討するための最初の満足すべき試みを示し、したがって少なくとも２
年間のシェルフライフを有する安定な製薬用ヒドロゲルの製造を可能にすること
によって技術における重要な進歩をもたらすものである。発明の要約本発明の主目的は、シネレシスに対して安定であり、したがってゲルから液体
を全くといってよいくらい浸出させずに、５℃ないし４０℃、典型的には２０℃
ないし４０℃の範囲の温度において少なくとも６か月間貯蔵させることができる
製薬用ポリビニルアルコールヒドロゲル配合物を提供することにある。

【００１１】本発明の他の目的は、電気的輸送による薬剤投与のための薬剤貯蔵器の形をし
たこのような配合物を提供することにある。

【００１２】本発明の別の目的は、受動的経皮薬剤投与のための薬剤貯蔵器の形をしたこの
ような配合物を提供することにある。

【００１３】本発明のさらに他の目的は、このようなヒドロゲル薬剤貯蔵器を含む電気的輸
送による薬剤投与デバイスを提供することにある。

【００１４】本発明のさらに他の目的は、製薬用ポリビニルアルコールヒドロゲル配合物に
おけるシネレシスを無くさせるために、シネレシスに対して安定なヒドロゲルを
形成させるのに有効なゲルの加水分解度および対応するポリビニルアルコールの
重量パーセントを選択することを含む方法を提供することにある。

【００１５】本発明のさらに他の目的は、治療に有効な量の薬剤を含有する製薬用ポリビニ
ルアルコールヒドロゲル配合物の製造法であって、該方法が公知の量のポリビニ
ルアルコール及び治癒量の薬剤の水溶液を調製し、該溶液を凍結し、さらに該凍
結溶液をわずか５時間解凍することを含む方法を提供することにある。本発明の
別の目的は、熱に不安定な薬剤を含有するヒドロゲル配合物を調製するのに適す
る方法を提供することにある。

【００１６】本発明のその他の目的、利点及び新規特徴は、いくらかは以下の説明に示され
ており、またいくらかは下記の検討によって当業者に明らかになるか、もしくは
本発明の実施によって知ることができる。

【００１７】本発明の１つの態様において、シネレシスに対して安定な製薬用ポリビニルア
ルコールヒドロゲル配合物が提供される。該配合物はポリビニルアルコールポリ
マーの加水分解度に対応するヒドロゲル中のポリビニルアルコールの重量パーセ
ントの選択を含む。

【００１８】本発明の第２の態様は前記配合物の製造法を提供する。該方法は、水性液体中
に所定量のポリビニルアルコールを溶解し、該ポリマー溶液と治療に有効な量の
薬剤とを混合し、そして解凍を５時間以下の間行う凍結−解凍法によって該溶液
をゲル化させることを伴う。得られたヒドロゲルは機械的に強力で、シネレシス
に対して安定である。該配合物は受動的経皮薬剤投与または電気的輸送による薬
剤投与のための薬剤貯蔵器を作るのに用いることができる。あるいはまた該配合
物を、他の薬剤投与様式に適する製薬用に許容できるキャリヤーと混合すること
ができる。薬剤をヒドロゲル中に含有させる別の方法には薬剤の存在しないゲル
を形成させて、その水を除き、そしてゲルを薬剤水溶液で水和させることを含む
。この方法は熱に敏感な薬剤および／または配合物の添加剤に対してとくに有効
である。発明の詳細な説明本発明を詳細に説明する前に、とくに指定しない限り本発明は特定の薬剤、投
与形式、製造法等に限定されず、それ自体様々で有り得ることを理解しなければ
ならない。

【００１９】本明細書及び添付クレームにおいて用いられる単数形は、その内容が明らかに
他を指すのでない限り、複数の指示物を含むことを付記しなければならない。し
たがって、たとえば「１種の薬剤」に対する記述は２種以上の薬剤混合物を含み
、「１種のキャリヤー」に対する記述は１種以上のキャリヤー等への言及を含む
。

【００２０】本発明を記述し、クレームする場合に、下記に示す定義に従って次の用語を使
用する。

【００２１】本明細書で用いられる「製薬用活性剤」または「薬剤」という用語は所望の局
部的または全身的効果を生じ、そして電気的輸送によって投与することができる
化学物質または化合物を意味する。このような物質の例は後で述べる。

【００２２】本明細書で用いる「ヒドロゲル」という用語は水和によって水を吸収したゲル
を意味する。

【００２３】本明細書で用いられる「加水分解度」という用語は、ポリ酢酸ビニル前駆物質
中のペンダント（ｐｅｎｄａｎｔ）酢酸基の加水分解によって生成するポリビニ
ルアルコール中に存在するペンダントアルコール基のモルパーセントを意味する
。

【００２４】本明細書で用いられる「キャリヤー」という用語は経口、局部、経皮、経粘膜
、膣、肛門、口腔からの薬剤投与に適する製薬上許容しうるビヒクル、たとえば
カプセル、軟膏、クリーム、ゲル、エーロゾル、座薬ベース等を意味する。該ビ
ヒクルは無毒で、配合物の他の成分と有害な相互作用を行わない天然または合成
源の物質からなる。本明細書に用いるのに適するキャリヤー物質には水、シリコ
ーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
リポソーム類、マンニトールおよびラクトースのような糖類およびさらに使用さ
れる特定種類の配合物によって種々の他の物質がある。本明細書で用いられる「
キャリヤー」または「ビヒクル」という用語が、薬剤投与を容易にするのに有効
な安定剤、結晶化防止剤又は他の種類の添加剤を指す場合もある。

【００２５】補助的ポリマーが「実質的に存在しない」高分子配合物における「実質的に存
在しない」という用語は、ｐＨ安定化に用いることが可能な、有り得る高分子緩
衝液を除いて、ポリビニルアルコール以外に約０．１重量％未満、好ましくは約
０．０１重量％未満の高分子物質を含む高分子配合物を意味する。

【００２６】本発明は、第１の態様において、主にポリビニルアルコールポリマーおよび水
からなる製薬用ヒドロゲルならびに治療上有効な量の薬剤を包含する。当業者に
とって公知の他の添加剤、たとえば可溶化剤、組織浸透促進剤、安定剤、抗菌剤
、抗真菌剤および抗炎症剤のような他の薬剤、薬剤分解防止剤、ｐＨ調節剤等を
含むことができる。該配合物は水保持を改善しかつ／またはシネレシスを阻止す
るための公知の他のポリマーを実質的に含まない。しかし、必要ならば、ヒドロ
ゲルの性質に悪影響を与えることなく配合物のｐＨを調節するために高分子の酸
または塩基を加え得ることが考えられる。

【００２７】本発明の製薬用ヒドロゲル配合物は、受動的経皮薬剤投与及び電気的輸送によ
る薬剤投与のシステムにおける薬剤貯蔵器として用いるか、または他の薬剤投与
径路の場合にキャリヤーと混合させるように意図される。新規ポリビニルアルコ
ールヒドロゲル配合物は長期貯蔵期間にわたり機械的結着性ならびに分解および
シネレシスに対する安定性を有する。本配合物の別の特徴は従来のポンプ輸送法
を用いる処理の容易さである。

【００２８】これに関して、ヒドロゲル配合物の必要な物理化学的特徴はポリビニルアルコ
ールポリマー分散液の粘度平均分子量およびポリマーの加水分解度によって主に
決定される。種々の分子量範囲及び種々の加水分解度を有するポリビニルアルコ
ールは市販供給源から購入することができる。本発明の製薬用ヒドロゲル配合物
に用いられるポリビニルアルコールは約１０，０００ないし４００，０００、好
ましくは１２，０００ないし２００，０００、もっとも好ましくは１５，０００
ないし１０００，０００の範囲の粘度平均分子量を有する。

【００２９】長期貯蔵（すなわち、約５℃ないし４０℃、典型的には２０℃ないし４０℃の
範囲の貯蔵温度において少なくとも６か月間）においてシネレシスに対して安定
なポリビニルアルコールヒドロゲルを調製する場合には、ポリマーの加水分解度
（Ｄ_h）に対応するようにヒドロゲル中のポリビニルアルコールの重量パーセント（Ｙ）を選択する。Ｄ_hが約９５％ないし９９．９％の範囲にあるときには、Ｙは約１０重量％ないし３０重量％の範囲にある。Ｄ_hが約９６％ないし９９％の範囲にあり、そしてＹが約１２重量％ないし２５重量％の範囲にあるのが好ま
しい。

【００３０】本発明の製薬用ヒドロゲル配合物は単サイクル又は多重サイクルの凍結−解凍
法によって調製するのが便利であろう。単サイクル法は最小限の遅滞および操作
によって行うことができ、かつ機械的に安定な無シネレシスゲルを形成させるこ
とができるので好ましい。下記の方法は熱に安定な薬剤を含有するヒドロゲル配
合物を調製するのに有効である。６０℃を超える温度においてポリマーを溶解す
るのに十分な時間、典型的には９０℃で１．５時間の間、所定量のポリマーを水
性溶剤中で加熱することによってポリビニルアルコール水溶液を調製する。この
ポリビニルアルコール溶液を治療に効果的な量の薬剤および他の所望の添加剤と
混合した後、０℃を下回る温度で該水溶液を完全に凍結させるのに必要な時間の
間凍結させる。典型的には、凍結は約−１０℃ないし−３５℃の範囲の温度で１
ないし数時間行う。凍結した液は約５℃ないし１０℃、典型的には５℃で１ない
し５時間解凍することができる。

【００３１】凍結解凍サイクルは少なくとも１回ないし最大１２−１５回又はそれ以上繰り
返すことができる。凍結−解凍サイクルによるポリビニルアルコールゲルの調製
は、たとえばＮａｍｂｕの米国特許第４，５２４，０６４号、第４，６６４，８
５７号及び第４，９２５，６０３号、Ｔａｎａｂｅらの同第４，７３５，０９７
号、Ｎａｍｂｕらの同第４，８０８，３５３号、Ｉｋｅｄａらの同第４，９８８
，７７１号、ならびにＫｏｂａｙａｓｈｉらの同第５，１４１，９７３号に記載
されている。

【００３２】一定のＤ_hに対してさらに限定的なＹ値を計算するためには、ヒドロゲルを調製する際に付随する凍結−解凍サイクル数を考慮に入れる必要がある。Ｄ_h値が大きいと、すなわち約９７．５重量％を上回る加水分解度で作業を行う場合には
、許容可能なゲルを得るには単サイクル凍結−解凍法が好ましく、この場合には
濃度Ｙが５Ｄ_h−４７９に等しい最小でなければならない。Ｄ_h値が小さいと、す
なわち加水分解度が約９７．５重量％未満であると、多重サイクル凍結−解凍法
（少なくとも６サイクル、好ましくは１２サイクル以上を含む）が好ましく、こ
の場合には濃度Ｙが４．１６Ｄ_h−３８５に等しい最小でなければならない。ところで本発明者らはこのパラメータの範囲内の作業は良好なシェルフライフ及び
安定性を有するゲルをもたらし、かつこのパラメータの範囲外の作業はシネレシ
スして、許容できるシェルフライフまたは安定性を有しないゲルを生じることを
見出した。前記の関係を図１および２のグラフに示す。図１は単サイクル凍結−
解凍法を用いて調製したゲルに関する。図２は多重サイクル法を用いて調製した
ゲルに関する。いずれの場合においても、安定なゲルを生成させるためには、一
定のＤ_hに対して、“Ｙ”値が図示線よりも上になければならない。「該線よりも下」の作業はシネレシスする不安定なゲルをもたらす。

【００３３】あるいはまた本発明の方法は、とくに薬剤または配合物の他の成分が感熱性で
ある場合に、投与する治療薬を有しないポリビニルアルコールヒドロゲルの調製
を含むこともある。このヒドロゲルは前記のように調製し、真空で脱水し、そし
て薬剤および他の所望成分の水溶液を乾燥ヒドロゲルに加えることによって再水
和させることができる。

【００３４】薬剤含有ヒドロゲルは、いうまでもなく、脱水して乾燥ゲルとして貯蔵するか
、または小さくさいの目に切断して、包装前に再水和させることができる。

【００３５】本発明の製薬用ヒドロゲル配合物は、典型的には受動的経皮／経粘膜薬剤投与
または電気的輸送による薬剤投与システムにおける薬剤貯蔵器として用いられる
。本明細書に記載される本発明の配合物を適当なキャリヤーと混合して別の薬剤
投与形態（たとえば、経口カプセル、局部軟膏、肛門および／または膣座薬、口
部パッチ、またはエーロゾルスプレー）を作ることができることは当業者には理
解されよう。

【００３６】経口投与の場合には、ヒドロゲル配合物を、遅延剤被覆、たとえば生分解性ポ
リマーによって被包するのが好ましい。被包物質の溶解または浸食によって、ヒ
ドロゲルコアが露出し、ゲル中に含まれる薬剤を放出して腸内に吸着させること
ができる。生分解性被覆物質は、被覆される薬剤および所望の放出特性によって
、種々の天然及び合成ポリマーから選ぶことができる。例示的被覆物質にはゼラ
チン、カルナウバワックス、セラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロ
ース、酢酸酪酸セルロースがある。薬剤の放出は、ポリマー被覆の厚さおよび溶
解速度を調整することによって制御される。

【００３７】局部的、経皮または経粘膜薬剤投与の場合には、ヒドロゲルを軟膏、ゲルまた
はクリーム中に均一に分散させるのが好ましい。これら製薬用組成物の調製法は
公知であるか、または当業者には明かであろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．（Ｅ
ａｓｔｏｎ，ＰＡ：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９
０）を参照されたい。

【００３８】膣または肛門からの薬剤投与の場合には、製薬用ヒドロゲル組成物は座薬とし
て配合するのが好ましい。座薬は中空の基剤コア中にヒドロゲル配合物を包含さ
せるように形成することができる。配合物中に用いられる活性剤および所望の薬
剤放出プロフィルによって、親油性及び親水性のいずれの基剤を用いることもで
きる。膣および／または肛門に用いるのに適する座薬の配合は当該技術分野の通
常の技術の範囲内にある。

【００３９】本発明の製薬用ヒドロゲル配合物はエーロゾルとして投与することもできる。
気道疾患用エーロゾルは通常経口投与されるが、特定の鼻の症状および経口投与
すると分解すると思われる薬剤投与の場合には鼻投与が好ましい。

【００４０】エーロゾル投与に適するヒドロゲル微粒子を、製薬用配合分野の当業者にとっ
ては公知であり、かつ／または関連する図書及び他の文献に記載されている方法
を用いて作ることもできる。たとえば前記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓの第９２章（「エーロゾル」）を参照さ
れたい。エーロゾル配合物はヒドロゲル微粒子、適当なキャリヤーまたは賦形剤
、吸入剤等を含有し、典型的には定量投与デバイスを用いて投与される。

【００４１】肝臓内の初回通過の代謝によってはなはだしく分解される薬剤および胃の低ｐ
Ｈ環境または胃腸管内の酵素（たとえばペプチド及びタンパク質）によって変異
されやすい薬剤に対しては、本発明の口内投与形態の製薬用ヒドロゲル配合物が
好ましい。口内薬剤投与の場合には、ヒドロゲルを、口中に挿入するために積層
パッチに、口腔内投与の場合には接着パッチに包含させるか、または後記のよう
な経皮／経粘膜投与システムにおける薬剤貯蔵器として用いることもできる。

【００４２】受動的経皮／経粘膜薬剤投与システムの場合には、ヒドロゲル貯蔵器を上部支
持層と、皮膚または粘膜表面に付着させるための積層構造物中の皮膚に接する接
着剤層との間にサンドイッチさせる。積層構造物は貯蔵器を１個または多数個含
むことができる。デバイスの表面層として働く該積層物中の支持層は、積層構造
物の主要構造要素として機能して、デバイスに多大のたわみやすさを与える。支
持材料用物質は、薬剤及び薬剤含有組成物中の他の成分を実質的に透過させず、
したがってデバイス上面からの成分の損失を防ぐように選ばなければならない。
薬剤投与中に皮膚を水和させるのが望ましいか否かによって、支持層は閉鎖性ま
たは非閉鎖性であることができる。支持物質は好ましくはたわみやすいエラスト
マー材料のシートまたはフィルムで作るのが好ましい。支持層として適当なポリ
マーの例にはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等がある。

【００４３】貯蔵中及び使用前には、積層構造物は剥離ライナーを含む。使用直前に、シス
テムを皮膚に付着させるように、この層をデバイスから除いて、薬剤貯蔵器また
は別個の接触接着剤層の基底面を露出させる。剥離ライナーは薬剤／ビヒクルが
不透過性の物質でつくらなければならない。このようなデバイスは当該技術分野
では公知の通常の方法を用いて加工することができる。

【００４４】本発明の他の局部的配合物に関しては、これら積層システムの薬剤貯蔵器内に
含まれる薬剤組成物は多くの成分を含むことができる。存在することができる他
の成分には防腐剤、安定剤、界面活性剤等がある。

【００４５】局部的配合物及び積層薬剤投与システムのいずれも、さらに皮膚浸透促進剤を
含むことができる。すなわち、若干の薬剤の皮膚に対する本来の透過度があまり
に小さすぎて、治療レベルの薬剤が、破壊されていない皮膚の適度の大きさの面
積を通過できないことがあるので、皮膚透過促進剤を該薬剤とともに同時投与す
ることが必要である。適当な促進剤は当該技術分野では周知であって、たとえば
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ₁₀ＭＳＯ）
、Ｃ₂−Ｃ₆アルカンジオール類、および１−置換アザシクロ−ヘプタン−２−オ
ン類、とくに１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（商標Ａｚｏ
ｎｅ（登録商標）としてＷｈｉｔｂｙＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃｏｒｐｏｒａ
ｔｅｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡから市販されている）、アルコール類等がある
。

【００４６】前記のように、本発明に関連して有効な薬剤には受動的経皮若しくは経粘膜投
与または電気的輸送によって投与することができる製薬用化合物または薬品があ
る。概して、この中には、抗生物質及び抗ウィルス薬のような抗感染薬、フェン
タニール、サンフェタニル、ブプレノルフィンを含む鎮痛薬および鎮痛薬混合物
、麻酔薬、食欲抑制薬、抗不整脈薬、テルブタリンのような抗ぜんそく薬、抗け
いれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏
頭痛薬、スコボラミンおよびオンダンセトロンのような乗物醉治療薬、制吐薬、
抗新生物薬、抗パーキンソン薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱剤、胃腸及び泌
尿器胆石形成防止薬を含むけいれん止め、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、
ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬を含む心臓血管作用薬、ベー
タ遮断薬、ドブタミンおよびリトドリンのようなベータ作動薬、抗不整脈薬、ア
テノロールのような抗高血圧薬、リニチジンのようなＡＣＥ阻害薬、利尿薬、全
般的、局部的、末梢性及び脳の中枢神経系刺激薬を含む血管拡張薬、せき及び悪
寒調剤、うっ血除去薬、特殊症状、副甲状腺ホルモンのようなホルモン類、ビス
ホスホリエート、催眠薬、免疫抑制剤、筋弛緩薬、副交感神経遮断剤、副交感神
経興奮剤、プロスタグランジン、精神興奮薬、鎭静薬及び精神安定剤を含む主要
治癒分野のすべてにおける薬剤があるが、ただしこれらに限定されない。また本
発明は、天然に、化学合成により、または組換えによりできたか否かに関係無く
タンパク質、ペプチド及びそれらの断片の電気的輸送による投与とともに有用で
ある。

【００４７】特に興味深い薬剤は、抗偏頭痛薬として有用であり、かつ電気的輸送投与にと
くに適することが認められているアルニジタン（（−）−（Ｒ）−［（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−１イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩）お
よびその類似体である。該薬剤に関する別の情報はＰＣＴＰｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎＮｏ．ＷＯ９３／１７０１７（ＤｅＢｒｕｙｎら）で知ることができる。

【００４８】先に述べたように、本発明はペプチド、ポリペプチド、タンパク質および他の該種の制御投与にも有用である。これらの物質は典型的には少なくとも約３０
０ダルトン、より典型的には少なくとも約３００ないし４０，０００ダルトンの
分子量を有する。この大きさの範囲のペプチドおよびタンパク質の具体的な例に
はＬＨＲＨ、ゴセレリン、ブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリンおよびロイ
プロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インスリン、インスル
トロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３
６（化学名：［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン類（たとえば
、ＨＧＨ、ＨＭＧ、デスモプレシンアセテート等）、卵胞ホルモン、ＡＮＦ、成
長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブ
ラジキニン、ソマトリピン、血小板性成長因子、アスパラギナーゼ、ブレオマイ
シンサルフェート、キモパパイン、コレシストキニン、コリオニックゴナドトロ
ピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノー
ル（血小板凝集阻害薬）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、
インターフェロン、インターロイキン類、メノトロピン類（ウロホリトロピン（
ＦＳＨ）及びＬＨ）、オキシトン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活
性剤、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ
、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、抗利尿性ホルモン
作動薬、ブラジオキニン拮抗薬、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳｌ′ｓ、エンケファ
リン類、ＦＡＢ断片、ｌｇＥペプチドサプレッサ、ｌＧＦ−１、神経栄養性因子
、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよび作動薬、副甲状腺ホルモン拮抗薬
、プロスタグランジン拮抗薬、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ，タンパク質Ｓ、レ
ニン阻害剤、チモシンアルファ−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレ
シン拮抗薬類似体、アルファ−１抗トリプシン（組換え型）、およびＴＧＦ−ベ
ータがあるが、これらに限定されない。

【００４９】補助的薬剤にはフェンタニル塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩、リドカイン塩酸塩
、ヒドロコルチゾン誘導体、サリチル酸ナトリウム、酢酸、フッ化物アニオン、
リチウム、ペニシリンおよびセファロスポリンおよびデキサメタゾンリン酸ナト
リウムのような抗生物質、ヒドロモルホン、ジアゼパム塩類、抗高血圧薬、気管
支拡張薬、ペプチドホルモン及び調節剤ならびにタンパク質がある。

【００５０】二価および多価薬剤には前記アルニジタン以外にタリペクソール二塩酸塩、カ
ルピプラミン二塩酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、プロフラビン二塩酸塩およびグス
ペリムス三塩酸塩があるが、これらに限定されない。

【００５１】本発明の方法が種々の電気的輸送による薬剤投与システムとともに用い得るこ
とは当業者には理解されよう。何となれば該方法は、この点についてはどのよう
にしても限定されないからである。電気的輸送による薬剤投与システムの例とし
ては、Ｔｈｅｅｕｎｗｅｓらの米国特許第５，１４７，２９６号、Ｔｈｅｅｕｗ
ｅｓらの第５，０８０，６４６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの第５，１６９，３８２
号、およびＧｙｏｒｙらの第５，１６９，３８３号を参照することができる。

【００５２】図３は本発明の方法とともに用いることができる代表的な電気的輸送投与デバ
イスを示す。デバイス１０は上部ハウジング１６、回路板集成体１８、下部ハウ
ジング２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード貯蔵器２６、カソ
ード貯蔵器２８および皮膚に適合性がある接着剤３０を含む。上部ハウジング１
６はデバイス１０を患者の皮膚に固定するのを助ける側部ウイング１５を有する
。上部ハウジング１６は射出成形可能なエラストマー（たとえばエチレン酢酸ビ
ニル）からなるのが好ましい。印刷回路板集成体１８は個別部品４０及び電池３
２に接合された集積回路１９を含む。回路板集積体１８は開口部１３ａおよび１
３ｂを通り抜けるポスト（図示せず）によってハウジング１６に結合され、両ポ
ストの両端は回路板集積体１８をハウジング１６に加熱かしめするために加熱／
溶融する。下部ハウジング２０は接着剤３０によって上部ハウジング１６に結合
され、接着剤３０の上面３４がウイング１５の下面を含めて下部ハウジング２０
及び上部ハウジング１６の双方に付着している。

【００５３】回路板集積体１８の下面には押しボタン電池３２が見られる（一部）。粉末デ
バイス１０には他の形式の電池を用いることもできる。

【００５４】デバイス１０は全体として電池３２、電子回路１９、４０、電極２２、２４、
及び薬剤／薬品貯蔵器２６、２８を含み、これらがすべて密封式ユニットに一体
化されている。回路板集積体１８の出力口（図示せず）は、導電性接着剤片４２
、４２′によって下部ハウジング２０に形成されたくぼみ２５、２５′内の開口
部２３、２３′を経て電極２４および２２と電気接触する。ついで電極２２およ
び２４は、薬剤貯蔵器２６および２８の上面４４′、４４と直接機械的及び電気
的に接触する。薬剤貯蔵器２６、２８のボタン面４６′、４６は接着剤３０中の
開口部２９′、２９を経て患者の皮膚と接触する。

【００５５】デバイス１０は任意に、電気的輸送によって患者に投与量の薬剤を自己投与す
る特徴を有する。押しボタンスイッチ１２を押すと、回路板集積体１８の電子回
路は所定の長さの投与期間の間、電極／貯蔵器２２、２６および２４、２８に所
定のＤＣ電流を送り出す。押しボタンスイッチ１２はデバイス１０の上面に配設
するのが便利であり、衣服を介して容易に作動できる。押しボタンスイッチ１２
を短時間の間、例えば３秒以内に２回押して、薬剤を投与するためにデバイスを
始動させるのが好ましく、それによってデバイス１０の不注意の始動の可能性を
できるだけ少なくする。好ましくは、デバイスは明るくなるＬＥＤ１４および／
またはたとえば「ビーパー（ｂｅｅｐｅｒ）」からの聴取可能な音声信号によっ
て薬剤投与期間の開始の可視的および／または音響的確認を使用者に伝える。薬
剤は、所定の投与間隔で、電気的輸送によって患者、例えば腕の皮膚を通して投
与される。

【００５６】アノード電極２２は銀からなるのが好ましく、カソード電極は塩化銀からなる
のが好ましい。両貯蔵器２６および２８は高分子ヒドロゲル物質からなるのが好
ましい。電極２２、２４及び貯蔵器２６、２８は下部ハウジング２０によって保
持される。

【００５７】押しボタンスイッチ１２、回路板集積体１８の電気回路及び電池３２は上部ハ
ウジング１６と下部ハウジング２０との間に接着的に「封止」される。上部ハウ
ジング１６はゴムまたは他のエラストマー物質からなるのが好ましい。下部ハウ
ジング２０はくぼみ２５、２５′をつくるために容易に成形でき、かつ開口部２
３、２３′をつくるために容易に切断できるプラスチックまたはエラストマーシ
ート材料（たとえばポリエチレン）からなるのが好ましい。集積されたデバイス
１０は耐水性（すなわち飛沫防止）であるのが好ましく、防水性であるのがもっ
とも好ましい。該システムは外形が目立たずに容易に体になじみ、それによって
装着部位およびその周囲に自由に動くことができる。貯蔵器２６および２８はデ
バイス１０の皮膚に接触する側に置かれて、正常の操作及び使用中の偶然的な短
絡を防ぐ為に十分に隔離されている。

【００５８】デバイス１０は上面３４および体接触面３６を有する周縁接着剤３０によって
患者の体表面（例えば皮膚）に付着する。接着剤面３６は、デバイス１０が通常
の使用者の機能中は体の適正な位置に確実に留まり、しかし所定の（たとえば２
４時間）装着時間後には適切に除去できる接着剤の性質を有する。上部接着剤面
３４は下部ハウジング２０に付着して、ハウジングのくぼみ２５、２５′内の電
極および薬剤貯蔵器を保持するだけでなく、上部ハウジング１６に付着した下部
ハウジング２０をも保持する。

【００５９】貯蔵器２６、２８はゲルマトリックスを含み、貯蔵器の少なくとも１つは本発
明のヒドロゲル配合物を含む。約１×１０^-4Ｍないし１．０Ｍまたはそれ以上の
範囲の薬剤濃度を用いることができ、該範囲の下部分が好ましい。

【００６０】本発明を好ましい特定態様と結び付けて説明したけれども、前記説明のみなら
ず後記実施例は本発明を説明することを意図するもので、発明の範囲を限定しよ
うとするものではない。本発明の範囲内の他の態様、利点および改良が本発明に
付随することは当業者にとっては明らかであろう。実施例Ａ．ポリビニルアルコール溶液の調製：ポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ２８−９９，Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｃｅｌａ
ｎｅｓｅｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳｐｅｃｉａｌｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ
Ｇｒｏｕｐ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ製；加水分解度は９９．２％であった
）の１５％、１７％および２０％水溶液を、混合容器（容量約１００ｃｍ³）に計算量の乾燥ポリビニルアルコール粉末を加え、それを徐々に水に溶解して調製
した。各混合物の総バッチサイズは水及びポリビニルアルコールを含めて７０グ
ラムであった。容器は回転軸を収容できる穴を有する蓋を備えた。テフロンパド
ルを有する回転軸を可変速度で時計方向及び反時計方向に回転させることができ
るモーターに接続した。容器にジャケットを取付けて、温度を制御するためにジ
ャケット内にシリコーン油を循環させた。容器にポリビニルアルコール粉末及び
水を加えた後、蓋をしてシャフトモーターを回転させ、かつ加熱油の循環を開始
した。混合物の撹拌を続けながら油の温度を９０℃に上げた。温度が９０℃に到
達後、混合を４５分間続け、その時点で混合物は均質で透明になった。Ｂ．凍結−解凍硬化サイクル：Ａ項で記載した混合方法の終わりに、溶液を室温に冷却した。つぎに、凍結−
解凍硬化のために事前に準備したフォームキャビティ（ｆｏａｍｃａｖｉｔｙ
）にそれを移した。各フォームキャビティは、１．９ｃｍ（０．７５インチ）の
直径、１．０ｍｍ（４０ミル）の厚さ、および、汚染及び蒸発水分損失を防ぐた
めのシリコーン化ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムのカバーを有
した。典型的な溶液の重量範囲は５００ないし６００ｍｇであった。次いで溶液
をＢｅｍｃｏＦｒｅｅｚｅｒＯｖｅｎ（ＢｅｍｃｏＩｎｃ．，Ｓｉｍｉ
ＶａｌｌｅｙＣａｌｉｆ．）内で−２０℃で１時間凍結し、さらに５℃で１時
間解凍した。この凍結−解凍サイクルをある試料の場合には１２回繰り返した（
図２参照）。しかし他の試料の場合には、わずか１回の凍結−解凍サイクルを用
いた（図１参照）。後者の場合には、凍結−解凍条件が若干異なり、試料は−２
０℃に１２時間曝露してから室温で（冷凍庫から取出すことによって）数時間解
凍した。試料を凍結温度で長時間保持してもゲルのモジュラス、強度またはシネ
レシス特性は変わらなかった。多数の試料を硬化させるのに便利のためにこの方
法を採用した。Ｃ．安定性の検討：個々のフォームキャビティハウジング内の各硬化ゲル試料をｔ＝０の時点に秤
量した。次いでこれらを種々の条件でエージングした：２５℃および４０℃にお
いて、試料を１週間目、３週間目、５週間目、１０週間目、１５週間目、及び２
７週間目に調べた。各時点において、試料を迅速にフォームハウジングから取出
して、ワイプで乾燥して、迅速に秤量した。各時点には個々の条件における４個
の試料の秤量の平均がもたらされた。重量変化は最後の重量と最初の重量から最
初の重量の百分率として計算した。１２回の凍結−解凍サイクルを経た試料につ
いては、エージングとして４０℃の温度条件のみを用いた。

【００６１】概して、薬剤投与デバイス中の薬剤貯蔵器として用いた市販のポリビニルアル
コールヒドロゲルは外界温度において２年後に１０％を上回る重量損失を示して
はならない。２年間のエージング試験は、通常、外界温度よりも高い温度におい
て、より短い時間にわたる重量損失を測定することによって評価する。これらの
試験では、前記のように調製したゲルについて２５℃で２年間エージングして見
られると思われる重量損失の推定として、同様のゲルを約６か月間（すなわち２
７週間）４０℃の温度を加えた。したがって、外界温度において２年間にわたり
安定と見なされるゲル試料の場合には、４０℃において６か月後のゲルの重量損
失が１０重量％未満でなければならない。得られた結果は次ぎの通りである。

【００６２】

【表１】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は単サイクルの凍結−解凍法を用いて調製したヒドロゲルに
ついて、ヒドロゲル中のポリビニルアルコールの濃度Ｙと該ポリマーの加水分解
度Ｄ_hとの相関関係を示すグラフである。

【図２】図２は多重サイクルの凍結−解凍法を用いて調製したヒドロゲル
について、ヒドロゲル中のポリビニルアルコールの濃度Ｙと該ポリマーの加水分
解度Ｄｈとの相関関係を示すグラフである。

【図３】図３は本明細書に記載したように調製したヒドロゲルと共に用い
ることができる電気的輸送による薬剤投与システムの１つの態様の斜視拡大図で
ある。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年２月２２日（２００１．２．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヴェンカトラマン，スブラマニアン・エスアメリカ合衆国カリフォルニア州94303，パロ・アルト，コロラド・アベニュー 1040 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA17 AA24 BB01 BB21 BB29 BB30 BB31 CC37 EE06A FF17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水およびポリビニルアルコールを含むヒドロゲル中に治療に
有効な量の薬剤を含む製薬用ヒドロゲル配合物であって、そこにおいて該ポリビ
ニルアルコールは予め定められた加水分解度Ｄ_hを有しかつ該ヒドロゲルのＹ重量パーセントに相当し、該配合物が約５℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも６か月間の該配合物
の貯蔵したとき、安定なヒドロゲルをもたらしてシネレシスを減少させるかまた
は無くさせるように、Ｙ及びＤ_hが相互に対応するように選ばれることを特徴とする配合物。
【請求項２】Ｄ_hが約９５％ないし９９．９％の範囲にあり、そしてＹが約１０重量％ないし３０重量％の範囲にある請求項１記載の配合物。
【請求項３】Ｄ_hが約９６％ないし９９％の範囲にあり、そしてＹが約１２重量％ないし２５重量％の範囲にある請求項２記載の配合物。
【請求項４】約２０℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも
６か月間の該配合物の貯蔵したときシネレシスを減少させるかまたは無くさせる
請求項１記載の配合物。
【請求項５】Ｄ_hが約９７．５重量％を上回り、該ヒドロゲルが単サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約５Ｄ_h−４７９以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度を下回る請
求項１記載の配合物。
【請求項６】Ｄ_hが約９７．５重量％を下回り、該ヒドロゲルが多重サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約４．１６Ｄ_h−３８５以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度を
下回る請求項１記載の配合物。
【請求項７】ポリビニルアルコール以外の高分子物質が実質的に存在しな
い請求項１記載の配合物。
【請求項８】該ポリビニルアルコールが約１０，０００ないし４００，０
００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項１記載の配合物。
【請求項９】該ポリビニルアルコールが約１２，０００ないし２００，０
００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項８記載の配合物。
【請求項１０】該ポリビニルアルコールが約１５，０００ないし１００，
０００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項９記載の配合物。
【請求項１１】電気的輸送による薬剤投与のための薬剤貯蔵器（２６、２
８）の形をなす請求項１記載の配合物。
【請求項１２】受動的経皮薬剤投与のための薬剤貯蔵器の形をなす請求項
１記載の配合物。
【請求項１３】請求項１記載の配合物および薬剤として許容できるキャリ
ヤーを含む薬剤投与システム。
【請求項１４】該キャリヤーが経口投与に適し、そして該システムがカプ
セルの形をなす請求項１３記載の薬剤投与システム。
【請求項１５】該キャリヤーが局部、経皮または経粘膜薬剤投与に適し、
そして該システムが軟膏、ゲルまたはクリームの形をなす請求項１３記載の薬剤
投与システム。
【請求項１６】該キャリヤーが膣または肛門よりの薬剤投与に適し、そし
て該システムが座薬の形をなす請求項１３記載の薬剤投与システム。
【請求項１７】エーロゾルスプレーの形をなす請求項１３記載の薬剤投与
システム。
【請求項１８】該キャリヤーが口内薬剤投与に適し、そして該システムが
口内投与形態を含む請求項１３記載の薬剤投与システム。
【請求項１９】供与電極（２２）、対電極（２４）、ならびに該供与電極
（２２）及び該対電極（２４）と電気的に接続させるように用いられる電源（３
２）を含み、該供与電極（２２）がヒドロゲル薬剤貯蔵器（２６）に接続されて
いる電気的輸送による薬剤投与デバイス（１０）であって、該貯蔵器（２６）が
請求項１、５または６記載の製薬用ヒドロゲル配合物を含む電気的輸送による薬
剤投与デバイス。
【請求項２０】水およびポリビニルアルコールを含むヒドロゲル中に治療
に有効な量の薬剤を含む製薬用ヒドロゲル配合物のシネレシスを無くさせる方法
であって、そこにおいて該ポリビニルアルコールは予め定められた加水分解度Ｄ _h を有しかつ該ヒドロゲルのＹ重量パーセントに相当し、該方法が約５℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも６か月間の該配合物
の貯蔵したとき、安定なヒドロゲルをもたらしてシネレシル（離液）を減少させ
るかまたは無くさせるように、Ｙ及びＤ_hを相互に対応するように選択することを特徴とする方法。
【請求項２１】Ｄ_hが約９５％ないし９９．９％の範囲にあり、そしてＹが約１０重量％ないし３０重量％に範囲にある請求項２０記載の方法。
【請求項２２】Ｄ_hが約９６％ないし９９％の範囲にあり、そしてＹが約１２重量％ないし２５重量％の範囲にある請求項２１記載の方法。
【請求項２３】約２０℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくと
も６か月間の該配合物の貯蔵したときシネレシスを減少させるかまたは無くさせ
る請求項２０記載の方法。
【請求項２４】Ｄ_hが約９７．５重量％を上回り、該ヒドロゲルが単サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約５Ｄ_h−４７９以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度を下回る
請求項２０記載の方法。
【請求項２５】Ｄ_hが約９７．５重量％を下回り、該ヒドロゲルが多重サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約４．１６Ｄ_h−３８５以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度
を下回る請求項２０記載の方法。
【請求項２６】該ポリビニルアルコールが約１０，０００ないし４００，
０００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項２０記載の方法。
【請求項２７】該ポリビニルアルコールが約１２，０００ないし２００，
０００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項２６記載の方法。
【請求項２８】該ポリビニルアルコールが約１５，０００ないし１００，
０００の範囲の粘度平均分子量を有する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】ポリビニルアルコールヒドロゲル中に治療に有効な量の薬
剤を含む製薬用ヒドロゲル配合物の製造法であって、そこにおいて該ポリビニル
アルコールは予め定められた加水分解度Ｄ_hを有しかつ該ヒドロゲルのＹ重量パーセントに相当し、該方法が（ａ）所定量のポリビニルアルコールを含有する水溶液を調製し；（ｂ）治療に有効な量の薬剤を含有する製薬用配合物を、工程（ａ）で調製した
水溶液と混合し；（ｃ）約０℃を下回る温度で工程（ｂ）の溶液を凍結し；そして（ｄ）５時間を超えない時間の間該凍結溶液を解凍する工程を含み、該方法が、約５℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも６か月間
の該配合物の貯蔵したとき、安定なヒドロゲルをもたらしてシネレシスを減少さ
せるかまたは無くさせるように、Ｙ及びＤ_hが相互に対応するように工程（ａ）におけるポリビニルアルコールの量を選択することを特徴とする方法。
【請求項３０】工程（ｄ）を１時間を超えない時間の間行う請求項２９記
載の方法。
【請求項３１】Ｄ_hが約９５％ないし９９．９％の範囲にあり、そしてＹが約１０重量％ないし３０重量％の範囲にある請求項２９記載の方法。
【請求項３２】Ｄ_hが約９６％ないし９９％の範囲にあり、そしてＹが約１２重量％ないし２５重量％の範囲にある請求項３１記載の方法。
【請求項３３】Ｄ_hが約９７．５重量％を上回り、該ヒドロゲルが単サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約５Ｄ_h−４７９以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度を下回る
請求項２９記載の方法。
【請求項３４】Ｄ_hが約９７．５重量％を下回り、該ヒドロゲルが多重サイクル凍結−解凍法を用いて調製され、そしてＹが約４．１６Ｄ_h−３８５以上であるが該貯蔵温度における該ヒドロゲル中の該ポリビニルアルコールの溶解度
を下回る請求項２９記載の方法。
【請求項３５】下記の（ａ）所定量のポリビニルアルコールを含有する水溶液を調製してポリビニルア
ルコールヒドロゲルをもたらし、そこにおいて該ポリビニルアルコールは予め定
められた加水分解度Ｄ_hを有しかつ該ヒドロゲルのＹ重量パーセントに相当し；（ｂ）該ポリビニルアルコールヒドロゲルから過剰の水分を除いて所望の乾燥ヒ
ドロゲルを得；そして（ｃ）工程（ｂ）の乾燥ヒドロゲルに薬剤水溶液を加える工程を含む製薬用配合物の製造法であって、該方法が、約５℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも６か月間
の該配合物の貯蔵したとき、安定なヒドロゲルをもたらしてシネレシスを減少さ
せるかまたは無くさせるように、ＹおよびＤ_hが互いに対応するように工程（ａ）におけるポリビニルアルコールの量を選択することを特徴とする方法。
【請求項３６】下記の（ａ）薬剤及び所定量のポリビニルアルコールを含有する水溶液を調製して薬剤
含有ヒドロゲルをもたらし、そこにおいて該ポリビニルアルコールは予め定めら
れた加水分解度Ｄ_hを有しかつ該ヒドロゲルのＹ重量パーセントに相当し；そして（ｂ）工程（ａ）で生じた該薬剤含有ヒドロゲルから過剰の水分を除いて、薬剤
含有乾燥ヒドロゲルの形をした製薬用配合物をもたらす工程を含む製薬用配合物の製造法であって、該方法が、約２０℃ないし４０℃の範囲の貯蔵温度における少なくとも６か月
間の該配合物の貯蔵したとき、安定なヒドロゲルをもたらしてシネレシスを減少
させるかまたは無くさせるように、ＹおよびＤ_hが互いに対応するように工程（ａ）におけるポリビニルアルコールの量を選択することを特徴とする方法。