DE69816325T2 - Gepufferte arzneistoffformulierungen zur transdermalen verabreichung durch elektrotransport - Google Patents

Gepufferte arzneistoffformulierungen zur transdermalen verabreichung durch elektrotransport Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Wirkstoffformulierungen, die bei der Arzneimittelabgabe durch Elektrotransport über die Haut verwendet werden. Insbesondere betrifft die Erfindung gepufferte Wirkstoffformulierungen für die Abgabe über die Haut durch Elektrotransport, in denen Puffer verwendet werden, die nur minimal mit dem Wirkstoff bezüglich des Stromtransports konkurrieren und die eine größere Stabilität und Lagerbeständigkeit aufweisen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die transdermale Abgabe von Therapeutika (d. h. über die Haut) ist eine bequeme, praktische und nichtinvasive Technik zur Arzneimittelverabreichung. Das Verfahren weist einige Vorteile gegenüber herkömmlichen Arten der Arzneimittelabgabe auf. So werden unterschiedlich Absorptions- und (beispielsweise Leber-) Metabolismusgeschwindigkeiten, die bei der oralen Behandlung auftreten, vermieden und andere Nachteile, z. B. gastrointestinale Reizungen und dergleichen, vermieden. Die Abgabe über die Haut ermöglicht auch ein hohes Ausmaß an Kontrolle über die Blutkonzentration eines bestimmten Wirkstoffs und stellt einen besonders attraktiven Verabreichungsweg für Wirkstoffe mit einer engen therapeutischen Breite, kurzen Halbwertszeiten und starker Wirkung dar.
  • Die Abgabe über die Haut kann entweder passiv oder aktiv erfolgen. Viele Wirkstoffe sind aufgrund ihrer Größe, Ionenladungseigenschaften und Hydrophilie nicht für die passive Wirkstoffabgabe über die Haut geeignet. Eine Vorgehensweise zur Umgehung dieser Einschränkung ist die Anwendung niedriger Stromstärken, um Wirkstoffe aktiv in den Körper über die Haut zu bringen. Dieses Verfahren ist unter der Bezeichnung „Arzneimittelabgabe durch Elektrotransport" oder „iontophoretische" Arzneimittelabgabe bekannt. Die Technik stellt ein besser kontrollierbares Verfahren dar als die passive Arzneimittelabgabe über die Haut, da die Amplitude, die zeitliche Einstellung und die Polarität des angewendeten elektrischen Stroms unter Verwendung von elektrischen Standardkomponenten leicht geregelt werden können. Hierbei kann der durch Elektrotransport bewirkte Wirkstofffluss um 50% bis um ein Mehrfaches größer sein als der passive Fluss desselben Wirkstoffs über die Haut.
  • Elektrotransportvorrichtungen verwenden im Allgemeinen wenigstens zwei Elektroden. Beide Elektroden werden in engen elektrischen Kontakt mit einem Teil der Körperhaut gebracht. Eine der Elektroden, die als aktive oder Donorelektrode bezeichnet wird, ist diejenige Elektrode, von welcher aus das Therapeutikum in den Körper gebracht wird. Die andere Elektrode, welche als Gegen- oder Rückführelektrode bezeichnet wird, dient dazu, den Stromkreis durch den Körper zu schließen. Zusammen mit der Haut des Patienten wird der Kreislauf durch den Anschluss der Elektroden an eine elektrische Energiequelle, z. B. eine Batterie, welche in der Regel geeignet ist, den von der Vorrichtung durch den Patienten geführten Strom im Kreis zu führen, geschlossen.
  • In Abhängigkeit von der Ladung der Teilchen, welche über die Haut abgegeben werden sollen, ist entweder die Anode oder die Kathode die aktive oder Donorelektrode. Wenn die ionische Substanz, welche in den Körper gebracht werden soll, beispielsweise positiv geladen ist, so ist die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode und die negative Elektrode (die Kathode) dient als Gegenelektrode, die den Kreislauf schließt. Wenn hingegen die abzugebende ionische Substanz negativ geladen ist, so ist die kathodische Elektrode die aktive Elektrode und die anodische Elektrode stellt die Gegenelektrode dar. Alternativ können sowohl die Anode als auch die Kathode verwendet werden, um Wirkstoffe geeigneter Ladung in den Körper abzugeben. In diesem Fall werden beide Elektroden als aktive oder Donorelektroden betrachtet. Mit anderen Worten ausgedrückt kann die anodische Elektrode positv geladene Agenzien in den Körper abgeben, während die kathodische Elektrode negativ geladene Agenzien in den Körper abgeben kann.
  • Bereits existierende Elektrotransportvorrichtungen erfordern zusätzlich ein Reservoir oder eine Quelle für das in den Körper abzugebende Therapeutikum. Derartige Wirkstoffreservoirs sind an die Anode oder Kathode der Elektrotransportvorrichtung angeschlossen, um eine feste oder erneuerbare Quelle einer oder mehrerer erwünschter Spezies oder Agenzien bereitzustellen. Zu den Beispielen für Reservoirs und Quellen gehören ein Beutel, wie im US-Patent Nr. 4,250,878 von Jacobsen be schrieben, ein vorgeformter Gel-Körper, wie im US-Patent Nr. 4,383,529 von Webster beschrieben, und ein Glas- oder Kunststoffgefäß mit einer flüssigen Lösung des Wirkstoffs, wie in den Figuren des US-Patents Nr. 4,722,726 von Sanderson et al. beschrieben.
  • Aufgrund der Probleme, die bei üblichen Verabreichungswegen für Arzneimittel, z. B. bei der oralen Abgabe, auftreten, ist hierbei von besonderem Interesse die Abgabe von Peptiden, Polypeptiden und Proteinen über die Haut. Polypeptid- und Proteinmoleküle sind äußerst empfindlich gegenüber Zersetzung durch proteolytische Enzyme im Gastrointestinaltrakt und sind bei oraler Einnahme einem extensiven Lebermetabolismus unterworfen. Daher müssen diese Substanzen in der Regel parenteral verabreicht werden, um therapeutische Spiegel im Patientenblut zu erhalten. Die am stärksten verbreiteten Verfahren zur parenteralen Verabreichung sind hypodermale Injektionen und die intravenöse Verabreichung. Polypeptide und Proteine sind jedoch inhärent nur für eine kurze Dauer biologisch aktiv, was häufige Injektionen, oft mehrmals am Tag, erforderlich macht, um die erforderlichen therapeutisch wirksamen Spiegel aufrechtzuerhalten. Patienten empfinden diese Behandlung häufig als lästig und schmerzhaft. Eine solche Therapie birgt beispielsweise auch das Risiko von Infektionen.
  • Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um andere (von parenteralen Injektionen verschiedene) Wege zur wirksamen Verabreichung von Pharmaka, die Polypeptide und Proteine umfassen, zu finden. Verabreichungswege mit weniger Nebenwirkungen und besserer Patientenakzeptanz sind von besonderem Interesse. Zu diesen alternativen Wege gehören die „geschützte" orale Verabreichung, bei welcher das Polypeptid/Protein aus einer Kapsel oder einem anderen Behälter freigesetzt wird, nachdem es die Umgebung des Magens mit niedrigem pH-Wert passiert hat, weiterhin die Abgabe durch Schleimhautgewebe, z. B. durch das Schleimhautgewebe der Lunge mit Inhalatoren oder durch das Nasenschleimhautgewebe mit Nasalsprays, und implantierbare Pumpen. Leider hatten diese alternativen Wege zur Abgabe von Polypeptiden/Proteinen einen nur mäßigen Erfolg.
  • Einige Forscher haben die Abgabe von Polypeptiden und Proteinen durch Elektrotransport beschrieben. Eine frühe Untersuchung von R. Burnette et al., J. Pharm. Sci. (1986) 75: 738 umfasste die in vitro Permeation der Haut durch thyreotropin releasing hormone, ein kleines Tripeptidmolekül. Es wurde gefunden, dass der durch Elektrotransport bewirkte Fluss höher war als derjenige durch passive Diffusion. Chien et al zeigten in J. Pharm Sci. (1988) 78: 376 sowohl in in vitro als auch in in vivo Untersuchungen, dass die Abgabe von Vasopressin und Insulin über die Haut durch Elektrotransport möglich ist. Siehe auch Maulding et al., U.S. Statutory Invention Registration Nr. H1160, worin die Abgabe von Calcitonin durch Elektrotransport bei Minischweinen beschreiben wird.
  • Die Abgabe von Polypeptid- und Proteinwirkstoffen über die Haut ist jedoch auch auf technische Schwierigkeiten gestoßen. So können beispielsweise Hautreizungen aufgrund der Hydrolyse durch Wasser an der Grenzfläche zwischen Elektrode und der Wirkstofflösung oder der Elektrolytsalzlösung auftreten. Die Hydrolyseprodukte, Hydroniumionen an der Kathode und Hydroxyionen an der Anode, konkurrieren mit den Wirkstoffionen gleicher Ladung um die Abgabe in die Haut, wobei sich der pH-Wert der Haut ändert, was zu Reizungen führt. Phipps et al. beschreiben im US-Patent Nr. 5,533,971 dieses Problem detaillierter und berichten von der Verwendung von Aminosäurepuffern, einschließlich Histidin-Puffer, zum Einstellen des pH-Werts in den Reservoirs der Elektrotransportvorrichtung auf solche Werte, die weniger Reizungen hervorufen. Zum Puffern wurden Histidin sowie Asp, Glu und Lys verwendet (US-Patent 5,624,415). Außerdem können bestimmte Polypeptid- und Proteinwirkstoffe insbesondere solche, die beim behandelten tierischen Lebewesen nicht natürlich vorkommen, Hautreaktionen, z. B. Sensibilisierung oder Reizung, hervorrufen. Viele Polypeptid- und Proteinwirkstoffe sind außerdem instabil und zersetzen sich rasch. Hierzu beschreibt die internationale Veröffentlichung WO 93/12812, veröffentlicht am 8. Juli 1993, die Verwendung von Histidin-Puffern zur chemischen Stabilisierung von Wachstumshormonformulierungen. Leider ist Histidin für viele Elektrotransport-Wirkstoffformulierungen kein kommerziell geeigneter Puffer, da es in wässriger Lösung instabil ist, was zu inakzeptabel kurzer Lagerstabilität der Wirkstoffformulierung führt.
  • Die Kontrolle des pH-Wertes und die Gewährleistung der Leitfähigkeit der Elektrotransportformulierungen ist ein Dilemma, das bisher noch nicht gelöst wurde. Die Kontrolle des pH-Werts erfolgt in der Regel durch die Verwendung klassischer Puf fer, wie TRIS, Acetat- oder Phosphatpuffer in der Formulierung. Dies führt jedoch zur Einführung konkurrierender Ionen (d. h. von Ionen mit Ladungen gleichen Vorzeichens wie die Wirkstoffionen) in die Wirkstoffformulierung. Außerdem tritt in diesen Formulierungen eine pH-Verschiebung im Donor-Reservoir (d. h. während des Betriebs der Vorrichtung) und eine verringerte Leitfähigkeit während des Transports aufgrund des Substanzverlusts an geladenen Spezies auf. Dies ist insbesondere für die Abgabe von therapeutisch aktiven Polypeptidwirkstoffen durch Elektrotransport von Bedeutung. Da diese Verbindungen in den Formulierungen im Donor-Reservoir in niedrigen Konzentrationen vorliegen, ist die schädliche Wirkung, die durch die konkurrierenden Ionen verursacht wird, d. h. abnehmende Leitfähigkeit der Formulierung, abnehmender Wirkstofffluss über die Haut, pH-Verschiebung der Formulierung und lokale Hautreizungen, wahrscheinlich noch stärker. Kürzlich wurde versucht, vernetzte Ionenaustauscherpolymere zu verwenden, um aus dieser Sackgasse herauszukommen. Ihre Verwendung hat bisher jedoch nur zusätzliche Probleme aufgeworfen. Zusätzlich zu Regelungsproblemen in Zusammenhang mit der Gegenwart niedermolekularer Zersetzungsprodukte in diesen Polymeren ist es nun offensichtlich, dass sie keine ausreichende elektrische Leitfähigkeit besitzen und ihre Eignung zur pH-Kontrolle ist noch immer umstritten. Es besteht weiterhin Bedarf nach einem Verfahren, welches eine pH-Kontrolle ermöglicht und der Elektrotransport-Wirkstoffformulierung Leitfähigkeit verleiht, ohne konkurrierende Ionen einzuführen; was stattdessen durch die Einführung von Verbindungen mit geringem Molekulargewicht, welche leicht zu charakterisieren sind, erfolgt.
  • Obwohl Histidin zum Puffern von Proteinformulierungen verwendet wurde (WO 93/12812), ist die Verwendung von Histidin zum Puffern von Elektrotransport-Wirkstoffformulierungen aufgrund der geringen chemischen Stabilität von Histidin in wässrigen Lösungen problematisch. Wasser ist aufgrund seiner ausgezeichneten Biokompabilität bei Hautkontakt das bei weitem am stärksten bevorzugte flüssige Lösungsmittel für Elektrotransport-Wirkstoffformulierungen. Die Stabilität von Histidin in Wasser ist so gering, dass die Formulierungen nicht die Mindestlagerstabilität, die von den Zulassungsbehörden für Arzneimittel verlangt wird, erreichen können.
  • Daher ist es wünschenswert, alternative Verfahren zum Puffern von wässrigen Elektrotransport-Wirkstoffformulierungen und insbesondere von Polypeptidwirkstoff- oder Proteinformulierungen bereitstellen zu können.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine gepufferte wässrige Formulierung für die Abgabe über die Haut durch Elektrotransport bereit, welche ausgezeichnete Stabilitätseigenschaften besitzt. Bei der Reservoir-Formulierung kann es sich um eine Donorreservoir-Formulierung, welche einen Wirkstoff oder ein anderes Therapeutikum, welches über die Haut abgegeben werden soll, handeln. Alternativ kann es sich bei der Reservoir-Formulierung um eine Gegenreservoir-Formulierung handeln, welche einen Elektrolyten (z. B. Kochsalzlösung) enthält. Die Formulierung umfasst eine wässrige Lösung des Wirkstoffs oder Elektrolyts gepuffert mit einem Dipeptid-Puffer. Der Dipeptid-Puffer umfasst eine Polypeptidkette mit zwei bis fünf Aminosäuren und hat einen isoelektrischen pH-Wert, bei welchem das Dipeptid keine Nettoladung trägt. Die wässrige Lösung hat einen pH-Wert, welcher sich um maximal etwa 1,0 pH-Einheiten vom isoelektrischen pH-Wert unterscheidet. Vorzugsweise besitzt das Dipeptid wenigstens zwei pKa-Werte, welche sich um nicht mehr als etwa 3,5 pH-Einheiten unterscheiden. Besonders bevorzugt liegt der isoelektrische pH-Wert des Dipeptids im Bereich von etwa 3 bis 10. Die Konzentration des Dipeptid-Puffers in der Lösung beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 10 mM. Der Dipeptid-Puffer ist vorzugsweise ausgewählt unter Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp, His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulin, His-Gln, His-Hydroxyprolin, His-Isoleucin, His-Leu, His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Tyr-His, Gin-His, Phe-His, Ser-His, Citrulin-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Isoleucin-His, Hydroxyprolin-His, Leu-His, Ala-His, Gly-His, Beta-Alanylhistidin, Pro-His, Carnosin, Anserin, Tyr-Arg, Hydroxylysin-His, His-Hydroxylysin, Ornithin-His, His-Lys, His-Ornithin und Lys-His. Ein besonders bevorzugter Dipeptid-Puffer ist Gly-His.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Puffern einer wässrigen Lösung eines Wirkstoffs oder Elektrolyts, welche zur Elektrotransport-Abgabe über die Haut verwendet wird. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung eines Dipeptids umfassend eine Polypeptidkette aus zwei bis fünf Aminosäuren in einer solchen Menge, dass die Lösung pH-gepuffert wird, und mit einem isoelektrischen pH-Wert, bei welchem das Dipeptid keine Nettoladung trägt. Die wässrige Lösung hat einen pH-Wert, welcher sich um höchsens etwa 1,0 pH-Einheiten vom isoelektrischen pH-Wert unterscheidet. Vorzugsweise besitzt das Dipeptid wenigstens zwei pKa-Werte, welche sich um höchstens etwa 3,5 pH-Einheiten unterscheiden. Besonders bevorzugt liegt der isoelektrische pH-Wert des Dipeptids im Bereich von etwa 3 bis 10. Die Konzentration des Dipeptid-Puffers in der Lösung beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 10 mM. Der Dipeptid-Puffer ist vorzugsweise ausgewählt unter Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp, His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulin, His-Gln, His-Hydroxyprolin, His-Isoleucin, His-Leu, His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Tyr-His, Gin-His, Phe-His, Ser-His, Citrulin-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Isoleucin-His, Hydroxyprolin-His, Leu-His, Ala-His, Gly-His, Beta-Alanylhistidin, Pro-His, Carnosin, Anserin, Tyr-Arg, Hydroxylysin-His, His-Hydroxylysin, Ornithin-His, His-Lys, His-Ornithin und Lys-His. Ein besonders bevorzugter Dipeptid-Puffer ist Gly-His.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, in welchem die Ionenladung gegen den pH-Wert beim Dipeptid-Puffer Gly-His aufgetragen ist.
  • 2 ist ein Diagramm, in welchem die Verteilung der ionisch geladenen Spezies gegen den pH-Wert beim Dipeptid-Puffer Gly-His aufgetragen ist.
  • 3 ist ein Diagramm, in welchem die ionische Ladung gegen den pH-Wert bei zwei Puffern des Standes der Technik aufgetragen ist.
  • 4 ist ein Diagramm, in welchem die Verteilung der ionisch geladenen Spezies gegen den pH-Wert bei Phosphorsäure, ein Puffer des Standes der Technik, aufgetragen ist.
  • 5 ist ein Diagramm, in welchem die Verteilung der ionisch geladenen Spezies gegen den pH-Wert bei 3-[N-Morpholino]propansulfonsäure (MOPS), ein Puffer des Standes der Technik, aufgetragen ist.
  • 6 ist ein Diagramm, in welchem die Verteilung der ionisch geladenen Spezies gegen den pH-Wert beim Dipeptid-Puffer Glu-His aufgetragen ist.
  • 7 ist ein Diagramm, in welchem die Verteilung der ionisch geladenen Spezies gegen den pH-Wert beim Dipeptid-Puffer His-Glu aufgetragen ist.
  • 8 ist die Explosions-Darstellung einer repräsentativen Elektrotransportvorrichtung zur Arzneimittelabgabe, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
  • 9 ist ein Diagramm des Zerfalls von menschlichem Wachstumshormon gegen die Zeit, wobei ein Gly-His Dipeptid-Puffer verwendet wurde.
  • 10 ist ein Diagramm des Zerfalls von menschlichem Wachstumshormon gegen die Zeit, wobei His, welches kein Dipeptid-Puffer ist, verwendet wurde.
  • 11 ist ein Diagramm des Flusses eines Modell-Decapeptids über die Haut mit unterschiedlichen Gly-His-Konzentrationen.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • In der Ausführung der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren der Proteinchemie, Elektrochemie und Biochemie angewandt, es sei denn, es ist etwas Gegeteiliges vermerkt. Solche Techniken sind in der Literatur vollständig erläutert. Siehe z. B. T. E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W. H. Freeman and Company, 1993); A. L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers Inc., 1975); J. S. Newman, Electrochemical Systems (Prentice Hall, 1973) und A. J. Bard und L. R. Faulkner, Electrochemical Methods, Fundamentals and Applications (John Wiley and Sons, 1980).
  • Es soll darauf hingewiesen werden, dass im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der nachfolgenden Ansprüche die Singularformen „ein", „eine" und „der", „die", „das" auch die Pluralformen umfassen, es sei denn, aus dem Zusammenhang ergibt sich deutlich etwas anderes. So umfasst beispielsweise der Begriff „ein Polypeptid" auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Polypeptiden; entsprechendes gilt auch für andere Begriffe.
  • Die folgenden Abkürzungen für Aminosäuren werden im gesamten Text verwendet:
    Alanin Ala (A)
    Asparagin Asn (N)
    Cystein Cys (C)
    Glutaminsäure Glu (E)
    Histidin His (H)
    Leucin Leu (L)
    Methionin Met (M)
    Prolin Pro (P)
    Threonin Thr (T)
    Tyrosin Tyr (Y)
    Arginin Arg (R)
    Asparaginsäure Asp (D)
    Glutamin Gln (Q)
    Glycin Gly (G)
    Isoleucin Ile (I)
    Lysin Lys (K)
    Phenylalanin Phe (F)
    Serin Ser (S)
    Tryptophan Trp (W)
    Valin Val (V)
  • I. Definitionen
  • Im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Begriffe verwendet, wobei diese wie nachfolgend definiert sein sollen.
  • Der Begriff „Dipeptid" bezeichnet jede Polypeptidkette mit 2 bis 5 Aminosäuren. Der Begriff umfasst Dipeptide, Tripeptide, Tetrapeptide und Pentapeptide und umfasst insbesondere Histidin-haltige Di- und Tripeptide, wie His-Gly, Gly-His, Ala-His, His-Ser und His-Ala, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Die Begriffe „Arzneimittel", „Wirkstoff" und „Therapeutikum" werden synonym verwendet und sollen breitestmöglich verstanden werden als jede therapeutisch aktive Substanz, welche an einen lebenden Organismus abgegeben wird, um eine gewünschte, in der Regel positive, Wirkung zu entfalten. Im Allgemeinen werden The rapeutika auf den wichtigsten therapeutischen Gebieten umfasst einschließlich Infektionsmittel, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika, einschließlich Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin und analgetische Kombinationen, Anästhetika, Anorektika, Antiarthritika, Antiasthmatika, wie Terbutalin, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Migränemittel, Zubereitungen gegen durch Kinetose verursachte Übelkeit, wie Skopolamin und Ondansetron, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinsonmittel, Antipruritusmittel, Antipsychotika, Antipyretika, antispastische Mittel, einschließlich Mittel für den Gastrointestinal- und Urinartrakt, Anticholinergika, Antiulcusmittel, wie Rantidin, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Zubereitungen, einschließlich Calciumkanalblocker, wie Nifedipen, Betablocker, Betaagonisten, wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrythmika, Antihypertensiva, wie Atenolol, ACE-Inhibitoren, wie Enalapril, Benzodiazepinantagonisten, wie Flumazenil, Diuretika, Vasodilatoren, einschließlich allgemeine, koronare, periphere und cerebrale Vasodilatoren, zentralnervöse Stimulantien, Husten- und Erkältungszubereitungen, Dekongestiva, Diagnostika, Hormone, wie Parathyroidhormon, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquillantien, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Die Erfindung ist auch für die kontrollierte Abgabe von Polypetid- und Proteinwirkstoffen und auch von anderen makromolekularen Wirkstoffen geeignet. Diese makromolekularen Substanzen besitzen üblicherweise ein Molekulargewicht von wenigsten 300 Dalton, wobei ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40000 Dalton noch üblicher ist. Spezifische Beispiele für Peptide, Proteine und Makromoleküle in dieser Größenordnung umfassen LHRH, LHRH-Analoga, wie Buserelin, Gonadorelin, Napharelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insulotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer NAME: N = [[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Pituitaria-Hormone (z. B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat etc.), Follikelluteoide, αAnf, Wachtumsfaktoren, wie growth factor releasing factor (GFRF), βMSH, Somatostatin, atriales natriuretisches Peptid, Bradykinin, Somatotropin, platelet-derived growth factor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Epidermis-Wachstumsfaktor, Erythropoietin, Epoprostenol (Plätt chenaggregationsinhibitor), follikelstimulierendes Hormon, Glucagon, Hirulog und andere Hirudin-Analoga, Hyaluronidase, Interferon, Insulin-artige Wachstumsfaktoren, Interleukin-1, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe-Plasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, antidiuretische Hormon-Agonisten, antidiuretische Hormon-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, Neuropeptid Y, Neurotrophin-Faktoren, Oligodesoxynucleotide und ihre Analoga, wie Antisense-RNA, Antisense-DNA und Antigen-Nucleinsäuren, Opiatpeptide, Kolonien-stimulierende Faktoren, Parathyroidhormon und Agonisten, Parathryoidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Ramoplanin, Renin-Inhibitoren, Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Vakzine, Vasopressinantagonist-Analoga, alpha-1 Antitrypsin (rekombinant) und TGF-beta, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Es ist bekannt, dass bei Elektrotransportvorrichtungen zur Abgabe die Mittel in der Regel wasserlöslich sein sollten. Es wird daher allgemein angenommen, dass die Arzneimittelabgabe durch Elektrotransport auf hydrophilem Weg oder über Poren, beispielsweise in Verbindung mit Haarfolliklen oder Schweissdrüsen, verläuft. Vorzugsweise liegt das durch Elektrotransport abzugebende Agens in hydrophiler Form (d. h. in wasserlöslicher Salzform) vor.
  • Der Begriff „Abgabe über die Haut" bezeichnet die Abgabe eines oder mehrerer pharmakologisch wirksamen Agenzien, die entweder eine lokale oder systemische pharmakologische Wirkung entfalten sollen, durch eine Körperoberfläche (z. B. die Haut). Zur Erleichterung der Absorption durch die Haut können Penetrationsverstärker eingesetzt werden. Zu diesen Penetrationsverstärkern gehören Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole, einschließlich Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dodecanol, Dodecandiol und dergleichen, Alkylmethylsulfoxide, Pyrrolidone, Laurocapram, Aceton, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofurfuryl, oberflächenaktive Stoffe, einschließlich Fettsäuren oder deren Salze, wie Laurate, und Chemikalien, wie Harnstoff, N,N-Diethyltoluamid und dergleichen.
  • Die Begriffe „Elektrotransport", „Iontophorese" und „iontophoretisch" beziehen sich in diesem Rahmen auf die Abgabe eines oder mehrerer pharmakologisch aktiver A genzien durch eine Körperoberfläche (z. B. die Haut) mittels einer auf ein Agenshaltiges Reservoir angewandten elektromotorischen Kraft. Das Agens kann durch Elektromigration, Elektroporation, Elektroosmose oder deren Kombination abgegeben werden. Elektroosmose wird auch als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion oder elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im Allgemeinen ergibt sich die Elektroosmose einer Spezies in ein Gewebe aus der Migration von Lösungsmittel, in welchem die Spezies enthalten ist, was aus der Anwendung elektromotorischer Kraft auf das Therapeutikum-haltige Reservoir folgt, d. h. als Folge des Lösungsmittelfluss, welcher durch die Elektromigration anderer ionischer Spezies induziert wird. Während des Elektrotransport-Vorgangs können gewisse Veränderungen der Haut auftreten, beispielsweise die vorübergehende Bildung von Poren in der Haut, was auch als "Elektroporation" bezeichnet wird. Jeder elektrisch unterstützte Spezies-Transport, der durch die Veränderung der Körperoberfläche (beispielsweise Porenbildung in der Haut) verstärkt wird, fällt auch unter den Begriff „Elektrotransport", wie er in diesem Rahmen verwendet wird. Daher bezeichnen die in diesem Rahmen verwendeten Begriffe „Elektrotransport", „Iontophorese" und „iontophoretisch" (1) die Abgabe geladener Agenzien durch Elektromigration; (2) die Abgabe ungeladener Agenzien durch den Vorgang der Elektroosmose; (3) die Abgabe geladener oder ungeladener Agenzien durch Elektroporation; (4) die Abgabe geladener Agenzien durch die Kombination von Elektromigration und Elektroosmose und/oder (5) die Abgabe eines Gemischs geladener und ungeladener Agenzien durch die Kombination von Elektromigration und Elektroosmose.
  • Der über die Haut durch Elektrotransport bewirkte Fluss, kann mit zahlreichen in vivo oder in vitro Verfahren des Standes der Technik bewertet werden. Zu den in vitro Verfahren gehört das Klemmen eines Teils der Haut eines geeigneten tierischen Lebewesens (beispielsweise die Haut einer menschlichen Leiche) zwischen die Donor- und Rezeptor-Kammern einer Elektrotransport-Flusszelle, wobei die stratum corneum-Seite des Hautteils zum Donor-Bereich hin ausgerichtet ist. Eine flüssige Lösung oder ein Gel, welche den abzugebenden Wirkstoff enthalten, wird mit dem stratum corneum in Kontakt gebracht, und die Elektroden, die sich in je einer Kammer befinden, werden an elektrischen Strom angeschlossen. Der Fluss über die Haut wird berechnet, indem man aus der Rezeptorkammer Proben entnimmt und die Wirkstoffmenge bestimmt. Zwei erfolgreiche Modelle, die zur Optimierung der Wirk stoffabgabe über die Haut durch Elektrotransport angewendet werden, sind das „isolated pig skin flap"-Modell von Riviere, Heit et al., J. Pharm. Sci. (1993) 82: 240–243 und die Verwendung unbehaarter Haut von unbehaarten Nagern oder Meerschweinchen. Siehe Hadzija et al., J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44: 387–390). Siehe auch Ogiso et al., Biol. Pharm. Bull. (1996) 19: 1049–1054) bezüglich der Beschreibung eines Verfahrens zur Bestimmung der percutanen Absorption von Insulin.
  • II. Ausführungsformen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Dipeptiden zum Puffern von Elektrotransport-Reservoirformulierungen zur Abgabe über die Haut, insbesondere von wirkstoffhaltigen Donorreservoir-Formulierungen und spezieller von Donorreservoir-Formulierungen, die für die Abgabe von Polypeptid- oder Proteinwirkstoffen durch Elektrotransport verwendet werden. Das Verfahren führt daher zu einer höheren Wirksamkeit der Abgabe einer Vielzahl von Substanzen über die Haut und ermöglicht die Abgabe von Molekülen über die Haut, die ansonsten nicht auf diese Weise abgegeben werden könnten.
  • Bei der Durchführung der Elektrotransport-Versuche mit tierischen Lebenwesen hat man überraschenderweise festgestellt, dass bestimmte Puffer für die pH-Kontrolle besser geeignet sind. Insbesondere sind Dipeptid-Puffer, wie Gly-His und His-Glu bei ihrem pI in der Lage, die pH-Kontrolle von Elektrotransport-Formulierungen über mehrere Stunden zu gewährleisten. Dipeptid-Puffer zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen His-haltige Dipeptide, Tripeptide, Tetrapeptide und Pentapeptide, beispielsweise His-Gly, Gly-His, Ala-His, L-Carnosin (auch als L-Ala-His bekannt), His-Ser, His-Ala, Gly-Gly-His (pI = 7,5), His-Gly-Gly (pI = 6,9), Gly-Gly-Gly-His (pI = 7,5), His-Gly-Gly-Gly (pI = 6,9), Gly-Gly-Gly-Gly-His (pI = 7,55) und His-Gly-Gly-Gly-Gly (pI = 6,0).
  • Das Dipeptid sollte wenigstens zwei pKa-Werte aufweisen, die sich um höchstens etwa 3,5 pH-Einheiten unterscheiden. Ausserhalb dieses Bereichs ist die pH-Kontrolle schlecht und Leitfähigkeit der Lösung ist minimal. Der pI des Dipeptids sollte im Bereich von 3 bis 10 liegen und der pH der Formulierung sollte sich nicht mehr als etwa 1 pH-Einheit vom isoelektrischen pH (d. h. dem pI) des Dipeptids unter scheiden. Im Allgemeinen beträgt der pH-Wert der Formulierung etwa 3 bis etwa 9,5. Der bevorzugte pH-Wert der Formulierung hängt jedoch vom einzelnen Wirkstoff und vom in die Formulierung eingesetzten Dipeptid-Puffer ab. Ausserhalb dieser pH-Grenzen (d. h. kleiner als pH 3 und größer als pH 10) ist die Formulierung wahrscheinlich reizend oder führt zu einer unannehmbaren Hautresistenz. Wenn ausserdem der pH-Wert der Formulierung sich um mehr als eine pH-Einheit vom pI des Dipeptid-Puffers unterscheidet, werden die oben beschriebenen Wirkungen zunichte gemacht, da sich das Dipeptid dann wie ein herkömmlicher Puffer benimmt (hohe Wirksamkeit beim Transport geladener Spezies und pH-Verschiebung). Wenn das Dipeptid in einer Lösung mit einem pH-Wert am oder in der Nähe des pI des Dipeptids (d. h. pI ±1,0 pH-Einheit) eingesetzt wird, ist die Konkurrenz mit den Wirkstoffionen (d. h. für den Elektrotransport in den Patienten) nur minimal, da der Puffer elektrisch (d. h. ionisch) neutral oder beinahe elektrisch neutral ist, so dass er dann mit guten Ergebnissen (d. h. keine oder nur geringe ionische Konkurrenz mit den Wirkstoffionen) sowohl in Reservoir-Formulierungen der Anode als auch der Kathode verwendet werden kann. Wenn aus technischen Gründen das Dipeptid bei einem pH, der sich um 0,5 bis 1,0 pH-Einheiten vom pI unterscheidet, verwendet werden soll, ist die Verwendung des Puffers in kathodischen Formulierungen bei einem pH, der etwas höher ist als sein pI, bevorzugt, um ionische Konkurrenz mit dem abzugebenden Wirkstoff zu minimieren. Aus demselben Grund ist die Verwendung des Puffers in anodischen Formulierungen hingegen bei einem pH, der etwas niedriger (d. h. um 0,5 bis 1,0 pH-Einheiten niedriger) als sein pI bevorzugt. In Gegenreservoir-Formulierungen (d. h. im Reservoir, das keine Wirkstoffe enthält) ist diese Bevorzugung nicht von solcher Bedeutung, da hier eine Konkurrenz zwischen Pufferionen und Wirkstoffionen bezüglich der Abgabe an den Patienten aus dem Gegenreservoir nicht vorliegt. Der Dipeptid-Puffer liegt in der Formulierung in der Regel in einer Konzentration von etwa 10 mM bis 1 M, vorzugsweise von etwa 10 mM bis etwa 250 mM und besonders bevorzugt von etwa 25 mM bis etwa 250 mM vor.
  • In Tabelle 1 sind die Leitfähigkeiten und die Löslichkeiten ausgewählter Dipeptide, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, bei ihrem pI aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Der Dipeptid-Puffer umfasst vorzugsweise wenigstens eine Aminosäure, die ausgewählt ist unter His, Asp, Glu, Lys, Tyr, Arg und Cys; besonders bevorzugt umfasst er wenigstens eine Aminosäure, die ausgewählt ist unter His, Asp, Glu und Lys, und insbesondere umfasst er wenigstens eine Aminosäure, die ausgewählt ist unter His und Derivaten davon (z. B. Methyl-His).
  • Die vorliegende Erfindung kann auf vielerlei Weise ausgeführt werden. In der einfachsten Form bewirkt das Dipeptid die pH-Kontrolle der Formulierung im Reservoir der Gegenelektrode (Kathode oder Anode) des Elektrotransportsystems, die keinen Wirkstoff enthält. Das Dipeptid kann auch in die Donor- (d. h. wirkstoffhaltige) Reservoir-Formulierung (kathodisch oder anodisch) eingebracht werden.
  • Das Puffern des anodischen und/oder kathodischen Reservoirs einer Elektrotransportvorrichtung zur Arzneimittelabgabe über die Haut ist besonders wichtig, denn diese Reservoirs müssen eine flüssige Lösung eines Wirkstoffs oder eines anderen Elektrolyts enthalten. Das für die Wirkstoff-/Elektrolytlösung verwendete flüssige Lösungsmittel ist in der Regel aufgrund seiner ausgezeichneten Biokompatibilität Wasser. Während des Betrieb einer Elektrotransportvorrichtung findet an der Phasengrenze zwischen der Anode und der im anodischen Reservoir enthaltenen Lösung eine Oxidationsreaktion statt. Ähnlich findet an der Phasengrenze zwischen Kathode und der im kathodischen Reservoir enthaltenen Lösung eine elektrochemische Reduktionsreaktion statt. Wenn die Elektroden aus chemisch inertem Material aufgebaut sind, wie Platin oder Edelstahl, wird zunächst eher das Wasser oxidiert oder reduziert, wodurch ein pH-Abfall im anodischen Reservoir und ein pH-Anstieg im kathodischen Reservoir verursacht wird. Siehe beispielsweise Phipps et al., US-Patent 4,744,787, Phipps et al., US-Patent 4,747,819 und Petelenz et al., US-Patent 4,752,285. Obwohl die Verwendung von elektrochemisch reaktivem Elektrodenmaterial, beispielsweise einer Silberanode und/oder einer Silberchloridkathode, im Wesentlichen die Oxidation und Reduktion von Wasser in den Elektrotransport-Reservoirs verringert, wie die oben genannten Patente von Phipps et al. und Petelenz et al. lehren, besteht dennoch eine gewisse Neigung des Wassers in diesen Reservoirs, während des Betriebs der Vorrichtung oxidiert oder reduziert zu werden, was zu unerwünschten pH-Änderungen führt. Auch wenn die erfindungsgemäßen Puffer für solche Elektrotransportvorrichtungen besonders geeignet sind, in denen Elektroden aus elektrochemisch inertem Material verwendet werden, sind die erfindungsgemäßen Puffer dennoch auch für Elektrotransportvorrichtungen geeignet, in denen Elektroden aus elektrochemisch reaktivem Material zum Einsatz kommen.
  • Viele Dipeptide weisen für die Verwendung in Elektrotransportformulierungen geeignete Eigenschaften auf. Tabelle 2 umfasst eine unvollständige Aufzählung von Dipeptid-Puffern in der Reihenfolge ihrer zunehmenden pI-Werte. Dipeptide mit bis zu fünf Aminosäuren, welche die Aminosäuren Histidin, Lysin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure in Kombination oder in Kombination mit anderen Aminosäuren enthalten, sind für die vorliegende Erfindung besonders geeignet.
  • Tabelle 2
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Die pH-Pufferkapazität der erfindungsgemäßen Dipeptid-Puffer kann am Beispiel von Gly-His bei pH 7,5 erklärt werden (der pI von Gly-His beträgt 7,55). Bei diesem pH ist die Nettoladung des Moleküls praktisch null (siehe 1). Beim pI coexistieren drei Spezies. Der Großteil der Moleküle (70%) liegt als neutrale Teilchen mit zwei inneren Ladungen, einer positiven und einer negativen Ladung, was eine Nettoladung von null ergibt, vor. Die übrigen Teilchen (30%) bestehen aus der Salzform von positiv geladenen Teilchen (1–, 2+, Nettoladung = +1) und negativ geladenen Teilchen ((–1); siehe 2). Die Existenz des Salzes kann durch die Messung der Leitfähigkeit der Lösung einer Gly-His-Lösung beim pI belegt werden (Tabelle 1). Obwohl ein geringer Anteil an Teilchen mit einer positiven oder negativen Nettoladung in Lösung vorliegt, findet aufgrund des Ladungsgleichgewichts zwischen den drei Teilchenarten (d. h. eine positive Ladung, die in das elektrische Feld wandert, wird praktisch sofort in die neutrale Form überführt und verliert ihren Impuls oder sie wird in die negativ geladene Form überführt und wandert zurück) ein nur minimaler Ionentransport durch diese geladenen Teilchen statt. Aufgrund des gleichen Prinzips des Ladungsgleichgewichts wird die Abreicherung an geladenen Molekülen durch die Dissoziation der neutralen Form in geladene Teilchen sofort kompensiert, wodurch ein Reservoir bereitgestellt wird, welches eine langfristige pH-Stabilität gewährleistet. Wenn ausserdem der Molekülverlust aufgrund von Elektroosmose neutraler Teilchen stattfindet, führt dies zu keinen pH-Veränderungen.
  • Die pH-Pufferkapazität von Dipeptiden bei oder in der Nähe ihres isoelektischen pH-Werts steht in scharfem Gegensatz zur mangelnden pH-Stabilität, die bei herkömmlichen Puffern, wie Phosphat oder 3-[N-Morpholino]propansulfonsäure (MOPS), bei der gleichen oder einer höheren Ionenstärke beobachtet wird, wie Tabelle 3 zeigt. Die pH-Abnahme, die in Gegenwart von Phosphat (eine Trisäure; pKa-Werte: 2,12, 7,2 und 12,32) und MOPS (ein Zwitterion; pKa-Werte: < 1 und 7,2) beobachtet wird, kann dadurch erklärt werden, dass diese Puffer bei einem pH-Wert, der dicht bei ihrem pKa-Wert liegt, eingesetzt werden. Die Nettoladung von Phosphorsäure und MOPS bei pH 7 beträgt dementsprechend –1/5 und –0,5 (siehe 3). Bei Phosphorsäure hat die Hälfte der Moleküle eine Valenz von –2, während die andere Hälfte eine Valenz von von –1 aufweist (siehe 4). Bei MOPS weist die eine Hälfte der Moleküle eine Valenz von –1 auf, während die andere Hälfte in der neutralen Form mit zwei inneren Ladungen, einer positiven und einer negativen, vorliegt (siehe 5). Im elektrischen Feld bewegen sich diese negativ geladenen Teilchen in Gegenrichtung zu ihren positiv geladenen Gegenionen. Diese Bewegung führt zu einer Abreicherung an geladenen Teilchen und einer Anreicherung der neutralen Teilchen im Reservoir, was zu einem pH-Abfall führt. Beim pI weist MOPS (pI = 4) keine Pufferkapazität auf und MOPS-Lösungen sind bei diesem pH nicht leitfähig.
  • In den 6 und 7 sind Beispiele für die Ladungsverteilung zweier Dipeptide (Glu-His und His-Glu), die beide einen pI von 5,2 besitzen, dargestellt. Beim pI stellen die Teilchen, die eine Nettoladung aufweisen (welche die elektrische Leitfähigkeit gewährleisten) etwa 5% bzw. etwa 15% der Moleküle dar. Die Wahl des Dipeptid-Puffers wird in Abhängigkeit von der Wirkstoffverbindung und vom gewünschten Ausmaß an pH-Kontrolle sowie von der gewünschten Leitfähigkeit der Formulierung von Einzelfall zu Einzelfall bestimmt. So ist beispielsweise bei einem nichtpeptidischen Wirkstoff, wie Fentanyl, die Leitfähigkeit des Puffers und eine strenge pH-Kontrolle nicht wesentlich, da der Wirkstoff selbst in hohen Konzentrationen vorliegt, was eine ausreichende Leitfähigkeit gewährleistet, und weil die Ladung des Wirkstoffs im pH-Bereich von null bis sieben konstant ist. Für diesen Wirkstoff stellt der Puffer Glu-His die perfekte Wahl dar. Der pI-Wert des Puffers ist 5,2 (dieser pH-Wert gewährleistet die Löslichkeit des Wirkstoffs), während die Leitfähigkeit des Puffers minimal ist. Wenn eine stärkere pH-Kontrolle und eine höhere Leitfähigkeit erforderlich sind, wie dies bei den meisten Polypeptid- und Proteinwirkstoffen, wie Goserelin, der Fall ist, ist der Puffer His-Glu eine wohlüberlegte Wahl. Der pI dieses Puffers ist 5,2 (dieser pH-Wert gewährleistet, dass Goserelin die optimale Ladung aufweist), wobei etwa 15% des Puffers bei diesem pI geladen sind, was eine gute Leitfähigkeit der Formulierung gewährleistet.
  • Wenn Elektrotransport-Donor- (d. h. wirkstofthaltige) Reservoir-Formulierungen gepuffert werden sollen, ist die vorliegende Erfindung für alle Arten von Therapeutika (d. h. Wirkstoffen) geeignet und hierdurch nicht eingeschränkt. Von besonderer Bedeutung ist die Erfindung für das Puffern von wässrigen Polypeptid- und Protein-Wirkstoffformulierungen, weil diese Wirkstoffe in den Donor-Reservoir-Formulierungen üblicherweise in niedrigen Konzentrationen vorliegen, so dass die schädliche Wirkung, die von konkurrierenden Ionen verursacht wird, d. h. abnehmende Leitfähigkeit der Formulierung, abnehmender Wirkstofffluss über die Haut, Verschiebung des pH-Werts der Formulierung und lokale Hautreizung, wahrscheinlich stärker ist. Solche Protein- und Polypeptidwirkstoffe umfassen sowohl solche, die aus eukaryotischen, prokaryotischen und viralen Quellen stammen, als auch synthetische Polypeptidwirkstoffe. Solche Polypeptidwirkstoffe umfassen Antibiotika und antivirale Mitttel, Antineoplastika, Immunmodulatoren, Polypeptidhormone, wie Insulin, Proinsulin, Wachstumshormon, GHRH, LHRH, EGF, Somatostatin, SNX-111, BNP, Insulinotropin, ANP und Glycoproteinhormone, wie FSH, LH, PTH und hCG, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Beispiele für Proteinwirkstoffe, die in den vorliegenden Verfahren verwendet werden können, umfassen alle kommerziell erhältlichen Insuline, beispielsweise rekombinantes menschliches Insulin von Sigma, St. Louis, MO, das in Form von neutralen Lösungen oder Suspensionen von Zink-Insulin formuliert ist. Solche Insulinzubereitungen enthalten pro Hexamer wenigstens zwei gebundene Zinkionen und besitzen eine Insulinkonzentration von etwa 0,2 bis etwa 3,0 mM (1 mg ml–1 auf 18 mg ml–1). Insulizubereitungen mit höheren Insulinkonzentrationen bis zu 17 mM Insulin sind jedoch auch geeignet.
  • Der Wirkstoff und der Dipeptid-Puffer liegen in wässriger Lösung vor, da Wasser aufgrund seiner ausgezeichneten Biokompatibilität das am stärksten bevorzugte flüssige Lösungsmittel ist. Neben Wasser können auch andere pharmakologisch akzeptable Exzipienten, wie Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen enthalten sein. Die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfsmittel, wie Netzmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, ionenbindende Mittel und dergleichen, z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolaminoleat etc., enthalten. Die Wahl von geeigneten Exzipienten und Additiven wird zum Großteil vom zu verabreichenden Wirkstoff bestimmt. Bezüglich einer Diskussion von Wirkstoffformulierungen siehe z. B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19. Auflage, 1995. Bei Protein-Wirkstoffformulierungen umfassen solche Exzipienten Konservierungsmittel, wie Methylparaben und Phenol (m-Kresol), isotonische Mittel, wie Glycerin oder Salze, einschließlich NaCl, jedoch nicht darauf beschränkt (in der Regel in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 100 mM NaCl) und dergleichen, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Bezüglich einer Diskussion von Insulinformulierungen siehe z. B. Brange, J., Stability of Insulin (Kluwer Academic Press); Brange, J., Galenics of Insulin, The Physico-Chemical and Pharmaceutical Aspects of Insulin and Insulin Preparations (Springer-Verlag) und Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19. Auflage, 1995.
  • Sobald die gewünschte Wirkstoffformulierung mit dem Dipeptid-Puffer hergestellt ist, kann sie mit jeder Elektrotransportvorrichtung für die Arzneimittelabgabe über die Haut ohne Einschränkung auf ein bestimmtes Elektrotransportsystem verwendet werden. Beispiele für Elektrotransportsysteme für die Arzneimittelabgabe sind beispielsweise in den US-Patenten 5,312,326 von Myers et al., 5,080,646 von Theeuwes et al., 5, 387, 189 von Gyory et al. und 5,169,383 von Gyory et al. beschrieben.
  • 8 zeigt eine repräsentative Elektrotransport-Abgabevorrichtung, die in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann. Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, Anode 22, Kathode 24, Anodenreservoir 26, Kathodenreservoir 28 und ein hautverträgliches Haftmittel 30. Wenn der abzugebende Wirkstoff kationisch ist, ist das Anodenreservoir 26 das Donorreservoir und das Kathodenreservoir 28 ist das Gegenreservoir. Wenn umgekehrt der abzugebende Wirkstoff anionisch ist, ist das Kathodenreservoir 28 das Donorreservoir und das Anodenreservoir 26 ist das Gegenreservoir.
  • Das obere Gehäuse 16 hat seitliche Flügel 15, die helfen, die Vorrichtung 10 an der Patientenhaut zu halten. Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise aus einem Spritzguss-formbaren Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat) aufgebaut. Die bestückte Leiterplatte 18 umfasst einen integrierten Schaltkreis 19, der an diskrete Komponenten 40 und an eine Batterie 32 gekoppelt ist. Die Leiterplatte 18 ist an das Gehäuse 16 durch Stützen (in 2 nicht gezeigt), die durch Öffnungen 13a und 13b geführt werden, befestigt, wobei die Enden der Stützen erhitzt/geschmolzen werden, um die Leiterplatte 18 an das Gehäuse 16 heiß zu befestigen. Das untere Gehäuse 20 ist an das obere Gehäuse 16 durch das Haftmittel 30 befestigt, wobei der obere Teil der Oberfläche 34 des Haftmittels 30 sowohl an das untere Gehäuse 20 als auch an das obere Gehäuse 16 anhaftet und die untere Fläche der Flügel 15 einschließt.
  • Auf der Unterseite der Leiterplatte 18 ist eine Knopfzellenbatterie 32 (teilweise) dargestellt. In der Antriebsvorrichtung 10 können auch andere Batterietypen verwendet werden.
  • Die Vorrichtung 10 umfasst allgemein eine Batterie 32, einen elektronischen Schaltkreis 19, 40, Elektroden 22, 24 und Wirkstoff-/Chemikalienreservoirs 26, 28, wobei alle in einer autarken Einheit integriert sind. Die Ausgänge (in 2 nicht gezeigt) der Leiterplatte 18 stellen den elektrischen Kontakt zu den Elektroden 24 und 22 durch Öffnungen 23, 23' in den Vertiefungen 25, 25' im unteren Gehäuse 20 über elektrisch leitfähige Haftstreifen 42, 42' her. Die Elektroden 22 und 24 stehen ihrerseits in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Wirkstoffreservoirs 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der Wirkstoffreservoirs 26, 28 stehen über die Öffnungen 29', 29 im Haftmittel 30 mit der Patientenhaut in Kontakt.
  • Die Vorrichtung 10 besitzt wahlweise ein Zubehörteil, welches dem Patienten erlaubt, sich eine Wirkstoffdosis selbst zu verabreichen. Nach Drücken des Druckknopfschalters 12 liefert der elektronische Schaltkreis der Leiterplatte einen vorbestimmten Gleichstrom an die Elektroden/Reservoirs 22, 26 und 24, 28 während eines Abgabeintervalls mit vorbestimmter Länge. Der Druckknopfschalter 12 ist günstigerweise an der Oberseite der Vorrichtung 10 angebracht und kann durch Kleidung hindurch leicht betätigt werden. Vorzugsweise aktiviert ein zweimaliges Drücken des Druckknopfschalters 12 innerhalb kurzer Zeit, z. B innerhalb von drei Sekunden, die Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe, wodurch die Wahrscheinlichkeit ungewollten Betätigens der Vorrichtung 10 minimiert wird. Vorzugsweise sendet die Vorrichtung eine visuelle und/oder akustische Bestätigung des Beginns des Arzneimittelabgabeintervalls mittels eines sich anschaltenden LED 14 und/oder eines akustischen Signals, beispielsweise von einem "Piepser", an den Anwender. Der Wirkstoff wird durch die Patientenhaut durch Elektrotransport, z. B. am Arm, über das vorgegebene Abgabeintervall abgegeben.
  • Die Anode 22 ist vorzugsweise aus Silber und die Kathode 24 vorzugsweise aus Silberchlorid aufgebaut. Beide Reservoirs 26, 28 sind vorzugsweise aus polymeren Hydrogelen aufgebaut. Die Elektroden 22, 24 und Reservoirs 26, 28 werden in den Vertiefungen 25', 25 des unteren Gehäuses 20 gehalten.
  • Der Druckknopfschalter 12, der elektronische Schaltkreis in der Leiterplatte 18 und die Batterie 32 sind zwischen oberem Gehäuse 16 und unterem Gehäuse 20 haftend "versiegelt". Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material aufgebaut. Das untere Gehäuse 20 ist vorzugsweise aus einem plastischen oder elastomeren Folienmaterial (z. B. Polyethylen), welches zum Ausbilden von Vertiefungen 25', 25 leicht geformt und zum Ausbilden von Öffnungen 23, 23' leicht geschnitten werden kann. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d. h. spritzwasserbeständig) und besonders bevorzugt wasserdicht. Das System ist von niedrigem Profil, das sich dem Körper leicht anpasst und dadurch Bewegungsfreiheit an und um die Tragestelle herum gewährt. Die Reservoirs 26 und 28 sind auf derjenigen Seite der Vorrichtung 10 angebracht, die mit der Haut in Kontakt steht, und sind in ausreichendem Abstand voneinander entfernt, um einen Kurzschluss während der gewöhnlichen Handhabung und Benutzung zu verhindern.
  • Die Vorrichtung 10 haftet an der Körperoberfläche des Patienten (z. B. an der Haut) mittels eines peripheren Haftmittels 30, welches eine obere Seite 34 und eine Hautkontaktseite 36 aufweist. Die haftende Seite 36 besitzt adhäsive Eigenschaften, welche gewährleisten, dass während des normalen Betriebs die Vorrichtung 10 an ihrer Stelle am Körper verbleibt und dass sie nach der vorbestimmten (z. B. 24-stündigen) Tragezeit in annehmbarer Weise wieder entfernt werden kann. Die obere Haftseite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält das untere Gehäuse 20 an das oberen Gehäuse 16 befestigt.
  • Die Reservoirs 26 und 28 enthalten in der Regel eine Gelmatrix, wobei die Wirkstofflösung in wenigstens einem der Reservoirs 26 und 28 einheitlich dispergiert ist. Die Wirkstoffkonzentration kann im Bereich von etwa 1 × 10–4 M bis 1,0 M oder höher liegen, wobei Wirkstoffkonzentrationen im niedrigeren Bereich bevorzugt sind. Für die Gelmatrix geeignete Polymere sind im Wesentlichen alle nichtionischen synthetischen und/oder natürlich vorkommenden Polymere. Vorzugsweise sind sie polar, wenn der Wirkstoff polar und/oder ionisierbar ist, um dessen Löslichkeit zu erhöhen. Gegebenenfalls ist die Gelmatrix in Wasser quellbar. Geeignete synthetische Polymere sind beispielsweise Polyacrylamid, Poly-(2-hydroxyethylacrylat), Poly-(2-hydroxypropylacrylat), Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon), Poly-(n-methylolacrylamid), Poly-(diacetonacrylamid), Poly-(2-hydroxyethylmethacrylat), Polyvinylalkohol und Polyallylalkohol, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Beispiele für geeignete polare synthetische Polymere sind auch durch Kondensation von Hydroxyfunktionen erhältliche Polymere (d. h. Polyester, Polycarbonate, Polyurethane). Beispiele für natürlich vorkommende polare Polymere (oder Derivate davon), die für die Verwendung als Gelmatrix geeignet sind, sind Celluloseether, Methylcelluloseether, Cellulose und hydroxylierte Cellulose, Methylcellulose und hydroxylierte Methylcellulose, Pflanzengummi, wie Guar, Johannisbrot, Karaya-Gummi, Xanthan, Gelatine und deren Derivate. Ionische Polymere können auch für die Matrix verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verfügbaren Gegenionen entweder die Wirkstoffionen oder zu den Wirkstoffionen entgegengesetzt geladene Ionen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-/Dipeptidformulierungen werden also in das Wirkstoffreservoir, z. B. eine wie vorstehend beschriebene Gelmatrix, gegeben und einem Patienten unter Verwendung eines Elektrotransportsystems zur Arzneimittelabgabe wie oben beispielhaft beschrieben verabreicht. Das Einbringen der Wirkstofflösung kann in unterschiedlicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Tränken der Reservoirmatrix mit der Lösung, durch Mischen der Wirkstofflösung mit dem Matrixmaterial vor der Hydrogelbildung und dergleichen.
  • Wahlweise kann die oberste Hautschicht vor der Elektrotransport-Abgabe mit einem Mikroklingen-Array punktiert werden. Das mechanische Schneiden/die Punktion des stratum corneum sind von Vorteil, wenn Wirkstoffe mit hohem Molekulargewicht, wie Polypeptide oder Proteine, über die Haut abgegeben werden sollen. Beispiele für Mikroklingen-Arrays, entweder zur Vorbehandlung der Haut oder als integrierter Bestandteil einer Elektrotransportvorrichtung für die Arzneimittelabgabe über die Haut, sind in Lee et al., US-Patent 5,250,023, Cormier et al., WO 97/48440 und Theeuwes et al., WO 98/28037 beschrieben.
  • Auch wenn die Erfindung in Zusammenhang mit ihren bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, versteht es sich von selbst, dass sowohl die vorstehende Beschreibung als auch die nachfolgenden Beispiele der Erläuterung der Erfindung dienen, ohne sie einzuschränken. Weitere Aspekte, Vorteile und Abwandlungen, die sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung bewegen, sind für den Fachmann ersichtlich.
  • Beispiel 1
  • Eine ausreichende Menge an His-Gly von BACHEM Bioscience wurde zu destilliertem Wasser gegeben, um eine 12,5 mM Pufferlösung mit einem pH von 6,75 herzustellen. Eine Formulierung des menschlichen Wachstumshormons (hGH) von BresaGen enthielt das Wachstumshormon, Mannitol und Glycin in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 : 1. Die ursprüngliche hGH-Formulierung wurde einem Reinigungsschritt unterworfen (Diafiltration gegen 12,5 mM His-Gly-Pufffer zum Entfernen von Mannitol und Glycin) und die hGH-Konzentration wurde mittels Ultrafiltration auf etwa 20 mg/ml eingestellt.
  • Aliquote aus 250 μl der erhaltenen hGH-Stammlösung wurden in Eppendorf-Röhrchen, welche je 5 mg (2%) Hydroxyethylcellulose (HEC) als Geliermittel enthielten, gegeben und die Proben wurden sorgfältig gemischt. Nach dem Gelieren wurden die Proben auf ihre Stabilität bei Körpertemperatur getestet. Die Proben wurden auf 32°C (d. h. Hauttemperatur) gewärmt und nach 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden untersucht, um den prozentualen Anteil an hGH, welches im Gel intakt geblieben war, zu bestimmen. hGH wurde aus den Gelen durch Lösen des Gels in 25 ml His-Gly-Puffer extrahiert. Alle hGH-Proben wurden durch reversed-phase Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP), Größenausschluss-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (SEC) und Ionenaustausch-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (IE) untersucht, um den prozentualen Anteil an intakt verbliebenem hGH zu bestimmen (% LS in 9). Der prozentuale Anteil an verbliebenem hGH wurde durch Messen der hGH-Konzentration (mit einem der drei Hochleistungsflüssigkeitschromatographieverfahren bestimmt) und Dividieren durch die ursprüngliche hGH-Konzentration berechnet. Die Ergebnisse dieses Stabilitätstests von His-Gly-gepuffertem hGH sind in 9 dargestellt.
  • Bei der Analyse durch diese Verfahren wurde in den bei 32°C gelagerten hGH-Gelformulierungen kein signifikanter Proteinverlust durch Zersetzung beobachtet. Keine weiteren Abbauprodukte wurden beobachtet.
  • Zum Vergleich wurden hGH-Stabilitätsuntersuchungen bei den gleichen Bedingungen wie oben durchgeführt, wobei der His-Gly-Puffer durch Histidin-Puffer ersetzt wurde. Die Ergebnisse des Histidin-Stabilitätstests sind in 10 dargestellt. 10 zeigt, dass bereits nach sechs Stunden nur noch etwa 50% des His-gepufferten hGH intakt geblieben sind, während hingegen bei der Verwendung von His-Gly-Puffer etwa 80% intakt blieben. Wie der Vergleich der 9 und 10 deutlich zeigt, führt der Ersatz von Histidin-Puffer durch His-Gly-Puffer zu einer wesentlich verbesserten Stabilität der Formulierung von menschlichem Wachstumshormon.
  • Beispiel 2
  • Iontophoreseexperimente in vivo wurden unter Verwendung üblicher Elektrotransportsysteme durchgeführt. Die Anodenkammer umfasste ein Hautkontakt-Gel, welches die wässrige Lösung des Puffers in der angegebenen Konzentration und 3% des Geliermittels Hydroxyethylcellulose (HEC) enthielt. Diese Formulierung war von der Anode durch eine Sybron Ionenaustauschermembran getrennt. Ein Gel, enthaltend 0,15 M Natriumchlorid (das als Chloridquelle diente) wurde zwischen die Anode und die Ionenaustauschermembran gegeben. Alternativ umfasste die Anodenkammer ein Hautkontakt-Gel, welches die wässrige Lösung des Puffers in der angegebenen Konzentration und 3% HEC sowie 10% der Chloridquelle Cholestyramin enthielt. Die Kathodenkammer umfasste ein Hautkontakt-Gel, welches die wässrige Lösung des Puffers in der angegebenen Konzentration und 3% HEC enthielt. Diese Formulierung war von der Kathode durch eine Nafion Ionenaustauschermembran getrennt. Ein Gel, welches 0,15 M Natriumchlorid enthielt, wurde zwischen die Kathode und die Ionenaustauschermembran gegeben.
  • Das System besaß eine Anode aus Silberfolie und eine Silberchlorid-Kathode. Die Größe des Reservoir-Gels (d. h. sowohl des anodischen als auch des kathodischen Hautkontakt-Gels) betrug jeweils etwa 350 μl und hatte eine Hautkontakt-Oberfläche von etwa 2 cm2. Die Elektroden wurden an eine Gleichstromquelle angeschlossen, welche eine konstante Strommenge von 0,1 mA/cm2 lieferte.
  • Die Versuche wurden in vivo an unbehaarten Meerschweinchen durchgeführt. Für jede untersuchte Versuchsbedingung wurden drei Tiere verwendet. Die Elektrotransportsysteme wurden an die Flanke der Tiere angebracht und von dort entfernt. Die beiden Reservoirs wurden in der Regel in einem Abstand von etwa 5 cm angebracht.
  • Der Anwendungsort wurde vor dem Anbringen des Systems mit Wasser abgewischt. Der pH-Wert der Gele wurde vor der Anwendung und nach dem Entfernen des Systems unter Verwendung eines HORIBA compact pH-Meters (Cardy) bestimmt.
  • Tabelle 3 zeigt, dass Gly-His und His-Glu bei ihrem pI die pH-Kontrolle einer anodischen Elektrotransport-Formulierung über mehrere Stunden gewährleisten konnten. Dies steht im Gegensatz zur mangelnden Stabilität, die mit Puffern wie Phosphat oder MOPS bei der gleichen oder einer höheren Ionenstärke beobachtet wurden. Tabelle 4 zeigt, dass Gly-His und His-Glu bei ihrem pI die pH-Kontrolle einer kathodischen Elektrotransport-Formulierung für wenigstens 5 Stunden gewährleisten konnten. Dies steht im Gegensatz zur mangelnden Stabilität, die mit Puffern wie Phosphat oder MOPS bei der gleichen oder einer höheren Ionenstärke beobachtet wurden.
  • Tabelle 5 zeigt, dass Gly-His und His-Glu bei ihrem pI die pH-Kontrolle von anodischen und kathodischen Elektrotransport-Formulierungen bis zu 24 Stunden gewährleisten konnten.
  • Tabelle 3
    Figure 00280001
  • Tabelle 4
    Figure 00290001
  • Tabelle 5
    Figure 00290002
  • Beispiel 3
  • Die Wirkung des zwitterionischen Puffers Gly-His bei pH 7,5 (pI) auf die Abgabe eines synthetischen radiomarkierten Decapeptids (DECAD) über die Haut wurde bei unbehaarten Meerschweinchen untersucht. Dieses Modell-Polypeptid besteht aus D-Aminosäuren und wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei einem pH von 7,5 beträgt die Nettoladung von DECAD etwa +1,6.
  • Die in dieser Untersuchung verwendeten Elektrotransportsysteme besaßen eine Anode aus Silberfolie und eine Silberchloridkathode. Die anodischen und kathodi schen Reservoir-Gele hatten jeweils ein Volumen von etwa 350 ml und eine Hautkontaktfläche von etwa 2 cm2. Die Elektroden wurden an eine Gleichstromquelle angeschlosen, welche eine konstante Strommenge von 0,100 mA/cm2 lieferte. Das anodische Reservoir umfasste ein Hautkontakt-Gel, welches die wässrige Lösung des Puffers und DECAD in den angegebenen Konzentrationen und 3% Hydroxyethylcellulose (HEC) sowie 10% Cholestyramin, ein hochmolekulares Harz in Form des Chloridsalzes, welches Chloridionen in die Donor-Lösung abgibt, ohne bewegliche Kationen einzuführen, die mit DECAD um die Abgabe an das tierische Lebewesen konkurrieren, enthielt. Die Chloridionen aus dem Cholestyramin-Harz dienen dazu, mit Silberionen, die bei der elektrochemischen Oxidation der Silberfolien-Anode entstehen, zu reagieren, und dadurch Silberkationen (die potentiell mit den DECAD-Ionen konkurrieren) aus der Donor-Lösung zu entfernen. Das kathodische Reservoir enthielt eine 0,15 M wässrige Natriumchloridlösung in einem HEC-Gel.
  • Die Versuche wurden in vivo mit unbehaarten Meerschweinchen durchgeführt. Für jede untersuchte Versuchsbedingung wurden drei Tiere verwendet. Die Elektrotransportsysteme wurden an der Flanke der Tiere angebracht und von dort wieder entfernt. Die beiden Reservoirs wurden in der Regel in einem Abstand von etwa 5 cm angebracht. Der Anwendungsort wurde vor dem Anbringen des Systems mit Wasser abgewischt. Der Fluss wurde über eine fünfstündige Abgabedauer durch Untersuchung des radioaktiven Gehalts in innerhalb von 48 Stunden ausgeschiedenem Urin bestimmt. Der pH des Donorreservoir-Gels wurde vor dem Anbringen und nach dem Entfernen des Systems unter Verwendung eines HORIBA compact pH-Meters (Cardy) bestimmt.
  • Bei Konzentrationen von bis zu 250 mM erniedrigte Gly-His den Fluss des DECAD-Polypeptids nicht signifikant, wie 11 zeigt. Tabelle 6 zeigt, dass unter allen untersuchten Versuchsbedingungen das Dipeptid Gly-His die pH-Kontrolle gewährleisten konnte.
  • Tabelle 6
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Beispiel 4
  • Die Wirkung des zwitterionischen Puffers Gly-His und His-Glu auf die pH-Stabilität von Formulierungen während des Elektrotransports, die wirkstoffähnliche Verbindungen mit kleinem Molekulargewicht enthielten, wurde bei unbehaarten Meerschweinchen untersucht. Als kationischer Modell-Wirkstoff wurde Trimethylammoniumbromid (TMAB) verwendet, während als anionisches Wirkstoff-Modell Natriummethansulfat (SMS) diente.
  • Die in dieser Untersuchung verwendeten Elektrotransportsysteme besaßen eine Anode aus Silberfolie und eine Silberchloridkathode. Die anodischen und kathodischen Reservoir-Gele hatten jeweils ein Volumen von etwa 350 μl und eine Hautkontaktfläche von etwa 2 cm2. Die Elektroden wurden an eine Gleichstromquelle angeschlosen, welche eine konstante Strommenge von 0,100 mA/cm2 lieferte. Die anodische Elektrodenanordnung umfasste ein Hautkontakt-Gel, welches eine wässrige Lösung von His-Glu (66 mM) oder Gly-His (45 mM), TMAB (50 mM) und 3% HEC enthielt. Die Formulierung war von der Silberchloridkathode durch eine Sypron-Ionenaustauschermembran getrennt. Ein Gel, das 0,15 M Natriumchlorid enthielt, (das als Chloridquelle diente), wurde zwischen die Kathode und die Ionenaustauschermembran gegeben. Die kationische Elektrodenordnung umfasste ein mit der Haut in Kontakt befindliches Gel, welches eine wässrige Lösung von His-Glu (66 mM) oder Gly-His (45 mM) sowie SMS (50 mM) und 3% HEC enthielt. Das kationische Gelreservoir war von der Silberchloridkathode durch eine Nafion-Ionenaustauschermembran getrennt. Ein Gel, das 0,15 M Natriumchlorid enthielt, wurde zwischen die Kathode und die Ionenaustauschermembran gegeben. Die Ionenstärke des Hautkontaktgels betrug 60 mM.
  • Die Versuche wurden in vivo mit unbehaarten Meerschweinchen durchgeführt. Für jede untersuchte Versuchsbedingung wurden zwei Tiere verwendet. Die Elektrotransportsysteme wurden an den Rücken der Tiere angebracht und von dort wieder entfernt. Die beiden Reservoirs wurden in der Regel in einem Abstand von etwa 5 cm angebracht. Der Anwendungsort wurde vor dem Anbringen des Systems mit 70%igem Isopropylalkohol abgewischt. Der pH des Donorreservoir-Gels wurde vor dem Anbringen und nach dem Entfernen des Systems unter Verwendung eines HO-RIBA compact pH-Meters (Cardy) bestimmt.
  • Tabelle 7 zeigt, dass unter allen untersuchten Versuchsbedingungen die Dipeptide Gly-His und His-Glu eine gute pH-Kontrolle ermöglichten.
  • Tabelle 7
    Figure 00320001

Claims (14)

  1. Elektrotransportvorrichtung (10) zur Arzneimittelabgabe über die Haut mit einem eine Vorratslösung enthaltenden Reservoir (26, 28), welche eine wässrige Lösung eines Wirkstoffs oder eines Elektrolyten und einen Dipeptidpuffer umfasst, wobei der Dipeptidpuffer eine Polypeptidkette mit 2 bis 5 Aminosäuren umfasst und einen isoelektrischen pH aufweist, bei dem das Dipeptid keine Nettoladung trägt, und das Dipeptid wenigstens 2 pKa-Werte aufweist, die sich um höchstens etwa 3,5 pH-Einheiten unterscheiden, und die Lösung einen pH aufweist, der sich maximal um 1,0 pH-Einheiten vom isoelektrischen pH unterscheidet.
  2. Elektrotransportvorrichtung (10) zur Arzneimittelabgabe über die Haut nach Anspruch 1, wobei das Reservoir ein wirkstoffhaltiges Donorreservoir (26, 28) ist.
  3. Elektrotransportvorrichtung (10) zur Arzneimittelabgabe über die Haut nach Anspruch 1, wobei das Reservoir ein Elektrolyt enthaltendes Gegenreservoir (26, 28) ist.
  4. Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der isoelektrische pH des Dipeptids zwischen etwa 3 und 10 liegt.
  5. Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Dipeptid in der Vorratslösung in einer Konzentration von wenigstens etwa 10 mM vorliegt.
  6. Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Dipeptid wenigstens eine unter His, Tyr, Arg, Cys, Lys, Asp und Glu ausgewählte Aminosäure enthält.
  7. Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Dipeptid Histidin enthält.
  8. Arzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Dipeptid Gly-His ist.
  9. Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Dipeptid ausgewählt ist unter Asp-Asp, Gly-Asp, Asp-His, Glu-His, His-Glu, His-Asp, Glu-Arg, Glu-Lys, Arg-Glu, Lys-Glu, Arg-Asp, Lys-Asp, His-Gly, His-Ala, His-Asn, His-Citrulin, His-Gln, His-Hydroxypyrolin, His-Isoleucin, His-Leu, His-Met, His-Phe, His-Pro, His-Ser, His-Thr, His-Trp, His-Tyr, His-Val, Asn-His, Thr-His, Tyr-his, Gln-His, Phe-His, Ser-His, Citrulin-His, Trp-His, Met-His, Val-His, His-His, Ile-His, Hydroxyprolin-His, Leu-His, Ala-His, Gly-His, beta-Alanylhistidin, Pro-His, Carnosin, Anserin, Tyr-Arg, Hydroxylysin-His, His-Hydroxylysin, Ornithin-His, His-Lys, His-Ornithin und Lys-His.
  10. Arzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wirkstoff ein Polypeptid oder ein Protein umfasst.
  11. Verfahren zur Pufferung einer zur Abgabe durch Elektrotransport über die Haut verwendeten wässrigen Lösung eines Wirkstoffs oder eines Elektrolyten, bei dem man die Lösung mit einem Dipeptidpuffer gemäß Definition in einem der Ansprüche 1, 4 oder 6 bis 9 puffert.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Dipeptid in der Lösung in einer Konzentration von wenigstens etwa 10 mM vorliegt.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei der Wirkstoff ein Polypeptid oder ein Protein umfasst.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei sich die Lösung in einem Reservoir einer Elektrotransportvorrichtung zur Arzneimittelabgabe über die Haut befindet.
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