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Bereich der
industriellen Verwendung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine Iontophoreseelektrodenstruktur (d. h. eine Elektrodenstruktur für die Iontophorese),
die im Bereich der medizinischen Behandlung für den Transfer biologisch aktiver
Substanzen oder Arzneistoffe in einen lebenden Körper verwendet wird.
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Technologischer Hintergrund
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Es hat eine Reihe von Vorteilen,
die die Dauer der Konzentration im Blut, die Reduktion von Nebenwirkungen
auf die Verdauungsorgane und die Einfachheit der Verabreichungen
umfassen, es biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffen zu
erlauben, durch die Haut oder die Schleimhaut absorbiert zu werden.
Da jedoch die Substanzpermeabilität durch die Haut niedrig ist,
gab es eine Begrenzung der biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffe,
für die
es möglich
war, sie in einer ausreichenden Menge in einen lebenden Körper zu
transferieren. Außerdem
war es schwierig, biologisch aktive Substanzen, die ein hohes Molekulargewicht
besitzen, und Arzneistoffe durch eine Schleimhaut zu transferieren.
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In letzter Zeit sind physikalische
Beschleunigungsverfahren, die die Phonophorese und die Iontophorese
verwenden, untersucht worden. Von diesen ist die Iontophorese ein
Verfahren, das es ionisierten biologisch aktiven Substanzen und
Arzneistoffen erlaubt, durch einen elektrischen Strom durch die
Haut oder die Schleimhaut absorbiert zu werden und sie ist als Verabreichungsverfahren
anstelle von Injektionen untersucht worden. Im allgemeinen sind
als Elektroden für
die Iontophorese Polarisationselektroden aus Platin, Titan, Kohlenstoff
und ähnlichem
und Nicht-Polarisationselektroden aus Silber/Silberchlorid und ähnlichem
eingesetzt worden.
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Im Fall des Einsatzes solcher Elektroden
war es jedoch nicht möglich,
biologisch aktive Substanzen in einer ausreichenden Menge durch
Iontophorese in den lebenden Körper
zu transferieren.
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WO 95/09032 offenbart ein Iontophoresesystem,
das entworfen wurde, um durch periodische Umkehr der Polarität zwischen
mindestens zwei Elektroden den Schmerz zu vermeiden, der durch die
Verabreichung des elektrischen Stroms erzeugt wird. Um einen Arzneistoff
in die Haut einzuführen,
wird ein System zur Verfügung
gestellt, das zwei Elektroden umfaßt, worin beide Elektroden
mit dem zu verabreichenden Arzneistoff versehen sind und entsprechend
der Polarität
der Elektrode und der Ladung des Arzneistoffes der Arzneistoff jeweils
von einer Elektrode und nach der Umkehrung der Polarität von der
anderen Elektrode verabreicht wird. In einer weiteren Ausführungsform
werden zwei Elektroden abwechselnd mit Energie derselben Polarität versorgt,
um den Arzneistoff abwechselnd mit einer dritten Elektrode von entgegengesetzter
Polarität
zu verabreichen.
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WO 94/28967 A offenbart ein Iontophoresesystem,
das auf die Vermeidung der Verschlechterung der Elektroden und der
negativen Nebenwirkung, die die durch die Elektroden berührte Hautoberfläche befallen, abzielt.
Als Elektrode sind Silber/Silberchloridelektroden offenbart, wobei
die vorteilhaften Wirkungen durch die Anlegung einer pulsierenden
Spannungssequenz an die Elektrode und durch die Umkehr der Phase
der pulsierenden Spannung, die an jeder Komponente angelegt wird,
erreicht wird.
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Es ist ein Ziel der vorliegenden
Erfindung, eine Elektrodenstruktur zur Verfügung zu stellen, die biologisch
aktive Substanzen und Arzneistoffe in einen lebenden Körper durch
die Haut oder die Schleimhaut transferieren kann, wobei dadurch
im wesentlichen keine Reizung ausgelöst wird, was gemäß üblichen
Iontophoresetechniken schwierig war und die biologisch aktive Substanzen
und Arzneistoffe auch in einer ausreichenden Menge und sicher transferieren
(und zwar transportieren) kann.
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Offenbarung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Iontophoreseelektrodenstruktur zur Verfügung, die sowohl eine Polarisationselektrode
und eine Nicht-Polarisationselektrode auf der Seite der leitenden
Komponente besitzt, wobei beide Elektroden frei geschaltet werden
können,
während
der Strom angeschaltet ist.
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Wie oben beschrieben, besitzt die
Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung sowohl eine Polarisationselektrode
und eine Nicht-Polarisationselektrode und ist so zusammengesetzt,
daß beide
Elektroden frei geschaltet werden können, während der Strom angeschaltet
ist. Als Materialien für
eine Polarisationselektrode, die die Elektrodenstruktur der Seite
der leitenden Komponente darstellt, werden Titan, Aluminium, Eisen, Platin,
Legierungen davon und Kohlenstoff eingesetzt und als Materialien
für eine
Nicht-Polarisationselektrode werden Silber, Kupfer, Zink und darauf
beruhende Materialien und Silberchlorid, Kupferchlorid und ein darauf beruhendes
Material, beispielsweise Silber/Silberchlorid (Silber mit daran
gebundenem Silberchlorid oder Gemische von beiden) und Kupfer/Kupferchlorid
(Kupfer mit daran gebundenem Kupferchlorid oder Gemische von beiden)
eingesetzt; sie sind jedoch darauf nicht beschränkt.
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Eine bevorzugte Ausführungsform
dieser Elektrodenstruktur ist aus einer Polarisationselektrode und einer
Nicht-Polarisationselektrode zusammengesetzt, die integriert mit
einer elektrisch isolierenden Schicht (beispielsweise einer dünnen Schicht),
die zwischen beiden bereitgestellt ist, ausgebildet ist. Diese Elektrodenstruktur
ist beispielsweise wie in 2 gezeigt
zusammengesetzt; dies verdeutlicht jedoch nur eine Ausführungsform
und es versteht sich von selbst, daß sie nicht darauf beschränkt ist.
Wie in 2 gezeigt, ist
die Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung aus einer Polarisationselektrode
aus Titan und Legierungen davon, Aluminium und Legierungen davon,
Eisen und Legierungen davon und Kohlenstoff und einer Nicht-Polarisationselektrode
aus Silber, Kupfer, Zink und darauf beruhenden Materialien und Silberchlorid,
Kupferchlorid oder darauf beruhenden Materialien, wie beispielsweise
Silber/Silberchlorid (Silber mit daran gebundenem Silberchlorid
oder Gemische von beiden) und Kupfer/Kupferchlorid (Kupfer mit daran
gebundenem Kupferchlorid oder Gemischen von beiden) mit einem elektrisch
isolierenden Material, beispielsweise Polyethylenterephthalat, Polyethylen,
Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Vinylacetatcopolymer, Vinylacetat/Vinylchloridcopolymer, Polyamid
und Zellophan zwischen beiden bereitgestellt, zusammengesetzt.
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In der Elektrodenstruktur einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode
in einer halbkreisförmigen
Form jeweils gemäß der kreisförmigen blattartigen Form
des Beispiels der 2 ausgebildet;
jedoch sind sie nicht auf diese Ausführungsform beschränkt, sondern
können
als Quadrat, ein Fünfeck
oder in anderen geeigneten Formen mit einer geeigneten Dicke ausgebildet
sein. Zusätzlich
kann die Dicke und die Gesamtgröße der vorliegenden
Elektrodenstruktur für
die Größe und die
Form der Diffusionszellen in einer Iontophoresevorrichtung geeignet
ausgewählt
werden. Darüber
hin aus können
wie in 1 gezeigt in
der Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung sowohl die Polarisationselektrode
und die Nicht-Polarisationselektrode auf der Seite der leitenden
Komponente mit der Kathodenseite einer Stromquelle in einer Iontophoresevorrichtung
verbunden werden und können,
den Schaltvorgängen der
Netzteilvorrichtung entsprechend, frei geschaltet werden. 1 zeigt eine Ausführungsform
im Falle der Verabreichung negativ geladener biologisch aktiver
Substanzen oder Arzneistoffe. Im Gegensatz zum Fall der Verabreichung
positiv geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe
ist die Schaltvorrichtung in der Iontophorese-Netzteilvorrichtung
auf die Anodenseite gesetzt (die Seite des Pluspols) und die Elektrode auf
der Seite der leitenden Komponente ist damit verbunden. In diesem
Fall ist die Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente
mit der Kathodenseite (Seite des Minuspols) der Iontophorese-Netzteilvorrichtung verbunden.
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Im Falle der Verabreichung biologisch
aktiver Substanzen oder Arzneistoffe mit der Iontophorese in einen
lebenden Körper
ist es eine neue Technik, den Strom durch den Einsatz einer Elektrodenstruktur,
die zwei Elektrodensorten als eine Elektrode auf der Seite des leitenden
Elements umfassen, wie in der vorliegenden Erfindung einzusetzen.
Die vorliegende Erfindung hat es möglich gemacht, bei der Verabreichung
biologisch aktiver Substanzen und Arzneistoffe durch die Haut oder
die Schleimhaut biologisch aktive Substanzen oder Arzneistoffe in
einen lebenden Körper
in einer ausreichenden Zeit und sicher zu transferieren (und zwar zu
transportieren).
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Zusätzlich, wird als Elektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente und zwar auf der Anodenseite
der Iontophorese, die die Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden
Komponente der vorliegenden Erfindung verwendet, eine Polarisationselektrode
oder eine Nicht-Polarisationselektrode
eingesetzt. Als Materialien für
eine Polarisationselektrode werden beispielsweise Platin, Titan,
Aluminium, Eisen, Gemische davon und Kohlenstoff eingesetzt. Als
eine besonders bevorzugte Kombination einer Elektrode auf der Seite
der leitenden Komponente und einer Elektrode auf der Seite der nicht
leitenden Komponente kann eine genannt werden, bei der die Elektrode
auf der Seite der leitenden Komponente eine Elektrodenstruktur besitzt,
die Titan und Silber/Silberchlorid umfaßt, und die Elektrode auf der
Seite der nicht leitenden Komponente aus Silber besteht.
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Im Falle der Verabreichung positiv
geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe sind die Arzneistoffe
auf der Anodenseite enthalten und es wird eine Elektrodenstruktur,
die auf der Anodenseite sowohl eine Polarisationselektrode als auch
eine Nicht-Polarisationselektrode
besitzt, eingesetzt. Als Polarisationselektrode wird in diesem Fall
Titan, Aluminium, Eisen und Platin, ein Gemisch davon oder Kohlenstoff
eingesetzt. Darüber
hinaus sind im Falle der Verabreichung negativ geladener biologisch
aktiver Substanzen oder Arzneistoffe die Arzneistoffe auf der Kathodenseite
enthalten und es wird eine Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode
als auch eine Nicht-Polarisationselektrode auf der Kathodenseite
besitzt, eingesetzt. Als Polarisationselektrode wird in diesem Fall
Titan, Aluminium, Eisen, Platin, ein Gemisch davon oder Kohlenstoff
eingesetzt. Als eine bevorzugte Kombination können Titan und für die Nicht-Polarisationselektrode Silber/Silberchlorid
und Kohlenstoff und Silber/Silberchlorid erwähnt werden.
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Die biologisch aktiven Substanzen
und Arzneistoffe, die in der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt
und verwendet werden, sind nicht besonders beschränkt und
umfassen beispielsweise anästhetische
Mittel, analgetische Mittel, Anorexiemittel, Wurmmittel, Antiasthmatika,
antikonvulsive Mittel, Anti-Durchfallmittel, Anti-Mirgränemittel,
Mittel gegen die Seekrankheit, Anti-Brechmittel, Antitumormittel,
Mittel gegen die Parkinson-Erkrankung, Antipruritica, Antipyretica,
synpathische Mittel, Xanthinderivate, cardiovaskuläre Mittel, wie
Kalziumtransportweg-blockierende Mittel, Beta-blockierende Mittel,
Antiarrhythmetika, hypotensive Mittel, Diuretika, Vasodilatoren,
die den gesamten Körper,
die Coronarblutgefäße, die
periphären
Blutgefäße und die Gehirnblutgefäße umfaßen, Mittel
für die
Anregung des zentralen Nervensystems, Arzneistoffe gegen Husten und
Erkältungen,
abschwellend wirkende Mittel, diagnostische Mittel, Hormone, Schlafmittel,
Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, parasympathische Beruhigungsmittel,
parasympathische Mittel, nervenanregende Mittel, Sedativa, Beruhigungsmittel,
anti-inflammatorische Mittel, Anti-Arthritismittel, Antikrampfmittel,
Antidepressiva, Arzneistoffe für
neurotische Erkrankungen, Arzneistoffe für Angstneurosen, Anästhesieantagonisten, Carcinostatica,
Immunsuppressiva, Antivirusmittel, Antibiotika, Appetitzügler, Antiemetica,
Anticholinmittel, Antihistaminika, Hormonarzneistoffe, Verhütungsmittel
und antithrombophile Mittel; sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Bestimmte Beispiele biologisch aktiver
Substanzen oder Arzneistoffe umfassen Insulin aus Peptiden, Calcitonine,
Calcitonin-verbundene Genpeptide, Vasopressin, Desmopressin, Protirelin
(TRH), adrenocorticotropisches Hormon (ACTH), Luteinisierungshormon-freisetzender
Faktor (LH-RH = „luteinizing
hormone-releasing factor"),
Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRH = „growth hormone-releasing
factor"), Nervenwachstumsfaktor
(NGF = „nerve
growth factor")
und andere freisetzende Faktoren, Angiotensin, Parathyroidhormon
(PTH), Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH, Thyrotopin), Follikel-Reifungshormon
(FSH = „follicle-stimulating
hormone"), Luteinisierungshormon
(LH), Prolactin, Serum-gonadotrophes Hormon, plazentales gonadotrophes
Hormon (HCG), Hypophysen-gonadotrophes Hormon (HMG), Wachstumshormon,
Somatostatin, Somatomedin, Glucagon, Oxytocin, Gastrine, Secretin,
Endorphin, Enkephalin, Endoserin, Cholestquinin, Newotensin, Interferon,
Interleukin, Transferrin, Erythropoietin, Superoxiddismutase (SOD),
Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF), vasoaktives intestinales
Polypeptid (VIP), Muramyldipeptid, Corticotropin, Urogastron und
menschliches atrialnatriuretisches Peptid (h-ANP); sie sind jedoch
nicht auf diese beschränkt.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform einer Iontophorese-Testvorrichtung zeigt,
die eine Iontophoreseelektrodenstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet. 2 ist eine schematische
Ansicht, die eine Ausführungsform
der Iontophoreseelektrodenstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung
auf der Seite der leitenden Komponente zeigt. 3 ist ein Diagramm, das die Insulinkonzentration im
Blut nach einer Stunde in den Beispielen der vorliegenden Erfindung
zeigt und 4 ist ein
Diagramm, das die Flächen
unter der Zeitkurve der Insulinkonzentration im Blut in den Beispielen
der vorliegenden Erfindung zeigt. 5 ist
ein Diagramm, das die Schleimhautpermeabilität von Insulin innerhalb von
drei Stunden nach den Beispielen der vorliegenden Erfindung zeigt
und 6 ist ein Diagramm,
das einen Elektrodenzeitplan der Beispiele 2-3 im Testbeispiel 2
zeigt.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
für die
Ausführung
der Erfindung
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Im folgenden wird die vorliegende
Erfindung detailliert beschrieben. Zuerst werden Kurzdarstellungen der
Testbeispiele (Beispiele) beschrieben und dann diese Testbeispiele
(Beispiele) genauer beschrieben. Als eine Testvorrichtung für die Verendung
wurde eine Iontophoresevorrichtung wie in 1 gezeigt verwendet.
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Testbeispiel 1
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In Testbeispiel 1 wurde der Rücken einer
Ratte (eine Ratte des SD-Stamms: 250 g) fixiert, eine Diffusionszelle
auf sie gesetzt und eine Insulinlösung wurde darauf verabreicht
(Menge der Verabreichung: 25 IU). Auf der Seite der nicht leitenden
Komponente, die direkt mit dem Rückenteil
verbunden war, wurde ein Natriumchlorid-enthaldendes PVA-Gel, das
zusammen mit einer Elektrode integriert ausgebildet war, eingesetzt. Eine
Elektrode wurde auf der Seite der leitenden Komponente mit einer
Iontophorese-Netzteilvorrichtung wie in 1 gezeigt, mit der Kathode verbunden
und eine Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente wurde
mit der Anode verbunden.
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Als Elektrode auf der Seite der nicht
leitenden Komponente (Kathode) wurde in den Beispielen eine Elektrodenstruktur,
die eine Titanelektrode und eine Silber/Silberchloridelektrode mit
Polyethylenterephthalat zwischen beiden gemäß der in 2 gezeigten Anordnung angeordnet umfaßt, eingesetzt
und als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Anode)
wurde eine Silberelektrode verwendet. Andererseits wurden in den
Vergleichsbeispielen sowohl als Elektrode auf der Seite der leitenden
Komponente (Kathode) als auch als Elektrode auf der Seite der nicht
leitenden Komponente (Anode) die unten beschriebenen verwendet.
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In dem vorliegenden Test wurde der
Ratte vier Stunden nach dem Zeitpunkt des Anschaltens des Stroms
Blut entnommen, die Insulinkonzentration im Blut wurde gemessen
und Beispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-2
und Vergleichsbeispiel 1-3 wurden durchgeführt.
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Beispiel 1
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In Beispiel 1-1 wurde der Strom nach
dem Beginn des Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Titanelektrode
(und zwar einer Titanelektrode einer Elektrodenstruktur, umfassend
eine Titanelektrode und Silber/Silberchlorid) auf der Seite der
leitenden Komponente und eine Silberelektrode auf der Seite der
nicht leitenden Komponente, angeschaltet. Danach wurde der Strom
für 45
Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode
(und zwar einer Silber/Silberchloridelektrode einer Elektrodenstruktur,
die eine Titanelektrode und Silber/Silberchlorid umfaßt) auf
der Seite der leitenden Komponente und dieselbe Silberelektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente, angeschaltet. In diesem
Fall war die Insulinkonzentration im Blut insgesamt etwa 1000 μIU/ml. Die
Insulinkonzentration im Blut – die
Fläche
unter der Zeitkurve AUC0 → 4 Stunden – war bis
zur vierten Stunde etwa 1,3 IU/ml Min. (siehe 3 und 4).
Es wurde keine Reizung der Haut beobachtet (siehe Tabelle 1).
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Vergleichsbeispiel 1
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Andererseits wurde eine Silber/Silberchloridelektrode
auf der Seite der leitenden Komponente verwendet und eine Silberelektrode
wurde auf der Seite der nicht leitenden Komponente in Beispiel 1-1
verwendet; Platinelektroden wurden in Vergleichsbeispiel 1-2 sowohl
auf der Seite der leitenden Komponente und auch der Seite der nicht
leitenden Komponente verwendet; und Titanelektroden wurden im Vergleichsbeispiel
1-3 sowohl auf der Seite der leitenden Komponente und der Seite
der nicht leitenden Komponente verwendet.
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Im Falle der Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente wie in Vergleichsbeispiel
1-1 und im Falle der Verwendung von Platinelektroden auf sowohl
der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite des nicht
leitenden Elements wie in Vergleichsbeispiel 1-2, drang Insulin
eine Stunde nach dem Start des Versuchs fast nicht in die Haut ein
und in dem entnommenen Blut konnte Insulin nicht gemessen werden.
Im Falle des Anschaltens der Elektrizität bei nur Titanelektroden sowohl
auf der Seite der leitenden Komponente als auch auf der Seite der
nicht leitenden Komponente im Vergleichsbeispiel 1-3 war die Insulinkonzentration
im Blut eine Stunde nach dem Beginn des Tests etwa 500 μIU/ml und
die Insulinkonzentration im Blut – die Fläche unter der Zeitkurve (AUC0 → 4
h) – war
bis zur vierten Stunde etwa 0,5 IU/ml Min.. Als Ergebnis der Beobachtung
der Haut nach dem Abschluß des
Tests wurden jedoch Stigmata, die als Reizung angesehen werden,
beobachtet.
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Wie oben gezeigt, war es möglich, unter
Verwendung der Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode
und eine Nicht-Polarisationselektrode wie in Beispiel 1-1 der vorliegenden
Erfindung umfaßt, und
unter Verwendung der Polarisationselektrode und der Nicht-Polarisationselektrode
gemäß dem zeitabhängigen Umschalten,
Insulin sicher durch die Haut zu transferieren. Andererseits war
es im Falle der Verwendung einer Nicht-Polarisationselektrode oder einer Polarisationselektrode
allein, wie im Vergleichsbeispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-2 und
Vergleichsbeispiel 1-3, schwierig, Insulin in einen lebenden Körper ohne
das Auslösen von
Hautreizungen, zu transferieren.
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Testbeispiel 2
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Im Testbeispiel 2 wurden die Backentaschen
eines Hamsters entnommen und das Corneum der Backentaschen wurde
unter Verwendung eines Zellophanklebebands, das als Modellfilm der
Transmucosa verwendet wurde, entfernt. Die Schleimhaut wurde in
eine Diffusionszelle, die zwei Kammern für einen Permeabilitätstest,
wie in 1 als Schleimhaut
gezeigt aufwies, eingesetzt und eine Elektrode wurde auf der Abgabeseite
und eine Elektrode auf der Empfängerseite
wurden mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung als Kathode bzw.
als Anode verbunden. In diesem Fall wurde als Elektrode auf der
Seite der leitenden Komponente, die in dem Beispiel verwendet wurde,
eine Elektrodenstruktur wie in 2 gezeigt
verwendet. Die Elektrodenstruktur ist aus einer Titanelektrode und
einer Silber/Silberchloridelektrode zusammengesetzt, wobei Polyethylenterephthalat
zwischen beiden angeordnet ist. Andererseits war die Elektrode auf
der Seite der leitenden Komponente, die in den Vergleichsbeispielen
verwendet wurde, eine einzelne Elektrode ohne eine Schaltvorrichtung.
Nachdem sie wie in 1 gezeigt
zusammengesetzt wurden, wurde eine Insulinlösung (Insulinkonzentration:
60 IU) auf der Abgabeseite bereitgestellt und eine Phosphorsäure-Pufferlösung auf
der Empfängerseite
bereitgestellt und Beispiel 2-1, Beispiel 2-2, Beispiel 2-3, Vergleichsbeispiel
2-1, Vergleichsbeispiel 2-2 und Vergleichsbeispiel 2-3 wurden durchgeführt.
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Beispiel 2
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Zuerst wurde in Beispiel 2-1 der
Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von
18 V unter Verwendung einer Titanelektrode in der obigen Elektrodenstruktur
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode
auf der nicht leitenden Seite eingeschaltet; danach wurde die Schaltvorrichtung
der Iontophoresenetzteilvorrichtung gewechselt und die Elektrizität wurde
für 2 Stunden
45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung der Silber/Silberchloridelektrode
an der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite des leitenden Elements
und derselben Silberelektrode auf der nicht leitenden Seite eingeschaltet.
In diesem Fall durchdrangen 0,7 IU Insulin pro 1 cm2 die
Schleimhaut und es wurde keine Reizung der Schleimhaut beobachtet.
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In Beispiel 2-2 wurde der Strom nach
dem Beginn des Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung der Titanelektrode
in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden Komponente
und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente
eingeschaltet. Danach wurde die Schaltvorrichtung der Iontophorese-Netzteilvorrichtung
verwendet und die Elektrizität
wurde für
2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung
der Silberelektrode in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite
des leitenden Elements und derselben Silberelektrode auf der nicht
leitenden Seite, angeschaltet. In diesem Fall in drei Stunden durchdrangen
insgesamt 3 IU Insulin pro 1 cm2 die Schleimhaut
und es wurde keine Reizung der Schleimhaut beobachtet.
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Des weiteren wurde in Beispiel 2-3
der Strom nach dem Beginn des Tests für 5 Minuten mit einer Spannung
von 6 V unter Verwendung der Titanelektrode in der obigen Elektrodenstruktur
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente an, angeschaltet; danach wurde
die Seite der leitenden Komponente auf die Silber/Silberchloridelektrode
in der obigen Elektrodenstruktur geschaltet und die Elektrizität wurde
für 10
Minuten bei einer Spannung von 6 V (15 Minuten im ganzen) angeschaltet.
Dies wurde als ein Zyklus angesehen und der Strom wurde insgesamt über 12 Zyklen
angeschaltet und zwar insgesamt über
drei Stunden. 6 zeigt
den Elektrodenzeitplan des Beispiels 2-3. Im Falle des Beispiels
2-3 durchdrangen in drei Stunden insgesamt 5 IU Insulin die Schleimhaut
und es wurde keine Reizung auf der Schleimhaut beobachtet (siehe 5 und Tabelle 2).
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Vergleichsbeispiel 2
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Andererseits wurde Vergleichsbeispiel
2-1 eine Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite des leitenden
Elements und eine Silberelektrode auf der Seite des nicht leitenden
Elements im verwendet und Platinelektroden wurden als Elektroden
auf sowohl der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite
der nicht leitenden Komponente im Vergleichsbeispiel 2-2 verwendet.
In beiden Fällen
sowohl von Vergleichsbeispiel 2-1 als auch von Vergleichsbeispiel
2-2 durchdrang Insulin innerhalb von drei Stunden die Schleimhaut
kaum.
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In Vergleichsbeispiel 2-3 wurde der
Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung
von 18 V und dann für
2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung
von Titanelektroden als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente
als auch auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
Im Falle des Vergleichsbeispiels 2-3 drangen in drei Stunden etwa
0,3 N Insulin pro 1 cm2 ein, aber nach Abschluß des Tests
wurde als Ergebnis der Beobachtung der Schleimhaut auf ihr Reizung
beobachtet.
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In dem vorliegenden Testbeispiel
2 war es möglich,
Insulin unter Verwendung der Elektrodenstruktur, wie in Beispiel
2-1, Beispiel 2-2 und Beispiel 2-3 verwendet, durch die Schleimhaut
zu transferieren, ohne eine Reizung der Schleimhaut auszulösen. Andererseits
war es im Falle der Verwendung einer einzelnen Nicht-Polarisationselektrode
oder einer Polarisationselektrode wie im Vergleichsbeispiel 2-1,
Vergleichsbeispiel 2-2 und im Vergleichsbeispiel 2-3 nicht möglich, es
dem Insulin zu erlauben, die Schleimhaut zu durchdringen ohne Reizung
der Schleimhaut auszulösen.
Wie oben beschrieben, hat es die vorliegende Erfindung möglich gemacht,
biologisch wirksame Substanzen und Arzneistoffe in einen lebenden
Körper
durch die Haut und die Schleimhaut zu transferieren, was gemäß dem Stand
der Technik schwierig war und den Transfer durchzuführen ohne
Reizung der Haut oder der Schleimhaut auszulösen.
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Funktionen
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Polarisationselektroden, die Metalle
wie Ti, Al und Fe umfassen, elektrolysieren im allgemeinen Wasser,
wenn der Strom angeschaltet wird und erzeugen OH–.
Dadurch tritt die beobachtete leichte Auflösung des Hautgewebes und der
Schleimhaut auf. Die Substanzen können sicher und wirksam durch
die Durchführung der
iontophoretischen Verabreichung unter Verwendung einer Nicht-Polarisationselektrode
transferiert werden.
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Im folgenden werden die obigen Testbeispiele
(Beispiele) genauer beschrieben.
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Testbeispiel 1
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Der Rücken einer Ratte (eine Ratte
des SD-Stamms: 250 g) wurde fixiert, eine Diffusionszelle wurde auf
sie gesetzt, eine Insulinlösung
wurde darauf verabreicht (Menge der Verabreichung: 25 IU) und die
Seite der Insulinlösung
wurde als Abteil auf der Seite der leitenden Komponente ausgebildet.
Auf die Seite der nicht leitenden Komponente wurde ein Chloridenthaltendes
PVA-Gel, das zusammen mit einer Elektrode integriert ausgebildet
war, aufge tragen. Eine Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente
wurde mit der Kathode der Iontophorese-Netzteilvorrichtung und eine
Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente wurde als
Anode mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung verbunden. Nachdem
begonnen wurde, den Strom einzuschalten, wurde über die Zeitspanne von der
Ratte Blut entnommen und die Insulinkonzentration in dem entnommenen
Blut wurde gemessen.
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Nach dein Abschluß des Tests wurde die Haut
beobachtet. Die Elektroden, an denen der Strom eingeschaltet wurde
und die Zeit, währenddessen
der Strom eingeschaltet wurde, waren im Vergleichsbeispiel 1-1 bis
Vergleichsbeispiel 1-3 und Beispiel 1-1 wie unten beschrieben. Zusätzlich wurde
die AUC0 → 4 h gemäß dein Trapezoidverfahren berechnet.
Die Ergebnisse davon sind in 3, 4 und der Tabelle 1 gezeigt.
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Beispiel 1-1
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Titanelektrode
als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als
die Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet;
danach wurde der Strom mit einer Spannung von 6 V für 45 Minuten
unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode
als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
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Vergleichsbeispiel 1-1
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf
der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde
der Strom mit einer Spannung von 3 V für 45 Minuten eingeschaltet.
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Vergleichsbeispiel 1-2
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung von Platinelektroden
als Elektroden auf sowohl der Seite des leitenden Elements als auch
der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet; danach wurde
der Strom mit einer Spannung von 3 V für 45 Minuten eingeschaltet.
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Vergleichsbeispiel 1-3
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung von Titanelektroden
als Elektroden auf sowohl der Seite der leitenden Komponente als
auch der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach
wurde der Strom für
45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
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Testbeispiel 2
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In dem vorliegenden Testbeispiel
wurde eine Zweikammer-Diffusionszellvorrichtung für einen
Permeabilitätstest,
wie in 1 gezeigt, verwendet
und in den Beispielen wurde als Elektrode auf der Seite der leitenden
Komponente eine Elektrodenstruktur, wie in 2 gezeigt, verwendet. Andererseits wurde
als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente (Kathode) und
als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Anode)
die unten beschriebenen Elektroden verwendet.
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Die Backentaschen eines Hamsters
(ein syrischer Goldhamster; Gewicht: 100 bis 150 g) wurden entnommen
und davon das Corneum mit Hilfe eines Zellophanklebebands entfernt.
Der Film wurde für
einen Permeabilitätstest
in die Zweikammer-Diffusionszelle eingesetzt. Eine Insulinlösung (Insulinkonzentration:
60 IU) wurde auf das Abteil auf der Abgabenseite aufgetragen und
eine Phosphorsäurepufferlösung wurde
auf das Abteil auf der Empfängerseite
(Seite der nicht leitenden Komponente) aufgetragen. Die Elektrode
auf der Abgabenseite und die Elektrode auf der Empfängerseite
wurden mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung als Kathode bzw.
Anode verbunden. Außerdem
wurde nach dem Abschluß des
Tests die Schleimhaut beobachtet. Die Elektroden, an denen der Strom
eingeschaltet wurde und die Zeit, für die der Strom eingeschaltet
wurde, sind wie jeweils unten in Beispiel 2-1 bis Beispiel 2-3 und
Vergleichsbeispiel 2-1 bis Vergleichsbeispiel 2-3 beschrieben. Die
Ergebnisse davon sind in 5 und
der Tabelle 2 gezeigt.
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Beispiel 2-1
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Titanelektrode
als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als
Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
Danach wurde der Strom für
2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung
einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite
der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als der Elektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
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Beispiel 2-2
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Titanelektrode
als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements und einer Silberelektrode
als Elektrode auf der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet;
danach wurde der Strom für
2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung
einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite
der leiten den Komponente und einer Silberelektrode als Elektrode
auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
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Beispiel 2-3
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
5 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Titanelektrode
als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements und einer Silberelektrode
als Elektrode auf der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet;
danach wurde der Strom für
10 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode
als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements (insgesamt 15
Minuten), eingeschaltet. Dies wurde als ein Zyklus angesehen und
der Strom wurde insgesamt für über 12 Zyklen
eingeschaltet und zwar über
3 Stunden. 6 zeigt den
Elektrodenzeitplan des Beispiels 2-3.
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Vergleichsbeispiel 2-1
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode
auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf
der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde
der Strom für
2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
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Vergleichsbeispiel 2-2
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung von Platinelektroden
als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als
auch auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet;
danach wurde der Strom für
2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
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Vergleichsbeispiel 2-3
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Der Strom wurde nach dem Beginn des
Tests für
15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung von Titanelektroden
als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als
auch der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach
wurde der Strom für
2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
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Wirkungen
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung macht es
bei der Iontophorese möglich,
biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe bei der Verabreichung
durch die Haut und die Schleimhaut in einen lebenden Körper unter
Verwendung einer Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode
und eine Nicht-Polarisationselektrode als Elektroden auf der Seite
der leitenden Komponente und unter Verwendung der Polarisationselektrode oder
der Nicht-Polarisationselektrode
gemäß einem
geeigneten Umschalten in einer ausreichenden Menge und sicher zu
transferieren und kann biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe
durch die Haut und die Schleimhaut wirksam transferieren, ohne Reizung
auszulösen.
