KR100281171B1 - 이온토포레시스장치 및 그 전류제어방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부 또는 점막의 임피던스의 개체차에 의한 약물 송달량을 감소하게 하며, 또한 관도자에 있어서 약물의 송달량의 감소하게 하며, 약리효과, 안전성, 신뢰성 및 양산성에서도 우월한 이온토포레시스 장치 및 이런 전류제어방법의 제공을 목적으로 한다.

본 발명의 이온토포레스장치는 관도자, 부관도자, 펄스전압/전류의 인가시 관도자와 부관도자에 흐르는 인가전류치와 펄스전압/전류의 인가휴지시에 관도자와 부관도자가 단락에 의하여 생체내에 충전된 전하가 방전되는 방전전류치의 차를 유효전류치입장에서 측정하는 전류검출부와, 펄스전압/전류의 진폭을 가변하는 유효전류치를 제어하는 피드백제어부를 구비하는 구성으로 되어있다. 또한, 본 발명의 이온토포레시스장치의 전류 제어부는 해당 유효전류를 측정하는 유효전류측정스텝과 해당 유효전류치를 제어하는 피드백 제어스텝을 구비한 구성으로 이루어진다.

Description

이온토포레시스장치 및 그 전류제어방법

근년, 피부나 점막으로부터 생체내에 약물을 투여하기 위한 흡수촉진방법으로서, 전기 동력을 이용한 이온토포레시스(이온渗透療法)가 연구되고 있다. 이온토포레시스는 약물 보유층을 포함하는 전류를 가진 관도자와, 그리고 이들과 쌍을 이루고 약물을 포함하지 않는 전극을 가지도 부관도자를 피부 또는 점막에 부착한다. 그리고 이들을 양극 또는 음극으로 하여 양극간에 통전하는 것에 의하여 생체내에서 약물의 흡수를 촉진하게 하는 것이다.

이온토포레시스는 일반적인 의약품의 투여방법으로서 알려지는 경구투여에 대하여 투여의 간편성이나 약물의 혈중농도의 관리 또는 소화기관에 대한 약물의 부작용을 회피할 수가 있다는 등의 특징을 가지며, 관도자와 부관도자 및 이들에 통전하기 위한 통전장치를 구비한 이온토포레시스장치가 완성하게 연구개발되고 있다.

이하에서는 종래의 이온토포레시스장치를 사용하며 약물의 투여를 행할 때의 통전 전류치와 약물의 투여량과의 관계에 대하여 도 12를 사용하여 설명한다.

도 12는 피부를 전기적으로 표시하는 등가회로이고, (R1)은 Ω저항, (R2)는 분극저항, (C)는 분극용량이다.

직류나 펄스(Pulse)파의 전압/전류를 관도자와 부관도자간에 인가하여 피부에 통전하면, 통전 초기에 있어서 전류는 Ω저항(R1)이나 분극저항(R2)이 흐름과 아울러, 분극용량(C)에 전하가 축적된다. 그 후 분극용량(C)에 소정의 전기량의 전하가 축적되면, 전류의 대부분도 Ω저항(R1)을 흐르게 되어 도관자와 부관도자간에 인가한 전류치와 대략 동일한 값의 전류가 피부를 흐르게 된다. 이 때, 피부를 흐르는 전류치와 약물의 피부에의 송달량(이하, 약물 송달량이라고 약칭한다)은 비례관계에 있으므로 이 전류치로부터 약물 송달량을 어느 정도 예측할 수가 있다.

그런데, 직류나 펄스파의 전압/전류를 인가 하는 방법에서 분극용량(C)이 완전하게 충전되면, Ω저항(R1)에 전류가 집중하며 피부나 점막에 대하여 전기 자극을 일으키기 때문에 통전 전류치를 높게 할 수가 없으며, 또한 약물의 투여량이 제한된다고 하는 문제가 있었다.

또, 펄스파의 전압/전류를 인가 하는 경우에는 1펄스 중에서 전압/전류를 인가 하는 시간의 비율(이하, 펄스 듀티비라고 약칭한다)을 대단히 작게 하여, 전압/전류를 인가를 휴지하고 있는 동안에 분극용량(C)에 축적된 전하를 층분하게 방전시키는 것도 가능하나, 이와 같은 방법에서는 약물의 투여 시간이 현저하게 길어지고 투여된 약물이 효과적으로 작용하지 않는다고 하는 문제를 일으키고 있다.

그래서, 피부나 점막에 투여되는 전기적 자극을 될수록 적게 함과 아울러, 효율좋게 또한 부드럽게 약물을 투여하기 위하여 이온토포레시스장치에 있어서의 통전장치 및 관도자나 부관도자 및 그 통전방법에 대하여 여러가지 검토가 이루어져 왔다.

예컨대, 일본 특공평 2-45461호 공보, 일본 특공평 3-46589호 공보, 일본 특공평 4-1634호 공보에는, 분극용량(C)에 대전한 전하를 적극적으로 방전시키는 통전방법으로서 펄스탈 분극형의 통전방법이 개시되어 있다.

이 통전방법은 통전장치내에 관도자와 부관도자의 사이를 단락하는 회로를 설치하여, 1펄스마다의 펄스인가 휴지시에 분극용량(C)에 축적된 전하를 적극적으로 방전(탈분극)하는 것이다. 이 펄스 탈분극형에 의하여 도 12에 표시한 등가회로는 분극용량(C)에 전하가 축적되어 있지 않는 상태로 돌아가므로, 다음 회의 펄스파의 인가시에는 전류가 Ω저항(R1), 분극저항(R2)와 함께 분극용량(C)에도 흘어서 피부나 점막에 대한 전기 자극을 감소할 수가 있다.

다음에, 이와 같은 종래의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 있어 약물 송달량을 결정하기 위한 통전 전류치의 검출방법을 설명한다.

도 13은 종래의 정전류제어(定電流制御)에 의한 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 있어서의 전류 검출을 위한 측정 모식도이다.

도 13에 있어서, (A1)(A2)는 생체내에 흐르는 전류를 측정하는 전류계, (SW)는 펄스 탈분극형을 행하기 위한 스위치이다. 펄스 탈분극형을 행하기 위한 스위치이다. 이 도면에 표시한 바와 같이, 종래의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에서는 전류계를 (A1) 또는 (A2)의 어느 것인가에 설치배열하여 펄스 인가시에 생체내를 흐르는 전류를 측정하고 있었다. 즉, 검지되는 전류치는 Ω저항(R1) 및 분극저항(R2)를 흐르는 전류치와 분극용량(C)에 비축되는 전하의 전류치의 합계(이하, 부하 전류치라고 약칭한다)이고, 인가되는 전류치(이하, 인가 전류치라 약칭한다)와 동일하다. 이와 같이, 통전시에 측정되는 인가 전류치로부터 생체내에 흐르는 통전량을 제어하는 것에 의하여 약물 송달량의 제어가 행하고 있었다.

다음에, 종래의 이온토포레시스장치에 사용되는 관도자의 구조에 대하여 설명한다.

도 14는 종래의 관도자의 요부 단면도이다. 도 14에 있어서 (41)는 관도자, (42)는 전극, (17)는 약물 보유층, (18)은 리이드선이다.

도 14에 표시한 바와 같이, 종래의 관도자(41)는 약물 보유층(17)에 전압 또는 전류를 인가함과 아울러, 약물 보유층(17)을 역학적으로 지지하는 전극(42)과, 약물이 함침된 약물 보유체으로 구성되고, 전극(42)을 개재하여 인가된 전압 또는 전류에 의하여 하단면에 접촉된 피부나 점막에 약물을 공급하는 약물 보유층(17)과 전극(42)에 통전장치로부터의 전류를 공급하기위한 구리, 금, 백금, 은 등으로 이루어지는 리이드선(18)과를 구비하고 있다.

여기에서, 전극(42)은 백금, 금, 카본, 티탄 등과 같이 전압 인가시에 전극내에서 분극이 발생하는 분극성 전극과 은, 염화은, 염화구리와 같이 전압 인가시에 분극이 생기지 않는 비분극성 전극으로 대별된다.

이중, 분극성 전극은 분극에 의한 전압 강하가 생겨서 약물의 수송이나 송달을 위한 실질적인 전압이 저하하기 때문에 에너지 효율이 낮고, 또 분극에 의하여 전극에 접하는 약물 보유층내의 용액의 pH가 변화되어 약물이 변질되거나 약효 효과를 감소시키거나 피부에 박리를 일으킨다는 문제가 있어, 이 문제점 때문에 비분극성 전극이 많이 사용되는 경향에 있다.

한편, 비분극성 전극을 사용하는 관도자에 대해서도 생체내 약물 투여의 효율을 보다 좋게하기 위하여 이하와 같은 여러가지 검토가 이루어지고 있다.

예컨대, 일본 특개소 63-102768호 공보(이하, 가호 공보라고 부른다)에는, 「전극과 약물 함유층과의 사이에 수분 보급층을 배치하고, 또한 전극의 외측에 밀봉용 커버를 구비한 관도자」가 개시되어 있고, 통전 중에 약물 함유층에 충분하게 수분의 공급이 행하여 지는 것에 의하여 효과적인 경피 흡수를 도모할 수 있는 것이 개시되어 있다.

또, 일본 특공소 63-502404호 공보(이하, 나호 공보라고 부른다)에는 「전해질을 함유하기 위한 제1의 수납부재와, 제1의 수납부재에 인접한 유효성분을 함유하기 위한 제2의 수납부재와, 적어도 부분적으로 이온화한 유효성분과 동등한 전하를 가지는 이온의 제1과 제2의 수납부재간의 흐름을 방지하기 위한 이온이동방지부재로서의 이온 교환막을 가지는 관도자」가 개시되어 있고, 환자에 약물을 수송하는 속도와 효율을 향상할 수 있음과 아울러, 관도자와 부관도자간에서의 프로톤 또는 수산이온의 무제어한 생성에 의하여 일어나는 화학적 화상 및 고전류의 사용에 의하여 생기는 전기적 화상을 포함하는 피부의 외상의 발생을 방지할 수 있다는 것이 개시되어 있다.

또한, WO 95/00200호 공보(이하, 다호 공보라고 부른다)에서는, 가역성 전극과 약물유지 수단의 사이에 도전성 용액을 구비한 관도자가 개시되어 있고, 통전시에 가역성 전극으로부터 유리하는 각종 이온에 의한 이온성 약물의 수송의 저하를 방지하여 이온성 약물의 체내에의 송달 효율을 향상할 수 있는 것이 기술되어 있다.

그러나, 상기 종래의 이온토포레시스장치 및 그 통전방법에 있어서는 이하와 같은 문제점을 가지고 있었다.

1) 도 12에 표시한 등가회로에 있어서의 Ω저항(R1), 분극저항(R2), 분극용량(C)는 약물을 투여하고자 하는 개체마다에 값이 다르고, 동일한 인가 전류치를 통전하였다 하더라도 실질적으로 약물의 투여에 관한 전류치가 개체마다에 변화하기 때문에, 인가 전류치로부터 약물 송달량을 정확하게 예측하는 것은 곤란하다. 따라서, 같은 인가 전류치에서도 각 개체에 실제로 흡수되는 약물 송달량에 불균형이 생겨서 신뢰성에 떨어진다는 문제점을 가지고 있었다.

2) 정기적으로 이온토포레시스에의 한 치료를 행하는 경우, 1)에 기재한 약물 송달량의 불균형이 겹치는 것이 되어 약물 송달량과 치료 효율에 차가 생겨서 치료의 신뢰성에 뒤떨어진다고 하는 문제점을 가지고 있었다.

3) 혈중농도의 치료영역과 독성영역의 근처(세라뷰틱크 윈도우가 좁은)에 약물을 투여하는 경우, 1)에 기재한 바와 같이 약물 송달량의 정확한 파악을 할 수 없기 때문에 극히 세심한 주의가 필요하고, 또한 투여량을 필연적으로 제한 하지 않을 수 없는 경우도 있다는 문제점을 가지고 있었다.

4) 관도자에 비분극성 전극을 사용한 경우, 통전시에 비분극성 전극으로부터약물 보유층에 용출한 이온이 약물의 이동을 방해하여 그 수율을 저하시키고, 약물의 투여부위에의 이동량을 감소시켜서 약물 효율을 저하시킨다고 하는 문제점을 가지고 있었다.

5) 가호 공보에 있어서도, 비분극성 전극으로부터 용출한 이온이 수분 보급층 중을 확산하며 약물 함유층에 도달하기 때문에, 4)와 마찬가지라고 하여 약효 효과가 저하한다고 하는 문제점을 가지고 있었다.

6) 나호 공보 및 다호 공보에 있어서도 전극으로부터 용출한 이온의 약물을 함유하는 층에의 이동은 이온 교환막에 의하여 저지되나, 제1의 수납부재나 도전성 용액에 함유된 전해질이 약물의 피부에의 악영향을 미치므로 해서, 요구되는 약효 효과를 충분히 발휘시킬 수 없다는 문제점을 가지고 있었다.

본 발명은 상기 종래의 과제를 해결하는 것이며, 피부나 점막이 임피던스(Impedance)의 개체차에 의한 약물 송달량을 불균형을 감소하게 하고, 또한 관도자에 있어서의 비전극성 전극으로부터의 이온의 용출에 의한 약물의 송달량의 감소를 방지하는 것이 가능하고, 일정량의 약물을 높은 송달 효율 및 에너지 효율로 셍체내에 원활하게 송달할 수 있음과 아울러 장치의 구성이 간단하면서도 약리효과, 안전성, 신뢰성 및 약산성에 뛰어난 이온토포레시장치의 제공을 목적으로 한다. 또한, 피부나 점막의 임피던스(Impedance) 개체차의 영향을 감소하게 하고, 일정량의 생리 활성 물질을 생체내에 원활하게 송달하는 약리효과에 뛰어난 이온토포레시장치의 전류 제어방법의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 약물을 구비한 전극을 피부 또는 점막에 접촉시켜, 전극간에 통전하여 약물을 생체내에 투여하는 이온토포레시스(IONTOPHORESIS)장치 및 그 전류제어방법에 관한 것이다.

도 1은, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 요부 블록도이다.

도 2는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 전류 검출부의 전류 측정도이다.

도 3(a)는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 출력단자의 출력전압 파형도이다.

도 3(b)는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 출력단자의 전류 파형도이다.

도 4는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치에 사용되는 관도자의 요부 단면도이다.

도 5는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 요부 회로도이다.

도 6(a)는, 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치 회로도(도 5)에 있어서의 A지점에서의 전압 파형도이다.

도 6(b)는, A지점에서의 전류 파형도이다.

도 6(c)는, B지점에서의 전압 파형도이다.

도 6(d)는, C지점에서의 전력 파형도이다.

도 7은, 제1실시예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용한 경우의 통전개시부터의 시간과 개(犬)의 혈청 중 사몬칼시토닌 농도의 관계도이다.

도 8은, 제1비교예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용한 경우의 통전개시부터의 시간과 개의 혈청중의 사몬칼시토닌 농도의 관계도이다.

도 9는, 제2실시예 및 제2, 제3비교예에 있어서의 관도자를 사용한 경우의 개(犬)의 혈청중의 사몬칼시토닌의 경시변화를 나타내는 관계도이다.

도 10(a)는, 제2실시예에 사용한 실험장치의 요부 분해 사시도이다.

도 10(b)는, 제2실시예에 사용한 실험장치의 요부 단면도이다.

도 11은, 정제수 또는 정제수를 함수시킨 정제수 보유체의 두께와 전류치의 관계도이다.

도 12는, 피부를 전기적으로 표시하는 등가회로도이다.

도 13은, 종래의 정전류 제어에 의한 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 있어서의 전류 검출을 위한 측정 모식도이다.

도 14는, 종래의 관도자의 요부 단면도이다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 이온토포레시스장치는 관도자 및 부관도자와를 구비하고, 관도자와 부관도자간이 생체내에 펄스 전압/전류를 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토로레시스장치에 있어서, 펄스 전압/전류의 인가시에 관도자와 부관도자간에 흐르는 인가 전류치와 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 관도자와 부관도자가 단락되어서, 생체내에 충전된 전하가 방전되는 방전전류치와의 차를 유효 전류치로서 측정하는 전류 검출부와 펄스 전압/전류의 진폭을 가변으로 하여 유효 전류치를 제어하는 피이드백 제어부를 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성하에 피부나 점막의 임피던스의 개체차에 의한 약물 송달량의 불균형을 감소하게 하고, 또한 관도자에 있어서의 비분극성 전극으로부터의 이온의 용출에 의한 약물의 송달량을 감소하는 것이 가능하여, 일정량의 약물을 높은 송달 효율 및 에너지 효율로 생체내에 원활하게 송달할 수 있음과 아울러 장치의 구성이 간단하다. 또한 약리효과, 안전성, 신뢰성 및 양산성에 뛰어난 이온토포레시스장치를 제공할 수 있다.

또, 본 발명의 이온토포레시스장치의 전류 제어방법은 관도자 및 부관도자를 구비하고, 관도자와 부관도자간의 생체내에 펄스 전압/전류를 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 전류 제어방법에 있어서, 펄스 전압/전류의 인가시에 관도자와 부관도자간에 흐르는 인가 전류치와 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 관도자와 부관도자가 단락되어서 생체내에 충전된 전하가 방전되는 방전 전류치와의 차를 유효 전류치로서 측정하는 유효 전류 측정 스텝과 펄스 전압/전류의 진폭을 가변으로 하여 유효 전류치를 제어하는 피이백 제어부 스텝을 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여, 피부나 점막의 임피던스(Impedance)의 개체차의 영향을 감소하게 하여, 일정량의 생리 활성물질을 생체내에 원활하게 송달하는 약리 효과에 뛰어난 이온토포레시스장치의 전류 제어방법을 제공할 수 있다.

본 발명의 청구항 1에 기재된 발명은, 관도자 및 부관도자와를 구비하고, 관도자와 부관도자간의 생체내에 펄스 전압/전류를 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토로레시스장치에 있어서, 펄스 전압/전류의 인가시에 관도자와 부관도자간에 흐르는 인가 전류치와 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 관도자와 부관도자가 단락되어서 생체내에 충전된 전하가 방전되는 방전 전류와의 차를 유효 전류치로서 측정하는 전류 검출부와 펄스 전압/전류의 진폭을 가변으로 하여 유효 전류치를 제어하는 피이드백 제어부를 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여, 관도자와 부관도자간에 통전된 인가 전류치 중, 실질적으로 피부나 점막내의 약물의 투여에 관한 전류치를 유효 전류치로 하여 정확하게 파악할 수 있음과 아울러 피이드백 제어부에 의하여 관도자와 부관도자간에 인가되는 펄스 전압/전류를 변화시켜서, 이 유효 전류치를 제어하는 것에 의하여 피부나 점막의 임피던스(Impedance) 개체차에 의한 약물 송달량의 불균형을 감소하게 하여 일정량의 약물을 생체내에 원활하게 송달하는 것이 가능하게 된다고 하는 작용을 가진다.

또, 설정한 약물 송달량에 대하여 실제의 약물 송달량을 유효 전류치를 제어하는 것에 의하여 정도(精度)를 좋게 제어· 관리할 수가 있기 때문에 안전하고 또한 효과적으로 약물을 투여하는 것이 가능하게 되고, 약리 효과를 현저하게 향상할 수가 있다고 하는 작용을 가진다.

또, 약물 송달량의 정확한 파악이 가능하게 되기 때문에 혈중 농도의 치료영역과 독성영역의 근처(세라뷰틱크 윈도우가 좁은) 약물의 투여를 포함해서, 안전성, 신뢰성이 높은 약물의 투여가 가능하게 하는 작용을 가진다.

여기에서 유효 전류치(Ie)는, 펄스 전압/전류의 인가시에 관도자와 부관도자간의 생체내에 흐르는 인가 전류치(Im)의 절대치와, 펄스 전압/전류의 휴지 인가시에 관도자와 부관도자가 단락되어서 생체내의 분극 용량(C)에 충전된 전하가 방전될 때의 방전 전류치(Id)의 절대치의 차(Ie=｜Im｜-｜Id｜)으로서 정의된다.

전술한 바와 같이, 펄스 전압/전류의 인가시의 인가 전류되는 생체내의 분극용량(C)을 충전하는 전류치와 Ω저항(R1), 분극저항(R2)을 흐르는 전류치의 총화이고, 분극용량(C)를 충전하는 전류를 포함하고 있기 때문에 이 값은 실질적으로 생체내에서의 약물의 투여에 관하 유효한 전류치로 되지 않는다. 따라서 본 발명은 이 분극용량(C)을 충전하는 전류치를 인가 전류치(Im)로부터 빼낸 값울 유효 전류치(Ie)로 하고, 이 유효 전류치(Ie)를 제어하는 것에 의하여 피부나 점막의 임피던스(Impedance)의 개체차에 의한 약물 송달량의 불균형을 감소하게 하고 약물 송달량을 정도(精度) 좋게 결정할 수가 있다.

또, 분극용량(C)을 충전하는 전류치로서 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 관도자와 부관도자와가 단락되어서 생체내의 분극용량(C)에 충전된 전하가 방전될 때의 방전 전류치(Id)를 사용하고 있는 이유는 관도자와 부관도자를 단락하면, 분극용량(C)에 축적된 전하는 단락 회로 이외 Ω저향(R1), 분극저항(R2)를 개재하에 방전되나, Ω저향(R1), 분극저항(R2)에 흐르는 전류는 극히 미소하고 실질적으로 분극용량(C)을 충전하는 전류치와 방전 전류치(Id)가 같음과 아울러 충전시보다 방전시 쪽이 분극용량(C)에 흐르는 전류의 측정이 용이하기 때문이다.

본 발명의 청구항 2에 기재된 발명은, 청구항 1에 기재된 발명에 있어서 전류 검출부가 유효 전류치를 유효 전압치로 변환하며, 피이드백 제어부가 유효 전압치에 의하여 펄스 전압/전류의 진폭에 피이드백 제어부를 행하는 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여 기준 전압발생에 의한 전압비교가 가능하고, 회로구성이 극히 간단하게 되고 장치의 소형화를 실현할 수 있다라고 하는 작용을 가진다.

여기에서, 피이드백 제어부도 전원부로부터의 전압을 사용하여 설정되는 기준 전압을 기초로 전류 검출 회로부에 있어서 측정되는 기준 전류치를 전압 변환하여 피이드백 제어부를 행하고, 생체내에 인가하는 전압/전류의 진폭을 제어하여 생체내에 흐르는 유효 전류를 대략 일정하게 제어한다. 또, 기준 전압을 CPU(중앙연산처리장치) 등을 사용하여 가변 제어하는 것에 의하여 약물이나 개체의 용량이나 저항치, 증상 등의 차에 따라서 제어할 수가 있다.

또, 상기 전원부로서는 망간 건전지, 알카리 건전지, 리튬 전지, 닉카도 전지, 산화은 전지, 수은 전지, 공기 전지, 알카리·망간 전지, 플라스틱 전지 등이 적합하게 사용된다. 본 발명의 청구항 3에 기재된 발명은 청구항 2에 기재된 발명에 있어서, 전류 검출부가 유효 전류치가 변환된 유효 전압치를 대략 일정치로 평활화하는 평활화 저항을 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하면, 피이드백 제어부에 있어서 콘파 레이터 등을 사용할 때, 유효 전압치를 상시 비교시켜서 일정한 피이드백 제어부를 할 수 있고, 또한 펄스 전압의 진폭 등의 국소적 변동이 작아 피부나 점막에 대하여 전기적 자극을 현저하게 감소시킬 수가 있다.

본 발명의 청구항 4에 기재된 발명은 청구항1 내지 3의 어느 하나에 기재된 발명에 있어서, 피이드백 제어부가 펄스 전압/전류의 펄스 주기 또는 펄스 듀티비를 가변 제어하는 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하면, 통전시에 분극용량(C)에 충전하는 시간과 인가 휴지시에 분극용량(C)에 축적된 전하를 방전하는 시간을 생체내의 분극용량(C)의 크기에 따라서 최적화하는 것에 의하여, 유효 전류의 측정 정도를 소정의 범위내에 억제하는 것이 가능하게 되고, 약물 송달량을 정확하게 측정하여 약물 송달량을 신속하게 제어할 수 있는 작용을 가진다.

본 발명의 청구항 5에 기재된 발명은 청구항1 내지 4의 어느 하나에 기재된 발명에 있어서, 관도자와 부관도자간에 펄스 전압/전류의 인가 휴지시 저항체에 개재하여 관도자와 부관도자를 단락시키는 탈분극 회로부를 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여, 저항체를 흐르는 전류를 전압으로 변환할 수가 있음과 아울러 탈분극 회로부를 용이하게 구성하는 것이 가능하고 장치의 소형화를 실현시킬 수 있는 작용을 가진다.

여기에서, 탈분극 회로부로서는 FET 스위치 등의 트랜지스터 스위치가 사용된다.

본 발명의 청구항 6에 기재된 발명은, 청구항1 내지 5의 어느 하나에 기재된 발명에 있어서, 관도자가 비분극성 전극과, 이온 교환층과, 비분극성 전극과 이온 교환층의 사이에 설치배열된 정제수를 가지는 정제수층를 구비한 구성으로 이루어 진다.

이 구성에 의하여 관도자에 있어서의 전압 손실이 적고, 또한 이온 교환층에 의하여 비분극성 전극으로부터 용출하는 이온에 의하여 약물의 이동이 방해되는 것을 방지하에 약물의 수율의 저하를 억제되고, 약물의 체내에의 송달을 효율좋게 행할 수 있음과 아울러 약물 송달량을 정도(精度) 좋게 제어할 수 있다고 하는 작용을 가진다.

비분극성 전극으로서는 은, 구리, 염화은, 염화구리 등이 사용된다.

이온 교환층으로서는 디비닐 벤젠과 스틸렌의 공중합체에 솔폰기나 아미노기를 함유하는 것 같은 이온 교환수지 등이 사용되고, 관도자로부터 생체내에 투여하는 약물이 ＋(플러스)로 전하되는 경우에 음이온 교환수지를, －(마이너스)로 전하하는 경우에는 양이온 교환수지를 사용한다.

본 발명의 청구항 7에 기재된 발명은, 청구항6에 기재의 발명에 있어서 정제수층이 정제수를 함침한 정제수 보유체를 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여 정제수층의 역학적 강도를 향상시키고, 비분극성 전극과 이온 교환수지와의 간격을 일정하게 유지한다. 또한, 접촉 면적을 크게하는 것에 의하여 정제수층과 비분극성 전극 및 이온 교환층과의 접합을 강고하게 함과 아울러 정제수층의 도전율을 높일 수 있다고 하는 작용을 가진다.

정제수 보유체로서는, 부직포, 종이, 가스, 탈지면, 연속발포를 가지는 폴리 에틸렌, 폴리 프로필렌, 초산 비닐, 폴리 올레핀폼, 폴리 아미드폼, 폴리 울레탄 등의 다공질막 및 발포체, 가라야감, 트라간토감, 키사탄감, 전분, 아리비아 고무, 에코오감, 로키실토비인 등의 천연 다당류, 그리고 젤라틴, 펙틴, 한천, 폴리 비닐 알코올 및 이런 켄화물(化物), 폴리비닐 포르말, 폴리비닐 메틸에테르 및 이런 고폴리머, 폴리비닐 필로리돈 및 이런 고폴리머, 폴리 헤마류 및 그 가교체 등이 사용된다.

또, 정제수의 정제수 보유체 중의 함유량은 10∼3000W/W％인 것이 바람직하다. 함유량이 10W/W％미만으로 되면 전기 전도도가 저하되는 경향이 생겨 바람직하지 않다. 또한, 함유량이 3000W/W％를 넘으면 정제수를 보유할 수 없게되어 정제수의 누설을 일으키고, 혹은 비분극성 전극과 이온 교환층간의 거리를 길게하여 전기 전도도가 저하되는 등의 경향이 생기므로 바람직하지 않다.

본 발명의 청구항 8에 기재의 발명은 청구항 6 또는 7중의 어느 하나에 기재된 발명에 있어서 정제수층이 0.01∼4㎜의 두께로 형성되는 구성으로 이루어 진다.

이 구성에 의하여, 정제수층의 형성을 용이하게 행할 수 있음과 아울러 정제수층에 흐르는 전류의 제어가 용이하게 된다고 하는 작용을 가진다.

여기에서, 정제수층의 두께는 바람직하게는 0.01∼3㎜이나, 더욱 바람직하게는 0.01∼2㎜이다. 정제수층의 두께가 0.01㎜보다 작게되면 정제수층의 형성이 곤란하게 되어 생산성이나 양산성에 뒤떨어지는 경향을 일으킨다. 또, 정제수층의 두께가 2㎜보다 크게됨에 따라 정제수의 전기 전도도가 낮은 것에 기인하는 정제수층에서의 전압 강차나 통전 전류치의 저하를 일으켜서 약물의 송달 효율이 감소되는 경향을 일으키므로 어느 것도 바람직하지 않다.

본 발명의 청구항 9에 기재의 발명은 청구항 6 내지 8의 어느 하나에 기재된 발명에 있어서 정제수가 0.01∼1500Ω^－1· ㎝^－1의 전기 전도도를 가지는 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여 비분극성 전극으로부터 용출하는 이온의 약물 보유층에의 이동을 효과적으로 억제하고, 또한 약물의 체내에서의 송달효율이 향상되는 작용을 가진다.

여기에서, 정제수의 전기 전도도는 바람직하게는 0.01∼1000Ω^－1· ㎝^－1이다. 정제수의 전기 전도도가 0.01μΩ^－1· ㎝^－1보다도 작으면, 약물 보유층에의 통전 전류치가 현저하게 작아져서 약물의 생체내의 송달이 곤란하게 되는 경향이 생기고, 0.01μΩ^－1· ㎝^－1보다도 크게 되면, 정제수 중에 함유되는 전해질 이온 교환층을 투과하여 약물의 송달 효율을 저하시키는 경향이 생기기 때문에 어느 것도 바람직하지 않다. 또, 정제수의 전기 전도도가 1500μΩ^－1· ㎝^－1을 넘으면 상기 경향이 현저하게 되므로 특히 바람직하지 않다.

본 발명의 청구항 10에 기재의 발명은 관도자 및 부관도자를 구비하고, 관도자와 부관도자간의 생체내에 펄스 전압/전류를 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 전류제어방법으로서, 펄스 전압/전류의 인가시에 관도자와 부관도자간에 흐르는 인가 전류치와 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 관도자와 부관도자와 가 단락되어서 생채내에 충전된 전하가 방전되는 방전 전류치와의 차를 가변으로하여 유효 전류치를 제어하는 피이드백 제어부 스텝을 구비한 구성으로 이루어진다.

이 구성에 의하여 미리 설정하는 약물 송달량을 정도(精度) 좋게 제어할 수 있으므로 안전하고 유효하게 약물을 투여하는 것을 가능케 하고, 약리 효과를 현저하게 향상할 수 있음과 아울러 약물 송달량을 정도(精度) 좋게 관리할 수 있으므로 효과적인 약물 투여를 실현할 수가 있다.

그리고, 상기 이온토포레시스장치에 사용되는 약물로서는 몰핀, 펜타닐, 펩티단, 코데인, 부풀 레놀핀, 부톨파놀, 엡타조신, 펜타조신 등의 중추적 진통제나 인슈린, 칼시토닌, 칼시토닌 관련 유전자 펩티드, 바쇼프레신, 데스모프레신, 프로틸 레린(TRH), 부신피질자극 호르몬(ACTH), 황체형성 호르몬 방출인자(LH－RH), 성장호르몬 방출 호르몬(GRH), 신경 성장인자(NGF) 및 기타의 방출인자, 안기오 텐신(안디오 텐신), 부갑상선 호르몬(PTH) 갑상선자극 호르몬(TSH, 사이로트로핀), 난소자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH), 프로락틴, 혈청성성선자극 호르몬, 태반성성선자극 호르몬(HCG), 성장 호르몬, 소마토스타틴, 소마토메딘, 굴루카곤, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, 엔돌핀, 엔케파린, 엔도세린, 콜레스토키닌, 에리스로보에틴, 슈퍼옥사이드 데스므타제(SOD), 과립구 자극인자(G－CSF), 바쇼악티브인 데스티날 폴리펩티드(VIP), 무라밀 디펩티도, 코르티코트르핀, 우로가스트론, h－ANP 등의 펩티드류, 가로마파제핀, 크롤르프마딘, 디아제팜, 니트라제팜 등의 정신 안정제, 프레오마이신, 아도레마이신, 5－풀로르우라실, 마이트마이신 등의 항악성 용 종상제, 디키타리스, 디고키신, 디기독키신 등의 강심제 등, 그리고 에스토라디올, 테스토스테론 등의 성호르몬, 레세르핀, 크로니딘 등 혈압강하제 등을 들 수 있으나, 특히 이들에 한정되는 것은 아니다.

또, 이온트포레시스장치의 유효 전류치는 통상 0.01∼10㎃/㎝²이나, 바람직하게는 0.05∼1㎃/㎝²이고, 생체내에 인가하는 전압은 피부와 관도자나 부관도자와의 접촉 면적에는 1∼20V정도이나, 바람직하게는 3∼12V이다. 또한, 설정한 유효 전류치를 얻기 위해 높은 전압이 부하되는 경우에 대비하여 전압치에 의한 리밋터를 설정하여도 좋다. 이에 의하여 생체내에 흐르는 전류에 의한 통증을 억제하면서 유효하게 약제를 생체내에 주입할 수가 있다.

이하에서는 본 발명의 실시의 형태의 구체예를 도면을 참조하면서 설명한다.

(실시의 형태1)

도 1은 본 발명의 1실시형태에 있어서의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 요부 불록도이다.

도 1에 있어서, (1)은 전원부, (2)는 승압 회로부, (3)은 기준 전압 발생부, (4)는 전압 제어부, (5)는 발진 회로부, (6)은 출력 회로부, (7)은 탈분극 회로부, (8)는 전류 검출 회로부, (9)는 전압 변환 회로부, (10)는 표시부, (11)(12)는 출력단자이다.

도 1에 표시한 바와 같이, 본 실시의 형태에 있어서의 이온토포레시스장치는 관도자(도면에 표시하지 않음)와 부관도자(도면에 표시하지 않음)간에 펄스 전압/전류를 인가하기 위한 코인형상 전지 등으로 이루어지는 전원부(1)와, 필요에 따라서 전원부(1)의 전원 전압을 승압하여 전원부(1)의 전원 전압 이상의 출력 전압을 얻기 위한 승압 회로부(2), 그리고 유효 전압치와 비교기준으로 되는 기준 전압을 발생하는 기준 전압 발생부(3)와 전압 변환 회로부(9)로부터 출력되는 유효 전압치와 기준 전압 발생부(3)에 의하여 설정된 기준 전압치를 비교하여, 유효 전류치가 설정치의 70％∼150％의 범위 내로 되도록 출력 회로부(6)에 있어서의 출력 전압치를 자동적으로 변화시키는 피이드백 제어부를 행하는 전압 제어부(4), 그리고 출력 회로부(6)에 입력되는 직류 전압을 1kHz∼100kHz정도의 펄스 전압으로 펄스을 변조함과 아울러 이 펄스 전압의 펄스 주파수나 펄스 듀티비의 설정 및 변경을 행하는 발진 회로부(5)와 발진 회로부(5)로부터 지시된 펄스 주파수 및 펄스 듀티비에 따라 스윗칭하여 전압 회로부(4)로부터 출력되는 펄스 전압의 인가 휴지시에 관도자(도면에 표시하지 않음)와 부관도자(도면에 표시하지 않음)를 탈분극하는 스위치부를 가지는 탈분극 회로부(7)와 생체내에 흐르는 유효 전류치를 측정하는 전류 검출 회로부(8)와 전류 검출 회로부(8)에 있어서 측정된 유효 전류치를 유효 전압치로 변환하는 전압 변환 회로부와 전압 변압 회로부(9)에 의하여 변환된 유효 전압를 표시하는 표시부(10)과 관도자(도면에 표시하지 않음)에 접속되는 펄스 전압을 출력하는 출력단자(11)과 출력단자(11)와 쌍을 이루고 부관도자에 접속되는 출력단자(12)와 구비하고 있다.

상기 구성을 가지는 본 실시의 형태에 있어서의 이온토포레시스장치에 대하여 이하에 그 동작을 설명한다.

먼저, 출력단자(11)에 접속된 관도자(도면에 표시하지 않음)와 출력단자(12)에 접속된 부관도자(도면에 표시하지 않음)에는 약물 보유층이 내장되어 있다.

다음에 이온토포레시스장치의 주전원을 넣는다.

다음에 약제나 환자 등의 증상 및 체질 등의 상황에 따라 기준 전압 발생부(3)의 기준 전압을 설정하여, 관도자(도면에 표시하지 않음)와 부관도자(도면에 표시하지 않음)의 사이의 투여 부위에 흐르는 유효 전류치를 설정한다.

다음에 발진 회로부(5)의 펄스 주파수나 펄스 튜티비 및 1펄스의 통전 시간을 설정하고 설계량의 약물투여를 개시한다.

여기에서, 약물투여 중 유효 전류 측정 스텝으로서 전류 검출 회로부(8)에 있어 유효 전류치의 측정이 행하여지고, 수시로 전압 변한 회로부(9)에서 유효 전압치에 전류/전압 변환된다.

다음에 피드백 제어부 시스템으로서 전압 변환 회로부(9)에서 변환된 유효 전압치가 전압 제어부(4)에 입력되고, 전압 제어부(4)에 의하여 피이드백 제어부가 행하여 지며, 유효 전압치를 소정의 값으로 제어하는 것에 의하여 약물의 투여량이 관리된다.

투여 종료 후 이온토포레시스장치의 펄스 출력 전압이 자동적으로 끊기고, 관도자와 부관도자를 투여 부위로부터 떨어뜨리는 것에 의하여 치료를 종료한다.

또, 약물 투여 중 탈분극 회로부(7)은 발진 회로부(5)로부터 출력되는 펄스 전압의 피크에서의 내려 오름(立下/立上)을 검지하여 자동적으로 온/오프되고, 이 탈분극 회로부(7)가 온(ON)상태시에 관도자와 부관도자의 사이가 저항체를 개재하여 단락되어 관도자 또는 부관도자에 대전된 전하가 방전하는 것에 의하여 탈분극된다.

다음에 본 실시의 태양에 있어서의 이온토포레시스장치의 전류 검출 회로부(8)에 있어서의 전류 측정위치에 대하여 도 2를 사용하여 설명한다.

도 2는 본 발명의 일 실시의 형태에 있어서의 이온토포레시스장치의 전류 검출 회로부의 전류 측정위치를 표시하는 회로도이다.

도 2에 있어서, (A1), (A2), (A3), (A4), (A5)는 전류 검출부이고, (SW)는 스위치이다.

도 2에 표시한 회로도에 있어서, 스위치(SW)는 통전시는 (A)와 접속하고 탈분극시와 (B)와 접속한다. 이 때, 전류 검출부(A1)과 (A3) 또는 (A2)와 (A3)에서 전류를 측정하여 유효 전류치를 계산하던가, (A4) 또는 (A5)에서 유효 전류치를 측정한다. 특히 (A4) 또는 (A5)의 전류 검출부에서 측정하는 것에 의하여 전류 검출부를 하나로 할 수 있기 때문에 전류 검출 회로부의 구성을 극히 간단하게 할 수 있고 소형화를 실현할 수가 있다.

다음에 본 발명이 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치의 출력단자(11)의 전압 및 전류파형에 대하여 설명한다.

도 3(a)은 본 발명의 1실시형태에 있어서, 이온토포레시스장치의 출력단자의 전압 파형도이고, 도 3(b)은 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치의 출력단자의 전류 파형도이다.

도 3(b)에 있어서, (A)의 영역은 펄스 전압이 인가 될 때에 생체내에 흐르는 인가 전류치이고, (B)의 영역은 펄스 탈분극시에 분극용량(C)에 축적된 전하가 방출되는 때의 방전 전류치이다. 이 (A)의 인가 전류치와 (B)의 방전 전류치와의 차가 유효 전류치로 된다.

이상과 같이, 본 발명의 실시의 형태에 의하면 관도자와 부관도자간에 통전되는 인가 전류치의 중, 실질적으로 피부나 점막에의 약물의 투여에 관한 전류치를 유효 전류치로서 극히 정확하게 파악할 수 있음과 아울러 피이드백 제어부에 의하여 관도자와 부관도자간에 인가되는 펄스 전압/전류를 변화시켜서, 이 유효 전류치를 제어하는 것에 의해 피부나 점막의 임피던스의 개체화에 의한 약물 송달량의 불균형을 감소하게 하고 일정량의 약물을 생체내에 원활하게 송달하는 것이 가능하다.

또, 설정한 약물 송달량에 대하여 실재의 약물 송달량을 유효 전류치를 제어하는 것에 의하여 정도(精度)를 좋게 제어· 관리할 수가 있기 때문에 안전하고 효과적으로 약물을 투여하는 것이 가능하게 되어 약리 효과를 현저하게 향상시킬 수 있다.

또, 약물 송달량의 정확한가의 파악이 가능하기 때문에 혈중농도의 치료영역과 독성영역의 가까운(세라 뷰틱크 윈도우의 좁은) 약물의 투여를 포함해서 안전성, 신뢰성의 높은 약물의 투여가 가능하게 된다.

또, 전류 검출 회로부에서 유효 전류치를 유효 전압으로 변환하고, 이 유효 전압치에 의해 펄스 전압/전류의 진폭에 피이드백 제어부를 행하여 기준 전압의 발생에 의한 전압비교가 가능하며, 회로구성이 극히 간단하게 되고 장치의 소형화를 실현할 수가 있다.

그리고, 본 실시이 형태에 있어서 유효 전류치의 제어는 전류 검출 회로부에서 측정된 유효 전류치를 전압 회로부에 있어서 전류/전압 변환하여 전압 제어부에 피이드백 제어부를 행하여 생체내에의 출력 전압치를 제어하는 것으로 행하고 있으나, 유효 전류치에 상관하는 전압치 등을 발진 회로부에 피이드백시켜 발진 회로부에 있어 펄스 주파수 및 펄스 듀티비를 가변시켜서 통전 시간을 제어하여 피이드백 제어부를 행하여도 좋다. 이 경우, 통전시에 분극용량(C)에 충전하는 시간과 인가 휴지시에 분극용양(C)에 축적된 전하를 방전하는 시간을 생체내의 분극용양(C)의 크기에 따라 최적으로 할 수 있고, 유효 전류의 측정 정도를 소정의 범위내에 억제할 수 있으며, 또한 약물 송달량을 정확히 측정 할 수 있고 안정성 및 신뢰성을 향상시킬 수 있어 약물 송달량의 제어를 신속하게 행할 수 있다.

또, 발전 회로부는 펄스 전압의 피크에서 내려 오름(立下/立上)시에 인체에 흐르는 큰 피크 전류를 제어하기 위한 출력 제한 회로를 설치한 것이라도 좋다.

(실시의 형태2)

도 4는 본 발명의 1실시형태에 있어서의 이온토포레시스장치에 사용되는 관도자의 요부 단면도이다.

도 4에 있어서, (13)은 관도자, (14)는 비분극성 전극, (15)는 정제수층, (16)은 이온 교환층, (17)는 약물 보유층, (18)은 리이드선이다.

도 4에 표시한 바와 같이, 본 실시의 형태에 있어서의 관도자(13)는 약물 보유층(17)에 전압을 인가하여 전류를 공급함과 아울러 분극이 없고 전압 강하가 작은 비분극성 전극(14)과, 비분극성 전극(14)으로부터 용출한 이온을 확산시켜 정제수 또는 정제수를 함침한 정제수 보유체로 구성되는 정제수층(15)과 정제수층(15)의 정제수 중에 비분극성 전극(14)으로부터 용출한 이온과 약물 보유층(15)를 격리시키고, 약물의 수율의 저하를 방지하는 이온 교환수지 등으로 이루어지는 이온 교환층(16)과 약물과 약물 보유층로 구성되고, 비분극성 전극(14)을 개재하여 인가된 전압에 의하여 이온화된 약물을 하단면에 접촉된 피부나 점막에 송달하는 약물 보유층(17), 그리고 비분극성 전극(14)에 전류를 공급하는 리이드선(18)를 구비하고 있다.

여기에서, 약물 보유층(5)의 약물 보유체로서는 폴리 카보네이트수지, 니트로 셀루로오즈, 나이론수지, 폴리 비닐리덴 플로라이드(폴리 불화비닐덴)수지, 폴리 솔폰수지 등이 사용된다.

상기 구성을 가지는 본 실시의 형태에 있어서의 이온토포레시스장치에 사용되는 관도자에 대하여 이하에서 그 사용방법을 설명한다.

관도자(13)을 부관도자(도면에 표시하지 않음)와 함께 약물을 투여하는 환자의 피부에 각각 접촉한다. 관도자(13)의 리이드선(6)과 부관도자(도면에 표시하지 않음)의 리이드선(도면에 표시하지 않음)을 도 1에 표시한 이온토포레시스장치의 출력단자(11)(12)에 각각 접속하고, 이들의 사이에 펄스 전압/전류를 인가 한다. 이에 의하여 약물 보유층(17)에 보유되어 있는 약물이 이온화하여 전압 구배에 따라서 이동하여 피부 중에 침투하여 체내에 흡수된다.

그리고 부관도자로서는 도 4에 표시한 정제수층(15), 이온 교환층(16), 약물 보유층(17)에 염화 나트륨 수용액 등을 함유하는 용액층으로 바꾼 것 등을 사용할 수가 있다.

이상과 같은 본 실시의 형태에 의하면 비분극성 전극을 사용하는 것에 의하여 전압 손실이 적고, 또한 이온 교환층에 의하며 비분극성 전극으로부터 용출하는 이온에 의한 약물의 이동이 방해되는 것을 방지하여 약물의 수율의 저하를 억제하고, 약물의 체내에 송달의 효율을 좋게하는 것과 아울러 약물 송달량의 정도를 좋게 제어하는 것이 가능하게 된다.

또, 정제수를 정제수 보유체에 함침시키므로서 정제수층의 역학적 강도를 향상시켜, 비분극성 전극과 이온 교환층과의 간격을 일정하게 보유하고, 또한 접촉면층을 크게하는 것에 의하여 정제수층과 비분극성 전극 및 이온 교환층과의 접합을 강고하게 함과 아울러 정제수층의 도전율을 높일 수가 있다.

이하에서는 본 발명을 실시예를 사용하여 설명한다.

(실시예1)

본 발명의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 하나의 실시예 도면을 참조하면서 설명한다.

도 5는, 본 발명의 일 실시예에 있어서의 이온토포레시스장치의 요부 회로도이다. 여기에서 도 5는 도 1의 불록도의 구체예를 표시한 것이다.

도 5에 있어서, (19)는 회로 전원용 전지, (20)은 전원 평활용 콘덴서, (21)은 전류 제한용 저항, (22)는 튜너 다이오드, (23)은 전압 비교용 콘퍼 레이터, (24)(25)는 배전압 생성용 다이오드, (26)은 발진회로, (27)(28)은 출력제어용 트랜지스터, (29)(30)은 펄스 출력용 트랜지스터, (31a)는 탈분극용 트랜지스터, (31b)는 저항체, (32)는 생체내에 있는 부하, (33)은 전류/전압 변환용 저항, (34)는 유효 전류 측정용 콘덴서, (35)는 평활화 저항이다.

도 5에 표시한 본 실시예에 있어서의 이온토포레시스장치는 전원부(1)에 상당하는 회로 전원용 전지(19) 및 전원 평활용 콘덴서(20)와 기준 전압 발생부(3)에 상당하는 기준 전압을 생성하기 위한 전류 제한용 저항(21) 및 제너 다이오드(22)와 전원 제어를 행하기위한 전압 비교용 콘파 레이터(23), 승압 회로부(3)에 상당하는 배전압 생성용 다이오드(24)(25)와 발진 회로부(5)에 상당하는 인버터, 저항 및 콘덴서로 이루어지는 발진회로(26)와 전압 회로부(4)에 상당하고, 전압 비교용 콘파 레이터(23)로부터의 출력 전압은 기초로 펄스 전압의 진폭을 제어하는 출력 제어용 트랜지스터(27)(28)와 출력 회로부(6)에 상당하고, 출력 제어용 트랜지스터 전압(29)(30)에 의하여 제어된 전압을 펄스파로 변환하는 펄스 출력용 트랜지스터(29)(30)와 탈분극 회로부(7)에 상당하는 탈분극용 트랜지스터(31a) 및 저항체(31b), 전류 검출부(8)에 상당하고, 유효 전류치를 전압으로서 측정하기위한 전류/전압 변환용 저항(33)과 전압 변환부(9)에 상당하고, 유효 전류를 축적하여 측정하는 유효 전류치를 축적하여 측정하는 유효 전류치 측정용 콘덴서(34) 및 유효 전류치 측정용 콘덴서(34)에 충전되는 유효 전압치를 대략 일정치로 평활화하는 평활화 저항(38)을 구비하고 있다.

또, (32)는 약제를 투여하는 생체에 상당하는 부하이다.

이와 같은 구성을 가지는 본 실시예의 이온토포레시스장치에 있어서 유효 전류치 측정용 콘덴서(34)에 의한 유효 전압치가 전압 비교용 콘파 레이터(23)에 입력되어 제너 다이오드(22)에 의한 기준 전압치와 유효 전류치 측정용 콘덴서(34)에 의한 유효 전압치의 비교에 의하여 유효 전류치가 출력 전압에 피이드백 제어부되어 유효 전류치가 대략 일정하게 제어된다.

다음에 본 실시예에 있어서의 펄스 분극형의 이온토포레시스장치에서 관측되는 전류/전압 파형에 대하여, 이하에 설명한다.

도 6(a)는, 도 5의 제 1 실시예에 있어서 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 회로도에 표시한 (A)지점에서의 전압 파형도이고, 도 6(b)는 도 5의 (A)지점에서의 전류 파형도이고, 도 6(c)는 도 5의 (B)지점에서의 압력 파형도이고, 도 6(d)는, 도 5의 (C)지점에서의 전압 파형도이다.

이와 같이, (C)지점에서의 전압 파형도, 평활화 저항에 의하여 유효 전압치가 대략 일정하게 측정된다.

이상과 같이, 본 실시예에서도 전류 검출 회로부가 유효 전류치가 변환된 유효 전압치를 대략 일정치로 평활화하는 평활화 저항을 구비하므로서, 유효 전압치를 상시 비교시켜서 일정한 피이드백 제어부가 되고 펄스 전압의 진폭 등의 국소적 변동이 작아, 피부나 점막에 전기적 자극을 현저하게 감소시킬 수 있다.

또, 관도자와 부관도자와의 사이에 펄스 전압/전류가 인가 휴지시에 저항체를 개재하여 단락시키는 탈분극 회로부를 구비하고 있는 것에 의하여 저항체에 흐르는 전류를 전압으로 변환하는 것이 가능하여 회로를 용이하게 구성되며, 장치가 소형화됨과 아울러 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 피부 등의 생체내에 생긴 분극전위를 펄스 탈분극에 의하여 제거하는 것에 의하여 피부나 점막에 대하여 전기적 자극을 현저하게 감소하게 할 수 있으므로 약물의 투여를 효과적으로 행할 수 있다.

(실험예1)

제 1 실시예에 있어서의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치와 종래의 정전류 제어에 의한 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치(제 1 비교예)에 칼루시 토닌의 이온토포레시스 투여를 행하고, 칼루시 토닌의 혈청중 농도의 비교 시험을 행하였다.

그리고 제 1 실시예 및 제 1 비교예의 이온토포레시스장치에는 어느 것이나 관도자로서 전극 면적 2.5㎠의 은 전극상에 정제수(전기 전도도 0.05μΩ^-1·㎝^-1) 100㎕를 포함하는 두께 0.5㎜, 면적 2.5㎠의 부직포(일본 바이린사(社)제, WP 2085)로 이루어지는 정제수층을 1매 겹친 후, 이 정제수층상에 3.46㎠의 면적을 가지는 음이온 교환막(아사히가세이사(社)제, A-201)을 적층하여 이온 교환층을 형성하였다. 또한, 이온 교환층상에 정제수 80㎕를 함유하는 면적 3.46㎠의 약물 보유층(보올사(社)제, 바이오 다인＋)을 포갠 후, 약물 보유층상에 사몬 칼루시토닌 250IU를 적하하여 약물 보유층으로 한 것을 사용하였다. 또 부관도자로서는 은/염화 은 전극과 식염함유의 폴리 비닐 알코올를 가진 것을 사용하였다.

제 1 실시예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용하여, 펜트바르비탈 나트륨을 마취한 비이글 개(犬)(체중 약10kg) 3마리의 구강에 관도자를 첨부하고 귀에 부관도자를 첨부하여 유효 전류치 0.7㎃로 대략 일정하게 되도록 제어하면서 2시간 통전하였다.

또, 제 1 비교예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용하여 펜트바르비탈 나트륨을 마취한 비이글 개(犬)(체중 약10kg) 3마리의 구강에 관도자를 첨부하고 귀에 부관도자를 첨부하여 1.5㎃의 정전류에서 2시간 통전하였다.

어느 장치를 사용한 경우에도 통전 개시부터 0.5시간 후와 통전 종료 후의 3시간에 경시적으로 채혈하고, 혈청 중의 사몬 칼루시토닌 농도를 시판되는 라디오(Radio) 이무노 앗세이킷도로 측정하였다. 그 결과를 도 7 및 도 8를 사용하여 설명한다.

도 7은 제 1 실시예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용한 경우의 통전 개시부터의 시간과 개(犬)의 혈청 중의 사몬 칼루시토닌 농도의 관계도, 도 8는 제 1 비교예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용한 경우 혈청 중 사몬 칼루시토닌의 최고 농도는 가장 높은 개체가 860pg/㎖, 가장 낮은 개체가 691pg/㎖이고 그 비는 1.2배로 개체차가 극히 작았다. 또, 통전 종료 후에 있어서도 형청 중의 사몬 칼루시트닌 농도의 개체차는 도 7에 표시한 바와 같이 극히 작았었다.

한편, 제 1 비교예에 있어서의 이온토포레시스장치를 사용하여 정전류에서 통전한 경우에는 도 8에 표시한 바와 같이, 혈청 중의 사몬 칼루시트난의 최고 농도는 가장 높은 개체가 1059pg/㎖, 가장 낮은 개체가 95pg/㎖이어서, 10배 이상의 대단히 큰 차이가 인정되었다.

이상의 결과에서, 본 실시예에 있어서의 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치는 종래의 정전류 제어에 의한 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 비하여 약물의 흡수의 개체차를 감소시키는 방법으로서 극히 유효한 것이 판명되었다.

(실시예2, 비교예2, 3)

전극 면적 2.5㎠의 은 전극상에, 정제수(전기 전도도 0.05μΩ^-1·㎝^-1) 100㎕를 함유하는 두께 0.5㎜, 면적 2.5㎠의 부직포(일본 바이린사제, WP 2085)로 이루어지는 정제수층을 1매 포갠 후, 이 정제수층상에 3.46㎠의 면적을 가지는 이온 교환막(아사히가 세이사제, A-201)을 적층하며 이온 교환층을 형성하였다. 또한, 이온 교환층상에 정제수 80㎕를 함유하는 면적 3.46㎠의 약물 보유층(보올사제, 바이오 다인＋)을 포갠 후, 약물 보유층상에 사몬 칼루시토닌 250IU를 적하하여 약물 보유층으로 하고, 제2실시의 형태에 표시한 것 같은 관도자를 작성하여, 이것을 제 2의 실시예로 하였다.

다음에 실시예 2에 있어서의 정제수층의 대신, 생리 식염수(전기 전도도 0.05μΩ^-1·㎝^-1) 100㎕를 함유하는 두께 0.5㎜, 면적 2.5㎠의 부직포(일본 바이린사제, WP 2085)를 1매 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 구조를 가지는 관도자를 작게하고,이것을 비교예 2로 하였다.

또한, 이온 교환층을 형성하지 아니 한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 구성을 가지는 관도자를 작게하고, 이것을 비교예 3으로 하였다.

상기 3종류의 관도자 외에 염화 나트륨 함유 12％ 폴리 비닐 알코올 겔(유니치가사제, UF-250G)를 적층한 염화 은으로 이루어지는 부관도자를 제작하였다.

이상과 같은 3종류의 관도자의 어느 것인가 1개와 부관도자를 SD랏트(체중약 250g)의 복부에 장착하고, 관도자의 양극, 부관도자를 음극으로하여 12V의 펄스 탈분극 통전을 행하였다. 이 사이, 경시적으로 랏트 경정맥으로부터 채혈하고, 혈청 중의 사몬 칼루시트닌 농도를 라디오 이무노 앗세이 킷트(페닛슬라 사몬 카르시트닌 정량 킷트)를 사용하여 측정하였다. 이 결과를 도 9를 사용하여 설명한다.

도 9는, 제 2실시예2, 및 제 2, 제 3비교예에 있어서 관도자를 사용한 경우의 혈청 중 사몬 칼루시트닌 농도의 경시변화를 표시하는 관계도이다.

이 도면에서 명백한 바와 같이, 제 2실시예에 있어서의 관도자를 사용한 경우는 약 15분 경과 후에 최대 농도 1858±247pg/㎖(평균±표준오차)의 사몬 칼루시트닌이 검출된 것에 대하여, 은 전극과 이온 교환층과의 사이에 생리식 염수를 가지는 층을 기재시킨 제 2비교예의 경우는 사몬 칼루시트닌 농도의 최대치는 803±75pg/㎖이고, 제 2실시예와 비교하여 약 4할로 극히 낮은 것이 판명었다. 또, 제2비교예의 관도자에서는 120분 경과하면 사몬 칼루시트닌 농도는 0으로 되어 전혀 흡수되지 않는 것이 판명되었다.

한편, 이온 교환층을 갖지 않는 제 3비교예에 있어서의 관도자를 사용한 경우, 제2실시예에 있어서의 관도자를 사용한 경우의 사몬 칼루시트닌 농도의 최대 농도는 약 4.5배인 것이 판명되었다. 또, 제 3비교에에 경우도 120분 경과하면 사몬 칼루시트닌 농도는 0으로되어 약물이 전혀 흡수되지 않는 것이 판명되었으나, 제 2실시에에 있어서의 관도자를 사용한 경우에는 높은 농도를 장시간에 걸쳐서 유지하고 있는 것이 판명되었다.

(실험예2)

본 발명의 이온토포레시스장치에 사용되는 관도자에 대하여, 이온 교환층과 비분극성 전극과의 거리가 정제수의 전기 전도도에 미치는 영향을 이하에서 검토하였다.

도 10(a)은 제 2실시예에 사용한 실험장치의 요부분해 사시도이고, 도 10(b)는 제2실시예에 사용한 실험장치의 요부 단면도이다.

도 10(a) 및 도 10(b)에 있어서, (36)는 은 전극, (37)은 0링, (38)은 이온 교환막, (39)는 전해질 함유층, (40)는 염화 은 전극이다.

본 실시예에 사용한 실험장치는, 도 10(a)에 표시한 바와 같이, 전극 면적 3.14㎠의 은 전극(36)과, 0링(73), 그리고 이온 교환막(아사히 카세이 사제, A-201)(38), 염화 나트륨 함유 폴리 비닐 알코올겔로 이루어지는 전해질 함유층(39)과 염화 은 전극(40)으로 구성되어 있다. 여기에서, 은 전극(36)이 관도자의 비분극성 전극, 이온 교환막(38)이 이온 교환층, 전해질 함유층(39)이 약물 보유층에 상당한다.

이와 같은 구성을 가지는 실험장치의 0링(37)내에, 정제수를 단독으로 또는 정제수를 함수시킨 정제수 보유체를 설치배열하여, 도 10(b)에 표시한 바와 같은 실험장치를 제작하고, 은 전극(36)을 양극으로 하고 염화은 전극(40)을 음극으로 하여 직류 전원장치에 의해 1V의 정전압을 인가하여 은 전극(36)과 염화은 전극(40)의 사이에 흐르는 전류치를 측정하였다. 그리고 전류치의 측정은 실험장치에 있어서의 0링(37)의 두께를 0.5㎜∼0.5㎜의 범위에서 변화시켜서 정제수 또는 정제수를 함수시킨 정제수 보유체의 두께를 바꾸어서 행하였다. 그 결과를 도 11를 사용하여 설명한다.

도 11는 정제수 또는 정제수를 함수시킨 정제수 보유체의 두께와 전류치와의 관계도이다.

이 도면에서 명백한 바와 같이, 정제수 또는 정제수를 함수시킨 정제수 보유체의 두께를 0.5㎜∼5㎜까지 증가시키면, 전류치는 5㎃∼0㎃까지 급격하게 감소하였다. 또, 정제수를 단독으로 0링 내에 배치한 경우에 비하여 정제수를 함수시킨 정제수 보유체를 설치배열한 쪽이 전류치는 약 20％향상하였다.

이상과 결과에서, 관도자에 있어서의 비분극성 전극과 이온 교환층과의 사이에 설치배열하는 정제수층는 0.01∼4㎜이나 바람직하게는 0.01∼3㎜이고, 더욱 바람직하게는 0.01∼2㎜인 것이 명백하게 되었다. 또, 정제수는 정제수 단독으로 구성하는 것 보다는 정제수를 함수시킨 정제수 보유층으로 구성하는 쪽이 정제수층에 있어서의 전기 전도도를 높일 수 있는 것이 판명되었다.

이상과 같이 본 발명의 이온토포레시스장치에 의하면, 실질적으로 피부나 점막에의 약물의 투여에 관한 전류치를 유효 전류치로서 극히 정확하게 파악할 수 있음과 아울러 피이드백 제어부에 의하여 관도자와 부관도자간에 인가되는 펄스 전압/전류를 변화시켜, 이 유효 전류치를 제어하는 것에 의해 피부나 점막의 임피던스의 개체차에 의한 약물 송달량의 불균형을 감소하게 하며, 일정량의 약물을 생체내에 원활하게 송달하는 것이 가능하기 때문에 미리 설정한 약물 송달량을 확실하게 제어할 수 있으며, 또한 안전하고 유효하게 생리활성 물질을 투여하여 약리 효과에 뛰어난 이온토포레시스를 행할 수 있다고 하는 효과가 얻어진다.

또, 약물 송달량의 정확한 파악이 가능하기 때문에 혈중농도의 치료영역과 독성영역의 근처(세라 뷰틱크 윈도우의 좁은)의 약물 투여에 있어, 안정성 및 신뢰성의 높은 약물의 투여가 가능하게 된다는 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.

또, 장치에 있어서의 회로구성이 극히 간단하고 장치를 소형화할 수 있으므로, 양산성, 반송성, 설치장소의 고착성에 뛰어난 이온토포레시스장치의 제공이 가능하게 된다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

또, 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 있어서, 펄스 전압의 진폭 등의 잔소적 변동이 작고, 또한 피부나 점막에 대하여 전기적 자극을 현저하게 감소할 수 있기 때문에, 화학적 화상, 및 고전류의 사용에 의하여 생기는 전기적 화상을 포함하는 피부의 외상의 발생을 방지할 수 있다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

또, 관도자에 있어서 전압 인가시에 비분극성 전극으로부터 용출한 이온에 의한 약물의 이동이나 약물의 인체에의 흡수의 저해작용을 방지할 수 있기 때문에, 약물의 수율을 높이고 피부나 점막에의 흡수 효율을 향상시킬 수 있다고 하는 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.

또, 관도자의 정제수층에 전해질이 극미량밖에 존재하지 않으므로, 전해질의 약물 보유층에의 확산이 없고, 약물의 이동을 방해하지 않고 약효 효율을 현저하게 높일 수 있다고 하는 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.

또, 관도자에 비분극성 전극을 사용하기 때문에 전압 강하가 적으므로, 인가된 공급 전압 중 약물의 이동에 기여하는 부분을 크게할 수 있고, 작은 인가 전압으로 약물의 송달 효율을 높여 에너지 효율을 향상시키는 것이 가능하게 된다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

또, 관도자에 있어서의 정제수층의 역학적 강도를 향상시켜, 비분극성 전극과 이온 교환층과의 간격을 일정하게 보유하여 접촉 면적을 크게하는 것에 의하여 정제수층과 비분극성 전극 및 이온 교환층과의 접합을 강고하게 함과 아울러 정제수층의 도전율을 높일 수 있으므로, 약물의 체내에의 흡수 효율이 높고 흡수량을 많게 할 수 있음과 아울러 경시열화가 적고 장시간에 걸쳐서 약물의 흡수를 지속할 수 있다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

또, 관도자의 약물 보유층에서의 pH변화가 적고 약물의 변질이 생기기 어렵기 때문에, 안정한 약효 효과를 신뢰성 높게 유지하고, 또한 피부에 대한 자극도 감소하게 할 수 있다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

또한, 본 발명의 이온토포레시스장치의 전류 제어방법에 의하면, 약물 송달량의 정확한 파악을 할 수 있고 약리 효과에 뛰어난 전류 제어방법을 실현할 수 있다고 하는 뛰어난 효과가 얻어진다.

Claims (10)

1. 관도자(關導子) 및 부관도자(不關導子)를 구비하고, 상기한 전기 관도자와 부관도자 사이의 생체 내에 펄스 전압/전류를 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치에 있어서, 상기한 펄스 전압/전류의 인가시에 전기 관도자와 부관도자 사이에 흐르는 인가 전압치와 전기 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 전기 관도자와 부관도자가 단락되어서, 생체 내에 충전된 전하가 방전되는 방전전류치의 차를 유효 전류치로서 측정하는 전류 검출부와, 상기한 펄스 전압/전류의 진폭을 가변으로 하여 상기한 유효 전류치를 제어하는 피이드백 제어부를 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
2. 제1항에 있어서, 상기한 전류 검출부는 유효 전류치를 유효 전압치로 변환하고, 상기한 피이드백 제어부는 전기 유효 전압치에 의하여, 펄스 전압/전류의 진폭에 피이드백 제어를 행하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
3. 제2항에 있어서, 상기한 전류 검출부는 유효 전류치가 변환된 전기 유효 전압치를 대략 일정치로 평활화하는 평활화 저항을 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기한 피이드 백 제어부가 전기 펄스 전압/전류의 펄스 주기 또는 펄스 듀티비를 가변 제어하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 관도자와 전기 부관도자와의 사이에, 전기 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 저항체를 개재하여 전기관도자와 전기 부관도자와를 단락시키는 탈분극 회로부를 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
6. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 관도자가 비분극성 전극과, 이온 교환층과, 상기 비분극성 전극과 전기 이온 교환층의 사이에 설치 배열된 정제수를 가지는 정제수층이 구비된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
7. 제6항에 있어서, 상기한 정제수층이 정제수를 함침시킨 정제수 보유체를 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
8. 제6항에 있어서, 상기한 정제수층이 0.01~4mm의 두께로 형성되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
9. 제6항에 있어서, 상기한 정제수가 0.01~1500μΩ^-1·cm^-1의 전기 전도도를 가지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
10. 관도자 및 부관도자를 구비하고, 상기한 관도자와 부관도자 사이의 생체 내에 펄스 전압/전류의 인가하는 펄스 탈분극형의 이온토포레시스장치의 전류 제어방법에 있어서, 상기한 펄스 전압/전류의 인가시에 상기 관도자와 부관도자 사이에 흐르는 인가 전류치와 상기 펄스 전압/전류의 인가 휴지시에 상기 관도자와 부관도자가 단락되어서 상기 생체내에 충전된 전하(電荷)가 방전되는 방전 전류치의 차를 유효전류치로서 측정하는 유효 전류 측정 스텝과, 상기한 펄스 전압/전류의 진폭을 가변으로 하여 상기 유효 전류치를 제어하는 피이드백 제어 스텝을 구비하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치의 전류 제어방법.