JP2001522793A - 経皮電気輸送送達用の緩衝処理された薬物処方物 - Google Patents

経皮電気輸送送達用の緩衝処理された薬物処方物

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Abstract

(57)【要約】 経皮電気輸送送達用の緩衝処理された薬物処方物を開示する。この処方物は緩衝剤としてジペプチドを利用しており、そして経皮経路によって、薬物例えばポリペプチド薬物のより効率的な電気輸送送達を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (技術分野) 本発明は一般的には、経皮電気輸送薬物送達(transdermal electrotransport
drug delivery)に使用される薬物処方物(drug formulation)に関する。より詳し
くは、本発明は、電流を流すことに関して薬物と競合する且つより大きな安定性
とより長い貯蔵寿命を有する緩衝剤を使用した、経皮電気輸送送達用の緩衝処理
された薬物処方物に関する。
【0002】 (発明の背景) 治療薬の経皮(即ち、皮膚を通しての)送達は薬物を投与するための楽で便利
で身体を傷つけない手法を与える。この方法は通例の方式の薬物送達よりも幾つ
かの利点を与える。例えば、経口治療において遭遇する一定しない吸収率及び代
謝率(例えば、肝臓の)は回避され、そしてその他固有の不都合、例えば、胃腸
を刺激すること等、は解消される。経皮送達はまた、具体的薬物の血中濃度に対
する高度の制御を可能にし、そして狭い治療係数、短い半減期及び強い作用を有
する薬物にとって特に魅力的な投与経路である。
【0003】 経皮送達は受動的又は能動的どちらでも可能である。多くの薬物はそのサイズ
やイオン電荷特性や親水性のせいで受動的経皮薬物送達に適さない。この制約を
克服する一つの方法は能動的に薬物を皮膚を通して体内に輸送するために低レベ
ルの電流を使用することである。この技術は「電気輸送(electrotransport)」又
は「イオン泳動的(iontophoretic)」薬物送達として知られている。この技術は 付与される電流の振幅、タイミングおよび極性が標準電気部品を使用して容易に
調整されるので受動経皮薬物送達よりも制御可能な過程を提供する。これに関し
て、電気輸送薬物流量(flux)は同じ薬物の受動経皮流量よりも大きさが50%乃
至数オーダー大きくなる。
【0004】 電気輸送デバイスは一般的には少なくとも2つの電極を使用する。これら電極
は両方とも身体の皮膚の或る部分に密着して配置される。作用(active)電極又は
ドナー電極と呼ばれる一方の電極はそれを通して治療薬が体内に送達されるとこ
ろの電極である。対向(counter)電極又はリターン電極と呼ばれる他方の電極は 身体を通る電気回路を閉じる働きをする。電極を電気エネルギー源たとえば電池
に、及び通常は、デバイスによって適用される患者を通る電流を制御することが
できる電気回路機構に、接続することによって、患者の皮膚と連係して、回路が
完結される。
【0005】 経皮送達されるべき種の電荷に依存して陽極又は陰極どちらかが作用又はドナ
ー電極である。従って、体内に送達されるべきイオン性物質が正に荷電されるな
らば、正電極(陽極)は作用電極でありそして負電極(陰極)は対向電極として
働くであろう。他方、体内に送達されるべきイオン性物質が負に荷電されるなら
ば、陰電極が作用電極でありそして陽電極が対向電極であろう。代わりに、陽極
と陰極の両方が、適切な電荷の薬物を体内に送達するのに使用されてもよい。こ
の場合、両方の電極が作用電極又はドナー電極であると判断される。即ち、陽極
電極は正帯電薬物を体内に送達でき、他方、陰極電極は負帯電薬物を体内に送達
できる。
【0006】 存在する電気輸送デバイスは体内に送達されるべき治療薬の貯蔵部(reservoir
)又は源(source)を付随的に要求する。かかる薬物貯蔵部は一つ又はそれ以上の 必要とされる種又は薬物の固定された又は更新可能な源を提供するように電気輸
送デバイスの陽極又は陰極に接続される。貯蔵部及び源の例はヤコブセン(Jacob
sen)の米国特許第4,250,878号に記載されているような袋(pouch)、ウ ェブスター(Webster)の米国特許第4,383,529号に記載されているよう な予備成形されたゲル体、及びサンダーソン(Sanderson)等の米国特許第4,7 22,726号の図に開示されているような、薬物の溶液を保持しているガラス
容器又はプラスチック容器を包含する。
【0007】 勿論、ここでの関心はペプチド、ポリペプチド及びタンパク質の経皮送達であ
る、何故ならば経口送達のようなより普遍的な薬物投与経路で遭遇する問題のせ
いである。ポリペプチド及びタンパク質の分子は胃腸管の中のタンパク分解酵素
による崩壊に高感受性であり、そして経口摂取したときには大きな肝代謝を受け
る。従って、通常、これら物質は患者の血液中で治療レベルに到達するには非経
口投与を要求する。最も便利な非経口投与法は皮下注射と静脈内投与である。し
かしながら、ポリペプチド及びタンパク質はそれらの生物学的活性における活動
が非常に短く、必要とされる治療有効レベルを維持するには頻繁な注入、しばし
ば日に数回の注入、を要求する。患者はこの処置養生をしばしば不便かつ苦痛で
あるとしている。かかる治療は例えば感染症の危険も伴っている。
【0008】 ポリペプチドやタンパク質を含めての医薬品の有効投与のために(腸管外注入
以外の)他の経路を見いだすのに多大な努力が費やされてきた。副作用が少なく
しかもより良く患者に応諾される投与経路は特に関心をもたれてきた。一般に、
かかる代替経路としては、胃の低pH環境を通過した後にカプセル又はその他容
器からポリペプチド/タンパク質が放出される「シールデッド(shielded)」経口
投与や、粘膜組織を通しての例えば吸入器によって肺の粘膜組織を通しての又は
鼻腔内噴霧によって鼻粘膜組織を通しての送達や、移植可能なポンプが挙げられ
た。不運にも、これら代替経路のポリペプチド/タンパク質送達は限られた成功
に出会えただけであった。
【0009】 多数の研究者がポリペプチド及びタンパク質の電気輸送送達を開示した。アー
ル.バーネット(R. Burnette)等による最初の研究、J. Pharm. Sci. (1986)75:7
38、は、チロトロピン放出ホルモン、小さなトリペプチド分子、のインビトロ皮
膚浸透を包含した。電気輸送流量は受動拡散流量より高いことがわかった。チェ
ン(Chien)等、J. Pharm. Sci. (1988)78:376、は、インビトロ及びインビボどち
らの実験においても電気輸送によるバソプレシン及びインスリンの経皮送達が可
能であることを示した。ミニピッグ(minipig)でのカルシトニンの電気輸送送達 を開示しているモールディング(Maulding)等の、US制定法発明登録(U.S. Statutory Invention Registration)第H1160号も参照。
【0010】 しかしながら、ポリペプチド及びタンパク質の薬物の経皮送達も技術的困難に
遭遇した。例えば、皮膚刺激は電極と薬物溶液又は電解質塩溶液との間の界面に
おける水の加水分解によって起こることがある。かかる加水分解の生成物、陽極
におけるヒドロニウムイオン及び陰極におけるヒドロキシルイオン、は似た電荷
の薬物イオンと皮膚の中への送達について競合し、皮膚pHを変え刺激を引き起
こす。フィップス(Phipps)等の米国特許第5,533,971号はこの問題をよ
り詳細に記載し、そして電気輸送デバイス貯蔵部のpHをもっと刺激しないレベ
ルに調節するためにヒスチジン緩衝剤を含めてアミノ酸緩衝剤を使用することを
報告している。ヒスチジン同様、Asp、Glu及びLysが緩衝作用のために
使用されている(米国特許第5,624,415号)。加えて、或る種のポリペ
プチド及びタンパク質の薬物、特に、治療される動物に固有でないもの、は皮膚
反応例えば感作又は刺激を引き起こすかも知れない。多くのポリペプチド及びタ
ンパク質の薬物は不安定でもあり急速に崩壊する。これに関して、1993年7
月8日に公開された国際公報第WO93/12812号は成長ホルモン処方物を
化学的に安定化させるためのヒスチジン緩衝剤の使用を記載している。不都合な
ことには、ヒスチジンは水溶液におけるその不安定性によって薬物処方物の貯蔵
寿命を許容できないほど短くするので、多数の電気輸送薬物処方物において商業
的に実行できる緩衝剤ではない。
【0011】 電気輸送処方物のpHの制御と導電率の保証は現在まで解決されていないジレ
ンマである。電気輸送システムにおけるpHの制御は通常は、典型的な緩衝剤、
例えば、TRIS、酢酸塩又は燐酸塩緩衝剤を、処方物の中に導入することによ
って成し遂げられる。これは結果として競合イオン(即ち、薬物イオンと同じ符
号の電荷を有するイオン)の導入に帰着する。加えて、これら処方物においては
、輸送中に荷電種の消耗によってドナー貯蔵部のpHドリフト(すなわち、デバ
イス操作中の)と導電率低下が起こる。これは治療活性ポリペプチド薬物の電気
輸送送達を考慮するときには特に重大である。これら化合物はドナー貯蔵部処方
物の中に低濃度で存在するので、競合イオンによって引き起こされる有害な効果
、即ち、処方物の導電性の低下、経皮薬物流量の減少、処方物pHのドリフト、
及び局所皮膚刺激、は更に酷くなるようである。最近、この行き詰まりを解決す
る試みにおいて、架橋されたイオン交換ポリマーが使用された。今のところ、そ
れらの使用は更なる問題を生じさせた。これらポリマーの中の小さな分子量の減
成物の存在と結びつく規制の問題に加えて、それらが十分な導電性を付与せず且
つpH制御におけるそれらの有効性がなお議論の的であることは、今や明白であ
る。依然必要とされているものは、競合イオンを導入せずに電気輸送薬物処方物
のpH制御と導電性をもたらす、且つ特性付けが容易である小さな分子量の化合
物の使用によって遂行される、方法である。
【0012】 タンパク質処方物を緩衝処理するのにヒスチジンが使用されている(WO93
/12812)にもかかわらず、電気輸送薬物処方物を緩衝処理するのにヒスチ
ジンを使用することは水溶液でのヒスチジンの劣った化学安定性ゆえに問題であ
る。水は皮膚との接触時のその優れた生体適合性ゆえに電気輸送薬物処方物用の
最も好ましい液体溶媒である。ヒスチジンの水性安定性は処方物が薬物規制機関
(drug regulatory agencies)によって要求される最低限の安定な貯蔵寿命を達成
できないほど劣っている。
【0013】 従って、水性の電気輸送薬物処方物特にポリペプチド薬物又はタンパク質の処
方物を緩衝処理するための代替の方法が要望されるのである。
【0014】 (発明の開示) 本発明は優れた安定性の特性を示す経皮電気輸送送達用の緩衝処理された水性
処方物を提供する。貯蔵部処方物は経皮送達されるべき薬物又はその他治療薬を
含有するドナー貯蔵部処方物であってもよい。代わりに、貯蔵部処方物は電解質
(例えば、生理食塩水)を含有する対向貯蔵部処方物であってもよい。処方物は
ジペプチド緩衝剤によって緩衝処理された薬物又は電解質の水溶液を含む。ジペ
プチド緩衝剤は2〜5個のアミノ酸のポリペプチド鎖を含み且つジペプチドがそ
こでは正味電荷を担持しないところの等電pHを有する。水溶液は等電pHから
約1.0pH単位以内にあるpHを有する。好ましくは、ジペプチドは約3.5
pH単位より大きく離れていない少なくとも2つのpKaを有する。最も好まし
くは、ジペプチドの等電pHは約3〜10の間にある。溶液中のジペプチド緩衝
剤の濃度は好ましくは、少なくとも10mMである。ジペプチド緩衝剤は、好ま
しくは、Asp−Asp、Gly−Asp、Asp−His、Glu−His、
His−Glu、His−Asp、Glu−Arg、Glu−Lys、Arg−
Glu、Lys−Glu、Arg−Asp、Lys−Asp、His−Gly、
His−Ala、His−Asn、His−シトルリン、His−Gln、Hi
s−ヒドロキシプロリン、His−イソロイシン、His−Leu、His−M
et、His−Phe、His−Pro、His−Ser、His−Thr、H
is−Trp、His−Tyr、His−Val、Asn−His、Thr−H
is、Try−His、Gin−His、Phe−His、Ser−His、シ
トルリン−His、Trp−His、Met−His、Val−His、His
−His、イソロイシン−His、ヒドロキシプロリン−His、Leu−Hi
s、Ala−His、Gly−His、β−アラニルヒスチジン、Pro−Hi
s、カルノシン、アンセリン、Tyr−Arg、ヒドロキシリシン(hydroxylysi
ne)−His、His−ヒドロキシリシン(Hydroxytlysine)、オルニチン−Hi s、His−Lys、His−オルニチン及びLys−Hisからなる群から選
ばれる。特に好ましいジペプチド緩衝剤はGly−Hisである。
【0015】 本発明はまた、経皮電気輸送送達用に使用される薬物又は電解質の水溶液を緩
衝処理する方法を提供する。この方法はこの溶液の中に、2〜5個のアミノ酸の
ポリペプチド鎖を含み且つジペプチドがそこでは正味電荷を担持しないところの
等電pHを有するジペプチドのpH緩衝作用量を、付与することを含む。水溶液
は等電pHから約1.0pH単位以内にあるpHを有する。好ましくは、ジペプ
チドは約3.5pH単位より大きく離れていない少なくとも2つのpKaを有す
る。最も好ましくは、ジペプチドの等電pHは約3〜10の間にある。溶液中の
ジペプチド緩衝剤の濃度は好ましくは少なくとも10mMである。ジペプチド緩
衝剤は好ましくは、Asp−Asp、Gly−Asp、Asp−His、Glu
−His、His−Glu、His−Asp、Glu−Arg、Glu−Lys
、Arg−Glu、Lys−Glu、Arg−Asp、Lys−Asp、His
−Gly、His−Ala、His−Asn、His−シトルリン、His−G
ln、His−ヒドロキシプロリン、His−イソロイシン、His−Leu、
His−Met、His−Phe、His−Pro、His−Ser、His−
Thr、His−Trp、His−Tyr、His−Val、Asn−His、
Thr−His、Try−His、Gin−His、Phe−His、Ser−
His、シトルリン−His、Trp−His、Met−His、Val−Hi
s、His−His、イソロイシン−His、ヒドロキシプロリン−His、L
eu−His、Ala−His、Gly−His、β−アラニルヒスチジン、P
ro−His、カルノシン、アンセリン、Tyr−Arg、ヒドロキシリシン−
His、His−ヒドロキシリシン、オルニチン−His、His−Lys、H
is−オルニチン及びLys−Hisからなる群から選ばれる。特に好ましいジ
ペプチド緩衝剤はGly−Hisである。
【0016】 (発明を実施する方法) 本発明の実施は別に指示されない限りは、当分野の技術の範囲内のタンパク質
の化学作用、電気化学作用及び生物化学作用の通常の方法を使用するであろう。
かかる技術は文献に十分に説明されている。例えば、ティー.イー.クレイトン
(T.E. Creighton)の、プロテインズ:ストラクチャーズ アンド モレキュラー
ズ(Proteins:Structures and Molecular Properties)(ダブリュー.エイチ.フ
リーマン アンド カンパニー(W.H. Freeman and Company)、1993);エイ
.エル.レイニンガー(A.L. Lehninger)の、バイオケミストリー(Biochemistry)
(ワース パブリッシャーズ インコ.(Worth Publishers, Inc.)、1975)
;ジェイ.エス.ニューマン(J.S. Newman)の、エレクトロケミカル システム ズ(Electrochemical Systems)(プレンティス ホール(Prentice Hall)、197 3);及び、エイ.ジェイ.バート(A.J. Bard)とエル.アール.フォークナー(
L.R. Faukner)の、エレクトロケミカル メソッズ、ファンダメンタルズ アン ド アプリケーションズ(Electrochemical Methods, Fundamentals and Applica
tions)(ジョン ワイリー アンド サンズ(John Wiley and Sons)、1980 )を参照。
【0017】 本明細書及び特許請求の範囲に使用されるとき、単数形は別にはっきりと記載
されていない限り複数の表示物をも包含する。従って、たとえば、「ポリペプチ
ド」には、2つ又はそれ以上のポリペプチドの混合物なども包含される。
【0018】 次のアミノ酸の略称が明細書全体を通して使用されている: アラニン:Ala(A) アルギニン:Arg(R) アスパラギン:Asn(N) アスパラギン酸:Asp(D) システイン:Cys(C) グルタミン:Gln(Q) グルタミン酸:Glu(E) グリシン:Gly(G) ヒスチジン:His(H) イソロイシン:Ile(I) ロイシン:Leu(L) リシン:Lys(K) メチオニン:Met(M) フェニルアラニン:Phe(F) プロリン:Pro(P) セリン:Ser(S) トレオニン:Thr(T) トリプトファン:Trp(W) チロシン:Tyr(Y) バリン:Val(V)
【0019】 I.定義 本発明の記載には、次の用語が使用され、そして以下に示すように定義される
ことを意図されている。
【0020】 用語「ジペプチド」は2〜5個のアミノ酸残基の任意のポリペプチドの鎖を表
わしている。この用語は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペ
ンタペプチドを包含し、そして特にHisを含有するジペプチド及びトリペプチ
ド、たとえば、限定されるものではないが、His−Gly、Gly−His、
Ala−His、His−Ser及びHis−Ala、を包含する。
【0021】 用語「薬物」と「治療薬」は互換性をもって使用されており、そして望まれる
通常有益な効果を生じるように生体臓器に送達されるいずれかの治療活性物質と
してその最も広い解釈を有するものである。一般に、これは主要な治療領域の全
てにおける治療薬を包含し、限定されるものではないが、抗感染薬例えば抗生物
質及び抗ウイルス剤、鎮痛薬例えばフェンタニール、スフェンタニル、ブプレノ
ルフィン及び鎮痛薬組合せ、麻酔薬、食欲減退物質、抗関節炎薬、抗喘息薬例え
ばテルブタリン、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗ヒスタミン剤、
抗炎症剤、抗偏頭痛用製剤、抗動揺病用製剤例えばスコポラミン及びオンダンセ
トロン、鎮吐剤、抗腫瘍薬、抗パーキンソン薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、
胃腸及び泌尿器を含めての鎮痙薬、抗コリン作動薬、抗潰瘍薬例えばラニチジン
、交感神経興奮薬、キサンチン誘導体、心血管系用製剤例えばカルシウムチャン
ネル遮断薬例えばニフェジペン、β−遮断薬、β−作動薬例えばドブタミン及び
リトドリン、抗不整脈薬、抗高血圧症薬例えばアテノロール、ACE阻害薬例え
ばエナラプリル、ベンゾジアゼピン拮抗薬例えばフルマゼニル、利尿薬、一般的
、冠状、末梢及び脳を含めての血管拡張薬、中枢神経興奮薬、咳及び感冒用製剤
、充血除去薬、診断薬、ホルモン例えば上皮小体ホルモン、催眠薬、免疫抑制剤
、筋弛緩剤、副交換神経遮断薬、副交換神経興奮薬、プロスタグランジン、タン
パク質、ペプチド、精神刺激薬、鎮静薬及び精神安定薬を包含する。
【0022】 本発明はポリペプチド及びタンパク質の薬物及びその他巨大分子薬物の制御送
達(controlled delivery)にも有効である。これら巨大分子物質は典型的に少な くとも約300ダルトンの分子量、より典型的には約300〜40,000ダル
トンの範囲の分子量を有する。このサイズ範囲の、ペプチド及びタンパク質及び
巨大分子の例は、限定されるものではないが、LHRH、LHRH類似体例えば
ブセレリン(buserelin)、ゴナドレリン、ナファレリン(napharelin)及びロイプ ロリド、GHRH、GHRF、インスリン、インスロトロピン(insulotropin)、
ヘパリン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、TRH、NT−3
6(化学名:N=[[(s)−4−オキソ−2−アゼチジニル]カルボニル]−L−
ヒスチジル−L−プロリナミド)、リプレシン(liprecin)、下垂体ホルモン(例
えばHGH、HMG、HCG、酢酸デスモプレッシン、等)、濾胞ルテオイド(f
ollicle luteoids)、αANF、成長因子例えば成長因子放出因子(GFRF) 、βMSH、ソマトスタチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、
ソマトトロピン、血小板由来成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン
、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、コルチコトロピン
(ACTH)、表皮成長因子、エリスロポエチン、エポプロステノール(血小板
凝集阻害薬)、濾胞刺激ホルモン、グルカゴン、ヒルログ(hirulog)、及びヒル ジンのその他類似体、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、スンスリン様成長
因子、インターロイキン−1、インターロイキン−2、メノトロピン(ウロフォ
リトロピン(FSH)及びLH)、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プ
ラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモプレッシン
、ACTH類似体、ANP、ANPクリアランス阻害薬、アンギオテンシンII拮
抗薬、制尿ホルモン作動薬、制尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、CD4
、セレダーゼ(ceredase)、CSF類、エンケファリン、FASフラグメント、I
gEペプチドサプレッサー、IGF−1、ニューロペプチドY、神経栄養因子(n
eurotrophic factors)、オリゴデオキシヌクレオチド及びその類似体例えばアン
チセンスRNA、アンチセンスDNA及びアンチジーン核酸(anti-gene nucleic
acids)、アヘン剤ペプチド(opiate peptides)、コロニー刺激因子、上皮小体ホ
ルモン及び作動薬、上皮小体ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ペン
チゲチド(pentigetide)、プロテインC、プロテインS、ラモプラニン(ramoplan
in)、レニン阻害薬、チモシンα−1、血栓溶解剤、TNF、ワクチン、バソプ レッシン作動薬、α−1アンチトリプシン(組換え)及びTGF−βを包含する
。電気輸送送達デバイスでは、薬剤は一般に水の中に溶解されるべきであるとい
うことが認識されている。電気輸送薬物送達のための経路は親水性経路又は孔、
例えば、毛嚢及び汗腺に関連するもの、である。電気輸送送達用の薬剤の好まし
形態は親水性である(例えば、水溶性塩形態)。
【0023】 用語「経皮送達」は局所的又は全身的薬理効果に利用可能である一つ又それ以
上の製薬上活性な薬剤を体表面(たとえば、皮膚)を通して送達することを称す
る。皮膚からの吸収を促すために浸透増強剤が使用できる。かかる浸透増強剤と
しては、溶媒、例えば、水、アルコール例えばメタノール、エタノール、2−プ
ロパノール、ドデカノール、ドデカンジオール等、アルキルメチルスルホキシド
、ピロリドン、ラウロカプラム(laurocapram)、アセトン、ジメチルアセトアミ ド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリル;界面活性剤、例えば、脂
肪酸/塩、例えば、ラウレート;及び、尿素やN,N−ジエチル−m−トルアミ
ドなどのような化学物質が挙げられる。
【0024】 用語「電気輸送」、「イオン泳動(iontophoresis)」及び「イオン泳動的」は ここでは一つ以上の製薬上活性な薬剤を薬剤含有貯蔵部に適用された起電力によ
って体表面(例えば皮膚)を通して送達することを称するのに使用される。薬剤
は電気泳動(electromigration)、電気穿孔(electroporation)、電気浸透(electr
oosmosis)又はそれらの任意の組合せによって送達されてもよい。電気浸透はエ レクトロヒドロキネシス(electrohydrokinesis)、エレクトロコンベクション(el
ectro-convection)及び電気的に誘発される浸透としても呼ばれている。一般に 、組織の中への種の電気浸透は起電力を治療薬種貯蔵部に適用した結果として、
種がその中に溶解されているところの溶媒の移動すなわち他のイオン種の電気泳
動によって誘発された溶媒の流れから生じる。電気輸送過程中に、皮膚の或る変
化又は変動、例えば、「電気穿孔」とも称される皮膚の中の一時的に存在する孔
の形成、が起こるかも知れない。体表面に対する変化又変動(例えば、皮膚の中
の孔の形成)によって増強された電気的助けによる種の輸送も、ここに使用され
る用語「電気輸送」の中に包含される。従って、ここに使用されるとき用語「電
気輸送」、「イオン泳動」及び「イオン泳動的」は、(1)帯電薬剤の電気泳動
による送達、(2)非帯電薬剤の電気浸透プロセスによる送達、(3)帯電又は
非帯電薬剤の電気穿孔による送達、(4)帯電薬剤の電気泳動と電気浸透の組合
せプロセスによる送達、及び/又は(5)帯電薬剤と非帯電薬剤の混合物の電気
泳動と電気浸透の組合せプロセスによる送達を称している。
【0025】 経皮電気輸送流量は周知の多数のインビボ又はインビトロの方法を使用して査
定できる。インビトロ法は電気輸送流動セル(cell)のドナーとレセプターの区画
(compartment)の間に適切な動物の皮膚(例えば、ヒトの死体の皮膚)の片を皮 膚片の角質層側がドナー区画に面するように締め具でとめることを包含する。送
達されるべき薬物を含有する溶液又はゲルを角質層と接触した状態に置き、そし
てそれら電極(各区画に、一つの電極)の間に電流を印加する。経皮流量はレセ
プター区画の中の薬物の量をサンプリングすることによって算出される。経皮電
気輸送薬物送達を最適化するのに使用された2つの成功したモデルは、リビエー
ル,ハイト(Riviere, Heit)等の分離されたブタ皮膚弁(pig skin flap)のモデル
、J. Pharm. Sci. (1993)82:240-243、と;ヘアレス(hairless)のローデント(ro
dents)又はモルモット(guinea pigs)から分離された無毛皮膚の使用、である。 ハジジャ(Hadzija)等のJ. Pharm. Pharmacol. (1992)44:387-390を参照。また、
インスリン経皮吸収率の評価法の開示については、オギソ(Ogiso)等の、Biol. P
harm. Bull. (1996)19:1049-1054を参照。
【0026】 II.発明の実施の方法 本発明は経皮電気輸送貯蔵部処方物、特に、薬物含有ドナー貯蔵部処方物、よ
り詳しくは、ポリペプチド又はタンパク質薬物の電気輸送送達のために使用され
るドナー貯蔵部処方物、を緩衝処理するためのジペプチドの使用に関する。従っ
て、この方法は多数の物質の経皮送達効率の増大を可能にし、また、そうしない
とかかる送達を受け入れられない分子の経皮送達を可能にする。
【0027】 電気送達の動物実験を行ったところ、驚くべきことに、幾つかの緩衝剤はpH
制御により適することが判明した。特に、Gly−His及びHis−Gluの
ようなジペプチド緩衝剤はそれらのplにおいては電気輸送処方物のpH制御を
数時間にわたって確保することができる。本発明に使用するためのジペプチド緩
衝剤は、Hisを含有する、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及び
ペンタペプチドを包含する:例えば、His−Gly、Gly−His、Ala
−His、L−カルノシン(L−Ala−Hisとしても知られている)、Hi
s−Ser、His−Ala、Gly−Gly−His(pl=7.5)、Hi
s−Gly−Gly(pl=6.9)、Gly−Gly−Gly−His(pl
=7.5)、His−Gly−Gly−Gly(pl=6.9)、Gly−Gl
y−Gly−Gly−His(pl=7.55)、及びHis−Gly−Gly
−Gly−Gly(pl=6.0)、を包含する。
【0028】 ジペプチドは約3.5pH単位より大きく離れていない少なくとも2つのpK
を有しているべきである。このpH範囲を越えると、pH制御は劣るであろう、
そして溶液の導電性は小さくなるであろう。ジペプチドのpl範囲は3〜10の
間にあるべきであり、そして処方物のpHはジペプチドの等電pH(すなわち、
pl)から約1pH単位より大きく離れるべきではない。一般に、処方物pHは
約pH3〜約pH9.5であろう。しかしながら、好ましい処方物pHは処方物
の中に使用される具体的な薬物とジペプチド緩衝剤に依存するであろう。これら
のpH限度を越える(即ち、pH3より小さい、及びpH10より大きい)と、
処方物は刺激性になるらしい又は許容されない皮膚抵抗を生じるであろう。加え
て、処方物pHがジペプチド緩衝剤のplから1pH単位より大きく離れると、
ジペプチドが従来緩衝剤のように挙動(帯電種の高い輸送効率と、pHのドリフ
ト)し始めるので上記効果は不十分になるであろう。ジペプチドがジペプチドの
plにおける又は近いpH(即ち、pl±1.0pH単位)を有する溶液の中で
使用されるときは、緩衝剤は電気的に(即ち、イオン的に)中性にあるか又は近
い、従って、それは陽極又は陰極どちらの貯蔵部処方物の中でも良好な結果(即
ち、薬物イオンとのイオン的競合が少ない又は無い)をもって使用できるので、
薬物イオン(即ち、患者の中に電気輸送するための)との競合が最小にしか起こ
らないであろう。技術的理由でジペプチドをplから0.5〜1.0pH単位離
れたpHで使用することが決定されるならば、緩衝剤のそれのplより僅かに高
いpHでの使用は送達される薬物とのイオン的競合を最小にするためには陰極処
方物の中が好ましい。逆に、同じ理由で、ジペプチド緩衝剤のそれのplより僅
かに低い(即ち、0.5〜1.0pH単位低い)pHでの使用は陽極処方物の中
が好ましい。対向貯蔵部処方物(即ち、薬物を含有しない貯蔵部)においては、
この採択は対向処方物から患者への送達にとっては薬物イオンと競合する緩衝剤
イオンに関心がないのと同じくらい重要でない。ジペプチド緩衝剤は一般的に、
約10mM〜1M、より好ましくは、約10mM〜約250mM、最も好ましく
は、約25mM〜約250mM、の濃度で処方物中に存在するであろう。
【0029】 第1表は本発明に有効な選ばれたジペプチドのそれのplにおける導電率と溶
解度を掲載している。
【0030】
【表1】
【0031】 ジペプチド緩衝剤は好ましくは、His、Asp、Glu、Lys、Tyr、A
rgおよびCysから選ばれた少なくとも1個のアミノ酸を包含し;より好まし
くは、His、Asp、Glu、及びLysから選ばれた少なくとも1個のアミ
ノ酸を包含し;そして最も好ましくは、His及びその誘導体(たとえば、メチ
ル−His)から選ばれた少なくとも1個のアミノ酸を包含する。
【0032】 本発明は多数の様々な仕方で実施できる。最も簡単な形態においては、ジペプ
チドは電気輸送システムの対向電極(陰極又は陽極)貯蔵部の中に含有された、
薬物を含有しない処方物に対してpH制御を与える。ジペプチドはドナー(すな
わち、薬物を含有する)貯蔵部処方物(陰極又は陽極)の中に組み入れられても
よい。
【0033】 経皮電気輸送薬物送達デバイスの陽極及び/又は陰極貯蔵部の緩衝作用はこれ
ら貯蔵部が薬物又はその他電解質の溶液を含有しなければならないので特に重要
である。薬物/電解質溶液のために使用される液体溶媒は水の優れた生体適合性
からして通常は水である。電気輸送デバイスの操作中には、陽極電極と陽極貯蔵
部の中に含有された溶液との間の界面には酸化反応が起こる。同様に、陰極電極
と陰極貯蔵部の中の溶液との間の界面には電気化学的還元反応が起こる。電極が
電気化学的に非反応性の材料例えば白金又はステンレス鋼から構成されていると
きには、水は酸化されるか又は還元されることによって陽極貯蔵部でのpH降下
と陰極貯蔵部でのpH上昇を起こさせる主要な種である傾向がある。例えば、フ
ィリップス(Phipps)等の米国特許第4,744,787号;フィリップス等の米
国特許第4,747,819号;及びペテレンツ(Petelenz)等の米国特許第4,
752,285号を参照;それらの開示は本願明細書の中に組み入れられる。銀
陽極及び/又は塩化銀陰極のような電気化学的に反応性の電極材料の使用は上記
フィリップス等の特許及びペテレンツ等の特許の中に教示されているような電気
輸送貯蔵部の中の水の酸化及び還元を実質的に軽減するけれども、これら貯蔵部
の中の水がデバイスの操作中に酸化又は還元される傾向がなお若干存在しており
望ましくないpH変化につながる。従って、本発明のジペプチド緩衝剤は電気化
学的に非反応性である材料から成る電極を使用するそれら電気輸送デバイスにお
いて特に有効性を有するが、本発明の緩衝剤は電気化学的に反応性の材料から成
る電極を使用するそれら電気輸送デバイスにおいてさえなお有用性を見いだすこ
とができる。
【0034】 多数のジペプチドは電気輸送処方物の中での使用に適する特徴を与える。第2
表はplの小さい順に並べたジペプチド緩衝剤の非網羅的列挙を包含する。アミ
ノ酸を5個まで有しアミノ酸:ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸又はグルタ
ミン酸を他のアミノ酸と組み合わせて又は一緒に含有しているジペプチドは特に
本発明に有効である。
【0035】
【表2】
【0036】
【表3】
【0037】
【表4】 pKa A = 酸性pKa pKa B = 塩基性pKa 塩% = ジペプチドの、plに等しいpHを有する水溶液の中での、イオン化
され且つ正味の正及び/又は負の電荷を担持している、しかし、正味中性電荷を
担持するイオン化された種を包含しない、画分。
【0038】 本発明のジペプチド緩衝剤のpH緩衝能(buffering capacity)は、例として、
pH7.5においてGly−Hisを使用することによって説明できる(Gly
−Hisのplは7.55である)。このpHにおいては、分子の正味電荷は本
質的にゼロである(図1参照)。plにおいては、3つの種が共存する。分子の
大半(70%)は結果として正味電荷をゼロにする一方が正そして他方が負であ
る2つの内部電荷を担持する中性種からなる。残り(30%)は正帯電種(1〜
2+、正味電荷=+1)と負帯電種(−1)の塩形態からなる;図2参照。この
塩の存在はGly−His溶液のそれのplにおける溶液の導電率を測定するこ
とによって証明できる(第1表)。溶液には正味の正又は負の電荷を与える種が
小さな割合で存在するが、これら帯電種のイオン輸送は3つの種の間の電荷平衡
によって最小である(即ち、電界の中で泳動する正電荷は殆ど直ちにその中性形
態に転じモーメンタムを失うか又はそれの負形態に転じ逆戻りに泳動するであろ
う)。同じ電荷平衡の原理によって、帯電粒子の消耗は中性形態からその帯電種
への解離によって直ちに埋め合わされるであろう、それによって、長期pH安定
性を確実にする貯蔵部が提供される。加えて、中性種の電気浸透によって分子の
損失が起こっても、これは何らpH変化を生じないであろう。
【0039】 ジペプチドのそれの等電pHでの又はその近くでのpH緩衝能は、第3表に示
されている通り、同じ又はそれより高いイオン強度での燐酸塩又は3−[N−モ ルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)のような従来緩衝剤によって観察さ れたpH安定性の欠如とははっきり違っている。燐酸塩(三塩基性酸:2.12
、7.2及び12.32のpKa)及びMOPS(両性イオン:<1及び7.2
のpKa)の存在下で観察されたpHの低下は、これら緩衝剤がそれらのpKa
に近いpHで使用されている事実によって説明することができる。pH7におけ
る燐酸及びMOPSの正味電荷はそれぞれ−1/5及び−0.5である(図3参
照)。燐酸については、半分の分子は−2価を有し、そしてもう半分は−1価を
有する(図4参照)。MOPSについては、半分の分子は−1価を有し、そして
後の半分は一方が正そして他方が負である2つの内部電荷を担持する中性形態の
分子である(図4参照)。電界中では、これら負の種はそれらと組み合わされる
正の対イオン(counter ion)の反対の方向に動く。この泳動は貯蔵部の中の帯電 種の消耗と中性種の蓄積をもたらし結果としてpH降下を生じるであろう。その
plにおいて、MOPS(pl=4)は全く緩衝能を呈さず、そしてこのpHに
おけるMOPS溶液は非導電性である。
【0040】 図6及び図7は、どちらも5.2のplを有する2種のジペプチド(Glu−
His及びHis−Glu)についての電荷分布の例を与える。このplにおい
て、正味電荷を与える種(それらは導電性を確実にする)はそれぞれ、分子の約
5%及び15%を表す。ジペプチド緩衝剤の選択は薬物化合物と、処方物の必要
なレベルのpH制御と導電性に依存して、ケース‐バイ‐ケースであろう。例え
ば、フェンタニルのような非ペプチド性薬物をもってすると、十分な導電性を与
える高濃度で薬物自体が存在するので、そして薬物の電荷が0〜7のpH範囲で
は一定であるので、緩衝剤の導電性と厳正なpH制御は必須ではない。この薬物
のためには、緩衝剤Glu−Hisが好ましい選択である。この緩衝剤のplは
5.2であり(このpHは薬物の溶解性を確実にする)、そして緩衝剤の導電率
は最小である。大抵のポリペプチド及びタンパク質薬物例えばゴセレリンをもっ
てするような、より厳正なpH制御とより高い導電性が要求される場合には、緩
衝剤His−Gluは賢明な選択である。この緩衝剤のplは5.2であり(こ
のpHはゴセレリンが最適電荷を有することを確実にする)、そして緩衝剤の約
15%はplにおいて帯電しており、処方物の良好な導電性を確実にする。
【0041】 電気輸送ドナー(即ち、薬物含有)貯蔵部処方物を緩衝処理するのに使用され
るとき、本発明は治療剤(即ち、薬物)の多数のカテゴリーに有効であり、そし
て本発明はそれらによって制限されない。本発明は水性のポリペプチド及びタン
パク質薬物処方物を緩衝処理するのに特に有用性を有する、何故ならば、これら
薬物はドナー貯蔵部処方物の中に典型的に低濃度で存在するからであり、競合イ
オンによって起こる有害な効果、即ち、処方物の導電性の低下、経皮薬物フラッ
クスの低下、処方物pHのドリフト、及び局所皮膚刺激、がもっと厳しくなるよ
うである。かかるタンパク質及びポリペプチド薬物は、真核性の、原核性の、及
びウイルス性の源に由来するものばかりでなく、合成ポリペプチド薬物も包含す
る。かかるポリペプチド薬物は、限定されるものではないが、抗生物質及び抗ウ
イルス剤であるポリペプチド薬物、抗悪性腫瘍薬、免疫調節薬、ポリペプチドホ
ルモン例えばインスリン、プロインスリン、成長ホルモン、GHRH、LHRH
、EGF、ソマトスタチン、SNX−111、BNP、インスリノトロピン(ins
ulinotropin)、ANP、及びグリコプロテインホルモンたとえばFSH、LH、
PTHおよびhCGを包含する。
【0042】 本方法をもって使用するためのタンパク質薬物の例はあらゆる商業的に入手可
能なインスリン、例えば、インスリン亜鉛の中性の溶液又は懸濁液として配合さ
れた、MO州セントルイス在シグマ(Sigma)からの組換えヒトインスリン、を包 含する。かかるインスリン製剤はヘキサマー当たり最低2個の結合亜鉛イオンを
含有し、そして約0.2〜約3.0mM(1mg/mL〜18mg/mL)のイ
ンスリン濃度を有する。しかしながら、もっと高い濃度、約17mMまで、のイ
ンスリンを含有するインスリン製剤もここでの使用を見いだすであろう。
【0043】 薬物とジペプチド緩衝剤は水溶液中に存在する、何故ならば、水はその優れた
生体適合性によって経皮電気輸送薬物送達のためには断然に最も好ましい液体溶
媒であるからである。水に加えて、他の製剤上許容できる賦形剤例えばデキスト
ロース、グリセロール、エタノール等が存在してもよい。投与されるべき製剤組
成物は望むならば、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤又は乳化剤、保存剤、
イオン−結合剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミン酢酸ナリウム、シトリエタノールアミンオレエート等、を含
有してもよい。適する賦形剤及び添加剤の選択は主として送達される薬物によっ
て決まる。薬物処方物についての議論に関しては、例えばレミントン(Remington
)著のザ サイエンス アンド プラクチス オズ ファーマシイ(The Science
and Practice of Pharmacy)、マック パブリッシング カンパニー(Mack Publi
shing Company)(ペンシルバニア州イーストン)、第19版、1995年、を参
照。タンパク質薬物処方物のためには、かかる賦形剤は、限定されるものではな
いが、メチルパラビンやフェノール(m−クレゾール)のような保存剤;グリセ
ロール又は塩等のような等張剤、限定されるものではないが、NaCl(一般的
に、約1〜約100mMのNaClの濃度で)を包含する;等、を包含する。イ
ンスリン処方物についての議論に関しては、例えばジェイ.ブランジ(Brange, J
.)著の、スタビリティ オブ インスリン(Stability of Insulin)(クルーワー
アカデミック パブリッシャーズ(Kluwer Academic Publishers));ジェイ.
ブランジ著の、ガレニックス オブ インスリン、ザ フィジコケミカル アン
ド ファーマコイティカル アスペクツ オブ インスリン アンド インスリ
ン プレパレーションズ(Galenics of Insulin, The Physico-Chemical and Pha
rmaceutical Aspects of Insulin and Insulin Preparations)(スプリンガー‐
ベルラーグ(Springer-Verlag));及びレミントン(Remington)著、ザ サイエン ス アンド プラクチス オズ ファーマシイ(The Science and Practice of P
harmacy)、マック パブリッシング カンパニー(Mack Publishing Company) (ペンシルバニア州イーストン)、第19版、1995年、を参照。
【0044】 ジペプチド緩衝剤をもった所期の薬品処方物が製造されると、それは幾つかの
経皮電気輸送薬物送達システムのいずれによっても使用することができ、そして
使用はいずれか一つの具体的電気輸送システムに限定されない。電気輸送薬物送
達システムの例は、例えはマイアズ(Myers)等の米国特許第5,312,326 号、テーウス(Theeuwes)等の米国特許第5,080,646号、ジオリ(Gyory) 等の米国特許第5,387,189号及びジオリ(Gyory)等の米国特許第5,1 69,383号に記載されている。
【0045】 図8は本方法との組合せで使用されてもよい代表的な電気輸送送達デバイスを
図解している。デバイス10は上方ハウジング16、回路板アセンブリー18、
下方ハウジング20、陽極電極22、陰極電極24、陽極貯蔵部26、陰極貯蔵
部28、及び皮膚適合性接着剤30を含む。送達されるべき薬物がカチオン性で
ある場合には、陽極貯蔵部26がドナー貯蔵部で、そして陰極貯蔵部28が対向
貯蔵部であろう。逆に、送達されるべき薬物がアニオン性である場合には、陰極
貯蔵部26がドナー貯蔵部で、そして陽極貯蔵部28が対向貯蔵部であろう。
【0046】 上方ハウジング16は患者の皮膚の上にデバイス10を保持するのを助ける横
翼15を有する。上方ハウジング16は好ましくは射出成形可能なエラストマー
(例えば、エチレンビニルアセテート)から構成される。印刷回路板アセンブリ
ー18は集積回路19を別個の部品40及び電池32と接続して含む。回路板ア
センブリー18は開口13a及び13bを通る支柱(図2に示されていない)に
よってハウジング16に取り付けられ、支柱の端部は回路板アセンブリー18を
ハウジング16に熱固定するために加熱/溶融される。下方ハウジング20は接
着剤30の手段によって上方ハウジング16に取り付けられ、接着剤30の上面
34は下方ハウジング20と翼15の底面を含む上方ハウジング16との両方に
接着される。
【0047】 回路板アセンブリー18の裏側に(一部分)示されているのはボタン電池32
である。他のタイプの電池がデバイス10を賦勢するのに使用されてもよい。
【0048】 デバイス10は一般的に、電池32、電子回路19、40、電極22、24、
及び薬物/化学物質貯蔵部26、28から構成され、それらは全て自蔵ユニット
の中に統合されている。回路板アセンブリー18のアットプット(図2には示さ
れていない)は下方ハウジング20に形成されたくぼみ25、25′の中の開口
23、23′を通って、導電性接着剤ストリップ42、42′の手段によって電
極24及び22と電気的に接続される。電極22および24は転じて薬物貯蔵部
26及び28の上面44、44′と直接に機械的かつ電気的に接触している。薬
物貯蔵部26、28の底面46、46′は接着剤30の中の開口29、29′を
通して患者の皮膚に接する。
【0049】 デバイス10は場合によっては、患者が電気輸送により薬物の用量を自動投与
するのを可能にさせる特徴を有している。押しボタン式スイッチ12を押すと、
回路板アセンブリー18の電気回路によって、予め定められたDC電流が電極/
貯蔵部22、26及び24、28に予め定められた長さの送達時間の間送り出さ
れる。押すボタン式スイッチ12はデバイス10の上面に便利なように配置され
ており、そして衣類を通して容易に始動される。デバイスを薬物送達のために始
動させるのには短時間例えば3秒以内での押しボタン式スイッチ12の2重押し
が好ましく使用され、それによってデバイス10の不注意な始動の機会を少なく
する。好ましくは、デバイスは薬物送達インターバルの始動の可視的及び/又は
可聴的確認を、点灯されるLED及び/又は例えば「ビーパー(beeper)」からの
可聴音信号によって、使用者に伝える。薬物は予め定められた送達時間にわたっ
て電気輸送によって患者の例えば腕の皮膚を通して送達される。
【0050】 陽極電極22は好ましくは銀から構成され、そして陰極電極24は好ましくは
塩化銀から構成される。貯蔵部26及び28は両方とも好ましくはポリマーヒド
ロゲル材料から構成される。電極22、24と、貯蔵部26、28は、下方ハウ
ジング20の中のくぼみ25′、25の内部に保持される。
【0051】 押しボタンスイッチ12、回路板アセンブリー18の上の電気回路、及び電池
32は、上方ハウジング16と下方ハウジング20の間に接着的に「封止」され
る。上方ハウジング16は好ましくはゴム又はその他弾性材料から構成される。
下方ハウジング20は好ましくは、くぼみ25、25′をつくる成形と開口23
、23′をつくるカットが容易であるプラスチック又は弾性シート材料(例えば
ポリエチレン)から構成される。集成されたデバイス10は好ましくは、耐水性
であり(例えば、スプラッシプルーフ(splash proof))、そして最も好ましくは
防水性である。そのシステムは身体に容易に順応する薄い形を成しており、それ
によって、着用部位における及びそのまわりの運動の自由を可能にする。貯蔵部
26と28はデバイス10の皮膚接触部位に配置されており、そして通常の取扱
及び使用の間の突発的電気的短絡を防ぐのに十分に分離されている。
【0052】 デバイス10は上側34と身体に接する側36とを有する周辺接着剤30の手
段によって患者の体表面(たとえば、皮膚)に接着する。接着側36はデバイス
10が通常の使用者の活動中に身体の上のあるべき場所にとどまりそれでいて予
め定められた(例えば、24時間の)着用時間の後には無理のない取り外しを可
能にすることを確実にする接着特性を有する。上側の接着側34は下方ハウジン
グ20に接着しそして下方ハウジング20を上方ハウジング16に付着した状態
に保つ。
【0053】 貯蔵部26及び28は一般に、ゲルマトリックスを貯蔵部26及び28の少な
くとも一方の中に均一に分散された薬物溶液と共に含む。おおよそ1×10-4
〜1.0M又はそれ以上の範囲の薬物濃度を使用することができ、その範囲の下
方部分の薬物濃度が好ましい。ゲルマトリックス用に適するポリマーは本質的に
いずれの非イオン性の合成及び/又は天然のポリマー材料を含んでもよい。有効
薬剤が極性である及び/又はイオン化可能である場合には、薬剤の溶解度を高め
るように、極性の性質が好まれる。場合によっては、ゲルマトリックスは水膨潤
性であろう。適する合成ポリマーの例は、限定されるものではないが、ポリ(ア
クリルアミド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(2−ヒド
ロキシプロピルアクリレート)、ポリ(N−ビニル−2−ピロリドン)、ポリ(
n−メチロールアクリルアミド)、ポリ(ジアセトンアクリルアミド)、ポリ(
2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ビニルアルコール)及びポリ(
アリルアルコール)を包含する。ヒドロキシル官能性縮合ポリマー(即ち、ポリ
エステル、ポリカーボネート、ポリウレタン)も適する合成の極性ポリマーの例
である。ゲルマトリックスとして使用するのに適する天然の極性ポリマー(又は
その誘導体)は、セルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、セルロース
及びヒドロキシル化セルロース、メチルセルロース及びヒドロキシル化メチルセ
ルロース、ガム例えばグアー(guar)、ローカスト(Locust)、カラヤ(karaya)、キ
サンタン、ゼラチン、及びそれらの誘導体によって例示される。また、イオン性
ポリマーは、利用可能な対イオンが薬物イオンであるか又は有効薬剤とは反対に
帯電されている他のイオンであることを条件に、マトリックスに使用できる。
【0054】 従って、本発明の薬物/ジペプチドの処方物は薬物貯蔵部例えば今説明したば
かりのゲルマトリックスの中に組み入れられ、そして上記例示の通り電気輸送薬
物送達システムを使用して患者に投与される。薬物溶液の組み入れは多数のいず
れのやり方によっても、即ち、その溶液を貯蔵部マトリックスの中に吸収させる
ことによって、又はヒドロゲル形成に先立って薬物溶液をマトリックス材料と混
ぜ合わせることによって、又はその他によって、行うことができる。
【0055】 場合によっては、皮膚の最も外側の層はそれを通しての電気輸送送達に先立っ
てマイクロブレードアレイ(microblade array)によって穿刺されてもよい。ポリ
ペプチドやタンパク質のような高い分子量の薬物を経皮送達するときには、角質
層の機械的カッティング/穿刺は有益である。皮膚の予備処理のための又は経皮
的電気輸送薬物送達デバイスの組み込まれた特徴としてのマイクロブレードアレ
イの例はリー(Lee)等の米国特許第5,250,023号、コルミール(Cormier)
等のWO97/48440;及びテーウス(Theeuwes)等のWO98/28037
の中に開示されている。
【0056】 本発明をその好ましい特定の態様と組み合わせて記載してきたが、上記説明お
よび下記実施例は本発明を例証するものであり本発明の範囲を制限するものでな
いことが理解されるはずである。本発明の範囲内の他の特徴、利点及び変更が当
業者には明らかになるであろう。
【0057】 実施例1 6.75のpHを有する12.5mMの緩衝液をつくるために、十分な量の、
BACHEMバイオサイエンス(Bioscience)からのHis−Glyを蒸留水に加
えた。ブレサゲン(BresaGen)から得たヒト成長ホルモン(hGH)処方物は成長
ホルモンとマンニトールとグリシンを1:5:1(w/w)の割合で含有してい
た。元のhGH処方物を精製(マンニトールとグリシンを除くために、12.5
mMのHis−Gly緩衝剤に対して透析濾過)し、そしてhGH濃度は限外濾
過によって約20mg/mLに調節された。
【0058】 得られたhGHストック溶液の250μLのアリコートは、ゲル化剤として5
mg(2%)のヒドロキシエチルセルロース(HEC)を各々含有しているエッ
ペンドルフ(Eppendorf)管の中に入れ、そしてこれらサンプルを注意深く混合し た。ゲル化後、これらサンプルを体温での安定性について試験した。サンプルを
20℃(即ち、皮膚温度)に温め、そして0時間、1時間、2時間、3時間、4
時間、5時間及び6時間で検定してゲルの中にもとのまま残っているhGHのパ
ーセントを求めた。ゲルからのhGHはゲルを25mLのHis−Gly緩衝剤
の中に溶解することによって抽出された。全てのhGHサンプルを、逆相高性能
液体クロマトグラフィー(RP)、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(
SEC)、及びイオン交換高性能液体クロマトグラフィー(IE)によって分析
して、残っているもとのままのhGHの割合を求めた(図9の%LS)。残って
いるhGHのパーセントはhGHの濃度(3種類の高性能液体クロマトグラフィ
ーの方法の一つを使用して求めたときの)を測定しそしてそれを初期のhGH濃
度で割ることによって算出した。His−Glyで緩衝処理されたhGHの安定
性試験の結果は図9に示されている。
【0059】 これら方法によって分析したとき、32℃で貯蔵されたhGHゲル処方物の中
では、崩壊によるタンパク質の有意な損失は観察されなかった。特別の崩壊生成
物は発見されなかった。
【0060】 比較として、His−Glyの代わりにヒスチジン緩衝剤で置き換えたこと以
外は上記のものと同じ条件下でhGH安定性試験を実施した。ヒスチジン安定性
試験の結果は図10に示されている。図10はたった6時間後には、Hisで緩
衝処理されたhGHの約50%しかもとのままで残っていなかったことを示して
おり、他方、His−Gly緩衝剤を使用するとhGHの約80%がもとのまま
残っていた。図9と図10を比較することによって明らかに示される通り、ヒス
チジン緩衝剤をHis−Gly緩衝剤で置き換えると、ヒト成長ホルモン処方物
の安定性がかなり改良された。
【0061】 実施例2 注文製造した電気輸送システムを使用してインビボのイオン泳動実験を行った
。陽極区画は指定濃度の緩衝剤の水溶液と3%のゲル化剤ヒドロキシエチルセル
ロース(HEC)を含有している皮膚接触ゲルを含んでいた。この処方物はシブ
ロン(Sybron)イオン交換膜によって陽極電極から隔離された。0.15Mの塩化
ナトリウム(それは塩素原として作用した)を含有するゲルを陽極とイオン交換
膜の間に置いた。代替の陽極区画は、指定濃度の緩衝剤の水溶液と3%のHEC
と更に10%の塩素原コレスチラミンを含有している皮膚接触ゲルを含んでいた
。陰極区画は指定濃度の緩衝剤の水溶液と3%のHECを含有している皮膚接触
ゲルを含んでいた。この処方物はナフィオン(Nafion)イオン交換膜によって陰極
電極から隔離された。0.15Mの塩化ナトリウムを含有するゲルを陰極とイオ
ン交換膜の間に置いた。
【0062】 これらシステムは銀箔陽極と塩化銀陰極を有していた。貯蔵部ゲル(即ち、陽
極及び陰極の皮膚接触ゲル、どららも)のサイズは約350μLであり、そして
約2cm2の皮膚接触表面積を有していた。電極は0.1mA/cm2の一定レベ
ルの電流を供給するDC電源に接続された。
【0063】 ヘアレスのモルモットでインビボ実験を行った。試験された各条件につき3体
の動物を使用した。電気輸送システムは動物の脇腹に適用された、また、そこか
ら除去された。2つの貯蔵部は一般に約5cm離されていた。システムの適用に
先立って、適用部位を水で拭いた。ゲルのpHはシステムの適用前と除去後にH
ORIBA小型pHメーター(カルディ(Cardy))を使用して測定した。
【0064】 第3表はGly−His及びHis−Gluがそれらのplにおいて数時間に
わたって陽極電気輸送処方物のpH制御を確実にし得たことを示している。これ
は同じ又はより高いイオン強度における燐酸塩やMOPSのような緩衝剤によっ
て観察された安定性の欠如とは対照的である。
【0065】 第4表はGly−His及びHis−Gluがそれらのplにおいて少なくと
も5時間にわたって陰極電気輸送処方物のpH制御を確実し得たことを示してい
る。これは同じ又はより高いイオン強度における燐酸塩やMOPSのような緩衝
剤によって観察された安定性の欠如とは対照的である。
【0066】 第5表はGly−His及びHis−Gluがそれらのplでは24時間にわ
たって陽極及び陰極電気輸送処方物のpH制御を確実にし得たことを示す。
【0067】
【表5】
【0068】
【表6】
【0069】
【表7】
【0070】 実施例3 ヘアレスのモルモットにおいて、放射性標識された合成のデカペプチド(DE
CAD)の経皮送達に対するpH7.5(pl)での両性イオン性緩衝剤Gly
−Hisの効果を評価した。このモデルのポリペプチド薬物はD−アミノ酸から
構成されており、そして変化せずに尿に排泄される。pH7.5におけるDEA
CDの正味電荷は約+1.8である。
【0071】 この試験に用いた電気輸送システムは銀箔陽極と塩化銀陰極を有していた。陽
極及び陰極の貯蔵部ゲルは各々、約350mLの容積と、約2cm2の皮膚接触 表面積を有していた。電極は0.100mA/cm2の一定レベルの電流を供給 するDC電源に接続された。陽極貯蔵部は、指定濃度の緩衝剤とDECADの水
溶液及び3%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)更には10%のコレスチ
ラミンも含有している皮膚接触ゲルを含んでいた。コレスチラミンからの塩源の
中の高分子量樹脂は、動物への送達をDECADと競う易動性陽イオンを導入す
ることなしに塩化物イオンをドナー溶液の中に提供する。コレスチラミン樹脂か
らの塩化物イオンは銀箔陽極の電気化学的酸化によって生成される全ての銀イオ
ンと反応するために提供され、それによって、銀カチオン(多分、DECADカ
チオンと競合するような)をドナー溶液から除く。陰極貯蔵部はHECゲルの中
に塩化ナトリウムの0.15Mの水溶液を含有していた。
【0072】 ヘアレスのモルモットでインビボ実験を行った。試験された各条件につき3体
の動物を使用した。電気輸送システムは動物の脇腹に適用され、また、そこから
除去された。2つの貯蔵部は一般に約5cm離されていた。システムの適用に先
立って、適用部位を水で拭いた。5時間の送達時間にわたる流量は48時間にわ
たって排泄された尿の放射性含量を分析することによって推測した。ドナー貯蔵
部ゲルpHはシステムの適用前と除去後にHORIBA小型pHメーター(カル
ディ(Cardy))を使用して測定した。
【0073】 250mMまでの濃度においては、Gly−Hisは図11の中に示されてい
るようにDECADポリペプチドの流量を有意に低下させなかった。第6表は試
験した全ての実験条件においてジペプチドGly−HisがpH制御を確実にし
得たことを示している。
【0074】
【表8】
【0075】 実施例4 ヘアレスのモルモットへの電気輸送中の、小さな分子量の薬物様化合物を含有
する処方物のpH安定性に対する両性イオン性緩衝剤Gly−His及びHis
−Gluの効果を試験した。臭化トリメチルアンモニウム(TMAB)をアニオ
ン性モデル薬物として使用し、そしてメタン硫酸ナトリウム(SMS)をモデル
のカチオン性薬物として使用した。
【0076】 試験に使用した電気輸送システムは銀箔陽極と塩化銀陰極を有していた。陽極
及び陰極の貯蔵部ゲルは各々、約350μLの容積と約2cm2の皮膚接触表面 積を有していた。電極は0.100mA/cm2の一定レベルの電流を供給する DC電源に接続された。陽極電極アセンブリーは、66mMのHis−Glu又
は45mMのGly−Hisと50mMにおけるTMABの水溶液および3%の
HECを含有している皮膚接触ゲルを含んだ。この処方物はシブロン(Sybron)イ
オン交換膜によって銀陽極から隔離された。0.15Mの塩化ナトリウム(それ
は塩素原として作用した)を含有するゲルを銀陽極とイオン交換膜の間に置いた
。陰極電極アセンブリーは、66mMのHis−Glu又は45mMのGly−
Hisと50mMのSMSの水溶液及び3%のHECを含有している皮膚接触ゲ
ルを含んだ。この陰極ゲル貯蔵部はナフィオン(Nafion)イオン交換膜によって塩
化銀陰極から隔離された。0.15Mの塩化ナトリウムを含有するゲルを陰極と
イオン交換膜の間に置いた。皮膚接触ゲルのイオン強度は60mMであった。
【0077】 ヘアレスのモルモットでインビボ実験を行った。試験された各条件につき2体
の動物を使用した。電気輸送システムは動物の背中に適用され、また、そこから
除去された。2つの貯蔵部は一般に約5cm離されていた。システムの適用に先
立って、適用部位を70%イソプロピルアルコールのワイプで拭いた。ドナー貯
蔵部ゲルpHはシステムの適用前と除去後にHORIBA小型pHメーター(カ
ルディ(Cardy))を使用して測定した。
【0078】 第7表は試験した全ての実験条件においてジペプチドGly−HisがpH制
御を確実にし得たことを示している。
【0079】
【表9】
【0080】 本発明の好ましい態様をかなり詳細に記載したけれども、特許請求の範囲に規
定されている通りの本発明の思想及び範囲を逸脱することなしに自明の変更が可
能であることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 ジペプチド緩衝剤Gly−Hisについての、イオン電荷‐対‐pHを示すグ
ラフである。
【図2】 ジペプチド緩衝剤Gly−Hisについての、帯電イオン種分布‐対‐pHを
示すグラフである。
【図3】 2つの従来緩衝剤についての、イオン電荷‐対‐pHを示すグラフである。
【図4】 従来緩衝剤、燐酸についての、帯電イオン種分布‐対‐pHを示すグラフであ
る。
【図5】 従来緩衝剤、3−[N−モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)について
の、帯電イオン種分布‐対‐pHのグラフである。
【図6】 ジペプチド緩衝剤Glu−Hisについての、帯電イオン種分布‐対‐pHの
グラフである。
【図7】 ジペプチド緩衝剤His−Gluについての、帯電イオン種分布‐対‐pHの
グラフである。
【図8】 本発明をもって使用することができる代表的な電気輸送薬物送達デバイスの分
解図である。
【図9】 ジペプチド緩衝剤Gly−Hisを使用しての、ヒト成長ホルモン崩壊‐対‐
時間のグラフである。
【図10】 非ジペプチド緩衝剤Hisを使用しての、ヒト成長ホルモン崩壊‐対‐時間の
グラフである。
【図11】 Gly−Hisの様々な濃度における、モデル デカペプチドの経皮流量のグ
ラフである。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成11年11月11日(1999.11.11)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG, KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,L U,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO ,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG, SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,U G,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 センデルベック、サラ、リー アメリカ合衆国 カリフォルニア、パロ アルト、 ラグナ アベニュー 3505 (72)発明者 マッチニック、アンナ アメリカ合衆国 カリフォルニア、ベルモ ント、 ウィンディング ウェイ 1542 Fターム(参考) 4C076 AA99 BB31 CC30 DD38 DD51 EE32 EE41 FF36 FF63 FF68

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 薬物又は電解質とジペプチド緩衝剤の水溶液を含み、ジペプ
    チド緩衝剤は2〜5個のアミノ酸のポリペプチド鎖を含み且つジペプチドがそこ
    では正味電荷を担持しないところの等電pHを有し、ジペプチドは約3.5pH
    単位より大きく離れていない少なくとも2つのpKaを有し、溶液は等電pHか
    ら約1.0pH単位以内にあるpHを有する、経皮電気輸送送達用の処方物。
  2. 【請求項2】 ジペプチドの等電pHが約3〜10の間にある、請求項1の
    処方物。
  3. 【請求項3】 ジペプチドが少なくとも10mMの濃度で溶液中に存在する
    、請求項1の処方物。
  4. 【請求項4】 ジペプチドが、His、Tyr、Arg、Cys、Lys、
    Asp及びGluからなる群から選ばれた少なくとも一つのアミノ酸を包含する
    、請求項1の処方物。
  5. 【請求項5】 ジペプチドがHisを包含する、請求項1の処方物。
  6. 【請求項6】 ジペプチドがGly−Hisである、請求項1の処方物。
  7. 【請求項7】 ジペプチドが、Asp−Asp、Gly−Asp、Asp−
    His、Glu−His、His−Glu、His−Asp、Glu−Arg、
    Glu−Lys、Arg−Glu、Lys−Glu、Arg−Asp、Lys−
    Asp、His−Gly、His−Ala、His−Asn、His−シトルリ
    ン、His−Gln、His−ヒドロキシプロリン、His−イソロイシン、H
    is−Leu、His−Met、His−Phe、His−Pro、His−S
    er、His−Thr、His−Trp、His−Tyr、His−Val、A
    sn−His、Thr−His、Try−His、Gin−His、Phe−H
    is、Ser−His、シトルリン−His、Trp−His、Met−His
    、Val−His、His−His、イソロイシン−His、ヒドロキシプロリ
    ン−His、Leu−His、Ala−His、Gly−His、β−アラニル
    ヒスチジン、Pro−His、カルノシン、アンセリン、Tyr−Arg、ヒド
    ロキシリシン−His、His−ヒドロキシリシン、オルニチン−His、Hi
    s−Lys、His−オルニチン及びLys−Hisからなる群から選ばれる、
    請求項1の処方物。
  8. 【請求項8】 薬物がポリペプチド又はタンパク質を含む、請求項1の処方
    物。
  9. 【請求項9】 請求項1の処方物を含有する貯蔵部(26、28)を有する
    経皮電気輸送薬物送達デバイス(10)。
  10. 【請求項10】 請求項1の処方物を含有する薬物含有ドナー貯蔵部(26
    、28)を有する経皮電気輸送薬物送達デバイス(10)。
  11. 【請求項11】 請求項1の処方物を含有する電解質含有対向貯蔵部(26
    、28)を有する経皮電気輸送薬物送達デバイス(10)。
  12. 【請求項12】 経皮電気輸送送達用に使用される薬物又は電解質の水溶液
    を緩衝処理する方法であり、この溶液を、2〜5個のアミノ酸の鎖を含み且つジ
    ペプチドがそこでは正味電荷を担持しないところの等電pHを有するジペプチド
    によって、緩衝処理することを含み、ジペプチドは約3.5pH単位より大きく
    離れていない少なくとも2つのpKaを有し、前記溶液は等電pHから約1.0
    pH単位以内にあるpHを有する、前記方法。
  13. 【請求項13】 ジペプチドの等電pHが約3〜10の間にある請求項12
    の方法。
  14. 【請求項14】 ジペプチドが少なくとも10mMの濃度で溶液中に存在す
    る、請求項12の方法。
  15. 【請求項15】 ジペプチドが、His、Tyr、Arg、Cys、Lys
    、Asp及びGluからなる群から選ばれた一つ又はそれ以上のアミノ酸を含有
    する、請求項12の方法。
  16. 【請求項16】 ジペプチドがHisを含有する、請求項12の方法。
  17. 【請求項17】 ジペプチドがGly−Hisである請求項12の方法。
  18. 【請求項18】 ジペプチドが、Asp−Asp、Gly−Asp、Asp
    −His、Glu−His、His−Glu、His−Asp、Glu−Arg
    、Glu−Lys、Arg−Glu、Lys−Glu、Arg−Asp、Lys
    −Asp、His−Gly、His−Ala、His−Asn、His−シトル
    リン、His−Gln、His−ヒドロキシプロリン、His−イソロイシン、
    His−Leu、His−Met、His−Phe、His−Pro、His−
    Ser、His−Thr、His−Trp、His−Tyr、His−Val、
    Asn−His、Thr−His、Try−His、Gin−His、Phe−
    His、Ser−His、シトルリン−His、Trp−His、Met−Hi
    s、Val−His、His−His、イソロイシン−His、ヒドロキシプロ
    リン−His、Leu−His、Ala−His、Gly−His、β−アラニ
    ルヒスチジン、Pro−His、カルノシン、アンセリン、Tyr−Arg、ヒ
    ドロキシリシン−His、His−ヒドロキシリシン、オルニチン−His、H
    is−Lys、His−オルニチン及びLys−Hisからなる群から選ばれる
    、請求項12の方法。
  19. 【請求項19】 薬物がポリペプチド又はタンパク質を含む、請求項12の
    方法。
  20. 【請求項20】 溶液が経皮電気輸送薬物送達デバイスの貯蔵部の中に含有
    される、請求項12の方法。
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