JP4164127B2 - 電気輸送放出装置用のポリマーフォーム貯蔵槽 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は一般に、電気輸送医薬放出（ドラッグデリバリー）に関する。さらに特に、本発明は、電気輸送医薬放出システムに組み入れる、新式の医薬貯蔵槽の製造方法に関する。本発明はまた、新規医薬貯蔵槽およびこれらの貯蔵槽を備えた電気輸送医薬放出システムに関する。
背景技術
皮膚を通過する医薬の放出は、多くの利点を有する：主として、このような放出手段は、快適であり、使いやすく、かつまた非侵略的な医薬投与方法である。経口処置で遭遇する、吸収および代謝速度の変化が回避され、その他の固有の不都合、例えば胃腸刺激などがまた排除される。経皮医薬放出はまた、いずれか特定の医薬の血液濃度の高度な制御を可能にする。
しかしながら、かなり多くの医薬は、それらの大きさ、イオン電荷特性および親水性により、受動的経皮医薬放出に適していない。このような医薬の経皮投与を達成するために、この制限を克服する方法の一つは、電流を使用して完全皮膚を通して身体に医薬を能動的に輸送する方法である。本発明は、このような投与技術、すなわち「電気輸送」または「イオン浸透」（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）医薬放出に関する。
本明細書において、「電気輸送」（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）、「イオン導入」（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および「イオン浸透」（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）の用語は、薬剤含有貯蔵槽に電動力を適用することによって医薬活性剤を経皮放出することを表わす用語として使用されている。
薬剤は、電気移動（ｅｌｅｃｔｒｏｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、電気孔形成（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｓｉｓ）あるいはこれらいずれかの組み合わせにより放出することができる。電気浸透はまた、電気流体運動（ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｋｉｎｅｓｉｓ）、電気運搬（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ）および電気的に誘発された浸透圧（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｍｏｓｉｓ）とも称されている。一般に、組織への薬剤の電気浸透は、治療剤貯蔵槽に電動力が適用された結果として当該薬剤が含有されている溶剤の移動がもたらされる、すなわち、別種のイオン分子の電気移動により、溶剤流が誘発される。この電気輸送プロセス中では、皮膚のある種の変性または変化、例えば皮膚における一時的に存在する孔の形成が生じることがある。この現象はまた、「電気孔形成」とも称される。変性または変化（例えば、皮膚における孔の形成）により促進される分子の身体表面への電気により助けられる輸送はいずれも、本明細書で使用されるものとして、「電気輸送」の用語に包含される。従って、本明細書で使用されるものとして、「電気輸送」、「イオン導入」および「イオン浸透」の用語は、（１）帯電医薬または作用剤（ａｇｅｎｔｓ）の電気移動による放出、（２）非帯電医薬または作用剤の電気浸透プロセスによる放出、（３）帯電医薬または非帯電医薬の電気孔形成による放出、（４）帯電医薬または作用剤の電気移動および電気浸透プロセス組合わせによる放出、および（または）（５）帯電医薬または作用剤と非帯電医薬または作用剤との混合物の電気移動および電気浸透プロセス組合わせによる放出、を表わす。
皮膚を経由するイオン化した医薬の放出システムは、以前から公知であった。英国特許明細書Ｎｏ．４１０，００９（１９３４）は、それ以前のデバイスの欠点の一つ、すなわち電流の近くに患者を固定する必要があるという欠点を克服するイオン浸透放出デバイスを開示している。このデバイスは、電極および放出される医薬を含有する材料から、それ自体がイオン浸透放出に必要な電流を生成する化学電池を形成することによって製造されている。このデバイスは、医薬放出期間中、患者が動きまわることを可能にし、これにより患者の日常の活動に対する影響は、それ以前のイオン浸透放出システムに比較して、実質的に少なくされた。
現在の電気輸送デバイスは、少なくとも２個の電極を使用する。これらの電極の両方は、身体の皮膚の或る場所と緊密に電気的に接触させて配置される。能動電極またはドナー電極と称される一方の電極は、医薬を身体中に放出する電極である。対向電極または戻り電極と称されるもう一方の電極は、身体を通る電気回路を閉鎖する働きをする。患者の皮膚に結合させると、電気エネルギーの供給源、例えば電池および通常当該デバイスを通過する電流を制御することができる回路に、これらの電極が連結され、これにより回路は完成される。身体に放出されるイオン性物質が正に帯電している場合、正の電極（アノード）は、能動的電極であり、そして負の電極（カソード）は、対向電極として作用し、回路が完成される。身体に放出されるイオン性物質が負に帯電している場合、カソード電極は、能動的電極であり、そしてアノード電極は、対向電極として作用する。
現存の電気輸送デバイスは、身体に放出または導入する医薬活性薬剤の貯蔵槽または供給源をさらに必要とする。このような医薬貯蔵槽を、電気輸送デバイスのアノードまたはカソードに連結し、１種または２種以上の所望の分子または薬剤の固定したまたは取り換えられる供給源を形成する。
このようなドナー電極および対向電極を備えた電気輸送デバイスまたはシステムは、２個の電極を備え各電極が関係する半電池反応を行いその間を電流が流れる、電気化学電池であると考えることができる。回路の電導部分（例えば、金属）を通って流れる電流は、電子（電気伝導）により運ばれ、一方、当該デバイスの液体含有部分（すなわち、ドナー電極の医薬貯蔵槽、対向電極の電解質貯蔵槽、および患者の身体）を通って流れる電流は、イオン（イオン伝導）によって運ばれる。電流は、金属部分（例えば、金属電極）と液体相（例えば、医薬溶液）との間の界面で典型的に生じる酸化および還元電荷輸送反応によって、金属部分から液体相に輸送される。電気的に組み合わされている医薬輸送に包含されるタイプの電気化学的酸化および還元電荷輸送反応は、Ｊ．Ｓ．ＮｅｗｍａｎによるＥｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，１９７３）およびＡ．Ｊ．ＢａｒｄおよびＬ．Ｒ．ＦａｕｌｋｎｅｒによるＥｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８０）などの電気化学学術書に見出すことができる。
本発明は、電気輸送医薬放出システムと組み合わせて使用される新規ポリマーマトリックス医薬貯蔵槽およびこれらの新規貯蔵槽の製造方法に関する。このようなシステムに使用するための従来の医薬貯蔵槽の製造方法に反して、また従来の医薬貯蔵槽に反して、本発明による方法は、当該システム中に配合される医薬の量を少なくすることができる貯蔵槽を提供する。このことは、高価な医薬、例えば遺伝子工学細胞系から製造されるペプチド類および蛋白質類、および（または）少ない用量で有効である高効力の医薬の場合に考慮される重要な点である。このような医薬の場合、貯蔵槽中に装填する医薬の量を減少させることが望ましい。
代表的に、経皮医薬放出デバイスを用いて医薬を放出させる場合、医薬流動率が貯蔵槽中の医薬の濃度とは独立していると好ましい。装填する医薬の量が減少すると、貯蔵槽中の医薬の濃度は、医薬流動率が貯蔵槽中の医薬濃度に依存する点にまで減少する。従って、医薬貯蔵槽中の医薬濃度を維持することが望ましい。
医薬装填量および貯蔵槽容積の両方を減少し、これにより医薬濃度を濃度−独立した医薬流動率に必要なレベル以上に維持することはできるが、医薬貯蔵槽をどのようにして小さくするかに限界がある。例えば、ドナー貯蔵槽の容積を、皮膚と接触する領域を減少することによって減少させた場合、皮膚刺激、すなわち適用された電流および（または）放出される医薬により生じる刺激が生じる可能性が増加する。ドナー貯蔵槽の容積を、貯蔵槽の厚みを減じることによって減少させる場合、電極と皮膚との間の電気ショートが生じる可能性が増大する。さらにまた、薄い貯蔵槽は本質的に正確に均一性を備えて製造することが、さらに困難である。
従って、貯蔵槽の大きさまたは容積を減少させることなく、電気輸送ドナー貯蔵槽の医薬装填量を減少させる方法が必要である。
発明の説明
従って、本発明の第一の態様は、当技術における上記制限を克服する、電気輸送医薬放出システムと連結して使用するための新規医薬貯蔵槽の製造方法を提供することにある。
本発明のもう一つの態様は、電気輸送医薬放出に使用するための予め定められた容積を有する新規な治療剤含有ポリマーフォーム貯蔵槽の製造方法を提供し、この方法は、架橋可能なポリマーを含有するポリマーマトリックスの形成を包含する。
本発明のさらにもう一つの態様は、治療剤と架橋可能なポリマーを含有するポリマーマトリックスとの混合物を発泡させることを包含する、このような方法を提供することにある。
本発明のもう一つの態様は、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、貴ガス、またはその他の気体を、ポリマーマトリックス中に配合することを包含する、このような方法を提供する。形成された治療剤含有ポリマー貯蔵槽は、使用されるポリマーマトリックスの量に対して比較的大きい表面積を有する。
本発明のさらにもう一つの態様は、ペプチド類、蛋白質類またはその断片を経皮放出することができる治療剤含有ポリマーフォーム貯蔵槽の製造方法を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの態様は、ペプチド類、蛋白質類またはその断片を経済的に放出することができる電気輸送医薬放出デバイスを提供することにある。
本発明の追加の態様、利点および新規特徴は、下記の説明に部分的に記載されており、また一部は、下記の記載を検討することによって当業者に明白であると見做され、あるいは本発明を実施することにより学ぶことができる。
本発明の態様の一つにおいて、動物身体表面を通過する電気輸送により、治療剤を放出させるのに適する電気輸送薬剤放出システムに組み入れるための予め定められた容積を有する治療剤含有ポリマー貯蔵槽の製造方法が提供される。この方法は、予め定められた量の治療剤をポリマーマトリックス中に入れ、医薬含有ポリマーマトリックスを生成し、このポリマーマトリックスを気体により発泡させ、次いでこの発泡したマトリックスを架橋させ、予め定められた孔容積を有するポリマー独立気泡フォームマトリックス貯蔵槽（ａ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｌｏｓｅｄ ｃｅｌｌ ｆｏａｍ ｍａｔｒｉｘ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を生成することを包含する。発泡したマトリックスを治療剤の溶解に使用される液状溶剤により水和した場合、フォーム独立気泡は気体を含有し、そして治療剤および液体溶剤を実質的に含有しない。
本発明の好適態様において、電気輸送薬剤放出デバイスに組み入れる医薬貯蔵槽の製造方法が提供され、この方法は、ポリビニルアルコールのポリマー混合物を、選択された雰囲気中で急速撹拌し、ポリマーフォームを生成することによって、この混合物を発泡させることを包含する。このポリマーフォームに治療剤を添加し、この医薬含有フォームを凍結させ、次いで室温まで温める。別法として、ポリマーフォームを凍結させ、解凍し、その後、電気輸送薬剤放出デバイスと連結して使用する前に、このポリマーフォームに治療剤を添加することもできる。
本発明のもう一つの態様において、予め定められた容積を有する治療剤含有ポリマー貯蔵槽が提供され、この貯蔵槽は、予め定められた量の治療剤および予め定められた容積率のフォーム独立気泡を有する化学的に架橋したポリマーの独立気泡フォームマトリックスから構成されている。
本発明のさらにもう一つの態様において、予め定められた容積を有する治療剤含有ポリマー貯蔵槽が提供され、この貯蔵槽は、活性照射線に露光することによって架橋させたポリマーの独立気泡フォームマトリックスを含有し、また予め定められた量の治療剤を含有し、そしてまた予め定められた容積率の独立気泡フォームを有する。
本発明のさらにもう一つの態様において、上記ポリマーフォーム貯蔵槽を組み合わせる電気輸送薬剤放出システムが提供される。このシステムは、ドナー電極、対向電極、電力供給源、および代表的にドナー電極の一部として存在する、放出されるべき治療剤を含有するポリマー貯蔵槽を備えている。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の方法を用いて形成される医薬組成物と組み合わせて使用することができる電気輸送薬剤放出システムの態様の一つの透視分解図である。
発明の実施方法
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の医薬、担体、電気輸送放出システムなどに制限されず、変更することができるものと理解されるべきである。
本明細書および請求の範囲で使用されているものとして、単称形態の用語（“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”が付けられている用語）は、明細書に明確な別段の指示がなされていないかぎり、複数の場合も包含することに留意されるべきである。従って、例えば単称形の「医薬」または「治療剤」は、２種または３種以上の医薬または治療剤の混合物を包含し、単称形の「ポリマー」は、２種または３種以上のポリマーを包含する。
別段の定義がなされていないかぎり、本明細書で使用されている全部の技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されている意味と同一の意味を有するものとする。本明細書に記載されている方法および材料に類似するか、またはこれらと均等な方法および材料の全部を、本発明の実施または試験に使用することができるが、好適材料および方法をここで説明する。
本発明の説明および特許請求に際して、下記の特定の技術用語は、下記の定義に従い使用するものとする。
本明細書で使用されているものとして、「治療剤」、「医薬」または「医薬活性薬剤」の用語は、所望の局所的または全身的治療効果を誘発し、電気輸送により放出することができる、全部の化学物質または化合物を意味する。このような物質の例を下記に示す。
「溶剤含有ポリマー」の用語は、電気輸送医薬放出デバイスに組み入れられている、このようなポリマーを含有する医薬貯蔵槽に電流が適用されている間、イオンを通過させるのに充分な量で、対象の治療剤および（または）塩形態の治療剤を溶解させることができる量のいずれかの液体溶剤を、吸収および（または）吸着によって含有することができるポリマーを意味する。好ましくは、このポリマーは少なくとも約２０重量％の溶剤を含有することができる。特に好適な溶剤は、少なくとも部分的に、その優れた生体適応性によって、水である。「ヒドロゲル」は、少なくとも約２０重量％の水を吸収することができる溶剤含有ポリマーである。
「ポリマーマトリックス」は、適当な溶剤中のポリマーの溶液；溶剤の吸収または吸着により膨潤した溶剤含有ポリマー；連続溶剤相と組み合わされている、分散溶剤含有ポリマー相を含有し、粘性のコロイド状組成物を形成する組成物；あるいはそこから発泡したポリマーマトリックスを形成することができる化学的および（または）物理的特徴、例えば粘度、界面活性物性などを有するその他の形態のポリマーマトリックスを表わす。
「ポリマーマトリックスを発泡させる」の用語は、複数の気体含有ポケットまたは気泡が、ポリマーマトリックス全体に導入され、これにより「発泡したポリマーマトリックス」が生成されるプロセスを意味するものとする。「独立気泡ポリマーフォーム」は、各気体含有泡が分離されており、各気泡の気体相が別の気泡の気体相とは独立している、発泡ポリマーマトリックスを表わす。
本発明の方法は、治療剤含有ポリマーマトリックスの発泡および発泡マトリックスの架橋を包含する。ポリマーマトリックスは、必須ではないが、代表的に、好ましくは約１重量％〜５０重量％ポリマーを含有する水性溶液である。比較的少量、すなわち総混合物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜約３重量％、さらに好ましくは約０．１重量％〜約２重量％の治療剤が、代表的に要求される全部である。別の態様では、治療剤は、発泡プロセスが完了した後に、発泡したポリマーマトリックス中に配合することもできる。
発泡したポリマーマトリックスの製造に使用することができ、架橋して、発泡した貯蔵槽を得ることができる適当なポリマーには、ポリビニルアルコール、ポリビニルポリピロリドン、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、ポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリ酸無水物、ポリビニルポリピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、これらのポリマーの混合物およびコポリマーなどが包含される。好適ポリマーの一つは、ポリビニルアルコールである。
ポリマーマトリックスの発泡は、当技術で公知の全部の化学的または物理的方法により達成することができる。代表的には、気泡状ポリマーは、押出し、噴霧、フロッシング（ｆｒｏｔｈｉｎｇ）、圧縮成型、射出成型、シンタリング、漏出などにより形成することができる。フォーム形成は、ポリマー溶液を高速、高剪断混合装置で撹拌し、および（または）ポリマー溶液中に気体を注入する装置によって達成することができる。フォーム形成装置の図解図については、Ｐｅｒｋｉｎｓ等による（１９８３）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｔｅｘｔｉｌｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒｉｓｔｓ，１４７〜１５１頁を参照することができる。
好適方法の一つにおいて、発泡は、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、貴ガス、その他の気体（１種または２種以上）、あるいはその混合物の選択された雰囲気中で、ポリマーの溶液を急速撹拌することによって達成される。この撹拌は、選択された雰囲気からマトリックス中に気体を導入し、マトリックス内で気泡を形成させる。この気泡は、不活性充填体として作用し、ガラスビーズ、二酸化チタン、石英粉末、ポリマー粉末などの慣用の「不活性」充填剤の欠点を持ち込むことなく、治療活性剤を結合させることができるマトリックスの表面積を増大させる。
発泡ポリマーマトリックスを製造するためのもう一つの好適方法は、減圧膨張による方法である。この方法では、溶融したポリマー中の揮発性発泡剤の溶液を、加圧下に押出し成型機で形成する。溶液を、大気温度および圧力においてオリフィスを通して、受取り基体上に強制的に押出す。揮発性発泡剤を蒸発させ、次いでポリマーを膨張させる。以下で説明する冷却法または架橋法により、寸法安定性が得られる。
ポリマーマトリックスを発泡させるためのさらにもう一つの好適方法は（この方法は、ポリマーマトリックスがポリビニルアルコールを含有する場合に好適である）、フロッシング法であり、この方法は大気温度で行うことができることから好ましい。フロッシング法は、フォーム生成に適する表面物性を有する液体中に気体を分散させることを包含する。このフォームは、以下で説明する架橋によって永久的に安定化することができる。
所望により、発泡操作以前に、フォーム形成促進添加剤をポリマーマトリックスに添加することができる。このような添加剤の例には、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、非イオン性界面活性剤、例えばエトキシル化直鎖アルコールおよびエトキシル化アルキルフェノール、および石鹸、例えばステアリン酸アンモニウムが包含される。
発泡操作で技術的に考慮すべき点は、フォームが加工できる粘度を有するべきであるという点にある。高粘度のポリマーマトリックスは一般に、発泡し難く、高粘度を有するフォームを生成する。低粘度のポリマーマトリックスから製造されたフォームの粘度は、膨張率に依存する。
発泡ポリマーマトリックスの容積はまた、膨張率およびまた発泡マトリックスの気泡の大きさの関数である。この膨張率は、ポリマーマトリックスの容積に対する生成された最終フォームの容積の比である。すなわち、１の膨張率は、容積が二倍（比＝１：１）になることを示しており、この場合の気泡の総容積は、ポリマーマトリックスの約５０容積％である。他方、７の膨張率は、容積が８倍に増加することを表わし、この場合の気泡の総容積は、ポリマーマトリックスの８７．５％である。総気泡容積、すなわち発泡したポリマーマトリックスの気体成分が占める容積が約２５容積％〜約９０容積％であるポリマーマトリックスを適宜調製できる。
この医薬含有ポリマーフォームを次いで、架橋させ、治療剤含有独立気泡ポリマーフォームを形成する。この架橋は、当技術で公知の方法により行うことができる。特に、架橋は、マトリックスを凍結させ、次いで解凍することによって、マトリックスを電磁照射線にさらすことによって、またはマトリックス中に化学架橋剤を配合することによって行うことができる。
好ましくは、ポリマーマトリックスをポリビニルアルコールから製造する場合、発泡したポリマーマトリックスを、凍結させ、次いでこのマトリックスを解凍することによって架橋させる。発泡したポリマーマトリックスは、−１０℃〜−３５℃の範囲、代表的には、−２０℃の温度において、少なくとも約１５秒間ないし約２４時間、好ましくは約３０秒間ないし約１２時間、さらに好ましくは約３０秒間ないし約２時間の保持時間で凍結させる。このフォームを次いで、約−５℃〜約２５℃の範囲の解凍温度、すなわち室温、好ましくは−５℃〜約５℃、さらに好ましくは−５℃〜約０℃に温める。この時点で、電気輸送医薬放出システム中に直接に導入することができる。解凍温度範囲に保持する時間は、長くても２４時間であり、好ましくは約１〜１２時間、さらに好ましくは約１時間〜６時間である。一般に、架橋の程度は、解凍温度およびこの温度における保持時間に直接に比例して増加する。所望により、この凍結／解凍サイクルを少なくとももう一度、そして１０回程度、あるいはそれ以上、反復することができる。好ましくは、この凍結／解凍サイクルを、約１〜５回、反復する。この凍結／解凍サイクルによれば、皮膚刺激剤であることが知られており、発泡したポリマーマトリックスからの除去が困難である化学架橋剤、例えばホルムアルデヒド、グリオキザルおよびブチルアルデヒドを必要とすることなく、ポリマーマトリックスを物理的に発泡させることができる。凍結／解凍サイクルの追加は代表的に、密度が高く、かつまた構造的に剛性を有するフォームをもたらす。凍結／解凍サイクルによるポリビニルアルコールマトリックスの製造は、例えばＮａｍｂｕに対する米国特許Ｎｏ．４，５２４，０６４、同Ｎｏ．４，６６４，８５７および同Ｎｏ．４，９２５，６０３；Ｔａｎａｂｅ等に対する同Ｎｏ．４，７３４，０９７；Ｎａｍｂｕ等に対する同Ｎｏ．４，８０８，３５３；Ｉｋａｄａ等に対する同Ｎｏ．４，９８８，７７１；およびＫｏｂａｙａｓｈｉ等に対する同Ｎｏ．５，１４１，９７３に記載されている。
別法として、発泡したポリマーマトリックスは、電磁照射線、例えば電子ビーム照射線、ガンマ線照射線、紫外線照射線などにさらすことによって、架橋させることもできる。代表的には、ポリマー溶液を調製し、次いで上記のとおりに発泡させ、次いで当技術で公知の方法によって電磁照射線にさらし、ポリマーを架橋させ、次いで独立気泡構造内に気泡を捕獲させる。多くの医薬は、大部分の電磁照射線にさらすことによって分解することがあるから、この架橋プロセスが完了した後に、ポリマーマトリックスに治療剤を添加すると好ましい。治療剤は、含浸、吸収などにより架橋したポリマーマトリックス中に配合することができる。
発泡したポリマーマトリックスを架橋させるためのもう一つの手段は、マトリックス中に化学架橋剤を配合することによる手段である。架橋剤の例には、アルデヒド類、エポキシド類、ボラックス、ジイソシアネート類などおよびその混合物が包含され、特定の架橋剤は、発泡したポリマーマトリックスの製造に使用されるポリマーに依存する。例えば、セルロース系ポリマーは、強酸の存在下に、ホルムアルデヒドまたは種々のＮ−メチル化化合物、例えばヒダントイン類、トリアゾン類などを使用して、強酸の存在下に、ジエポキシド類、例えばビニルシクロヘキセンジオキサイド、ブタジエンジオキサイド、ジグリシジルエーテルなどを使用して、およびまたアジリジン化合物、例えばトリス（１−アジリジニル）ホスフィンオキサイドおよびトリス（アジリジニル）トリアジンを使用して、架橋させることができる。ポリウレタン類は、芳香族イソシアネート類、例えばトルエンジイソシアネートおよび４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、ならびに脂肪族イソシアネート類、例えばイソホロンジイソシアネート、水素添加した４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、三量体化ヘキサメチレンジイソシアネートを用いて架橋させることができる。所望の程度に発泡したポリマーマトリックスの架橋および密度を得るのに充分な量を使用するが、好ましくは、未消費の材料が生じるよりも少ない量の架橋剤を使用する。しかしながら、発泡したポリマーマトリックスが形成された後に、過剰の架橋剤が存在する場合、簡単な洗浄工程を用いて除去すると好ましい。
本発明は別法として、放出させる治療剤を使用しないでポリマーマトリックスの発泡させる方法を含むことができる。一例として、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、貴ガス、その他の１種または２種以上の気体、あるいはその混合物の選択された雰囲気中で、混合物（代表的にはまた、水性溶液）を急速撹拌し、ポリマーフォームを生成する方法を使用することもできる。次いで、このポリマーフォームに、含浸、吸着などにより治療剤を添加し、この治療剤含有フォームを上記のとおりに架橋させ、架橋したポリマーマトリックスを生成する。
別法として、治療剤はまた、架橋したポリマーマトリックス中に含浸、吸着などにより配合することができる。生成する治療剤含有マトリックスは次いで、電気輸送医薬放出システムの医薬貯蔵槽として使用することができる。
上記したように、本発明に関連して有用な医薬、治療剤または活性剤は、電気輸送により放出させることができる全部の医薬化合物または化学物質を包含する。一般に、これらには、これらに制限されないものとして、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染薬、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、バプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）を包含する鎮痛薬、および鎮痛薬組合わせ、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、例えば、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、抗動揺薬、例えば、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）およびオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、抗嘔吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗かゆみ薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬（胃腸および子宮抗コリン作用性薬を包含する）、交感神経刺激薬、キサンチン誘導体、心臓血管系医薬［ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅなどのカルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）およびリトドリン（ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ）などのベータ拮抗薬を包含する］、抗不整脈薬、抗高血圧薬、例えば、アテノロール（ａｔｎｏｌｏｌ）、ＡＣＥ抑制薬、例えば、リニチジン（ｒｉｎｉｔｉｄｉｎｅ）、利尿薬、血管拡張薬（一般、冠状、末梢および脳を包含する）、中枢神経系刺激薬、咳および風邪薬、充血緩和薬、診断薬、ホルモン類、例えば、副甲状腺ホルモン、ビスホスホリエート類、催眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経破壊薬、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン類、精神刺激薬、鎮静薬およびトランキライザーを包含する主要治療分野の全部の薬剤が包含される。本発明は特に、天然産出、化学合成または組換え生成に関係なく、蛋白質、ペプチド類およびその断片の電気輸送放出に関連して有用である。
ペプチド類、ポリペプチド類、蛋白質およびその他のこのような種類の物質を放出させる場合、これらの物質は典型的に、少なくとも約３００ダルトン、さらに典型的に、少なくとも約３００〜４０，０００ダルトンの分子量を有する。このサイズ範囲のペプチド類および蛋白質の特定の例には、これらに制限されないものとして、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インサルトロピン（ｉｎｓｕｌｔｒｏｐｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エンドルフィン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、下垂体ホルモン類（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、デスモプレッションアセテート等）、卵胞ルテオイド類（ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、αＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）などの成長因子、βＭＳＨ、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、ブラディキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、血小板−由来成長因子、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）硫酸塩、チモパパイン（ｃｈｙｍｏｐａｐａｉｎ）、コレサイストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、絨毛性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）、ＨＣＧ、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン［ウロホリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＳＨ）およびＬＨ］、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ＡＣＴＨ類縁体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランスインヒビター、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿性ホルモンアゴニスト、ブラディキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＩ′ｓ、エンケファリン類（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制体、ＩＧＦ−１、神経組織栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）、コロニイ刺激因子、副甲状腺ホルモンおよび作用薬、副甲状腺ホルモン拮抗体、パラチロイドアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、レニンインヒビター、チロシン アルファ−１、血栓溶解物質、ＴＮＦ、ワクチン類、バソプレッシンアンタゴニスト類縁物質、アルファ−１ アンチトリプシン（組換え体）およびＴＧＦ−ベータが包含される。
黄体ホルモン放出性ホルモン（“ＬＨＲＨ”）およびＬＨＲＨ類縁物質、例えばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、バセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｐｈａｒｅｌｉｎ）およびロイプロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）は、本発明に関連して有用である、この大きさ範囲のペプチド類および蛋白質のもう一つの種類の代表例である。好適ＬＨＲＨ類縁物質の一つは、ゴセレリンである。ゴセレリンは、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ₂の化学構造を有するＬＨＲＨの合成デカペプチド類縁物質である。この医薬は、前立腺および乳癌ならびに或る種の生殖器疾患の処置に有用である。
本発明は、広く種々の電気輸送医薬放出システムと組み合わせて使用することができることは当業者により認識されるものと見做され、本発明の方法は、この観点でいずれかの方法に制限されるものではない。電気輸送医薬放出システムの例としては、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に対する米国特許Ｎｏ．５，１４７，２９６、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に対する同５，０８０，６４６、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に対する同５，１６９，３８２およびＧｙｏｒｙ等に対する同５，１６９，３８３を挙げることができ、これらの記載を引用して、ここに組み入れる。
図１は、本発明による医薬貯蔵槽を組み合わせて使用することができる電気輸送医薬放出システムを示している。デバイス１０は、上方外被１６、回路板集成部品１８、下方外被２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード貯蔵槽２６、カソード貯蔵槽２８、および皮膚適応性接着剤３０を備えている。上方外被１６は、患者の皮膚にデバイス１０を保持することを補助する横方向羽根部分１５を有する。上方外被１６は好ましくは、射出成型可能なエラストマー（例えば、エチレンビニルアセテート）からなる。印刷回路板集成部品１８は、分離している部品４０とバッテリイ３２とを連結する集積回路１９を備えている。回路板集成部品１８は、開口部１３ａおよび１３ｂを通過しているポスト（図示されていない）により、外被１６に取り付けられており、このポストの末端を加熱／溶融して、回路板集成部品１８を外被１６に熱固定する。下方外被２０は、接着剤３０により上方外被１６に取り付けられており、この接着剤３０の上方表面は、羽根部分１５の底部表面を包含して、下方外被２０および上方外被１６の両方に接着されている。
回路板集成部品１８の下側上には、ボタン型電池バッテリイ３２が示されている（部分的に）。動力デバイス１０にはまた、別のタイプのバッテリイを使用することもできる。
デバイス１０は一般に、バッテリイ３２、電気回路１９，４０、電極２２，２４およびポリマーフォームマトリックス医薬貯蔵槽２６，２８から構成されており、これら全部が自己含有ユニットに集積されている。回路板集成部品１８のアウトプット（図１には示されていない）は、下方外被２０に形成されている凹部２５，２５′に存在する開口部２３，２３′を通して電導性接着ストリップ４２，４２′により、電極２４および２２と接触している。代わりに、これらの電極２２および２４を直接に、医薬貯蔵槽２６および２８の上方面４４，４４′と機械的および電気的に接触させてもよい。医薬貯蔵槽２６，２８の底面４６′，４６を、接着剤３０に存在する開口部２９，２９′を経て、患者の皮膚と接触させる。
デバイス１０は所望により、投与量の医薬を電気輸送により患者が自己投与することを可能にする特徴を有する。押ボタンスイッチ１２を押すことによって、回路板集成部品１８上の電気回路が、電極／貯蔵槽２２，２６および２４，２８に予め定められたＤＣ電流を予め定められた長さの放出期間にわたり供給する。押ボタンスイッチ１２は、好ましくはデバイス１０の上方面上に位置しており、衣服の上から容易に作動させることができる。押ボタンスイッチ１２を短時間、例えば３秒間、２回押して、デバイスを作動させ、医薬を放出させると好ましく、これによりデバイス１０の不注意による作動の可能性が最低にされる。好ましくは、デバイスは、医薬放出期間の開始を、例えば「ビーパー」からの光および（または）音声信号になる、光発射ダイオード（“ＬＥＤ”）１４により、使用者に視覚および（または）音声確認手段で伝える。医薬は、予め定められた放出期間にわたり、電気輸送によって患者の皮膚、例えば腕皮膚を経て放出される。
アノード電極２２は好ましくは、銀を含有し、そしてカソード電極２４は好ましくは、塩化銀を含有する。貯蔵槽２６および２８は両方ともに、上記のとおりの発泡したポリマー材料からなる。電極２２，２４および貯蔵槽２６，２８は、下方外被２０により保有されている。
ポリマーフォームマトリックス貯蔵槽２６および２８は、少なくとも１個の貯蔵槽２６および２８中に均一に分散されている医薬溶液を含有する。約１×１０^-6Ｍ〜１．０Ｍの範囲またはそれ以上の医薬濃度を使用することができ、この範囲の少ない方の医薬濃度が好適である。
押ボタンスイッチ１２、回路板集成部品１８上の電気回路およびバッテリイ３２は、上方外被１６と下方外被２０との間に接着してシールされる。上方外被１６は好ましくは、ゴムまたはその他のエラストマー状物質からなる。下方外被２０は好ましくは、凹部２５，２５′が形成されるように容易に成型することができ、また開口部２３，２３′を形成するために切ることができるプラスティックまたはエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）からなる。この集成デバイス１０は好ましくは、耐水性（すなわち、撥水性）であり、また最も好ましくは、防水性である。このシステムは、身体に容易に順応する薄い輪郭を有し、従って装着場所およびその付近を自由に移動することができる。貯蔵槽２６および２８は、デバイス１０の皮膚−接触面上に位置しており、通常の取り扱いおよび使用期間中、偶然の電気ショートを防止するのに充分にはなれている。
デバイス１０は、上面３４および身体接触面３６を有する、周辺接着剤３０により患者の身体表面（例えば、皮膚）に接着する。この接着剤面３６は、通常の使用者の活動中、デバイスを身体上の位置に保持することを確実にし、しかも予め定められた装着期間（例えば、２４時間）の後に、無理なく取り除くことができる接着性を有する。接着剤上面３４は、下方外被２０に接着しており、そして外被凹部２５，２５′内に電極およびポリマーフォームマトリックス医薬貯蔵槽を保持し、また上方外被１６に取り付けられた下方外被２０を保持している。
本発明をその特定の好適態様にかかわり説明したが、前記記載および例は、本発明を説明しようとするものであって、本発明の範囲を制限するものではないものと理解されるべきである。本発明の範囲内の別の態様、利点および修正は、本発明が属する分野の当業者にとって明白である。
例１
１０重量％ポリビニルアルコールポリマーフォーム貯蔵槽の製造
市販品質のポリビニルアルコール（平均重合度＝５１００；平均分子量＝２２４ｋＤａ；加水分解度＝９９．７モル％）を、脱イオン水３部およびイソプロピルアルコール１部で抽出することによって精製した。脱イオン水９０．０グラム中の精製したポリビニルアルコール１０．０グラムの混合物を、９０℃で約７０分間加熱することによって、ポリビニルアルコールの１０重量％溶液を製造した。このポリビニルアルコール溶液を、室温まで冷却させ、次いでこの溶液を２０．０グラムづつ、ビーカー中に移した。この溶液を、勾配をつけたタービンブレード［カフラモミキサー（Ｃａｆｒａｍｏ ｍｉｘｅｒ）］により、約２０００ｒｐｍの速度で激しく撹拌した。約１時間の撹拌の後に、白色フォーム約５０ｍｌが得られた。
このフォームを、８ｃｍ²×０．１６ｃｍの寸法を有する円柱状エチレンビニルアセテート鋳型中に注入し、環境室内で約−２０℃において約２４時間、凍結させた。この凍結したフォームを次いで、環境室から取り出し、室温にした。生成する架橋したポリマーマトリックスは、柔らかく、スポンジ状であり、室温において少なくとも２週間、許容される構造一体性を維持した。
例２
凍結−解凍サイクルを用いて架橋させた１０重量％ポリビニルアルコールポリマーフォーム貯蔵槽の製造
例１に記載のとおりに、製造し、鋳型中に注入したポリビニルアルコールフォームを、−２０℃における２時間の凍結および５℃における３０分間の加温からなるサイクルに３回さらすことによって架橋させた。このポリビニルアルコールフォームは架橋され、例１に記載のとおりに、１回、−２０℃に２４時間さらした場合に比較して、大きい架橋密度を有しており、さらに構造的に硬質のフォームが得られた。
例３
クエン酸塩−緩衝した１５重量％ポリビニルアルコールポリマーフォーム貯蔵槽の製造
例１および２に記載の方法を使用し、１５重量％ポリビニルアルコール、０．２４重量％クエン酸、０．３７重量％クエン酸三ナトリウムおよび０．１重量％塩化ナトリウムを含有する溶液を、ポリビニルアルコールの１０重量％溶液の代わりに使用して、ポリマーフォーム貯蔵槽を形成する。
例４
ゴーセレリンアセテートを含有する１５重量％ポリビニルアルコールポリマーフォーム貯蔵槽の製造
例１および２に記載の方法を使用し、１５重量％ポリビニルアルコールおよび１．５ｍＭゴーセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）を含有する溶液を、ポリビニルアルコールの１０重量％溶液の代わりに使用して、ポリマーフォーム貯蔵槽を形成する。
例５
フェンタニル塩酸塩を含有する１５重量％ポリビニルアルコールポリマーフォーム貯蔵槽の製造
例１および２に記載の方法を使用し、１５重量％ポリビニルアルコール、１．７４重量％フェンタニル塩酸塩および０．１７重量％ウロカニン酸を含有する溶液を、ポリビニルアルコールの１０重量％溶液の代わりに使用して、ポリマーフォーム貯蔵槽を形成する。
例６
ゴーセレリンを含有するポリマーフォーム貯蔵槽を用いる電気輸送試験
浸透セルの組立て：
医薬を同量含有する発泡ポリマーマトリックスにデザインされている２区分室式ポリカーボネート浸透セル（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ）を用いて、電気輸送試験を行うことができる。塩化銀押出しラミネートを、電極支持体上に被せ、両面接着テープを用いて、レセプター区分室にシールする。このレセプターセル上のグリッド支持体に、ドナー区分室と対面している層状コルネウムを有する接着テープを用いて、ヒト死体の表皮（約２ｃｍ²）を接着させる。
例４に記載のとおりに製造したゴーセレリンを含有する医薬含有ポリマーフォーム貯蔵槽を、銀電極およびフォーム成型物からなるアノード外被中にシールする。この組立てられたドナー区分室を、表皮上に装着し、次いで電極支持体を固定して、浸透セルを完成させる。
ヒト表皮の調製：
加熱−剥離したヒト表皮を、電気輸送試験に使用する。この組織を水中に６０℃で９０秒間浸すことによって、皮膚から表皮を分離する。
溶液の製造：
レセプター溶液は、完全濃度、０．１５Ｍダルベコー（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ）のリン酸塩緩衝した塩類溶液（“ＤＰＢＳ”）、ｐＨ７．４からなる。
分析方法：
インビトロ放出試料を次のとおりにして評価する。試料１ｍｌをポリプロピレンシンチレーションバイアルに移し、次いでこのバイアルに、レディ セーフ（Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅ）（登録商標名）シンチレーションカクテル１０ｍｌを添加する。このバイアルを穏やかに振り混ぜ、次いで液体シンチレーション計量器に入れる。
例７
フェンタニル塩酸塩を含有するポリマーフォーム貯蔵槽を用いる電気輸送試験
例６の方法において、例５に記載のフェンタニル塩酸塩を含有するポリマーフォーム貯蔵槽を代わりに使用し、フェンタニル塩酸塩の電気輸送放出を試験する。

Claims (22)

1. 動物身体表面を通過する電気輸送により治療剤を放出させるのに適する電気輸送薬剤放出システムに組み入れるための予め定められた容積を有する治療剤含有ポリマー貯蔵槽の製造方法であって、
   （ａ）予め定められた量の治療剤をポリマーマトリックス中に入れ、薬剤含有ポリマーマトリックスを生成し、
   （ｂ）このポリマーマトリックスを気体により発泡させ、ポリマーフォームマトリックスを生成し、次いで
   （ｃ）このポリマーフォームマトリックスを架橋させ、予め定められた孔容積を有するポリマー独立気泡フォームマトリックス貯蔵槽を生成し、このマトリックスは、治療剤の溶解に使用される液体溶剤により水和されると、気体を含有し、そしてまた治療剤および液体溶剤を実質的に含有していない独立した発泡気泡を有するものである、
   ことを包含する、上記製造方法。
2. 独立気泡が、ポリマーフォームマトリックスの２５〜９０容積％を構成する、請求項１に記載の方法。
3. 電磁照射線、化学架橋剤および（または）凍結／解凍を用いて、ポリマーフォームマトリックスを架橋させる、請求項１に記載の方法。
4. ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリ酸無水物、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびその混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. 発泡したポリマーマトリックスの架橋を、マトリックスの凍結および解凍により行う、請求項１に記載の方法。
6. ポリマーが、ポリビニルアルコールを含有する、請求項５に記載の方法。
7. 架橋を、化学架橋剤を用いて行う、請求項３に記載の方法。
8. 化学架橋剤が、アルデヒド類、エポキシド類、ボラックス、ジイソシアネート類およびその混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 治療剤が、蛋白質、ペプチド類またはその断片である、請求項１に記載の方法。
10. 気体が、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、貴ガスおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
11. ポリマーマトリックスの発泡前、発泡中または発泡後に、ポリマーマトリックスに治療剤を添加する、請求項１に記載の方法。
12. 電気輸送治療剤放出システムのための治療剤含有ポリマー貯蔵槽であって、予め定められた容積を有し、予め定められた量の治療剤を含有し、そして予め定められた容積率の独立気泡を有する架橋したポリマー独立気泡フォームマトリックスから構成されており、このマトリックスは、治療剤の溶解に使用される液体溶剤により水和されると、気体を含有し、また治療剤および液体溶剤を実質的に含有していない、独立した発泡気泡を有するものである、上記貯蔵槽。
13. 独立気泡が、ポリマーフォームマトリックスの２５〜９０容積％を構成する、請求項１２に記載の貯蔵槽。
14. ポリマーマトリックスが、電磁照射線架橋、化学架橋剤架橋および（または）凍結／解凍により架橋されている、請求項１２に記載の貯蔵槽。
15. ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリ酸無水物、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびその混合物からなる群から選択される、電子ビーム架橋したポリマーである、請求項１２に記載の貯蔵槽。
16. ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリ酸無水物、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびその混合物からなる群から選択される、化学的に架橋されたポリマーである、請求項１２に記載の貯蔵槽。
17. ポリマーが、凍結／解凍により架橋されたポリビニルアルコールである、請求項１２に記載の貯蔵槽。
18. 治療剤が、医薬である、請求項１２に記載の貯蔵槽。
19. 治療剤が、蛋白質、ペプチド類またはその断片である、請求項１２に記載の貯蔵槽。
20. 気体が、空気、二酸化炭素、酸素、窒素、貴ガスおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の貯蔵槽。
21. 請求項１２に記載の貯蔵槽を備えた電気輸送放出デバイス。
22. 動物身体表面を経て治療剤を放出する電気輸送デバイスであって、ドナー電極、対向電極およびドナー電極および対向電極に電気的に連結するのに適する電力源を備えており、このドナー電極が、請求項１２に記載の治療剤含有貯蔵槽に電気的に連結されている電気輸送デバイス。

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