TWI231214B - Pharmaceutical hydrogel compositions, drug delivery devices and methods - Google Patents

Description

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技術範疇 本發明係關於醫藥組合物，明確言之，本發明係 醫藥水膠組人必 甘 ^ …敕1 口物’其可用於各式裝置中，包括電力傳 运醫樂，本發明亦包括製備組合物的方法及内含新類 X膠、’且口物（作為醫藥儲器）的電傳醫藥系統。除此之外 本發月係關於一種在聚乙烯醇系統中實質上可 固的方法。 背景 經皮傳送醫藥具有許多的優點，此種傳送方法舒適， ^便，並為非侵害性的投藥方法，可避免口服方式投 f時吸收速率的變化及代謝的變化，並能減少口服投 藥時其他的不便—例如腸胃刺激及類似的情形。經皮傳 送醫藥亦可控制血液中任何特定醫藥的濃度。 然而，因為許多醫藥的大小，陰離子電價特性及疏水 性，並不適合被動的經皮投藥方式傳送醫藥。克服此 種限制，以便將此類醫藥經皮投藥方式是利用電流， 經由完整的皮膚主動傳送醫藥至體内。本發明方法係 關於此種投藥技術，換言之，係關於以”電力傳送法，, 或離子透入法”傳送醫藥的方法。 本專利說明書中所用"電力傳送法，，及”離子透入法，，及 ”離子透入法的’’係指利用電力經皮傳送内含醫藥之儲 咨中的具醫藥活性醫藥的方法，可利用電力分子移動 法，電漿法，電力滲透法或任何的組合方式傳送醫 藥。電力渗透法又名electrohydrokinesis，電透法，利用 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝 訂

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電力引發產生滲透性。一般而言，利用電力滲透法將 茶劑送入組織是因對治療性茶劑儲器中施以電力，導 致余劑中所含溶劑分子的移動，例如其他離子茶劑的 包力分子移動法引發溶劑的流動。在電力傳送的過程 中，皮膚會發生某些的改變或變化，諸如皮膚上暫時 ^成的^孔，亦如，，電漿法”。利用身體表面的改變或 又化以增強任何電力辅助傳送茶劑者均包括於本專利 說明書中所用的”電力傳送法”一詞.中。因此，本專利 說明書中所用的”電力傳送法"，”離子透入法，，，及"離 ，，入法的"係指（1)利用電力分子移動法傳送帶電的 醫藥或試劑，（2)利用電力滲透法傳送不帶電的醫藥或 试劑，利用電漿法傳送帶電或不帶電的醫藥，（4)利 1 f力分子移動法及電力滲透法的組合方式傳送帶電 醫藥或試劑，及/或（5)利用電力分子移動法及電力滲透 法的組合方式傳送帶電及不帶電的混合醫藥或試劑。 經皮傳迗離子醫藥的系統已熟知一段時間了。英國專 利案編號41〇,〇〇9 (1934)中揭示一種可以克服早期裝置缺 ，的離子透入性傳送裝置，也就是病患需固定靠近於 笔；〇源此裝置係以電極及内含傳送醫藥的物質製造 私池而該私池本身可產生離子透入性傳送時所需的 電泥。此裝置可讓病患在醫藥傳送期間隨意走動，因 此比起早期的離子性傳送系統，此裝置實質上較不會 干擾病患的曰常活動。 在現在的電力傳送裝置中，至少使用了兩種的電極。 (CNS) A4規格(210X297公釐） 1231214 A7 B7 五、發明説明（3 ) 裝設此兩種電極後與身體部分皮膚有親密的電力接 觸，其中一種電極稱為活性電極或供應電極，此電極 將醫藥傳送與身體，而另一種電極稱為反電極或回流 電極，其功能係關閉流經與身體的電流。因為與病患 皮膚接合，利用電極與電能來源（諸如電池）的連接可形 成迴路，而通常可控制流經此裝置的電流。若是傳入 體内的離子物質是正電價，則正極（陽極）是活性電極， 而負極（陰極）則作為反電極，以完成迴路，若是傳送體 内的離子物質是負電價，則陰極為活性電極，而陽極 為反電極。 電力傳送裝置中另外需有欲傳送或引入體中的醫藥儲 器或是醫藥活性醫藥來源存在，此種醫藥儲器可與電 力傳送裝置的陽極或陰極連接，以便提供一種或多種 所要茶劑或醫藥的固定源或可更新的來源。 本發明有一部分揭示的是電力傳送系統中所用的新穎 醫藥儲器。電力傳送醫藥儲器所用的較佳物質是聚乙 烯醇；然而，咸已知以此聚合物所製的水膠不穩定， 並會進行凝固現象，例如滲水。此會造成膠狀物隨著 時間萎縮形成分離表面相，因而減低組合物的擱置壽 命。 過去曾致力研究改善凝固現象的方法，例如捷尼 (Jevne)等人所揭示的美國專'利編號4,593,053中所述之以 多量高分子聚乙晞吡咯烷酮所形成的膠狀物；聚乙烯 醇只是膠狀物的少量成分。然而，水膠組合物中若使 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1231214 五、發明説明（4 ) 型以上的聚合物會有令人想不到的後果，例 =其中一種聚合物中有較佳的溶解度時，膠 = W藥會形成不均質化的分布，亦會破壞水膠 、 度。另一種降低或消除凝固現象的方法是在组 合”加入丄不相關的吸水劑，例如高澄度聚合：在合 成树知阿分子聚合酸及酸加成鹽，與多羥醇，參 考例如蘇書可(Suzuki)等人所揭示的美國專利編號 5,3私，935，亞馬撒奇（γ_ζ_等人所揭示的美國專利 編號4,978,531。具有離子性電價的添加物或有關的不純 物會干擾電力傳送醫藥的傳送，而添加物亦會對水膠 本身的醫藥釋放特性造成負面影響。 訂 、男二上不含其他聚合物的醫藥學聚乙埽醇水膠亦曾用 於醫樂傳送系統中，例如埶思(Keith)所揭示的美國專利 編號4,542,013中所述用以經皮釋放三靖甘油的改良式流 動膠狀基質°所揭示的基質比市售持續釋放藥方來的” 幸二不潮’因此增進經皮裝置的佩帶性。海恩出卿)及 芰:達（Ikeda)所揭示美國專利編號4,781，926中揭示一種 :藥學士聚乙烯醇水膠組合物，其具有高含量的水 分，可增加角質層的膨脹，藉此加強醫藥穿透皮膚能 力二利用冷凍-解凍方法製備此膠狀物，其中解凍的時 間需長於10小時，以便製得機械性較強的膠狀物。聚 乙烯醇亦曾用來包覆獸醫用途的植入性生物活性小藥 丸，參考卡司绨落（Castillo)等人所揭示的美國專利編號 5,〇91，185。然而這些參考文獻中只揭示醫藥學上藥方的 X 297公釐） 五、發明説明（5 ) 聚乙埽醇水膠，並未討論凝固現象的議題，或提供實 貝上可消除以聚乙缔醇膠狀物所製之醫藥水膠組合物 產生凝固現象的方法。 對申清者最佳知識，本發明首次成功的揭示前述醫藥 的欺固現象議題，並提供搁置壽命至少兩年的穩定性 醫藥水膠之技藝中重要的進展。 “ 發明摘要 本發明主要的主旨是提供一種醫藥聚乙缔醇水膠組合 物，其相當穩定，不會發生凝固現象，因此在5它至4〇 °C的範圍下至少可保存6個月（特別是2(Γ(：至4〇。〇，且 從膠狀物中只有少量或沒有液體滲出。 本發月另個主曰疋所提供的組合物是電力傳送醫藥 用的醫藥儲器形式。 — 本發明另一個主旨是所提供的組合物是被 傳送的醫藥儲器形式。 驁毛 本發明另一個主旨是提供一種電力醫藥傳送裝置，其 内含此種水膠醫藥儲器。 /、 ^發明另-個主旨是提供—種消除醫藥聚乙晞醇水膠 中的凝固現象之方法’該方法與選擇聚乙埽醇 7解秸度及對應 < 膠狀物中聚乙缔醇的重量百分比 關，以形成穩定不會產生凝固現象的水膠。刀 =另個主旨是提供二種製備醫藥聚乙 .且口物的万法，該組合物中含有具療效 該方法包括製備已知含量的聚乙缔醇及具療效=的

本紙張尺度適财®®家^^)A4規格(210X29; 1231214 五 、發明說明（ 醫藥之7匕、、、 超 /合液，冷凍該溶液，並解凍所冷凍的溶液不 本發明另—個主旨是提供-種方法，其適 =日内不耐熱醫藥之水膠組合物。 下，另—個主旨，優點及新穎的特性部分說明如 練習W後__的，或 合i tt::個具不:實例中，所提供的聚乙缔醇水膠組 以量百分比及所對應之聚乙婦醇聚合 、^發^第二個具體實Μ提供—種製備上述組合物的 訂 於永+財^括將㈣敎好含量之聚6埽醇溶解 、、7、，聚合物溶液再與具療效含量的醫藥結合，並 二東·解凌方法將溶液進行成膠作用，其中解康的時 :小時。所得之水膠機械性強，且不會產生凝固現 ,組合物可形成被動經皮傳送用的醫藥儲器，或是 形成電力傳送醫藥傳送用的醫藥儲器。另-種方式， 醫Γ上可接受之載體結合，以適合其他 醫头投系的U。將#藥併入至水膠的另—種方法是 禾成不3醫藥的膠狀物，去除水分，並用醫藥水溶液 將膠狀物進行水合化作用。對不耐熱的醫藥及/或組合 物添加物而言，此方法特別、的有用。 圖形說明 圖1為利用單循環冷凍-解凍方法製備膠狀物時，水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱） -9- 1231214 、發明説明（ 膠中聚乙烯醇濃度Y與聚合物 m ?炎糾、右μ - 水解的關係圖。 圖2為利用複循環冷滚_解 膠中窄Γ •膝醢、曲洛V U 去氣備膠狀物時，.水 胗T永乙％ 辰度γ與聚合物 g, 〇 . 括十山炫 奶‘度Dh的關係圖。 圖3疋一種電力傳送醫藥 圖，此值详系姑π 〃 士杰得系統具體實例的透視 口此傳迗系統可與本專利說明金 水膠合併使用。 玲中所述万法I備的 發明詳述 本發明之前’需了解的是除非特別指明，否則 或類似者，這此醫越，=，,]里形式’製造方法， 者，二广： 形式，製造方法或類似 百’沒些可加以改變。 ―::主意的= 專利說明書及申請專利範圍中所卿 除非在文…/種"的單數形式包括複數的情形， = ;，：=月。因此，例如，當 :醫i #’其包括兩種或兩種以上的混合物，當文 餘者類似。 匕括一種或多種的載體， 在說明本發明及申請發明專 下列所訂。 ㈣月專利時’所用的名詞係根據 本專利說明書中所用的”醫藥 任何可以引發所要的局或"醫藥、 下所列。飞口物’此種物質的範例如 本專利說明書中所用的”水膠”係指利用水合作用可吸 本紙張尺度勒T圏國冢料(CNS) -10- 1231214 五、發明説明（8 收水的膠狀物。 本專利說明書中所用的”水解 鏈醇基的莫耳百分比，其為將聚 的侧鏈乙酸基團水解後製備的。 中 經nrr中所用的，載體，，係指適合口服，局部， 庳上::，陰運内’直腸，或口腔内投藥的醫藥 坐劑，或類似物。賦形劑是:毒質 成的’且與组合物中其他物質；會相 互反應造成傷害。適合本專利說明金不 :,:::1質，石油膠，聚乙㈣油 /曰小姐，诸如木蜜醇及乳糖等醣類，及其他根攄所 =組合物^特異類型之各種物質。本專利說明書中所 加速醫藥傳送的其他類型的添加劑抑制劑或可 /另聚夕中所用”實質上不含，，係指"實質上不 口另外的永a物，在聚合物組合物中除了

:::::的其他的聚合性物質低於約。重量％，較佳 ==量%，可能的例外情形是用以穩定。H 本發明第-個具體實例中的醫藥水膠是由多量的聚乙 =聚合物及水，及具療效含量的醫藥所組合的，技 蟄中所熟知的其他添加物包括(例如)溶解劑 ^ 增強劑，穩定劑，其他的試劑，諸如抗微生物^ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297^17 -11 - 1231214 五、發明説明（9 =及抗發炎劑，醫藥分解抑制劑，pH修飾 々似者。組合物中實質上不含其他已知的聚人物 增進水份滞留性及/或避免產生凝固現象，若兩 要洞整組合物的pH而不對水膠造可^ 加聚合物酸或鹼》 θ ^了添 本發明醫藥水膠組合物係作為被動經 及電力醫藥傳送系統中醫藥儲器之用，或與 ::之載體合併使用。此新顆聚乙缔醇水膠組IS 有機械式的完整性’並在長期保存下不會分解，不會 f生凝固現象。本組合物另一個特性是利用傳統的； 同技術即可輕易的處理。 有關於此，水膠組合物必要的物化特性主要是測定聚 乙，，聚合物的分散性及該聚合物水解程度，不同分 子T範圍及不同水解程度的聚乙缔醇可購買得之，本 發明醫藥水膠組合物所用㈣乙埽醇的枯稠性平均分 子量範圍約10,000至400,000，較隹的是12,〇〇〇至 200,000，而最佳的是 15 〇〇〇至 1〇〇 〇〇〇。 要製備經長時間保存（換例如，至少在溫度範圍5艺 至40 C，特別是20 C至40°C )而不會產生凝固現象的聚 乙婦醇水膠時，水膠中聚乙缔醇的重量百分比（Y)是經 所對應的聚合物水解程度（Dh)篩選出來的。當Α的範圍 J於、95;至99.9%時，γ的範圍約重量％至重量 %，較佳的是Dh範圍在約96%至99%，而γ的範圍在約 12重量％至25重量。/。。 本纸張尺度適用中關家標準(CNS) Μ規格⑼㈣的公爱) -12 1231214 五、發明説明（10 ) 2明醫藥水膠組合物可以單循環或複循環冷 統万e製備之，單循環的方法較佳， t =間取少’最少人工，並能形成機械式穩^且不合ς 固的膠狀物。下列的方法可用以製備内 樂的水膠組合物’在高祕。，將事先測定含 合物在水中加熱-段足以完全漆解聚合物的時間(特； 是贼L5小時），以製備聚乙缔醇水溶液，將聚6= 岭硬與具療效含量的醫藥及其他所要的添加物社人一 ，，而後在Ot以下冷;東—段足以完全冷;東該水溶二的 時間，特別是在约俄至_35t範圍下冷康U數個小 ^川所時冷滚的溶液在約代至阶下解涑⑽別是代” 視形況可將冷凍解凍循環至少重複一次及12_15次之 多，或是更多次，利用冷凍-解凍循環製備聚乙埽醇膠 狀物已於（例如）諾布（Nambu)揭示的美國專利編號 4,524,〇64 ’ 4,664,857 及 4,925,6〇3，特諾皮（Tanabe)等人 揭示美國專利編號4,735,097，諾布等人揭示的美國專利 編號4,808,353，愛卡達等人揭示的美國專利編號 4,988,771及口霸亞許％〇1)叮奶111)等人揭示的美國專利編 號 5，141，973 發表。 ，為了對某特定的Dh計算出更專一性的γ數值，需計算 製備水膠的冷凍-解凍循環次數，較高的仏數值時，例 如當水解程度高於約97·5重量％時，較佳的是單循環冷 滚-解康方法，此例中的γ濃度最小等於5Dh_479，此可 本紙張尺度㈣t，家標準(CNS) I規格(靜撕公著) -13- 1231214 五、發明説明（u ) 製備可接受的膠狀物。當較低仏數值時，例如水解程 度低於約97.5重量％時，較佳的是複循環冷凍-解凍方 法（至少6個循環，較佳的是12個或更多的循環），此例 中的Y濃度至少等於4.16IV385。本專利發明者現已發 現於此參數中所產生的膠狀物具有良好的搁置壽命， 並且穩足，若於此參數外所製備的膠狀物會凝固，並 不具有可接受的搁置壽命或穩定性。前述的關係圖列 於圖1及2中。圖丨係指利用單循環冷凍_解凍方法所製 備的膠狀物；圖2係指利用複循環冷凍_解凍方法所製 備的膠狀物。在每個例子中，對某特定的仏，”γ"數值 均應在所示的線條上’以產生穩定的膠狀物，在，，線條 以下”所產生的膠狀物不穩定，會凝固。 本發明另-個方法是製備不具有傳送治療醫藥之聚乙 晞醇水膠，特別是當組合物中的醫藥或其他成分對熱 敏感時。利用如前所述的方法製備水膠，真空下將水 膠去、並、加W藥及其他所要成分的水溶液將乾燥 的水膠進行再水合作用。 當然，内含醫藥的水膠可以進行脫水作用’以乾燥的 膠狀物保存之’或將其切成小塊狀，並於包裝前進行 再水合作用。 ^發月醫藥水膠組合物主要用於被動經皮/經黏膜醫 樂傳运系統或電力傳送醫藥傳送系統的醫藥储器形 式，热知技藝者可明白本專利說明書中所述之組合物 “以❹㈣體’以製備另—種醫藥劑量形式（例 本紙張尺度適财關家標準釐) -14- 1231214 A7

如口服膠囊，局部軟膏 片’或贺霧氣溶膠）。 :口服投藥而言，水膠組合物較佳是具可溶解性包 二如生物：溶解的聚合物)的膠囊，在溶解或腐轉囊 膠中心即會暴露’而膠狀物中的醫藥被釋 :出進而被腸胃吸收。生物可溶解性包覆物質選自各 所然聚合物或合成性聚合物，端視包覆的醫藥及 所，釋放的特性而定。包覆物質的範例包括動物膠， 标櫚壤，蟲漆，乙基纖維素，乙酸⑽纖㈣或乙酸 丁I織維醋’調整聚合性包覆的厚度及溶解速度可以 控制醫藥的釋放。 t局部，經皮或經黏膜投藥方式而言，水膠較佳是均 勻分散於軟膏，膠狀物或乳液中，製備這些醫藥組合 物的方法疋已知的’或對熟知技藝者而言是顯而易見 的參考，例如雷鳴頓氏藥學科學，18版（伊斯頓， PA :麥克印刷公司，ι99〇)。 、以陰道或直腸投藥法而言，醫藥水膠組合物膠較佳是 配成丄知彳，將水膠組合物包於中空的基質中心中即 可形成坐劑，親脂性或親水性基質均可使用，端視組 合物中所用的活性醫藥及所欲醫藥釋放方式而定。適 合陰迢及/或直腸用的坐劑組合物是技藝中一般的技 術0 ~ 本發明醫藥水膠組合物亦可以氣溶膠投藥。氣道疾病 用的氣落膠通常為經口投藥，然而，特別的鼻腔疾病 ___________-15- 本紙張尺度適财® ®家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 五、發明説明（13 較佳是以經鼻腔傳送 藥奋被分觫眭Ηί " 又、左口投藥時所傳送的醫 曰：：解時，則較佳的是經鼻腔投藥。 苜 轉膠投藥的轉_㈣可利 :=知的技術形成，或本文中所述或其他 i92章Γ氣成容二考：例如前所列的雷鳴頓氏藥學科 粒，合適的載 物中包含水膠微顆 ，土 —戰月旦次賦形劑，吸入劑，與類似物，以及 特別是劑量計投藥裝置。 本發明的醫藥水膠組合物之口腔劑量形式較佳的是使 用在=臟第—次代謝中完全被分解的醫藥，或是使用 ^對胃的低pH或腸胃道酵素敏感的醫藥（例如肤及蛋白 質），以口腔投藥而言，水膠可併入傳送至口腔黏貼薄 層貼片中，以塞入口中，或可用於經皮/經黏膜傳送系 統（如下文所述）之醫藥儲器的形式。 在被動經皮/經黏膜醫藥傳送系統中，水膠醫藥儲器 位於薄層結構中的上背層及皮膚接觸黏貼層之間，以 便可以附著於皮膚或黏膜表面上。薄層結構中含有一 個醫藥儲器，或含有數個醫藥儲器，這些薄層結構的 背層（是裝置的上表面）是薄層結構的主要結構元素，並 能提供裝置較多的彈性。背層的物質需篩選，如此實 質上醫藥及内含醫藥的組合物中之其他成分不能穿 透，因此可避免經由裝置的上表面流失任何成分。背 層可被吸收或不被吸收，端視醫藥傳送期間所要的皮 膚含水程度而定。背層較佳是由彈性較佳的物質薄片 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1231214 五、發明説明（14 : 或薄膜所製，適合背層之聚合物的範例包括， 聚酉旨類，及類似者。 、布’ 在保存期間及使用之前，薄層結構包括 襯墊層，使用之前，從裝署μ丄^ 麻、此移除的 置上去除此層，以暴霖甘甘 質表面(或為醫藥儲器或為另—個接觸黏貼層）：二：ς 系統即可附著於皮膚上。能移除的襯勢層是由 = 形劑不透性的物質所製，可利用技藝中傳= 術製造此裝置。 J得、况技 當作為其他本發明局部組合物時，這些薄層系 醫藥儲器中所含的醫藥組合物含有數種成分，並他的 成分包括保存劑，穩定劑，表面活性劑’及類似者。 、局部組合物及薄層醫藥傳送系統中可另外含有皮膚穿 透增強劑，換言之，因為某些醫藥對皮膚先天的穿透 性太低，以致需要相當大面積的皮膚才能達到治療的 程度，此時需要與此種醫藥同時投與皮膚穿透增強 劑。合適的增強劑是技藝中已知的，例如包括二甲基_ 亞颯（DMSO) ’二甲基甲醯胺（DMF)，Ν，Ν_二曱基乙醯 胺（DMA)，癸基甲基亞砜（Ci〇MS〇)，C2_C6烷二醇，及卜 取代氮環-庚-2-酮，特別是丨_正_十二基環氮環庚基_2_ 酮（購自魏特皮研發公司，瑞許曼，VA ’商標名為亞聰 恩⑧）’醇類，及類似物。 如前所述’與本發明共用的醫藥包括任何能以被動經 皮或經黏膜傳送或利用電力傳送投藥法之醫藥化合物 或化合物’通常，此包括在所有主要治療領域中的醫 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 裝 訂 1231214 A7 B7 五、發明説明（15 ) 藥（但不侷限於），包括抗感染醫藥（諸如抗生素及抗病 毒醫藥），止痛劑（諸如芬特尼（fentanyl)，蘇芬特尼 (sufentanil) ’布瑞諾芬（buprenorphine)及止痛劑組合物， 麻醉劑，厭食劑，抗關節炎劑，抗氣喘劑（諸如特布特 林（terbutaline))，抗發厥劑，抗憂鬱藥物，抗血糖藥 物，止瀉劑，抗組織胺，抗發炎藥物，抗偏頭痛藥 方，抗自發疾病藥方（諸如思可柏胺（scopolamine)及胺達 瑟酮（ondansetron))，止吐劑，抗贅瘤劑，抗帕金森劑， 抗搔癢劑，抗精神分裂劑，解熱劑，鎮痙藥，包括腸 胃及尿道抗副交感神經醫藥，擬交感神經劑，黃嗓呤 衍生物，包括鈣離子通道阻斷劑之心血管藥方（諸如尼 非滴平（nifedipine)，貝它阻斷劑，貝它促效劑（諸如杜 步胺（dobutamine)及瑞特林（ritodrine)，心律不整防治 劑，降血壓劑諸如亞特諾（atenolol)，ACE抑制劑（諸如 瑞尼丁（rinitidine)，利尿劑，血管擴張劑，包括一般， 冠狀，周邊及腦，中樞神經系統的刺激劑，咳嗷及感 冒藥方，消腫劑，診斷劑，荷爾蒙（諸如副甲狀腺荷爾 蒙），雙磷酸鹽（bisphosphoriates)，安眠劑，免疫抑制 劑，肌肉鬆弛劑，消副交感神經作用劑，擬副交感神 經作用劑，前列腺素，神經刺激劑，鎮靜藥及鎮靜 劑。本發明亦可以電力傳送蛋白質，肽及其片段的 電，不論這些蛋白質，肽及其片段是天然存在或是以 重組方式產生的。 特別令人感興趣的醫藥是阿爾丁坦（alniditan) _______-18-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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k 1231214 A7 B7 五、發明説明（) (R)-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基）甲基；I-N，-(1，4,5,6-四氫嘧啶基）-1，3_丙燒-二胺氫氯酸鹽）及其 相似物，其可作為抗偏頭痛醫藥’已發現此化合物特 別適合以電力傳送。有關此醫藥的進一步資訊揭示於 PCT專利編號WO93/17017 (迪布魯恩（DeBruyn)等人）。 如前所述，本發明可控制肽’多肽’蛋白質及其他此 類物質的傳送，這些物質特別具有分子量至少約為300 道爾頓，更特別的是分子量至少為約300至40,000道爾 頓。此種大小範圍的肽及蛋白質特別範例包括（但不侷 限於）LHRH，LHRH相似物（諸如高瑟瑞林（goserelin)， 布瑟瑞林（buserelin)，性腺素（g〇nad〇i^Hn) ’奈夫素 (napharelin)及白普林（leuprolide)) ’ GHRH ’ GHRF，騰島 素，胰島素生成素，攜鈣素，辛瑞素（octreotide)，内分 素（endorphin)，TRH，NT-36 (化學名稱為：[[(5)-4-氧-2-三亞甲五胺基]羰基]-L-組胺醯基-L-脯林醯胺），力 瑞辛（liprecin)，多種荷爾蒙（例如HGH，HMG， desmopressin acetate)，濾、泡黃激素（follicle luteoids)， ANF，生長因子（諸如生長因子釋放因子（GFRF)， (MSH，生長激素釋放抑制因子，緩激肽，生長激素， 血小板-衍生生長因子，天門冬素酶，硫酸布雷歐素 (bleomycin sulfate)，木瓜凝乳蛋白，膽囊收縮素，脈絡 膜親生殖腺素，親皮質素（ACTH)，紅血球生成素，伊 波酮（epoprostenol)(血小板凝固抑制素），升血糖激素， HCG，類水經素（hirulog)，破尿酸酶，干擾素，細胞間 ________ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1231214 A7 B7 五、發明説明（17 ) 質素，催經素（濾泡刺激素（FSH)及LH)，催產素，鏈球 菌激酶，組織胞漿素原活化因子，尿激酶，增壓素， desmopressin，ACTH 相似物，ANP，ANP 清除抑制因 子，血關收縮素II拮抗劑，制尿荷爾蒙促效劑，緩激酶 拮抗劑，CD4，西瑞酶（ceredase)，CSrs，因其芬林 (enkephalins)，FAB片段，IgE肽抑制因子，IGF-1，神經 營養因子，群落刺激因子，副甲狀腺荷爾蒙及促效 劑，副甲狀腺荷爾蒙拮抗劑，前列腺素拮抗劑，片吉 肽（pentigetide)，蛋白質C，蛋白質S，腎酵素抑制因 子，胸腺素α-l，溶解血栓素，TNF，疫苗，增壓素拮 抗劑相似物，α-l抗胰蛋白酶（重組），及TGF-石。 另外的醫樂包括分太尼基氣乳故’硝酸毛果芸驗，力 多驗氫氯酸（lidocaine hydrochloride)，皮質醇衍生物，柳 酸鈉，醋酸，氟離子，麵，抗生素（諸如盤林西靈，頭 胞素及戴司麥松鱗酸銷，氫馬芬(hydromorphone)，二氮 平鹽，抗高血壓醫藥，氣管擴張醫藥，肽荷爾蒙，及 調節醫藥與蛋白質。 本發明包括雙價及多價醫藥（但不侷限於）阿爾丁坦 (如前所述），及太力皮唑二氫氯酸鹽（talipex〇le dihydrochloride)，卡皮胺二氫氯酸鹽（carpipramine dihydrochloride)，組織胺二氫氯酸鹽（histamine dihydrochloride)，前黃素-二氫氯酸鹽（proflavine dihydrochloride)及喝舖瑞斯二風氣酸鹽（gUSperimus trihydrochloride) 〇 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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藥領域的王作者了解本方法可與各種電力傳送醫 :二送系統共用’有關此方面，本方法不受限制。 =電力冑送醫藥傳送系統參考第威思伽如叫等人 的吴國專利編號5,147,296，第威思等人揭示的美 國^編號5，_，646，第威思等人揭示的美國專利編號 ，9,382及格利（Gy〇ry)等人揭示的美國專利編號 5,169,383 〇 圖3中所示為代表性的電力傳送裝置，其可與本方法 一用裝置10包括上層罩框16，迴路版的組合18，下層 罩框20’陽極22’陰極24,陽極儲器26，陰極儲器28及 皮：相容性膠帶30。上層16有側翼15 ,此可幫助裝置1〇 固定於皮膚上’上層較佳是由可注射成形的彈性聚合 物構成（例如乙酸伸乙基乙埽酯⑽咖狀咖她)）。 $示的迴路版組合包括完整的迴路，其連接零件4〇及 電池32。利用柱（post)(圖中未示）經開口 na及將 迴路版組合18與罩框16接合起來，將post的端點加熱/ 融化，以便將迴路版組合18固定在罩框16上。利用膠 T30將下層20與上層16接合一起，膠帶3〇的上表面34 可與下層20與上層罩框16(包括側翼的底面）黏貼。 迴路版組合18的底部（部分）所示是按鈕電池32，電 力裝置10亦可使用其他形式的電池。 裝置10通常包括電池3 2、電力迴路19，40，電極 22，24，及醫藥/化學儲器26，28，這些組合成完整 的單位。按下下層20中的25，25，後，經由開口 23， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公^'

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線 五、發明説明（19 3利用笔傳導貼片42，42’，迴路版組合18輸出（圖 中未示）私力與電極24及22接觸，其後，電極22及2 4 直接與育藥儲·咨26與28的上層44’，44接觸，通電， 而醫藥儲器26，28的下層46,，46則經由膠帶30的開 口 29’ ’ 29與病患的皮膚接觸。 裝置10另一個特點是可讓病患利用電力傳送法自行 投藥，當按下開關1 2的按鈕後，迴路版組合物丨8的電 力迴路會傳送事先測定好的電流至電極/儲器22，26及 24，28，傳送時間間隔事先測定好的。按鈕開關。位 於裝置1 0的上層，且透過衣物仍可輕易的啟動。短時 間内（如二秒）按下按鈕2次是較佳的啟動裝置的方式， 藉此減少因不注意啟動裝置10。較佳的是利用LED14方 式，當啟動醫藥傳送一段間隔時間後，會以可見形式 (如燈光）或/及可聽見式（聲音訊號，如，，啤，，聲）提醒使 用者確認。利用電力傳送法將醫藥經病患手臂皮膚傳 送一段事先測定的傳送間隔時間。 陽極22較佳是由銀所組成，而陰極24較佳是由氯化 銀所組成，儲益2 6及2 8較佳是由聚合物水膠物質所組 成，電極22，24極儲器26，28包括在下層罩框2〇中。 按鈕開關1 2，迴路版組合〗8及電池3 2是以黏貼方式，， 封在，’上層罩框16及下層罩框2〇之間。上層罩框“較 佳是由橡膠或其他彈性聚合物物質所組成，下層罩框 2〇較佳是以能輕易鑄模形成25 , 25,下凹處，並切割形 成開口 23 , 23’的塑膠或彈性聚合物物質（例如聚乙缔） 1231214 A7 B7 五、發明説明（20 ) 所組成。組合裝置1 0較佳是不透水性（例如不透水 花），而最佳的是防水性的。系統的體積爲平，身體可 輕易的適應該系統，因此可隨意在佩帶處隨意移動及 轉動。儲器26及2 8位於裝置10的皮膚接觸面上，兩者 分開以免正常操作及使用時發生短路。 利用周邊膠帶30(具有上層34及身體接觸面36)將裝 置1 〇黏貼至病患身體表面（例如皮膚），黏貼面3 6有黏 貼特性，在正常使用活性時確信能將裝置1 〇與身體黏 貼，在事先測定好的佩帶時間（例如24小時）後可以去 除。上層面34黏貼至上層罩框20，並讓罩框下凹處 25，25f中的電極及醫藥儲器，與下層罩框2〇接合至上 層罩框1 6上。 儲器26及28中含有膠狀物基質，其中至少一個餘器 是由本發明水膠組合物所組成。所用藥物濃度範圍約 1X10-4M至1·〇Μ或更高，濃度範圍中較低濃度是較佳 的藥物濃度。 由於本發明曾述可與較佳專一性具體實例共用，咸需 了解的是往後的說明及範例用以闡述本發明而非限制 本發明，其他的主旨是本發明範圍中的優點及修改對 熟知技藝者是顯而易見的，並包括在本發明中。 範例 A ·製備聚乙缔醇溶液 - 將計算好含量的聚乙缔醇粉末（M〇wi〇i 28_99，講自 H〇echst-Celanese公司，咖咖办㈤論…g舰p， 1231214 A7 B7 五、發明説明（21 )

Charlotte，NC ;水解程度為99.2°/。）加至混合容器中（體 積約為1 〇〇立方公分），並慢慢溶於水中，分別製備 15%，17%及20重量％的聚乙烯醇水溶液，每種混合物 的總量（包括水及聚乙烯醇）為70公克。容器配有蓋子， 蓋子上有一小孔可裝上攪拌桿，攪摔桿上與附有馬達 的鐵弗龍槳接上，可以不同的速度順時鐘或反時鐘方 向旋轉。容器附上夾套，而矽烷油經夾套循環以控制 溫度。容器中加入聚乙烯醇及水後，蓋上蓋子，打開 攪拌桿馬達，開始加熱循環油，將油的溫度升至90°C持 續攪拌混合物，當溫度升至90°C後，再攪拌45分鐘，此 時混合物為均質化並為澄清狀。 B.冷凍-解凍循環方法 經A節中所述混合步驟後，將溶液冷卻至室溫，而後 將其移至事先準備的冷凍-解凍方法之泡沫槽，每個泡 沫槽直徑為1·9公分（0.75英吋），厚度為1.0毫米 (4〇mils)，並有石夕燒化的聚酉太酸乙二酉旨（polyethylene terephthalate)(PET)薄膜蓋，以避免污染及水氣蒸發流 失。特別溶液重量範圍介於500及600毫克之間，而後在 貝可冷凍器烘箱（貝可公司，矽米威力加州）中， -20°C下將溶液冷凍1小時，並在5°C解凍1小時，某些樣 品，冷凍-解凍循環重複1 2次（參考圖2)，而某些樣 品，則只使用一次冷凍-解凍循環（參考圖1)。後者，冷 凍-解凍條件稍有不同，樣品在-2 0°C冷凍12小時，而 在室溫下（從冷凍箱拿出）解凍數小時。將樣品在冷凍溫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1231214 A7 B7 五、發明説明（22 ) 度下一段時間不會改變膠狀物的係數，強度或凝固現 象的特性。此步驟可同時處理及大量的樣品。 c ·穩定性研究： 在時間點為零時，稱每個泡沫槽罩框中的每個處理的 膠狀物樣品重量。而後將這些樣品以不同條件（溫度25 及4 0 °C )處理不同的時間（i週，3週，5週，1 〇週，i 5 週及2 7週）。每個時間點時，迅速從泡沫槽中拿出樣 品’插拭乾並迅速秤重。每個時間點的每個條件秤重4 個樣品取其平均，求出最初重量及最終重量的差值對 最初重量的百分比，進行12次冷凍_解凍循環的樣品只 進行401的時間條件處理的試驗。 通常，作為醫藥傳送裝置中醫藥儲器的市售聚乙烯醇 水膠在外界溫度2年裡的重量損失不會超過1〇%，2年 擱置壽命試驗通常是測量在高於外界溫度下短時間損 失的重量。這些試驗中，將前述方法所製備的膠狀物 置於4 0°C下約6個月（如2 7週），所測量的損失重量一如 相似膠狀物置於25°C下2年後損失的重量，以膠狀物樣 品在外界溫度下穩定性超過2年而言，則其在4 〇 i 6個 月後的重量損失應低於1 〇 %重量比，此結果如下。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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•4 1231214 五、發明説明（23 ) 樣口口 以=1，在 25°C 27週後的重量損失％ ，在 40eC 27週後的重量損失％ 15% Mowiol 879% " 一" "Ϊ2.2% — 28-99 最少凝固現象 可見凝固現象 透明 較不透明 17% Mowiol 3J%--— 8A% '--] 28-99 最少凝ίΐ現象 最少凝固現象 £ 透明 不透明 5 20% Mowiol 12% : ΪΛ%~~ --2 28-99 最少凝固現象 最少凝固現象 每 透明 ； F透明 N=12，在 40"C 27週後的重量損失％ 28.8% 明顯凝因現象 明顯凝固現象 完全不透明 本纸張尺度適财國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公复） -26-

Claims (1)

1231214 第087119〇29號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年12月）1、申請專利範

1·-，醫藥水膠組合物，其包括在以水及具有枯度平均分 子量範圍約1 〇,〇〇〇至400,000之聚乙埽醇所組成之水膠中= 有具療效含量的醫藥，其中聚乙婦醇具有預定水解程2 Dh ’且佔水膠之γ重量百分比，該組合物的特徵為·· 選擇Y與Dh之相互對應值，使之能提供穩定的水膠， 且使組合物在約rc至4(rc下之保存溫度下至少保存二固 月時，可降低或消除凝固現象，纟中以的範圍約9 5 %至 99.9%，而γ的範圍約17重量％至3〇重量％，及 其中1\高於約97.5重量％，該水膠利用單猶環冷凍-解 f方法製備，而Y則高於或等於5Dh_479,但低於水膠中 聚乙缔醇在保存溫度下的溶解度，或Dh低於約97·5重量 %，該水解係利用多重循環冷凍_解凍方法製備，而Υ則 高於或等於約4·16 Dh-385，但低於水膠中聚乙烯醇在保 存溫度下的溶解度。 2.^據中請專利範圍第！項之組合物，其中仏的範圍約_ 至99% ’而γ的範圍約17重量％至25重量％。 3·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中組合物在保存、、四 度範圍約2(TC至4(rc下至少保存6個月時，可降低I: 凝固現象。 你 4 .據申請專利範圍第1項之組合物，除了聚乙缔醇外實質上 不含其他聚合性物質。 5·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中聚乙烯醇的粘度 平均分子量範圍約12,〇〇〇至200,000。 、 6 ·根據申請專利範圍第！項之組合物，其中聚乙缔醇的&戶

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1231214 六、申請專利範圍 f乙缔醇在保存溫度下的溶解度，或Dh低於⑽.5重量 ::=解係利用多重循環冷;東_解〉東方法製備，而丫則 =於或寺於約4·16 Dh-385，但低於水膠中聚乙浠醇在保 存溫度下的溶解度。 a根據中請專㈣„14項之方法，其中步驟（d)的進行時 間不超過1小時。 崎據申請專利範圍第14項之方法，其中％的範圍約96% 至99%，而γ的範圍約17重量％至25重量％。 17·種製備醫藥組合物的方法，包括下列步驟： ⑻製備内含預定含量具有粘度平均分予量範圍約1〇，_ 至400,000之聚乙婦醇之水溶液，以提供聚乙烯醇水 膠，其中聚乙婦醇具有預定的水解程度以且佔水膠 之γ重量百分比； (b)自聚乙缔醇水膠中去除多餘㈣，以生產乾燥的水 膠；及 ⑷將醫藥水溶液加至步驟的水膠中， 琢方法的特徵是選擇步驟（a)中聚乙埽醇含量，使Y與 以之相互對應值可提供穩定水膠，且使組合物在約5它^ 4(TC之保存溫度下至少保存6個月時，可降低或消除凝固 現象，其中以的範圍約95%至99·9%，而γ的範圍約17重 量％至30重量％，及 其中Dh高於約97.5重量％，該水膠利用單循環冷凍-解 凍方法製備，而Y則高於或等於5Dh-479,但低於水膠中 聚乙烯醇在保存溫度下的溶解度，或Dh低於約97·5重量 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

六、申請專利範 %，該水解係利用多重循環冷决_解練方法製備，而Μ 高於或料約4.16Dh_385，但低^水膠中聚乙缔醇在保 存溫度下的溶解度。 18.—種製備醫藥組合物的方法，包括下列步騾·· ⑻製備内含醫藥及預定含量具有粘度平均分子量範圍 約10,000至400,000之聚乙埽醇的水溶液，以提供内 含醫藥的水膠，其中聚乙料具有預定的水解程度 Dh且佔水膠之γ重量百分比；及 ⑼自步驟(a)所提供之内含醫藥水膠中去除多餘的水， 以提供内含醫藥之乾燥水膠形式的醫藥組合物， 孩方法的特徵是步驟（a)中的聚乙烯醇含量，使Y與仏 之相互相應值可提供穩定水膠，且使組合物在約2〇艽至1 4〇°C之保存溫度下至少保存6個月時，可降低或消除凝^ 現象，其中仏的範圍約95%至99.9%，而γ的範圍約口 量％至30重量％，及 其中Dh向於約97.5重量％，該水膠利用單循環冷凍·解 凍方法製備，而Y則高於或等於5Dh_479,但低於7水膠中 聚乙埽醇在保存溫度下的溶解度，或Dh低於約97 5重量 %，該水解係利用多重循環冷凍_解凍方法製備，而γ = 高於或等於約4.16Dh-385，但低於水膠中聚乙烯醇在保存 溫度下的溶解度。 本紙張尺 -5-