DE69633733T2

DE69633733T2 - Iontophoretische vorrichtung und entsprechendes verfahren zur steuerung des stromes

Info

Publication number: DE69633733T2
Application number: DE69633733T
Authority: DE
Inventors: Kenji C/O Tskuuba Laboratory Mori; Katsuhiro C/O Tsukuba Laboratory Nakamura; Naruhito C/O Tsukuba Laboratory Higo; Noriyuki C/O Tsukuba Laboratory Kuzumaki
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-08-31
Filing date: 1996-08-12
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: EP0847775A4; KR100281171B1; EP0847775B1; DE69633733D1; CA2229872C; KR19990028368A; EP0847775A1; CA2229872A1; US6141582A; WO1997007853A1; AU696832B2; AU6669996A

Description

Gebiet der Technik
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Iontophoresesystem zum Einführen eines Medikamentes in den lebenden Körper durch Inkontaktsetzen von mit dem Medikament versehenen Elektroden mit Haut oder Schleimhaut, um elektrischen Strom zwischen die Elektroden anzulegen.
Hintergrund der Technik
Kürzlich sind Studien über Iontophorese durchgeführt worden, die eine elektrische Antriebskraft verwendet, um die Absorption von Medikamenten zu erhöhen, die über die Haut oder Schleimhaut in den lebenden Körper eingeführt worden sind. Die Iontophorese ist ein Vorgang, der die Schritte aufweist zum Anlegen einer eine Elektrode aufweisende Donoreinrichtung mit einer Medikamentenhalteschicht und einer mit der Donoreinrichtung gepaarte und eine medikamentenfreie Elektrode an der Haut oder Schleimhaut aufweisende Referenzeinrichtung, und Anlegen eines elektrischen Stroms über die beiden Elektroden, wobei eine dieser eine Anode und die andere eine Kathode bildet, um so die Absorption von dem Medikament in den lebenden Körper zu fördern.
Im Gegensatz zu der als eine allgemeine Medikamentenverabreichungsmethode bekannte oralen Verabreichung, ist die Iontophorese dadurch gekennzeichnet, dass es leicht sein kann, ein Medikament zu verabreichen, die Konzentration des Medikaments in dem Blut aufrechtzuerhalten und irgendwelche Nebenwirkungen des Medikamentes auf die digestiven Organe zu vermeiden, und mit der Donereinrichtung, einer Referenzeinrichtung und einer Stromtrageeinrichtung zum Energieversorgen dieser Vorrichtungen versehene Iontophoresesysteme sind eingehend untersucht und entwickelt worden.
Die Beziehung zwischen dem Wert eines gelieferten elektrischen Stroms und einer Dosis zu der Zeit, zu der eine das konventionelle Iontophoresesystem verwendende Medikamentenverabreichung stattfindet, wird nun unter Bezugnahme auf 12 beschrieben.
12 zeigt einen äquivalenten Schaltkreis zum elektrischen Identifizieren der Haut, wobei R1 einen ohmschen Widerstand, R2 einen Polarisationswiderstand und C eine Polarisationskapazität bezeichnet.
Wenn ein Pulswellenformen aufweisender Gleichstrom oder Spannung/Strom zwischen die Donor- und Referenzeinrichtung angelegt wird, um die Haut mit Energie zu versorgen, wird dem elektrischen Strom ermöglicht den ohmschen Widerstand R1 und Polarisationswiderstand R2 zu passieren, und zur gleichen Zeit wird eine elektrische Ladung in der Polarisationskapazität C akkumuliert. Wenn die elektrische Ladung eines vorbestimmten Umfangs an Elektrizität in der Polarisationskapazität C akkumuliert ist, wird der Überwiegende Teil der elektrischen Ströme den ohmschen Widerstand R1 durchfließen, und ein elektrischer Strom durch die Haut fließen, der einen Wert aufweist, der im wesentlichen gleich dem des zwischen die Doner- und Referenzeinrichtung angelegten Stroms ist. Da der in der Haut vorliegende Stromwert und der an die Haut gelieferte Medikamentenumfang (hier nachbezeichnet als "Medikamentenlieferungsumfang") direkt proportional zueinander sind, kann zu dieser Zeit der Medikamentenlieferungsumfang auf einige Grad basierend auf dem elektrischen Wert vorhergesagt werden.
Jedoch kann mit dem Vorgang zum Anlegen eines Gleichstroms oder Pulswellenform Spannung/Strom ein vollständiges Laden der Polarisationskapazität C bewirken, das die ganzen elektrischen Ströme sich auf den ohmschen Widerstandswert R1 konzentrieren, um eine elektrische Stimulierung an die Haut oder Schleimhaut zu geben, wodurch nicht jeder gelieferte Stromwert auf einen höheren Pegel erhöht werden kann, mit der nachfolgenden, der Dosis zugrunde liegenden Beschränkung.
Es würde möglich sein, dass durch ein Anlegen von Pulswellenform Spannung/Strom in der Polarisationskapazität C während des Aufhebens von einem Anlegen von Spannung/Strom akkumulierte elektrische Ladungen mit einem übermäßig verminderten Zeitverhältnis vollständig entladen werden, während der das Anlegen von Spannung/Strom für einen Puls (hier nachbezeichnet als Puls-Duty-Verhältnis) ausgeführt wurde; ein derartiges Verfahren wird die für eine Medikamentenverabreichung erforderliche Zeitdauer verlängern, so dass ein Problem aufgetaucht ist, dass die angewendeten Medikamente nicht effektiv arbeiten können.
In dieser Verbindung sind eine Vielfalt von Studien über die Energieversorgung, Donoreinrichtung und Referenzeinrichtung, ebenso wie das Stromtrageverfahren durchgeführt worden, um soweit wie möglich elektrischen Stimulus zu vermindern, der an die Haut oder Schleimhaut gegeben werden kann, und Medikamente effizient und sanft zu verabreichen.
Zum Beispiel offenbarten die veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen Nr. 2-45461, 3-49589 und 4-1634 ein Pulsdepolaristions-Typ Stromtrageverfahren als ein Stromtrageverfahren, in dem elektrische Ladungen, die die Polarisationskapazität C aufgewiesen hat, aktiv entladen werden können. Derartige Verfahren ordnen innerhalb einer Stromtrageeinrichtung einen einen Kurzschluss zwischen den Donor- und Referenzeinrichtungen in derartiger Weise bildenden Schaltkreis an, so dass in der Polarisationskapazität C akkumulierte elektrische Ladungen während einer Unterbrechung eines Pulsanlegens, die für jeden Puls durchgeführt wurde, aktiv entladen (depolarisiert) werden. Da eine derartige Depolarisation den wie in 12 gezeigten äquivalenten Schaltkreis in einen Status zurücksetzt, in dem keine elektrische Ladung innerhalb der Polarisationskapazität C gespeichert ist, wird bei dem nächsten Anlegen von Pulswellen ein elektrischer Strom den ohmschen Widerstand R1, den Polarisationswiderstand R2 und die Polarisationskapazität C ebenso durchfließen, und dadurch zu der verminderten Chance einer an die Haut oder Schleimhaut gegebenen elektrischen Stimulierung führen.
Dann wird ein Detektionsverfahren für einen Stromwert zum Bestimmen des Medikamentenlieferumfangs in einem konventionellen Pulsdepolarisation-Typ Iontophoresesystem beschrieben werden.
13 beschreibt die Erfassung eines Stroms zum Verwenden in einem konventionellen Konstantstrom gesteuerten Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem.
Bezugnehmend auf 13, bezeichnen A1 und A2 ein Amperemeter zum Messen eines durch den lebenden Körper fließenden Stroms, und SW einen Schalter zum Durchführen der Pulsdepolarisation. Wie durch diese Zeichnung gezeigt, ist das Amperemeter in diesem konventionellen Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem in der als A1 oder A2 gekennzeichneten Position platziert, um einen durch den lebenden Körper zur Zeit eines Pulsanlegens fließenden elektrischen Strom zu messen. Das heißt, der Wert eines Stroms ist eine Summe des durch den ohmschen Widerstand R1 und Polarisationswiderstand R2 fließenden Stromwertes (hiernach bezeichnet als "Ladestromwert"), und des Stromwertes von in der Polarisationskapazität C gespeicherten elektrischen Ladungen, wobei die Summe identisch ist mit einem anzulegenden Stromwert (hiernach bezeichnet als "angewendeter Stromwert"). Somit ist die Steuerung eines Medikamentenlieferumfanges durch die Steuerung eines durch den lebenden Körper fließenden Stromumfangs erreicht, hinsichtlich des im Falle eines Stromes gemessenen angelegten Stromwertes.
Als nächstes wird die Struktur der Donoreinrichtung zum Verwenden in dem konventionellen Iontophoresesystem beschrieben.
14 ist eine Schnittansicht, die die Komponenten einer konventionellen Donoreinrichtung zeigt. In dieser Zeichnung bezeichnet 41 eine Donoreinrichtung, 42 eine Elektrode, 17 eine Medikamentenhalteschicht, und 18 einen Leitungsdraht.
Wie in 14 gezeigt, umfasst die konventionelle Donoreinrichtung 41 die Elektrode 42, die eine dynamische Unterstützung an die Medikamentenhalteschicht 17 leistet und ebenso an die Medikamentenhalteschicht 17 eine Spannung oder Strom anlegt, wobei die Medikamentenschicht 17 durch den Medikamentenhalteteil gebildet wird, der mit einem Medikament imprägniert ist zum Liefern des Medikamentes über eine Elektrode 42 an die an der untere Endfläche anliegende Haut oder Schleimhaut mittels einer Spannung oder eines Stroms, der über eine Elektrode 42 angelegt wird, und die Leitungsdrähte 18 aus Kupfer, Gold, Platin, Silber etc. zum Liefern eines elektrischen Stroms von der Stromtrageeinrichtung an die Elektrode 42.
Die Elektrode 42 ist grob geteilt in eine polarisierbare Elektrode, um darin beim Anlegen von Spannung eine Polarisation zu erzeugen, wie es oft der Fall ist mit Platin, Gold, Kohlenstoff, Titan etc., und einer unpolarisierbaren Elektrode, bei der keine Polarisation bei dem Anlegen von Spannung auftritt, wie Silber, Silberchlorid, Kupfer, Kupferchlorid etc.
Die polarisierbare Elektrode ist von niedriger Energieeffizienz, weil der Spannungsabfall infolge der Polarisation zu einem Verringern der wesentlichen Spannung zum Übermitteln oder Verteilen von Medikamenten führt. Zusätzlich tendiert die Polarisation dazu, eine Veränderung eines pH-Wertes einer Lösung in der zu der Elektrode benachbarten Medikamentenhalteschicht auf ein derartiges Ausmaß zu bringen, dass das Medikament seine Natur verändern kann, wobei eine Verminderung der medizinischen Effektivität oder eines an die Haut gegebenen Stimulus bewirkt wird. Hinsichtlich derartiger Probleme, besteht ein Trend in Richtung häufiger Anwendung der unpolarisierbaren Elektrode.
Andererseits finden die folgenden Studien über die die unpolarisierbare Elektrode verwendende Donoreinrichtung ebenso statt, damit Medikamente in den lebenden Körper effizienter eingeführt werden können.
Beispielsweise offenbarte die japanische Patentoffenlegung Nr. 63-102768 (hiernach bezeichnet als "Publikation A") „eine Donoreinrichtung mit einer zwischen einer Elektrode und einer Medikamente enthaltenden Schicht befindlichen Befeuchtungswiederherstellungsschicht, und einer außerhalb der Elektrode bereitgestellten Dichtungshülle", erwähnend, dass eine ausreichende Wiederherstellung von Feuchtigkeit in der Medikamente enthaltenden Schicht während des Strompassierens eine effektive perkutane Absorption ermöglichen wird.
Zusätzlich offenbarte die japanische Patentoffenlegung Nr. 63-502404 (hiernach bezeichnet als "Publikation B") „eine Donorvorrichtung mit einem ersten Speicherteil zum Beinhalten von Elektrolyten, einem zweiten Speicherteil benachbart zu dem ersten Speicherteil zum Beinhalten effektiver Komponenten und einer Ionenaustauschmembran, die als ein präventiver Teil gegen Ionenemigration dient, zum Vermeiden jedes möglichen Passierens von Ionen, die eine elektrische Ladung äquivalent der wenigstens teilweise ionisierten Komponenten aufweisen, zwischen dem ersten und zweiten Speicherteil", mit einer Beschreibung, dass eine derartige Anordnung die Rate und Effizienz verbessern kann, bei der Medikamente an die angegriffene Stelle geliefert werden kann, und dass eine Vermeidung von Hauttraumata einschließlich einer chemischen Verbrennung möglich sein kann, die durch eine unkontrollierbare Produktion von Protonen oder Hydroxidionen zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung bewirkt wird, und einer durch die Verwendung von einem hohen elektrischen Strom bewirkte elektrische Verbrennung.
Weiterhin offenbarte WO Nr. 95/00200 (hiernach bezeichnet als "Publikation C") ein Donorvorrichtung mit einer leitfähigen Lösung zwischen einer reversiblen Elektrode und einem Medikamentenhaltemittel, die anzeigt, dass eine Vermeidung von jedem Vermindern der Transportanzahl von ionisierten Medikamenten infolge verschiedener Arten von Ionen bewirkt werden kann, die von den reversiblen Elektroden während des Strompassierens freigesetzt worden sind, und dass die Liefereffizienz von ionisierten Medikamenten in den Körper verbessert werden kann.
Ein oben erwähntes konventionelles Iontophoresesystem und das Strombereitstellungsverfahren dafür hatten jedoch die folgenden Probleme.

1) Der ohmsche Widerstand R1, Polarisationswiderstand R2, und Polarisationskapazität C in dem äquivalenten Schaltkreis wie in 12 gezeigt, verändern ihre Werte mit Individualitäten, mit denen ein Medikament ausgestattet ist, und es ist schwierig genau die Medikamentenliefermenge aus einem angelegten Stromwert abzuschätzen, weil das Verwenden desselben mit ein und demselben angelegten Stromwert stattfindet, und der im wesentlichen in die Medikamentenverabreichung einbezogene Stromwert sich gemäß jeder Individualität verändern kann. Folglicher Weise können gerade in dem Fall desselben verwendeten angelegten Stromwertes Veränderungen in der gelieferten Menge eines Medikamentes auftreten, das in der entsprechenden Individualität absorbiert wird, was eine Verminderung der Zuverlässigkeit erhöhen kann.
2) Wenn die iontophoretische Behandlung in regelmäßigen Intervallen durchgeführt wird, ist es wahrscheinlich, dass eine mögliche Anhäufung der Veränderungen der Medikamentenliefermenge, wie in dem obigen Absatz wiedergeben, einen Unterschied macht zwischen der Medikamentenliefermenge und einem therapeutischen Effekt, was dadurch problematisch ist, dass die therapeutische Zuverlässigkeit verloren gehen kann.
3) Eine Verabreichung eines Medikamentes, dessen therapeutischer Bereich und giftiger Bereich in seiner Konzentration im Blut nahe beieinander steht (ein schmales therapeutisches Fenster), muss mit der größten Sorgfältigkeit ausgeführt werden, weil kein korrektes Erfassen der Medikamentenliefermenge vorhanden ist, wie in dem obigen Absatz angezeigt, und weiterhin ist es in einigen Fällen unausweichlich, dass die Dosis nicht helfen kann, sondern begrenzt ist.
4) Wenn die unpolarisierte Elektrode in der Donorvorrichtung verwendet wird, behindern aus der unpolarisierbaren Elektrode zu der Medikamentenhalteschicht während des Strompassierens entwichene Ionen den Transfer eines Medikamentes, wodurch ihre Transportanzahl vermindert wird, und vermindern den Medikamentenbeweglichkeitsumfang in Richtung der Zielstelle, woraus eine Verminderung einer medizinischen Effizienz resultiert.
5) In der Publikation A besteht ein Problem darin, dass eine Verminderung eines medizinischen Effektes wie im obigen Absatz auftreten kann, da von der unpolarisierten Elektrode entwichene Ionen innerhalb der Feuchtigkeitswiederherstellungsschicht diffundieren, bevor sie die Medikamente beinhaltende Schicht erreichen.
6) In den Publikationen B und C besteht ein Problem darin, dass durch die Ionenaustauschmembran, die agiert, um zu vermeiden, dass aus der Elektrode entwichene Ionen zu der Medikamente beinhaltenden Schicht wandern, wobei die in dem ersten Speicherteil enthaltenen Elektrolyte und die leitende Lösung nachteilig die Absorption von Medikamenten in die Haut in der Weise bewirken, dass der erforderliche medizinische Effekt nicht ausreichend erreicht werden kann.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es zum Lösen der oben erwähnten konventionellen Aufgaben ein Iontophoresesystem bereitzustellen, das von einfacher Struktur und außergewöhnlicher medizinischer Wirkung, Sicherheit, Zuverlässigkeit und Produktivität ist, wobei eine Veränderung der Medikamentenliefermenge infolge der individuellen Unterschiede der Impedanz von Haut oder Schleimhaut vermindert werden kann, wobei die Verminderung einer Medikamentenliefermenge infolge des Entweichens von Ionen aus der unpolarisierbaren Elektrode in der Donorvorrichtung vermieden werden kann, und eine konstante Menge von Medikamenten sanft in den lebenden Körper mit hoher Liefer- und Energieeffizienz geliefert werden kann; und einen Steuerungsprozess für einen Strom eines Iontophoresesystems, mit einer außergewöhnlichen medizinischen Wirkung, wobei der Einfluss von individuellen Unterschieden der Impedanz von Haut oder Schleimhaut vermindert werden kann zum sanften Liefern einer konstanten Menge von physiologisch aktivierten Substanzen in den lebenden Körper.
Offenbarung der Erfindung
Zum Zwecke der Lösung der Aufgabe wird ein Iontophoresesystem gemäß der vorliegenden Erfindung wie in Anspruch 1 beansprucht bereitgestellt.
Die oben erwähnte Anordnung kann ein Iontophoresesystem bereitstellen, das von einfacher Struktur, außerordentlicher medizinischer Wirkung, Sicherheit, Zuverlässigkeit und Produktivität ist, wobei eine Veränderung der Medikamentenliefermenge infolge der individuellen Unterschiede der Impedanz von Haut und Schleimhaut vermindert werden kann, wobei die Verminderung einer Medikamentenliefermenge infolge des Entweichens von Ionen aus der unpolarisierbaren Elektrode in die Donorvorrichtung vermieden werden kann, und eine konstante Medikamentenmenge sanft in den lebenden Körper mit hoher Liefer- und Energieeffizienz geliefert werden kann.
Das System gemäß Anspruch 1 ermöglicht das geeigneteste Erfassen eines Stromwertes, der im wesentlichen das Einführen von Medikamenten in die Haut oder Schleimhaut als einen effektiven Stromwert von angelegten Stromwerten einbezieht, wie sie zwischen der Donor- und Referenzeinrichtung bereitgestellt werden, ein Verändern eines/einer zwischen die Donor- und Referenzeinrichtung angelegten Pulsspannung/Stroms mittels einer Regelungseinheit zum Steuern bzw. Regeln dieses besonders effektiven Stromwertes, um dadurch die Veränderung der Medikamentenliefermenge infolge der individuellen Unterschiede der Impedanz von Haut und Schleimhaut zu vermindern, und sanftes Liefern einer konstanten Medikamentenmenge in den lebenden Körper.
Weitere Handlungen machen es möglich die tatsächliche Medikamentenmenge genau zu steuern und aufrechtzuerhalten durch Steuern des effektiven Stromwertes mit Bezugnahme auf die vorbestimmte Medikamentenliefermenge, so dass es möglich ist, ein Medikament sicher und effektiv in einem derartigen Umfang zu verabreichen, dass die medizinische Wirkung beträchtlich verbessert werden kann.
Die Tatsache, dass die Medikamentenliefermenge korrekt erfasst werden kann, ermöglicht die Verabreichungen von hochsicheren und zuverlässigen Medikamenten, einschließlich der Verabreichung von Medikamenten, bei denen der therapeutische Bereich und giftige Bereich deren Konzentration in dem Blut nahe beieinander liegen (ein schmales therapeutisches Fenster).
Hier wird der effektive Stromwert Ie definiert als eine Differenz zwischen dem absoluten Wert eines angelegten Stromwertes Im, der durch den lebenden Körper fließt und während der Anwendungszeit eines Pulsspannungs/Stroms zwischen der Donor- und Referenzeinrichtung liegt, und dem absoluten Wert eines Wertes Id eines Entladungsstroms, dessen elektrische Ladung, mit der die Polarisationskapazität C des lebenden Körpers zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung entladen wird, wenn das Anlegen einer Pulsspannung/Strom aussetzt (Ie = |Im||Id|).
Der angelegte Stromwert während des Anlegens einer/eines Pulsspannung/Stroms ist ein Summenbetrag des Wertes eines Stroms mit dem die Polarisationskapazität C in dem lebenden Körper elektrisch geladen wird und dem Wert eines Stroms, der den ohmschen Widerstand R1 und Polarisationswiderstand R2 passiert, und einen elektrischen Strom einschließt, der bestimmt ist, um die Polarisationskapazität C elektrisch zu entladen, wodurch dieser spezifische Wert nicht ein effektiver Stromwert sein kann, der im wesentlichen in das Einführen von Medikamenten in den lebenden Körper einbezogen ist. Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung der effektive Stromwert Ie gesteuert, der ein Wert resultierend aus der Veränderung des Stromwertes Id ist, mit dem diese Polarisationskapazität C von dem angelegten Strom Im elektrisch entladen wird, um jede Veränderung der Medikamentenliefermenge zu vermindern, die infolge der individuellen Unterschiede in der Impedanz von Haut und Schleimhaut auftreten können, zum Sicherstellen, dass die Medikamentenliefermenge mit einem beträchtlichen Genauigkeitsgrad bestimmt wird.
Da der Wert eines Stroms mit dem die Polarisationskapazität C elektrisch geladen wird, wird der Entladestromwert Id zu der Zeit gebraucht, wenn ein zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung gebildetes elektrisches Entladen mit dem die Polarisationskapazität C innerhalb des lebenden Körpers durch einen Kurzschluss entladen wird, wenn das Anlegen eines Pulsspannungs/Stroms unterbrochen wird, weil, wenn die Donor- und Referenzvorrichtung kurzgeschlossen sind, innerhalb der Polarisationskapazität angesammelte elektrische Entladungen, durch den ohmschen Widerstand R1 und Polarisationswiderstand R2 ebenso wie den Kurzschluss entladen werden, aber der den ohmschen Widerstand R1 und Polarisationswiderstand R2 passierende Strom sehr klein ist, ist der Stromwert, mit dem die Polarisationskapazität C im wesentlichen geladen wird, und der Entladestromwert Id zueinander identisch, und es ist leichter den die Polarisationskapazität C zu der Zeit einer elektrischen Entladung passierenden elektrischen Strom zu messen, als den eines elektrischen Ladens.
Gemäß Anspruch 3 agiert die Stromerfassungseinheit zum Umwandeln des effektiven Stromwertes in einen effektiven Spannungswert, und die Regelungseinheit betätigt eine Regelung auf die Amplitude des Pulsspannungs/Stroms.
Die Anordnung ermöglicht einen Spannungsvergleich durch die Verwendung einer erzeugten Referenzspannung, die die Schaltkreisstruktur sehr einfach machen kann, auf derartige Weise, dass das System klein gemacht werden kann.
Um die Rückkopplungssteuerung auszuführen, kann die Rückkopplungssteuerungseinheit den in einem Stromerfassungsschaltkreisteil gemessenen effektiven Strom in eine Spannung umwandeln, auf der Basis der durch das Verwendung einer Spannung von der Energieversorgung eingerichteten Referenzspannung, um einen im wesentlichen konstanten den lebenden Körper passierenden effektiven Strom zu bekommen, durch Steuern der Amplitude einer/eines an den lebenden Körper angelegten Spannung/Stroms. Die Referenzspannung kann in Antwort auf die Unterschiede von Medikamenten oder individueller Kapazität oder Widerstandswerte oder Symptome durch das Verwenden einer CPU (zentrale Verarbeitungseinheit) gesteuert werden durch Bereitstellen einer Steuerung zum Veränderlichmachen der Referenzspannung.
Die Energieversorgung verwendet eine Manganbatterie, Alkalibatterie, Liziumbatterie, Nickelkadmiumbatterie, Silberoxidbatterie, Quecksilberbatterie, pneumatische Energie, Alkali/Manganbatterie, Plastikbatterie, und eine Knopfbatterie, eine Flachbatterie aus den Materialien.
Gemäß Anspruch 4 wird die Stromerfassungseinheit mit einem Glättungskondensator zum Glätten auf einen im wesentlichen konstanten Wert des Effektivspannungswertes bereitgestellt, der eine Umwandlung aus dem effektiven Stromwert ist.
Die Anordnung ermöglicht eine stabile Rückkopplungssteuerung mit dem gewöhnlichen Vergleich der Effektivspannung, wenn ein Komparator ein beträchtliches Abfallen eines an die Haut oder Schleimhaut gegebenen elektrischen Stimulus ausgibt wegen einer kleinen lokalen Fluktuation der Pulsspannungsamplitude.
Gemäß Anspruch 5 betätigt die Regelung eine variable Steuerung während der Dauer einer/eines Pulsspannung/Stroms oder Pulspflichtverhältnisses (pulse duty ratio).
Die Anordnung ermöglicht ein Halten der Messgenauigkeit des effekten Stroms innerhalb einer vorbestimmten Grenze durch Optimieren der Zeit, für die die Polarisationskapazität C während des Strompassierens elektrisch geladen wird und die Zeit für die in der Polarisationskapazität C akkumulierte Ladung abhängig von der Größe der Polarisationskapazität in den lebenden Körper entladen wird, so dass die Medikamentenliefermenge zum sofortigen Steuern der Medikamentenliefermenge genau gemessen werden kann.
Gemäß Anspruch 6 kann ein Depolarisationsschaltkreis die Donor- und Referenzvorrichtung durch einen Widerstand kurzschließen.
Die Anordnung ermöglicht eine Umwandlung eines den Widerstand passierenden elektrischen Stroms in eine Spannung, und leichtes Bilden des Depolarisationsschaltkreisteils mit dem Ergebenis, dass das System klein gemacht werden kann.
Hier kann dieser besondere Depolarisationsschaltkreis durch einen Transistorschalter wie einen FET Schalter und dergleichen verkörpert werden.
Gemäß Anspruch 7 umfasst die Donoreinrichtung eine unpolarisierbare Elektrode, eine Ionenaustauschschicht, eine gereinigte Wasserschicht, die gereinigtes Wasser enthält und zwischen der unpolarisierbaren Elektrode und der Ionenaustauschschicht angeordnet ist.
Die Anordnung ermöglicht eine Vermindern des Spannungsverlustes in der Donorvorrichtung, Vermeiden jedes Hindernisses für die Medikamentenbewegung durch die Ionenaustauschschicht durch aus der unpolarisierbaren Elektrode herauskommende Ionen, um jeden möglichen Abfall der Transportanzahl eines Medikamentes für effektives Liefern des Medikamentes in den Körper zu unterdrücken und die Medikamentenliefermenge genau zu steuern.
Silber, Kupfer, Silberchlorid, Kupferchlorid, etc. können als die unpolarisierbare Elektrode verwendet werden.
Für die Ionenaustauschschicht kann ein Ionenaustauschharz und dergleichen verwendet werden, mit einem Copolymer, das aus copolymerisierendem Divinylbenzen und Styren ist, und eine Sulfongruppe oder Aminogruppe enthält, ein Anionenaustauschharz, in dem Fall, dass ein in den lebenden Körper einzuführendes Medikament positiv geladen ist, und ein Kationaustauschharz, in dem Fall, dass das Medikament negativ geladen ist.
Ionenaustauschwasser oder japanisches Pharmakopoeia gereinigtes Wasser kann geeigneter Weise als gereinigtes Wasser in der gereinigten Wasserschicht verwendet werden.
Gemäß Anspruch 8 schließt die gereinigte Wasserschicht ein mit gereinigtem Wasser imprägnierten gereinigtes Wasserhalteteil ein.
Die Anordnung ermöglicht eine Verbesserung der gereinigten Wasserschicht in einer mechanischer Festigkeit, einer starken Verbindung der gereinigten Wasserschicht, einer unpolarisierbarer Elektrode und Ionenaustauschschicht durch Positionieren der unpolarisierbaren Elektrode und der Ionenaustauschschicht in regelmäßigen Intervallen, und Erhöhen des Kontaktbereiches zum Verbessern der elektrischen Leitfähigkeit der gereinigten Wasserschicht.
Für den gereinigten Wasserhalteteil kann ungewebtes Gewebe, Papier, Gaze, Absorptionsmittelwatte, mehrfachdurchlässige Schichten und Schaummittel sein, wie Polyethylen, mit einer Reihe von Schäumen, Polypropylen, Vinylazetat, Polyolefinschaum, Polyamidschaum, Polyurethan; natürliche Polysacharide wie Karayagummi, Tragakantgummi, Xanthangummi, Stärke, Gummiarabikum, Echogummi, Johannisbrotgummi; Gelantine, Pektin, Agar, Polyvinylalkohol und seine Verseifer, Polyvinylformal, Polyvinylmethyläther und seine Kopolymere; Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere; eine Polyhemagruppe und ihre vernetzten Mitglieder.
Der Inhalt von gereinigtem Wasser in dem gereinigten Wasserhalteteil sollte vorzugsweise 10 bis 3000 w/w% sein. Der Gehalt unter 10 v/w% ist nicht vorzuziehen, weil es dazu tendiert einzuladen, dass eine elektrische Leitfähigkeit ansteigt. Zusätzlich ist ein Gehalt von über 3000 w/w% ebenso nicht vorzuziehen, da in einem derartigen Fall ein gereinigtes Wasser nicht gehalten werden kann, um eine Leckage zu bewirken, oder der Abstand zwischen der unpolarisierbaren Elektrode und einer Ionenaustauschschicht könnte erhöht werden, um einen Abfall der elektrischen Leitfähigkeit zu bewirken.
Gemäß Anspruch 9 hat die gereinigte Wasserschicht eine Dicke von 0,01 bis 4 mm.
Die Anordnung macht es leicht eine gereinigte Wasserschicht zu bilden und einen die gereinigte Wasserschicht passierenden elektrischen Strom zu steuern. Hier sollte die Dicke der gereinigten Wasserschicht vorzugsweise 0,01 bis 3 mm sein und bevorzugt 0,01 bis 2 mm. Wenn die gereinigte Wasserschicht unter 0,01 mm dick ist, wird es schwierig eine gereinigte Wasserschicht zum Bewirken eines Produktivitäts- oder Massenproduktivitätsabfalls zu bilden, und wenn die Dicke der gereinigten Wasserschicht über 2 mm wird, wird ein Spannungsabfall oder eine Verminderung des bereitgestellten Stromwertes, resultierend aus der niedrigen elektrischen Leitfähigkeit eines gereinigten Wassers in der gereinigten Wasserschicht auftreten, um eine Tendenz in Richtung Abfall der Medikamentenliefereffizienz zu bewirken. Beiden Fälle sind daher nicht vorzuziehen.
Gemäß der Erfindung des Anspruchs 10 weist das gereinigte Wasser eine elektrische Leitfähigkeit von 10^–8 bis 1,1·10^–3 Ω^–1·cm^–1 auf.
Die Anordnung kann effektiv jede Bewegung von Ionen vermeiden, die aus der unpolarisierbaren Elektrode zu der Medikamentenhalteschicht entweichen, und die Bereitstellungseffizienz eines Medikaments in den lebenden Körper verbessern.
Hier sollte die elektrische Leitfähigkeit von gereinigtem Wasser vorzugsweise 10^–8 bis 1,0·10^–3 Ω^–1·cm^–1 sein. Wenn die elektrische Leitfähigkeit von gereinigtem Wasser niedriger als 10^–8 Ω^–1·cm^–1 ist, wird der an der Medikamentenhalteschicht bereitgestellte Stromwert beträchtlich schmal zum Bewirken einer Tendenz in Richtung Bereitstellungsschwierigkeit eines Medikaments in den lebenden Körper, während bei einer elektrischen Leitfähigkeit über 1,0·10^–3 Ω^–1·cm^–1 in dem gereinigten Wasser enthaltene Elektrolyte eine Ionenaustauschschicht durchdringen, um eine Tendenz in Richtung Erhöhen der Medikamentenliefereffizienz zu bewirken. Daher sind beide Fälle nicht zu bevorzugen. Wenn die elektrische Leitfähigkeit von gereinigtem Wasser 1,5·10^–3 Ω^–1·cm^–1 überschreitet, wird die oben erwähnte Tendenz stärker betont, was insbesondere nicht zu bevorzugen ist.
Beispiele für Medikamente zum Verwenden in dem Iontophoresesystem beziehen ein zentrale Analgetika wie Morphin, Fentanyl, Pethidin, Codein, Buprenophin, Butorphanol, Eptazocin, Pentazocin; Peptidgruppen wie Insulin, Calcitonin, Calcitonin verwandte genetische Peptide, Vasopressin, Desmopressin, Protirelin (TRH), adrenocorticotropische Hormone (ACTH), luteinisierende Hormone abgebende Hormone (LH-RH), Wachstumshormone abgebende Hormone (GRH), Nervenwachstumsfaktoren (NGF) und die anderen abgebenden Faktoren, Angiotensin, Parathyroidhormone (PTH), thyrothopisch stimulierende Hormone (TSH Thyrotropin), Follicel-stimulierende Hormone (FSH), Lutealhormone (LH), Prolactin, Serumalgonad stimulierende Hormone, menschliche chorionische Gonadotropinhormone (HCG), Wachstumshormone, Somatostatin, Somatomedin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Secretin, Endorphin, Enkephalin, Endothelin, Cholestokinin, Neurotensin, Interferon, Interleukin, Transferrin, Erythropoetin, Superoxiddismutase (SOD), Glanulat colony-stimulierende Faktoren (G-GSF), Vasoactivintestinal Polypetide (VIP), Muramyldipeptid, Corticotropin, Urogastron, h-ANP; Tranquilizer wie Carbamazepin, Chlorpromazin, Diazepam, Nitrazepam; Antimaligancisches Medikament wie Bleomycin, Adriamycin, 5-Fluorouracil, Mitomycin; Cardiotonica wie Digitalis, Dioxin, Digitoxin, Sexualhormone wie Estradiol, Testosteron und Hypotensivmittel wie Reserpin, Clonidin. Jedoch sollte die Erfindung nicht auf die oben beschriebenen beschränkt sein.
Der effektive Stromwert des Iontophoresesystems ist im allgemeinen 0,01 bis 10 mA/cm², und 0,05 bis 1 mA/cm² soll bevorzugt werden, und die an den lebenden Körper angelegte Spannung ist allgemein etwa 1 bis 20 V, unterliegt einer Änderung gemäß dem Kontaktbereich zwischen der Haut und der Donor- und Referenzvorrichtung und ist bevorzugter Weise 3 bis 12 V. Ein Begrenzer, der basierend auf dem Spannungswert im Falle einer hohen Spannung bereitgestellt werden kann, sollte angelegt werden, um einen vorbestimmten effektiven Stromwert zu erhalten. Das ermöglicht ein effektives Einbringen eines Medikamentes in den lebenden Körper beim Lindern eines Schmerzes resultierend aus einem den lebenden Körper passierenden elektrischen Strom.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Blockdiagramm, das die Hauptbestandteile eines Iontophoresesystems gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
2 ist eine Ansicht, die die Strommessung durch eine Stromerfassungseinheit des Iontophoresesystems gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung zeigt;
3(a) ist eine Ansicht, die eine Ausgangsspannungswellenform an der Ausgangsklemme 11 des Iontophoresesystems gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung zeigt;
3(b) ist eine Ansicht, die eine Stromwellenform an der Ausgangsklemme 11 des Iontophoresesystems gemäß der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
4 ist eine Schnittansicht der Hauptkomponenten einer Donorvorrichtung zum Verwenden in dem Iontophoresesystem gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
5 zeigt den Hauptschaltkreis eines Beispiels des Iontophoresesystems gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
6(a) ist eine Ansicht, die eine Spannungswellenform am Punkt AA in dem Schaltkreisdiagramm von 5 zeigt;
6(b) ist eine Ansicht, die eine Stromwellenform am Punkt AA zeigt;
6(c) ist eine Ansicht, die eine Spannungswellenform an einem Punkt BB in 5 zeigt;
6(d) ist eine Ansicht, die eine Spannungswellenform an einem Punkt CC in 5 zeigt;
7 ist eine Ansicht, die die Beziehung zwischen der Stromtragezeit und der Konzentration von Salmonkalzitonin in dem Serum von Hunden zeigt, wie durch das Iontophoresesystem gemäß einem Beispiel 1 beobachtet wurde;
8 ist eine Ansicht, die das Verhältnis zwischen Stromtragezeit und den Konzentrationen von Salmonkalzitonin in dem Serum von Hunden zeigt, wie durch das Iontophoresesystem gemäß einem ersten Vergleichsbeispiel beobachte wurde;
9 ist eine Ansicht, die die zeitliche Veränderung von der Konzentrationen von Salmonkalzitozin in dem Serum von Hunden zeigt, wie es durch die Donorvorrichtung gemäß dem Beispiel 2 und einem zweiten und dritten Vergleichsbeispiel beobachtet wurde;
10(a) ist eine Explosionsansicht, die Hauptteile einer Testvorrichtung wie in einem Testbeispiel 2 verwendet zeigt;
10(b) ist eine Schnittansicht, die Hauptkomponenten einer Testvorrichtung wie in dem zweiten Testbeispiel 2 verwendet zeigt;
11 ist eine Ansicht, die ein Verhältnis zwischen der Dicke von gereinigtem Wasser oder einem gereinigten Wasserhalteteil imprägniert mit gereinigtem Wasser und dem Stromwert zeigt;
12 zeigt eine äquivalenten Schaltkreis zum elektrischen Identifizieren der Haut;
13 ist eine typische Ansicht, die die Messung für eine Stromdetektierung durch ein konventionelles Konstantstrom-Pulsdepolarisationstyp Iontophoresesystem zeigt; und
14 ist eine Schnittansicht, die Hauptkomponenten einer konventionellen Donoreinrichtung zeigt.
DIE BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN ZUM VERKÖRPERN DER ERFINDUNG
Nun werden die spezifischen Beispiele der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung mit Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben.
Ausführungsform 1
1 ist ein Blockdiagramm, das die Hauptkomponenten des Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystems gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt.
In der Zeichnung bezeichnet 1 einen Energiequellenteil, 2 einen Einstellschaltkreisteil, 3 einen Bezugspannungserzeugungsteil, 4 einen Spannungssteuerungsteil, 5 einen Schwingkreisteil, 6 einen Ausgabeschaltkreisteil, 7 einen Depolarisationsschaltkreisteil, 8 einen Stromdetektierungsschaltkreisteil, 9 einen Spannungsumwandlungschaltkreisteil, 10 einen Anzeigeteil, 11, 12 Ausgangsklemmen.
Wie in 1 gezeigt, umfasst das die vorliegende Erfindung verkörpernde Iontophoresesystem den Energiequellenteil 1, dargestellt durch eine angepasste Batterie zum Anlegen von Pulsspannung/Strom zwischen einer Donorvorrichtung (nicht gezeigt) und einer Referenzvorrichtung (nicht gezeigt), dem Einstellschaltkreisteil 2 zum Erhöhen einer Energiespannung des Energiequellenteils 1, das zum Erhalten einer Ausgangsspannung höher als die Energiespannung der Energiequelle 1 gebraucht wird, dem Referenzspannungserzeugungsteil 3 zum Erzeugen einer Referenzspannung, die als ein Standard zum Vergleich mit dem effektiven Spannungswert agiert, dem Spannungssteuerungsteil 4 zum Steuern einer Rückkopplung zum automatischen Verändern eines Ausgangsspannungswertes in dem Ausgangsschaltkreisteil 6, so dass der effektive Stromwert in den Bereich zwischen 70 bis 150 des vorbestimmten Wertes im Vergleich zu einer von dem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 9 mit einer durch den Referenzspannungserzeugungsteil 3 eingerichteten Referenzspannung ausgegebenen effektiven Spannung, den Schwingkreisteil 5 zum Pulsmodulieren auf ungefähr 1 bis 100 kHz einer Pulsspannung einer Gleichspannung, die in den Ausgangsschaltkreisteil 6 eingegeben wurde, zum Einstellen und Verändern einer Pulsfrequenz oder Pulspflichtverhältnis der resultierenden Pulsspannung, dem Ausgangsschaltkreisteil 6 zum Durchführen von Schaltoperationen gemäß der Pulsfrequenz und einem Pulspflichtverhältnis, das durch den Schwingkreisteil 5 identifiziert worden ist, zum Ausgeben eines von dem Spannungssteuerungsteil 4 ausgegebenen Spannungswert als eine Pulsspannung, dem Polarisationschaltkreisteil 7 einschließlich einem Schaltteil zum Ausschalten der Donorvorrichtung (nicht gezeigt) und der Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) durch einen Widerstand, wenn das Anlegen der von dem Schaltkreisteil 5 ausgegebenen Pulsspannung für eine Depolarisierung der Donor- und Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) unterbrochen wird, dem Stromdetektierungsschaltkreisteil 8 zum Messen des Wertes eines effektiven Stroms, der den menschlichen Körper passieren kann, dem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 9 zum Umwandeln des in dem Stromdetektierungsschaltkreisteil 8 gemessenen effektiven Stromwertes in einen effektiven Spannungswert, den Anzeigeteil 10 zum Anzeigen des resultierenden effektiven Spannungswertes von dem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 9, der Ausgangsklemme 11, die mit der Donoreinrichtung (nicht gezeigt) zum Herstellen einer Pulsspannung verbunden ist, und einer Ausgangsklemme, die mit der Ausgangsklemme 11 gepaart ist und mit der Referenzvorrichtung verbunden ist.
Es wird eine Beschreibung vorgenommen, wie das Iontophoresesystem als solches wie oben erwähnt angeordnet ist und ein Definieren dieser Ausführungsform arbeitet.
Als erstes werden die mit der Ausgangsklemme 11 verbundene Donorvorrichtung (nicht gezeigt) und die mit der Ausgangsklemme 12 verbundene Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) an eine Stelle des menschlichen Körpers für zu verabreichende Medikamente angebracht. Eine Medikamentenhalteschicht ist in die Donorvorrichtung (nicht gezeigt) auf der Verabreichungsstelle eingebracht.
Als nächstes wird das Iontophoresesystem angeschaltet.
Dann wird eine Referenzspannung des Referenzspannungserzeugungsteils 3 gemäß Situationen, wie verwendeten Medikamenten, Patientensymptomen und seinen oder ihren physischen Verfassung eingestellt, um einen effektiven Wert eines Stroms eingerichtet, der zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) passieren kann.
Dann werden eine Pulsfrequenz, Pulspflichtverhältnis des Schwingkreisteils 5, und die Dauer für einen zu passierenden Puls eingestellt, um danach die Verabreichung einer ausgelegten Menge eines Medikamentes zu beginnen.
Die Messschritte für einen effektiven Strom während der Medikamentenverabreichung umfasst ein Messen eines effektiven Stromwertes Ie in dem Stromdetektierungsschaltkreisteil 8, und sein Umwandeln in effektive Werte einer Spannung in dem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 9, wann immer die Notwendigkeit besteht.
Als nächstes umfasst der Schritt zum Regeln ein Eingeben des resultierenden effektiven Wertes einer Spannung von dem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 9 in den Spannungssteuerungsteil 4, Ausführen einer Regelung mittels des Spannungssteuerungsteil 4 und Halten des effektiven Stromwertes Ie in einer vorbestimmten Schicht zum geeigneten Aufrechterhalten der Verabreichungsmenge.
Nach derartigen Medikamentenverabreichungsvorgängen wird die Pulsspannung des Iontophoresesystems automatisch abgeschnitten und die Donor- und Referenzvorrichtungen werden von der Verabreichungsstelle entfernt mit der Folge, dass diese Medikamententherapie zu einem Ende kommt.
Während der Verabreichung fühlt der Depolarisationsschaltkreisteil 7 jeden Anstieg/Abfall einer durch den Schwingkreisteil 5 produzierten Pulsspannung, um automatisch an/abgeschaltet zu werden. Zu der Anschaltzeit von Depolarisationsschaltkreisteil 7 liegt ein Kurzschluss vor, der sich durch den Widerstand zwischen der Donorvorrichtung und der Referenzvorrichtung entwickelt hat, und die in Donorvorrichtung oder Referenzvorrichtung gespeicherten elektrischen Ladungen sind freigegeben worden, um einen Polarisationsstatus zu bewirken.
Die Stelle, an der ein Strom in dem Stromdetektierungsschaltkreisteil 8 des Iontophoresesystems gemäß der vorliegenden Ausführungsform gemessen wird, wird mit Bezugnahme auf 2 beschrieben.
2 ist ein Schaltkreisdiagramm, das eine Strommessstelle in dem Stromerfassungsschaltkreis 8 des Iontophoresesystems gemäß der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung zeigt.
In der Zeichnung bezeichnen A1, A2, A3, A4 und A5 Stromerfassungseinheiten und SW einen Schalter.
Bezugnehmend auf das durch 2 gezeigte Schaltkreisdiagramm ist der Schalter SW, wenn einem Strom erlaubt ist zu passieren mit a, und während einer Depolarisierung mit b gekoppelt. An diesem Zustand werden die Strommessungen durch die Stromerfassungseinheit (A1 und A2) oder (A2 und A3) zum Berechnen des effektiven Wertes Ie eines Stroms durchgeführt, oder der gleiche Vorgang kann auf A4 oder A5 beruhen. Insbesondere kann die Messung durch die Stromerfassungseinheit A4 oder A5 mit einer einzelnen Stromerfassungseinheit durchgeführt werden; dies kann die Struktur des Stromerfassungsschaltkreisteils so einfach machen, dass eine Miniaturisierung des Teils erreicht werden kann.
Die Spannungs- und Stromwellenformen an der Ausgangsklemme 11 des Iontophoresesystems gemäß der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung werden beschrieben.
3(a) ist eine Ansicht, die eine Spannungswellenform Ev an der Ausgangsklemme 11 des Iontophoresesystems gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung zeigt, und 3(b) ist eine Ansicht, die eine Stromwellenform an der Ausgangsklemme 11 zeigt.
Bezugnehmend auf 3(b) zeigt der Bereich über der gestrichelten Linie den Wert eines angelegten Stroms Im, der den lebenden Körper passieren kann, wenn eine Pulsspannung angelegt worden ist, und der Bereich unter der gestrichelten Linie zeigt den Wert eines Entladestroms Id an, wenn die in dem polarisierten Kondensator C angehäufte elektrische Ladung während einer Pulsdepolarisierung freigegeben wurde. Dieser Unterschied zwischen dem angelegten Stromwert Im und dem Entladestromwert Id stellt einen effektiven Stromwert Ie bereit.
Wie oben diskutiert, können gemäß der vorliegenden Ausführungsform die Werte des im wesentlichen in die Medikamentenverabreichung an die Haut oder Schleimhaut einbezogenen angelegten Stroms, dem erlaubt ist zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung zu fließen, mit einer großen Genauigkeit erfasst werden, und dieser effektive Stromwert Ie wird durch Verändern einer zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung angelegten Pulsspannung/Strom gesteuert mittels der Regelungseinheit, um Veränderungen der Medikamentenliefermenge zu vermindern, die infolge von Unterschieden von Individualitäten in einer Impedanz der Haut oder Schleimhaut auftreten können, wodurch eine konstante Menge eines Medikamentes ohne Schwierigkeit in den lebenden Körper geliefert werden kann.
Eine Steuerung des effektiven Stromwertes Ie kann die tatsächliche Medikamentenliefermenge unter einer genauen Steuerung und Überwachung, basierend auf der eingerichteten Medikamentenliefermenge halten. Dies kann eine sichere und effektive Medikamentenverabreichung für eine weiter verbesserte medizinische Auswirkung darstellen.
Diese genaue Erfassung einer Medikamentenliefermenge ermöglicht ein Erreichen einer Medikamentenverabreichung mit einer hohen Sicherheit und Zuverlässigkeit einschließlich einer Verabreichung von Medikamenten, deren therapeutischer Bereich und giftiger Bereich in seiner Konzentration im Blut nahe beieinander steht (ein schmales therapeutisches Fenster).
Durch Verwenden einer effektiven Spannung resultierend aus der Umwandlung des effektiven Stromwertes Ie von dem Stromerfassungsschaltkreisteil 8, kann eine Regelung auf der Amplitude eines Pulsspannungs/Stroms ausgeübt werden, um einen Vergleich der effektiven Spannung mit einer Referenzspannung durchzuführen, in einem derartigen Ausmaß, dass die Schaltkreisanordnung sehr einfach wird zum Sicherstellen, dass das System klein gemacht werden kann.
In dieser Ausführungsform wird die Steuerung des effektiven Stromwertes auf eine Spannung in einem Spannungsumwandlungsschaltkreisteil 8 durch Umwandeln eines wie durch den Stromerfassungsschaltkreisteil gemessenen effektiven Stromwertes Ie erreicht, um den Spannungssteuerungsteil 4 für eine geeignete Steuerung eines in den lebenden Körper übermittelten Spannungswertes zu regeln, aber der mit dem effektiven Stromwert korrelierende Spannungswert etc. kann auf den Schwingkreisteil 5 zurückgegeben werden, was die Pulsfrequenz und Pulspflichtverhältnis variabel mit der Stromtragezeit steuerbar macht. In diesem Fall kann die Zeit zum Laden der Polarisationskapazität C, wenn einem Strom erlaubt ist zu passieren, und die Zeit zum Entladen der in der Polarisationskapazität C angesammelten elektrischen Ladung während einer unterbrochenen Stromanlegung gemäß der Stärke der Polarisationskapazität C innerhalb des lebenden Körpers optimiert werden, zum Erhalten der Messgenauigkeit eines effektiven Stroms in dem vorbestimmten Bereich, wodurch die Medikamentenliefermenge in einem derartigen Grad genau gemessen werden kann, dass eine weitere Verbesserung einer Sicherheit und Zuverlässigkeit erhalten werden kann, und dass eine schnelle Steuerung der Medikamentenliefermenge erworben werden kann.
Der Schwingkreisteil kann mit einem Ausgangsbegrenzungsschaltkreis zum Begrenzen eines großen Peakstroms bereitgestellt sein, der den menschlichen Körper bei dem Anstieg und Abfall einer Pulsspannung passiert.
Ausführungsform 2
4 ist eine Schnittansicht, die Hauptkomponenten der Donorvorrichtung zum Verwenden in dem Iontophoresesystem gemäß der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung zeigt.
In dieser Zeichnung stellt 13 eine Donorvorrichtung, 14 eine unpolarisierbare Elektrode, 15 eine gereinigte Wasserschicht, 16 einen Ionenaustauschschicht, 17 eine Medikamentenhalteschicht und 18 einen Leitungsdraht dar.
Wie durch 4 gezeigt wird, umfasst die Donorvorrichtung 13 eine unpolarisierbare Elektrode 14, die frei von einer Polarisation ist, und einen kleinen Spannungsabfall zum Anlegen einer Spannung und Liefern eines Stroms an die Medikamentenhalteschicht 17 aufweist, eine gereinigte Wasserschicht 15, die durch gereinigtes Wasser oder einen gereinigten Wasserhalteteil dargestellt wird, der mit gereinigtem Wasser zum Abgeben von Ionen imprägniert ist, die von der unpolarisierbaren Elektrode 14 entweichen, eine Ionenaustauschschicht 16, die durch ein Ionenaustauschharz dargestellt wird, das ausgelegt ist, um einen Abfall der Transportanzahl von einem Medikament zum Separieren von Ionen zu vermeiden, die von der unpolarisierbaren Elektrode 14 entweichen, von der gereinigten Wasserschicht 15 innerhalb des gereinigten Wassers, eine Medikamentenhalteschicht 17, die durch ein Medikament und ein Medikamentenhalteteil zum Übertragen der durch eine durch die unpolarisierbare Elektrode 14 angelegte Spannung ionisiert ist, an die Haut oder Schleimhaut, angebracht an der unteren Endfläche, und einen Leitungsdraht 18 zum Bereitstellen eines Stroms an die unpolarisierbare Elektrode 14.
Hier kann der Medikamentenhalteteil der Medikamentenhalteschicht 17 gebildet werden durch Polykarbonatharz, Nitrozellulose, Nylonharz, Polyvinylidenfluorid, Polysulfonharz, etc.
Die Donorvorrichtung zum Verwenden in dem Iontophoresesystem gemäß der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung wird unter Bezugnahme auf ihre beabsichtigte Verwendung beschrieben.
Die Donorvorrichtung 13 ist mit einer Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) auf der Haut eines Patienten angebracht, dem ein Medikament gegeben werden soll. Der Leitungsdraht 18 der Donorvorrichtung 13 und ein Leitungsdraht der Referenzvorrichtung (nicht gezeigt) werden entsprechend mit den Ausgangsklemmen 11 und 12 des Iontophoresesystems verbunden, wie in 1 gezeigt, zum Anlegen einer/eines Pulsspannung/Stroms dazwischen. Das wird zum Ionisieren des durch die Medikamentenhalteschicht 17 gehaltenen Medikamentes agieren. Solange es die Haut infiltriert wandert das ionisierte Medikament entlang des Spannungsabfalls, um in dem Körper absorbiert zu werden.
Für die Referenzvorrichtung kann eine Natriumchloridlösung etc. enthaltene Lösungsschicht als eine Alternative zu der gereinigten Wasserschicht 15, Ionenaustauschsschicht 16 und Medikamentenhalteschicht 17 verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Ausführungsform kann, wie oben diskutiert, die Verwendung der unpolarisierbaren Elektrode Spannungsverluste vermindern, und die Ionenaustauschschicht kann helfen zu verhindern, dass das Medikament in seiner Bewegung durch von der unpolarisierbaren Elektrode entwichene Ionen gestört wird, zum Begrenzen eines Abfalls der Transportanzahl des Medikamentes auf derartige Weise, dass die Lieferung eines Medikamentes in den Körper mit einer höheren Effizienz ausgeführt werden kann, und dass die Medikamentenliefermenge mit vernünftiger Genauigkeit gesteuert werden kann.
Der mit gereinigtem Wasser imprägnierte Wasserhalteteil kann die mechanische Festigkeit der gereinigten Wasserschicht verbessern; die Disposition der unpolarisierbaren Elektrode und der Ionenaustauschschicht, die in regelmäßigen Abständen gemacht wird, und die Vergrößerung des Kontaktbereiches trägt zur Verstärkung der Verbindung zwischen der gereinigten Wasserschicht, einer unpolarisierbaren Elektrode und einer Ionenaustauschschicht bei; und die elektrische Leitfähigkeit des gereinigten Wassers kann verbessert werden.
Die vorliegende Erfindung wird detailliert durch Verwenden einiger Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
Ein Beispiel des Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystems, das in der Blockansicht von 1 gezeigt ist, wird mit Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben.
5 ist ein Schaltkreisdiagramm, das die Hauptkomponenten des Iontophoresesystems gemäß dem Beispiel 1 dieser Erfindung zeigt.
In dieser Zeichnung bezeichnet 19 eine Batterie, die als eine Leistungsquelle für den Schaltkreis dient, 20 einen Energiequellenglättungskondensator, 21 einen Strom begrenzenden Widerstand, 22 eine Zenerdiode, 23 einen Spannungsvergleicher, 24, 25 Spannungsverdoppelungsherstellungsdioden, 26 einen Schwingkreis, 27, 28 Ausgangssteuerungstransistoren, 29, 30 Pulsausgangstransistoren, 31a einen Depolarisationstransistor, 31b einen Widerstand, 32 eine Last eines lebenden Körpers, 33 einen Strom in Spannungumwandlungswiderstand, 34 einen effektiven Strommesskondensator, und 35 einen Glättungswiderstand.
Das Iontophoresesystem gemäß des vorliegenden Beispiels umfasst, wie in 5 gezeigt, die Batterie 19 als eine Leistungsquelle für den Schaltkreis und einen Leistungsquellenglättungskondensator 20 entsprechend der Energiequelle 1; einen Strombegrenzungswiderstand 21 und eine Zenerdiode 22 entsprechend der Referenzspannungserzeugungseinheit 3 zum Herstellen einer Referenzspannung; einen Spannungsvergleicher 23 zum Steuern einer Spannung; Spannungsverdoppelungsherstellungsdioden 24, 25 entsprechend dem Einstellschaltkreisteil 2; einen Schwingkreis 26 bestehend aus einem Inverter, einem Widerstand, einem Kondensator, entsprechend dem Schwingkreisteil 5, bestehend aus einem Inverter, einem Widerstand und einem Kondensator; Ausgabesteuerungstransistoren 27, 28 entsprechend dem Spannungssteuerungsteil 4 zum Steuern der Amplitude einer Pulsspannung auf der Basis einer Ausgangsspannung von dem Spannungsvergleicher 23, Pulsausgangstransistoren 29, 30 entsprechend dem Ausgangsschaltkreisteil 6 zum Umwandeln einer Spannung in eine Pulswelle, gesteuert durch die Ausgangssteuerungstransistoren 27, 28; einen Depolarisationstransistor 31a und einen Widerstand 31b entsprechend dem Depolarisationsschaltkreisteil 7; einen Strom-in-Spannungsumwandlungswiderstand 33 entsprechend der Stromerfassungseinheit 8 zum Messen eines effektiven Stromwertes Ie als eine Spannung; und einen Effektivstrommesskondensator 34, wobei der effektive Strom geladen und gemessen wird, und ein Glättungswiderstand 35 zum Glätten in einem im wesentlich konstanten Wert des effektiven Spannungswertes, der in dem effektiven Strommesskondensator 34 geladen/entladen wird, der der Spannungsumwandlungseinheit 9 entspricht.
32 ist eine Last entsprechend dem lebenden Körper, dem ein Medikament zu verabreichen ist.
Mit einem wie oben erwähnten, angeordneten Iontophoresesystem gemäß dem vorliegenden Beispiel ist der in den effektiven Strommessungskondsator 34 eingebundene effektive Spannungswert in den Spannungsvergleicher 23 eingeführt, und der effektive Stromwert ist auf die Ausgangsspannung zurückgeführt durch Vergleichnehmen des in dem Effektivstrommesskondensator 34 einbezogenen effektiven Spannungswert mit dem in die Zenerdiode 22 einbezogenen Referenzspannungswert, um den effektiven Strom Ie Wert auf einen im wesentlichen konstanten Pegel zu fixieren.
Als nächstes wird eine Beschreibung der Spannungs/Stromwellenformen vorgenommen, wie sie durch das Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem gemäß dieser Ausführungsform beobachtet werden.
6(a) zeigt eine Spannungswellenform Ev am Punkt AA, wie in dem Schaltkreisdiagramm des Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem gemäß der ersten Ausführungsform von 5 gezeigt ist, 6(b) zeigt eine Stromwellenform am Punkt AA von 5, 6(c) zeigt eine Spannungswellenform am Punkt BB von 5, und 6(d) zeigt eine Spannungswellenform am Punkt CC von 5.
Bezugnehmend auf die Spannungsform am Punkt CC, kann der effektive Spannungswert durch den Glättungskondensator 35 in einer im wesentlichen regelmäßigen Form gemessen werden.
Wie oben bestimmt, ist in dieser Ausführungsform der in dem Stromerfassungsschaltkreis zum Glätten eines effektiven Spannungswertes auf einen im wesentlichen regelmäßigen Wert bereitgestellte Glättungswiderstand, was eine Umwandlung aus dem effektiven Stromwert ist, in der Lage eine stabile Rückkopplungssteuerung in einem normalen Vergleich mit dem effektiven Spannungswert durchzuführen, was eine Verkleinerung der Amplitude einer Pulsspannung in ihrer örtlichen Fluktuation bewirkt, um den elektrischen Stimulus gegen die Haut oder Schleimhaut würdigenswert zu vermindern.
Weiterhin ermöglicht das Bereitstellen des Depolarisationsschaltkreisteils 7, der angepasst ist, um einen Kurzschluss zwischen der Donor- und der Referenzvorrichtung durch einen Widerstand zu bilden, wenn ein Anlegen eines Pulsspannungs/Stroms unterbrochen wird, eine Umwandlung eines durch den Widerstand fließenden Stroms in eine Spannung. Das kann daher die Konstruktion von Schaltkreisen für eine geeignete Miniaturisierung von einer Vorrichtung erleichtern und eine polarisierte Potentialeinstellung innerhalb des lebenden Körpers wie Haut und dergleichen entfernen, wenn ein Anlegen eines Pulsspannungs/Stroms ausgesetzt ist, so dass ein elektrischer Stimulus gegen die Haut oder Schleimhaut geeignet vermindert werden kann, um eine effektive Verabreichung von Medikamenten zu erhalten.
Testbeispiel 1
Betreffend des Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystems gemäß dem Beispiel und einem konventionellen Pulsdepolaristions-Typ und Konstantstrom steuerbaren Iontophoresesystems (ein erstes Vergleichsbeispiel) durch die iontophoretische Verabreichung von Kalzitonin, ist ein Vergleichstest gemacht worden, um Konzentration von Kalzitonin in dem Serum zu bestimmen.
Bezugnehmend auf das in dem Beispiel 1 und dem ersten Vergleichsbeispiel verwendete Iontophoresesystem wurde eine Donorvorrichtung verwendet, die durch eine Ionenaustauschschicht dargestellt wird, die durch Schritte hergestellt wird zum Platzieren eines Stücks einer gereinigten Wasserschicht, gefertigt aus ungewebtem Gewebe (WP2085, Japan Vilene), das eine Dicke von 0,5 mm und einen Bereich von 2,5 cm² aufweist und mit 100 μl gereinigtem Wasser (elektrische Leitfähigkeit 0,05 μΩ^–1·cm^–1) imprägniert wird auf einer Silberelektrode mit einem Elektrodenbereich von 2,3 cm², und Anschichten einer Anionaustauschmembran, die einen Bereich von 3,46 cm² aufweist, auf der gereinigten Wasserschicht (A-201, Asahi Kasei), Platzieren auf eines Medikamentenhalteteils mit einem Bereich von 3,46 cm², imprägniert mit 80 μl gereinigtem Wasser (Biodyne+, Pole) auf der Ionenaustauschschicht, und Tropfen von Lachs-(salmon)-Kalzitonin 250IU auf den Medikamentenhalteteil solange eine Medikamentenhalteschicht produziert wurde. Es wurde eine Referenzvorrichtung mit einer Silber/Silberchlorid-Elektrode und Polyvinylalkohol-haltigem Salz verwendet.
In dem Iontophoresesystem, das für das Beispiel 1 verwendet wird, wurde die Donoreinrichtung auf die Mundschleimhäute von drei Beaglen (Gewicht: jeweils über 10 kg) gebracht, betäubt durch Pentobarbitalnatrium, wobei die Referenzvorrichtungen durch ihre Ohren gesichert wurden und die beiden Vorrichtungen für zwei Stunden durch einen regelmäßigen Strom von 0,7 mA (Effektivstromwert) mit Energie versorgt wurde.
In dem für das erste Vergleichsbeispiel verwendeten Iontophoresesystem wurden die Donorvorrichtungen auf die Mundschleimhäute von drei Beaglen (Gewicht: jeweils über 10 kg) angewendet, die durch Pentobarbitalnatrium betäubt wurden, wobei die Referenzvorrichtungen an ihren Ohren gesichert wurden und die beiden Vorrichtungen für 2 Stunden mit einem Konstantstrom von 1,5 mA mit Energie versorgt wurde.
In beiden Systemen wurde Blut gesammelt für 30 Minuten während der laufenden Anwendung und über eine Zeit von 3 Stunden nach der Beendigung der Energieversorgung, und die Konzentration von Lachskalzitonin in dem Serum wurde durch Verwenden eines kommerziellen Funkimmuntestsatzes gemessen. Das Ergebnis wird mit Bezugnahme auf 7 und 8 beschrieben.
7 stellt die Beziehung zwischen der Stromtragezeit und den Konzentrationen von Lachskalzitonin in den Seren der Hunde dar, wie durch die Verwendung des Iontophoresesystems in dem Beispiel 1 erhalten, und 8 stellt die Beziehung zwischen der Stromtragezeit und der Konzentrationen von Lachskalzitonin in den Seren der Hunde dar, wie durch die Verwendung des Iontophoresesystems in dem ersten Vergleichsbeispiel erhalten.
Wie aus 7 hervorgeht, war mit dem Iontophoresesystem gemäß dem Beispiel 1 die Maximumkonzentration von Lachskalzitonin in dem Serum von einem der Hunde 860 pg/ml, und die Minimumkonzentration in einem anderen Hund war 691 pg/ml; das Verhältnis war 1,2 und zeigt, dass die individuellen Unterschiede sehr klein waren. Zusätzlich wurden die individuellen Unterschiede in der Konzentration von Lachskalzitonin in dem Serum nach der Beendigung der Energieversorgung sehr klein gefunden, wie in 7 gezeigt.
Andererseits war im Falle des Anlegens eines konstanten Stroms durch Verwenden des Iontophoresesystems gemäß dem ersten Vergleichsbeispiel, wie in 8 gezeigt, die Maximumkonzentration von Lachskalzitonin in dem Serum 1059 pg/ml, und die Minimumkonzentration war 95 pg/ml; es wurde eine sehr große Differenz von mehr als ein Faktor zehn gefunden, die zwischen den zwei Extremen auftrat.
Das oben diskutierte Ergebnis zeigt, dass im Vergleich mit dem konventionellen konstanten Strom steuerbaren Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem, das Pulsdepolarisations-Typ Iontophoresesystem gemäß der vorliegenden Erfindung viel vorteilhafter beim Vermindern der individuellen Differenzen in der Medikamentenabsorption ist.
Beispiel 2 und Vergleichsbeispiele 2, 3
Die Ionenaustauschsschicht wird durch einen Prozess hergestellt, der die Schritte umfasst von Platzieren eines Stücks gereinigter Wasserschicht aus einem ungewobenem Gewebe (WP2085, Japan Vilene) imprägniert mit 100 μl gereinigtem Wasser (elektrische Leitfähigkeit: 0,05 μΩ^–1·cm^–1) und mit einer Dicke von 0,5 mm und einem Bereich von 2,5 cm² auf einer Silberelektrode eines Bereichs von 2,5 cm², und Anschichten einer Ionenaustauschmembran (A-201, Asahi Kasei) mit einem Bereich von 3,46 cm² auf der gereinigten Wasserschicht. Und dann wird ein Medikamentenhalteteil (Biodyne+, Pole) mit 80 μl gereinigtem Wasser imprägniert und mit einem Bereich von 3,46 cm² auf der Ionenaustauschschicht platziert, und Lachskalzitonin 201U wurde auf den Medikamentenhalteteil getropft für eine vollständige Donorvorrichtung, wie in der zweiten Ausführungsform gezeigt wurde, die für das Beispiel 2 durchgeführt wurde.
Als nächstes wurde für das Vergleichsbeispiel 2 eine andere Donorvorrichtung hergestellt, die die gleiche Struktur wie das Beispiel 2 aufweist, aber mit der Ausnahme, dass ein ungewobenes Gewebe (W2085, Japan Vilene) mit 100 μl Saline (elektrische Leitfähigkeit: 1500 μΩ^–1·cm^–1) imprägniert wurde und eine Dicke von 0,5 mm und einen Bereich von 2,5 cm² aufweist.
Eine weitere Donorvorrichtung wie Vergleichsbeispiel 3 wurde mit der gleichen Struktur wie die von Beispiel 2 präpariert, mit der Ausnahme, dass sie ohne eine Ionenaustauschschicht gebildet wurde.
Zusätzlich zu diesen drei Arten von Donorvorrichtungen wurde eine Referenzvorrichtung aus Silberchlorid mit 12% Polyvinylalkoholgel präpariert, das Natriumchlorid (UF-250G, Unitika) darauf aufgewendet enthält.
Jede der drei Donorvorrichtungen und der Referenzvorrichtung wurden auf dem Bauch einer SD Ratte (Gewicht: etwa 250 g) angebracht zum Anlegen einer 12 Volt Pulsdepolarisation über die Elektroden, nämlich der Donorvorrichtung als eine Anode und die Referenzvorrichtung als eine Kathode. In der Zwischenzeit wurde über die Zeit Blut aus der Halsvene der Ratte gesammelt, gefolgt von einer Messung der Konzentration von Lachskalzinin in dem Serum, durchgeführt durch Verwenden eines Funkimmuntestsatzes (quantitativer Satz für Halbinsellachskalzitonin). Das Ergebnis wird beschrieben mit Bezugnahme auf 9.
9 zeigt Veränderungen über die Zeit der Konzentration von Lachskalzitonin in den Seren für den Fall, dass die Donorvorrichtungen in dem Beispiel 2 und dem zweiten, dritten Vergleichsbeispielen verwendet wurden.
Es wird aus dieser Zeichnung deutlich, dass wenn die wie für Beispiel 2 verwendete Donorvorrichtung, das eine Maximumkonzentration von 1858 ± 247 pg/ml (Mittelwert ± Standardfehler) aufweisende Lachskalzitonin, nach ungefähr 15 Minuten detektiert, während im Fall des zweiten Vergleichsbeispiels, in dem eine Schicht mit einer physiologischen Saline zwischen der Silberelektrode und der Ionenaustauschschicht bestand der Maximumwert einer Lachskalzitoninkonzentration 803 ± 75 pg/ml war, und im Vergleich mit dem Beispiel 2 die Unterschiede geringer warer als 40%. Mit der Donorvorrichtung des zweiten Vergleichsbeispiels wurde die Lachskalzitoninkonzentration nach 120 Minuten gleich Null gefunden, das zeigt, dass kein Medikament an diesem Punkt absorbiert wurde.
Andererseits wurde, verglichen mit dem Test durch Verwenden der Donorvorrichtung frei von der Ionenaustauschschicht, wie im dritten Vergleichsbeispiel, die Maximumkonzentration von erhaltenen Lachskalzitonin durch das Verwenden der Donorvorrichtung wie im Beispiel 2 ungefähr 4,5 mal so hoch gefunden. Das dritte Vergleichsbeispiel zeigte auch, dass die Lachskalzitoninkonzentration nach einem Verstreichen von 120 Minuten auf Null reduziert wurde, wobei das Medikament unabsorbiert bleibt, entgegen dem Fall, in dem die Donorvorrichtung wie im mit Beispiel einer über eine längere Zeitdauer beibehaltenen hohe Konzentration gefunden wurde.
Testbeispiel 2
Mit Bezug auf die Donorvorrichtung zum Verwenden in dem Iontophoresesystem gemäß der vorliegenden Erfindung wurden der Einfluss des Abstandes zwischen der Ionenaustauschschicht und der unpolarisierbaren Elektrode von der elektrischen Leitfähigkeit des gereinigten Wassers untersucht, wie unten erwähnt.
10(a) ist eine Explosionsansicht, die separierte Komponenten einer Testvorrichtung zeigt, die in dem Testbeispiel 2 verwendet wird, und 10(b) ist eine Schnittansicht, die die Abschnitte der in dem Testbeispiel 2 verwendeten Hauptkomponenten zeigt.
In beiden Zeichnungen bezeichnet 36 eine Silberelektrode, 37 einen O-Ring, 38 eine Ionenaustauschmembran, 39 eine Elektrolyt enthaltende Schicht, und 40 eine Silberchloridelektrode.
Wie in 10(a) dargestellt, umfasst die in diesem Test verwendete Testvorrichtung eine Silberelektrode 36 mit einem Bereich von 3,14 cm², einen O-Ring 37, eine Ionenaustauschmembran (A-201, Asahi Kasei) 38, eine Elektrolyt enthaltende Schicht 39 aus Polyvinylalkoholgel enthaltenem Natriumchlorid, und eine Silberchloridelektrode 40. Die Silberelektrode 36 entspricht der unpolarisierbaren Elektrode der Donorvorrichtung, eine Ionenaustauschmembran 38 einer Ionenaustauschschicht, bzw. einer Elektrolyt enthaltenden Schicht 39 der Medikamentenhalteschicht.
Eine wie durch 10(b) gezeigte Testvorrichtung, wurde präpariert wie bereitgestellt mit einem O-Ring 37, der ein gereinigtes Wasser selbst oder einen mit gereinigtem Wasser imprägnierten gereinigten Wasserhalteteil inkorporiert, wobei die Silberelektrode 36 als eine Anode agiert, und die Silberchloridelektrode 40 als eine Kathode. 1 V Konstantspannung wurde durch eine Gleichspannungsquelle an die Testvorrichtung angelegt, um den zwischen der Silberelektrode 36 und einer Silberchloridelektrode 40 fließenden Strom zu bestimmen. Diese Messung wurde durch Verwenden eines O-Rings 37 mit verschiedenen Dicken von 0,5 bis 5 mm, und verschiedene Dicken von gereinigtem Wasser oder mit gereinigtem Wasser imprägnierten separaten gereinigten Wasserhalteteilen ausgeführt. Das Ergebnis wird mit Bezugnahme auf 11 beschrieben.
11 ist eine Ansicht, die die Beziehung zwischen der Dicke gereinigten Wassers oder einem mit gereinigtem Wasser imprägniertem Wasserhalteteil und dem Stromwert zeigt.
Aus dieser Zeichnung wird deutlich, dass wenn die Dicke von gereinigtem Wasser oder einem mit gereinigtem Wasser imprägnierten gereinigten Wasserhalteteil von 0,5 mm auf 5 mm erhöht wird, der Stromwert einen schnellen Abfall von 5 mA herunter auf 0 mA darstellt. Die Bereitstellung eines mit gereinigtem Wasser imprägnierten gereinigten Wasserhalteteils zeigte ein Erhöhen des Stromwertes um ungefähr 20% im Vergleich mit dem Fall, dass anstelle dessen das gereinigte Wasser in dem O-Ring enthalten war.
Das obige Ergebnis hat verdeutlicht, dass die Dicke der gereinigten Wasserschicht zwischen der Nichtpolaritätselektrode und der Ionenaustauschschicht in der Donorvorrichtung 0,01 bis 4 mm ist, vorzugsweise 0,01 bis 3 mm, und noch bevorzugter 0,01 bis 2 mm. Weiterhin fügt das Ergebnis hinzu, dass ein Verwenden einer gereinigten Wasserschicht, bestehend aus einem mit gereinigtem Wasser imprägnierten gereinigten Wasserhalteteil, zu einer weiteren Verbesserung der elektrischen Leitfähigkeit in dem gereinigten Wasser beitragen kann, anstelle ein gereinigtes Wasser alleine zu verwenden.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie zuvor diskutiert, können die folgenden ausstehenden Auswirkungen mit dem Iontophoresesystem der vorliegenden Erfindung erhalten werden.
Gemäß dem Iontophoresesystem der vorliegenden Erfindung kann der Stromwert, der im wesentlichen in die Lieferung eines Medikamentes an die Haut oder Schleimhaut involviert ist, mit einer extremen Genauigkeit als ein Effektivwertstrom Ie erfasst werden, wobei eine Veränderung der Medikamentenliefermenge infolge der individuellen Unterschiede der Impedanz von Haut und Schleimhaut durch Verändern der zwischen der Donor- und Referenzvorrichtung durch eine Rückkopplungssteuerung angelegten Pulsspannungs/Stroms erhöht werden kann, um diesen Stromeffektivwert zum geglätteten Liefern einer gegebenen Medikamentenmenge in den lebenden Körper zu steuern, so dass eine vorbestimmte Medikamentenmenge sicher reguliert werden kann für sichere und effektive Verabreichung von physiologisch aktivierten Substanzen mit dem Ergebnis, dass eine Iontophorese durchgeführt werden kann, die eine herausragende medizinische Wirkung aufweist.
Das präzise Erfassen der Medikamentenliefermenge kann eine sichere und zuverlässige Verabreichung eines Medikamentes ermöglichen, das einen therapeutischen Bereich und einen giftigen Bereich aufweist, dessen Konzentration im Blut nahe beieinander liegen (ein schmales therapeutisches Fenster).
Da das System eine sehr einfache Schaltkreisanordnung aufweist und klein gemacht werden kann, kann es eine exzellente Iontophorese hinsichtlich Produktivität, Übertragbarkeit und Vielseitigkeit am Installationsort aufweisen.
Dieses besondere Iontophoresesystem dient ebenfalls als ein Pulsdepolarisations-Typ-System, wobei die örtliche Veränderung der Pulsspannungsamplitude klein ist und ein elektrischer Stimulus an die Haut oder Schleimhaut merklich reduziert werden kann, so dass die Haut gegen jede mögliche Verletzung einschließlich chemischer Verbrennungen oder elektrischer Verbrennungen geschützt werden kann, die aus dem Verwenden eines hohen elektrischen Stroms resultieren.
Bezugnehmend auf die Donorvorrichtung können von der unpolarisierbaren Elektrode entweichende Ionen von der Medikamentenhalteschicht durch die Ionenaustauschschicht bei der Spannungsanlegung separiert werden, um so jede Behinderung durch die Ionen auf die Medikamentenbewegung oder Absorption von Medikament in den menschlichen Körper zu vermeiden, und somit die Transportanzahl eines Medikamentes zu erhöhen und die Absorptionseffizienz eines Medikamentes an die Haut oder Schleimhaut zu verbessern.
Das Vorhandensein von nur einer Elektrolytspur innerhalb der gereinigten Wasserschicht der Donorvorrichtung kann jede Dispersion des Elektrolyts in die Medikamentenhalteschicht vermeiden, um sicherzustellen, dass die medizinische Effizienz ohne jedes Hindernis für die Medikamentenbewegung verbessert werden kann.
Ein kleiner Spannungsabfall infolge der Verwendung von der unpolarisierbaren Elektrode in der Donorvorrichtung macht es möglich, mehrere Teile einer angelegten Spannung zu verwenden, die zu der Medikamentenbewegung beitragen können, um sicherzustellen, dass die Liefereffizienz für ein Medikament und ebenso eine Energieeffizienz durch eine kleine angelegte Spannung verbessert werden.
Verbessern der mechanischen Stärke der gereinigten Wasserschicht in der Donorvorrichtung, Halten eines Raums zwischen der unpolarisierten Elektrode und einer Ionenaustauschschicht, und Spreizen des Kontaktbereiches können bewirken, dass die gereinigte Wasserschicht, eine unpolarisierbare Elektrode und eine Ionenaustauschschicht stark verbunden sind und die elektrische Leitfähigkeit der gereinigten Wasserschicht verbessert wird, so dass die Absorptionseffizienz eines Medikaments in den Körper und die Absorptionsmenge verbessert wird, und dass die Absorption eines Medikamentes für eine lange Zeitdauer mit nur einer geringen Verschlechterung über die einbezogene Zeit ausgeführt wird.
Es findet eine geringe Veränderung eines pH in der Medikamentenhalteschicht der Donorvorrichtung statt und die Verschlechterung eines Medikamentes findet kaum statt, so dass eine stabile medizinische Auswirkung zuverlässig aufrechterhalten werden kann und ein Stimulus auf die Haut vermindert werden kann.
Gemäß des Steuerungsvorgangs für einen Strom des Iontophoresesystems kann eine korrekte Erfassung einer Medikamentenliefermenge und ein Steuerungsvorgang für einen Strom sehr nützlich zum Verbessern der medizinischen Auswirkung erhalten werden.

Claims

Pulsdepolarisations-Iontophoresesystem mit: einer Donoreinrichtung (13) und einer Referenzeinrichtung zum Anlegen einer Pulsspannung (Ev) und eines Pulsstroms (Im) an einem lebenden Körper (32), der zwischen der Donoreinrichtung und der Referenzeinrichtung angeordnet ist; einem Depolarisationsschaltkreis (7) zum Erzeugen eines Kurzschlusses zwischen der Donoreinrichtung (13) und der Referenzeinrichtung, wenn das Anlegen der Pulsspannung (Ev) und des Pulsstroms (Im) unterbrochen wird, so dass ein Entladestrom (Id) die elektrische Ladung des lebenden Körpers (32) freisetzt; einer Stromerfassungseinheit (8), um als effektiven Stromwert (Ie) die Differenz zwischen dem Wert des angelegten Pulsstroms (Im) und dem Wert des Entladestroms (Id) zu messen; und einer Prozesssteuerungseinheit (8, 9, 4) zum Steuern der Pulsspannung (Ev) und des Pulsstroms (Im) basierend auf dem effektiven Stromwert (Ie).
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozesssteuerungseinheit (8, 9, 4) die Amplituden der Pulsspannung (Ev) und des Pulsstroms (Im) steuert.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromerfassungseinheit (8) den effektiven Stromwert (Ie) in einen effektiven Spannungswert konvertiert, und dass die Prozesssteuerungseinheit (8, 9, 4) eine Rückführsteuerung in Abhängigkeit von dem effektiven Spannungswert durchführt.
System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Stromerfassungseinheit (33, 530) einen Abgleichwiderstand (35) zum Glätten des effektiven Spannungswertes auf einen im wesentlichen konstanten Wert umfasst.
System nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozesssteuerungseinheit (8, 9, 4) den Pulszyklus oder das Puls-Einschaltdauerverhältnis der Pulsspannung (Ev) und des Pulsstroms (Im) steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Depolarisationsschaltkreis (7) zum Kurzschließen der Donoreinrichtung (13) und der Referenzeinrichtung über einen Widerstand geeignet ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Donoreinrichtung (13) eine nicht-polarisierbare Elektrode (14), eine Ionenaustauschschicht (16) und eine Reinwasserschicht (15) umfasst, wobei die Reinwasserschicht (15) gereinigtes Wasser aufweist und zwischen der nicht-polarisierbaren Elektrode (14) und der Ionenaustauschschicht (16) angeordnet ist.
System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinwasserschicht ein Reinwasseraufnahmeelement umfasst, das mit gereinigtem Wasser getränkt ist.
System nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinwasserschicht eine Dicke von 0,01 bis 4 mm aufweist.
System nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das gereinigte Wasser eine elektrische Leitfähigkeit von 10^–8 bis 1,5 × 10^–3 Ω^–1cm^–1 aufweist.