PT96151A - Metodo de libertacao iontoforetico - Google Patents

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PT96151A
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Ronald P Haak
J Richard Gyory
Jane Yieh
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Alza Corp
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Description

Titular: ALZA CORPORATION
Epígrafe: "MÉTODO DE LIBERTAÇÃO IONTQFOKETICO"
MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se a um método aperfeiçoado para libertação de um agente transdermicamente, por iontoforése. Mais especificamente, este invento refere-se a um método para aumentar a eficiência de um dispositivo de libertação iontoforética, e a um método aperfeiçoado de utilizar este dispositivo. "BACKGROUND" A iontoforése, segundo o Illustrated Medicai Dictionary, de Dorland, é definida como "a introdução, por meio da corrente eléctrica, de ides de sais solúveis, para dentro dos tecidos do corpo, para fins terapêuticos". Dispositivos Iontoforéticos sâo conhecidos desde o principio deste século. A Patente Britânica No. 410.009 (1934) descreve um dispositivo iontoforético que ultrapassou uma das desvantagens de tais dispositivos novos conhecidos pela indústria daquela época, nomeadamente o requisito de uma fonte de corrente especial de baixa tensão (baixa voltagem), o que significava que o paciente 1 necessitava de estar imobilizado perto dessa fonte. 0 dispositivo de tal Patente Britânica era fabricado pela formação de uma célula galvânica, a partir dos eléctrodos e do material contendo o medicamento ou a droga para serem libertados transdermicamente. A célula galvânica produzia a corrente necessária à libertação iontoforética do medicamento. Este dispositivo ambulatório, permitia, deste modo, a libertação iontoforética da droga, com substancialmente menos interferências com as actividades diárias do paciente.
Mais recentemente, numerosas Patentes dos E.U.A. têm surgido no campo iontoforético, indicando um interesse renovado neste modo de libertação de drogas. Por exemplo, Vernon na Patente dos E.U.A. No 3.991.755; Jacobsen na Patente dos E.U.A. No 4.141.359; Wilson na Patente dos E.U.A. No 4.398.545 e Jacobsen na Patente dos E.U.A. No 4.250.878, divulgam exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas aplicações dos mesmos. Descobriu-se que o processo de iontoforése é útil na administração transdérmica de medicamentos e drogas, incluindo lidocaina hidrocloridrica, hidrocortisona, fluoreto, penicilina, fosfato sódico de dexametasona e muitas outras drogas. Talvez o uso mais comum da iontoforése seja no diagnóstico da fibrose cistica, pela libertação de sais de pilocarpina, iontoforeticamente. A pilocarpina estimula a produção de suor; o suor é colectado e analizado quanto ao seu Índice de cloro, para detectar a presença da doença. São usados, nos dispositivos iontoforéticos actualmente conhecidos, pelo menos, dois eléctrodos. Ambos os eléctrodos são dispostos até estarem em intimo contacto eléctrico com alguma 2 \ \
ο parte da pele do corpo. Um eléctrodo, chamado o activo ou eléctrodo dador, é o eléctrodo a partir do qual a substância iónica, medicamento, droga precursora, ou droga, é libertada para dentro do corpo, por iontoforése. 0 outro eléctrodo, chamado o contrário ou eléctrodo de retorno, serve para fechar o circuito elêctrico através do corpo. Em conjunto com a pele do paciente contactada pelos eléctrodos, o circuito é completado pela ligação dos eléctrodos com a fonte de energia eléctrica, por exemplo, uma bateria. Por exemplo, se a substância iónica a ser guiada para o corpo está carregada positivamente, então o eléctrodo positivo (o ânodo) será o activo, e o eléctrodo negativo (o cátodo) servirá para completar o circuito. Se a substância iónica a ser libertada estiver carregada negativamente, então o eléctrodo negativo será o eléctrodo activo, e o eléctrodo positivo será o eléctrodo contrário.
Alternativamente, tanto o ânodo como o cátodo podem ser usados para libertar drogas com cargas opostas para dentro do corpo. Em tais casos, ambos os eléctrodos são considerados como sendo eléctrodos dadores ou activos. Por exemplo, o eléctrodo positivo (o ânodo) pode guiar uma substância iónica carregada positivamente para dentro do corpo, enquanto o eléctrodo negativo (o cátodo) pode guiar uma substância iónica carregada negativamente para dentro do corpo.
Também se sabe que os dispositivos de libertação iontoforética podem ser utilizados para libertar um agente ou droga neutra para dentro do corpo. Isto é acompanhado por um processo chamado electroosmose. Electroosmose é o fluxo do volume de vim liquido (por exemplo, um liquido contendo o agente ou droga 3 neutra) através da pele, induzido pela presença de vun campo eléctrico forçado, a atravessar a pele.
Além disso, os dispositivos iontoforéticos existentes requerem geralmente um reservatório ou fonte de espécies ionizadas ou ionizáveis (ou vun precursor das tais espécies) que está a ser libertado iontoforeticamente ou introduzido para dentro do corpo. Exemplos de tais reservatórios ou fontes de espécies ionizadas ou ionizáveis incluem uma bolsa como foi descrita na Patente dos E.U.A. No 4.250.878, de Jacobsen, previamente mencionada, ou um corpo de gel pré-formado, como foi descrito por Webster na Patente dos E.U.A. No 4.382.529. Tais reservatórios de drogas são electricamente ligados ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo iontoforético para fornecer uma fonte renovável ou fixa de uma ou mais espécies desejáveis.
Recentemente, a administração transdérmica de peptideos e proteinas, incluindo proteinas manejadas geneticamente, por iontoforése, têm recebido um aumento de atenção. Falando genericamente, os peptideos e proteinas que têm sido considerados para se libertar transdérmica ou transmucosamente têm um peso molecular da ordem de entre 500 e 40.000 daltons. Estas substâncias, de peso molecular elevado, são muito grandes para difusão passiva, através da pele, em nivels terapeuticamente eficazes . Uma vez que muitos peptideos e proteinas carregam tanto uma carga liquida positiva ou uma carga liquida negativa, e, devido à sua incapacidade para a difusão passiva através da pele, eles são considerados prováveis candidatos para libertação iontoforética. 4
Em particular, a iontoforése está a ser considerada para libertação a longo prazo (isto ê, libertar por periodos superiores a 24 horas) de um número de drogas, incluindo peptideos (por exemplo, a insulina) e proteinas. Como a extensão da libertação aumentou, é uma necessidade desenvolver pequenos dispositivos de libertação iontoforética não obstruidos, que podem ser utilizados facilmente na pele por baixo do vestuário. Um exemplo de um dispositivo de libertação iontoforética concebido para ser utilizado na pele está descrito na Patente dos E.U.A. No 4.474.570. Dispositivos deste tipo são alimentados por pequenas baterias de baixa voltagem. A acrescentar às necessidades de desenvolver pequenos dispositivos de libertação iontoforética, há uma necessidade de reduzir os custos destes dispositivos, de modo a fazê-los mais competitivos com as formas convencionais de terapêutica, tais como as pilulas e as injecções subcutâneas. Um método de reduzir os custos é utilizar uma fonte de corrente uniforme de baixa voltagem. Infelizmente, como a voltagem da fonte de corrente diminui, a taxa de libertação da droga também diminui. Assim, tem havido uma necessidade de um método para aperfeiçoamento das caracteristicas de execução, tal como a quantidade de droga libertada por unidade de potência, de um dispositivo de libertação iontoforético, para possibilitar a utilização de fontes de corrente de baixa voltagem baratas.
Um método de aumentar a taxa a que cada droga é libertada de um dispositivo de libertação de drogas iontoforético, transdérmico, é por aplicação do dispositivo no sitio da pele que tenha caracteristicas óptimas de transporte da droga. Por exemplo, Abramson e Gorin no J. Phys. Chem., vol. 44. 5 pág. 1094 - 1102 (1940); Burnette e Marrero, J. Pharm. Sei., vol. 75, pág. 738 - 743 (1986); e Burnette e Ongpipattanakul, J.
Pharm. Sei., vol. 77, pág. 132 - 137 (1988) todos demonstraram que, durante a iontoforése, os iões são preferencialmente transportados transdermicamente através de caminhos desviados na pele, tais como canais de suor e foliculos pilosos. A face e couro cabeludo têm a maior densidade de foliculos pilosos nos seres humanos (ver Bloom e Fawcett, A Texbook of Histology, 10a edição, W. B. Saunders Co., pág. 594). Abramson e Gorin mostraram posteriormente que o transporte iontoforético tem lugar sobretudo através dos poros dos canais de suor da pele, preferencialmente aos poros dos foliculos pilosos da pele. Baseados neste mecanismo de transporte, esperar-se-á que os sitios da pele tendo uma alta densidade de canais de suor e os foliculos pilosos serão os sitios preferidos para a iontoforése. A Tabela 1, retirada do Rothman: Physiology e Biochemistry of the Skin, Chicago,
University Press, pág. 158 (1971), mostra a distribuição dos canais de suor na pele humana. TABELA 1
Distribuição dos Duetos de Suor na Pele Humana
No» por cm2
Palmas das mãos 424 Plantas dos pés 417 Dorso das mãos 231 Testa 195 Tórax e Abdómen 176 Antebraço Aspecto flector 174 6 0
Aspecto extensor 169 Dorso do pé 143 Côxa e perna Aspecto médico 89 Aspecto lateral 86 Face 85 Base da nuca 65 Costas e nádegas 65
Baseados nestes dados e nos conhecimentos dos mecanismos para libertação iontoforética de drogas, esperar-se-á que os sitios preferidos de libertação serão a cabeça, mãos e pés. Surpreendentemente, o presente invento fornece um método para aumentar a taxa a que uma droga ou outro agente benéfico é libertado através da pele humana intacta, pela selecçâo de outro sitio da pele diferente daquele que possui a mais alta densidade de canais de suor.
DESCRIÇÃO DO INVENTO 0 presente invento fornece um método para aumentar a taxa a que um agente (por exemplo, uma droga) é libertado iontoforeticamente e um método aperfeiçoado para utilizar os dispositivos de libertação iontoforética conhecidos, por meio de uma selecçâo intencional de um sitio de pele para a libertação transdérmica dos agentes pela iontoforése. 0 uso deste invento aumenta grandemente a eficiência e eficácia dos dispositivos iontoforéticos de libertação de drogas conhecidos. 0 presente invento fornece um método de administração 7
transdérmica de um agente benéfico, a partir de um dispositivo de libertação iontoforética, para um paciente humano. Segundo o presente invento, a taxa a que o agente benéfico é libertado através da pele do paciente pode ser aumentada pela selecçâo de um sitio na pele intacta das costas de um paciente e fixando o eléctrodo dador de um dispositivo de libertação iontoforética, numa relação de libertação do agente para o sitio da pele seleccionado.
Qualquer dispositivo de libertação iontoforética conhecido pode ser utilizado de acordo com o presente invento. Os dispositivos de libertação iontoforética incluem uma montagem do eléctrodo dador que inclui um eléctrodo dador e um reservatório contendo o agente benéfico para ser libertado iontoforeticamente. A montagem do eléctrodo dador está adaptada para ser colocada numa relação de transmissão do agente para a pele ou mucosa do paciente. 0 dispositivo também inclui uma montagem do eléctrodo contrário, adaptada para ser colocada em contacto eléctrico com a pele, num local afastado espacialmente do eléctrodo dador. Além disso, o dispositivo inclui uma fonte de corrente eléctrica. Os eléctrodos e a fonte de corrente estão ligados electricamente e formam vim circuito fechado, quando as montagens dos eléctrodos estão colocadas numa relação de condução da corrente para a pele do paciente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma vista em perspectiva, mostrando o sitio de libertação iontoforética segundo o presente invento; 8
A Figura 2 é um aspecto esquemático de um dispositivo de libertação iontoforética; A Figura 3 é um gráfico de barras, mostrando a média in vivo da resistência eléctrica da pele humana, tirada de vários sujeitos, bem assim como a variabilidade entre os sujeitos; A Figura 4 é um gráfico, mostrando o fluxo da droga, metoclopramida, através da pele do cadáver humano, tirado de vários sitios do corpo do mesmo sujeito.
MODOS DE REALIZAÇAO DO INVENTO
Quando se selecciona um sitio da pele óptimo para a libertação iontoforética transdérmica de uma droga, um número de factores são tomados em consideração. Primeiro, a taxa a que a droga é transportada através da pele deverá ser suficientemente alta para fornecer niveis de plasma terapeuticamente eficazes da droga, a um nivel de corrente eléctrica escolhido para o sistema particular de libertação. Em segundo lugar, a resistência eléctrica da pele é preferencialmente tão baixa quanto possível. Em terceiro lugar, a variabilidade entre os pacientes individuais, tanto da taxa do fluxo, como da resistência da pele, é preferencialmente tão baixa quanto possivel. Em quarto lugar, o sitio da pele terá, preferencialmente, uma tolerância alta para a sensibilidade à corrente eléctrica a ser aplicada pelo dispositivo. Em quinto lugar, o sitio da pele seleccionado deverá ter uma resistência para a irritação da pele tão alta quanto possivel. As fontes de potencial irritação da pele incluem (1) reacção adversa para a droga a ser libertada, (2) a oclusão do 9 sitio da pele pelo dispositivo de libertação e (3) a aplicaçao de corrente eléctrica pelo dispositivo.
Tendo em consideração estes cinco factores, foi surpreendentemente descoberto que a pele das costas humana é um sitio óptimo para libertação iontoforética das drogas nos seres humanos. À pele das costas humana é melhor definida com referência para a Figura 1, mostrando um aspecto das costas de um paciente humano 10. A pele das costas é aqui definida como a pele existente entre as linhas a tracejado. A Figura 1 ilustra uma possibilidade de colocação de um dispositivo de libertação iontoforética de drogas 20, na pele intacta das costas do paciente humano 10.
Os métodos do presente invento podem ser utilizados para aperfeiçoar as caracteristicas de execução, tais como a quantidade de droga libertada por unidades de potência, de quaisquer dispositivos de libertação iontoforética conhecidos, incluindo aqueles descritos nas Patentes dos E.U.A. No 4.325.367; 4.474.570; 4.557.723; 4.640.689 e 4.708.716, as quais são aqui incorporadas como referência. Similarmente, os métodos do presente invento podem ser utilizados com vantagem em relação a qualquer outra montagem iontoforética do eléctrodo dador conhecida, que está adaptada para ser ligada a uma fonte de corrente externa, incluindo aquelas montagens do eléctrodo descritas nas Patentes dos E.U.A. No 4.274.420; 4.391.278; 4.419.092 e 4.702.732, que são todas aqui incorporadas para referência. A Figura 2 ilustra um exemplo de um dispositivo de libertação iontoforética preferido 20. O dispositivo 20 tem uma 10 camada superior 21 que contém um fornecimento de energia eléctrica (por exemplo, uma bateria ou série de baterias), bem como um circuito facultativo de controlo, tal como um controlador de corrente (por exemplo, uma resistência, ou um circuito controlador de corrente baseado em transístores), um interruptor para ligar/desligar; e/ou um microprocessador adaptado para controlar a saida de corrente da fonte de energia, ao longo do tempo. 0 dispositivo 20 também inclui uma montagem do eléctrodo 18 e uma montagem do eléctrodo 19. As montagens dos eléctrodos 18 e 19 estão separadas uma da outra por um isolador eléctrico 26, e formam com ele uma unidade simples autónoma. Para fins ilustrativos, a montagem do eléctrodo 18 será referida como a montagem do eléctrodo "dador", enquanto a montagem do eléctrodo 19 será referida como a montagem do eléctrodo "contrário". Nesta configuração, o eléctrodo dador 22 está situado adjacentemente ao reservatório de droga 24, enquanto o eléctrodo contrário 23 está situado adjacentemente ao reservatório de retorno 25, que contém um electrólito. Os eléctrodos 22 e 23 são formados de folhas de metal (por exemplo, prata ou zinco), ou uma matriz de polímero carregada com pó de metal, grafite pulverizada, fibras de carbono, ou qualquer outro material conveniente, electricamente condutor. Os reservatórios 24 e 25 podem ser matrizes poliméricas ou matrizes de gel. O isolador 26 é composto de um material não condutor eléctrico e não condutor de iOes, que actua como uma barreira para prevenir curto-circuitos do dispositivo 20. 0 isolador 26 pode ser uma fenda de ar, um polimero ou adesivo não condutor de ides, ou outra barreira ao fluxo de iões conveniente. 11 0 dispositivo 20 está aderido à pele por intermédio de camadas adesivas condutoras de iões 27 e 28. O dispositivo 20 também inclui uma linha de desprendimento destacável 29, que é removida precisamente antes da aplicação na pele.
Num dispositivo tipico 20, o reservatório da droga 24 contém um fornecimento ionizável da droga a ser libertada, e o reservatório contrário 25 contém um eléctrolito apropriado. Alternativamente, o dispositivo 20 pode conter um fornecimento ionizável da droga em ambos os reservatórios 24 e 25, e, desta forma, ambas as montagens dos eléctrodos 18 e 19 funcionariam como montagens do eléctrodo dador. Por exemplo, iões positivos da droga poderão ser libertados através da pele, a partir da montagem anódica do eléctrodo, enquanto os iões negativos da droga poderão ser introduzidos a partir da montagem catódica do eléctrodo.
Geralmente, a área associada de contacto com a pele das montagens do eléctrodo 18 e 19 pode variar na gama de 1. cm2 até mais de 200 cm2, mas tipicamente irá variar entre cerca de 5 e 50 cm2.
De acordo com o presente invento, o reservatório da droga 24, do dispositivo de libertação iontoforética 20, deve estar numa relação de transmissão do agente com a pele das costas de um ser humano, como definido pelas linhas tracejadas 11. No entanto não é necessário que o reservatório de retorno 25 também esteja numa relação de transmissão do electrólito com a pele das costas de um humano, como foi definido pelas linhas tracejadas 11, embora seja muito preferível. 0 método do presente invento é particularmente útil na 12 optimização do fluxo transdérmico da droga do dispositivo de libertação iontoforética da droga, utilizando uma fonte de corrente de baixa voltagem. Em particular, o método do presente invento é útil na optimização da (i) taxa de libertação transdérmica do agente, e (ii) quantidade de libertação do agente por unidades de potência, dos dispositivos alimentados por uma fonte de corrente de baixa voltagem (por exemplo, uma bateria ou uma série de baterias, com uma voltagem associada na gama de cerca de 1 a 10 Volts). anti-hipertensivos,
Tal como são usadas aqui, as expressões "agente" e "droga" são usadas alternadamente, e pretende-se que tenham a sua interpretação mais lata, como qualquer substância terapeuticamente activa que é libertada para um organismo vivo para produzir um efeito desejado, normalmente benéfico. Em geral, isto inclui agentes terapêuticos em todas as principais áreas terapêuticas, incluindo, para além de outros, os anti-infecciosos tais como antibióticos e agentes antivirais, analgésicos e combinações de analgésicos, anestésicos anoréxicos, anti-artriticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsionantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos, antihistaminicos, agentes anti-inflamatórios, preparações anti-enxaquecas, preparações para doenças obstipantes, antinauseantes, antineoplásicos, drogas antiparkinsónicas, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluindo os gastrointestinais e os urinários, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados das xantinas, preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio, Beta-bloqueadores, antiarritmicos,
diuréticos, vasodilatadores incluindo os gerais, coronários, periféricos e cerebrais, estimulantes do sistema nervoso central, preparações das constipações e tosse, descongestionantes, sintomáticos, hormonas, hipnóticos, imunossupressivos, relaxantes musculares, parassimpaticoliticos, parasimpaticomiméticos, proteínas, peptideos, polipéptideos e outras macromoléculas, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes. 0 dispositivo do presente invento pode ser usado para libertar, de um modo controlado, as seguintes drogas; baclofen, betametasona, beclometasona, buspirona, cromolin sódico, dobutamina, doxazosin, droperidol, fentanil, sufentanil, ketoprofeno, lidocaina, metoclopramida, metotrexato, miconazol, midazolam, nicardifina, prazosina, piroxicam, escopolamina, testosterona, verapamil, tetracaina, diltiazem, indometacina hidrocortisona, terbutalina, e encainide.
Mais preferivelmente, o invento é útil na libertação controlada de peptideos, polipeptideos e outras macromoléculas, tipicamente com um peso molecular de pelo menos cerca de 300 daltons, e tipicamente um peso molecular de cerca de 300 até 40.000 daltons. Exempos específicos de peptideos e proteínas nesta gama de valores incluem, sem limitação, LHRH, análogas da LHRH tais como a buserelina, gonadorelina, nafrelina e leuprolido, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (nome químico: N=[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), lipressina, hormonas pituitárias (por exemplo, HGH, HMH, HCG, acetato de desmopressina, etc...,) foliculos luteóides, aANF, factor libertador do factor de crescimento (GFRF), £MSH, somatostatina, bradicinina, 14 somatotropina, factor de crescimento do derivado plaquetário, asparaginase, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoiêticos, epoprostenol (inibidor de agregação plaquetária), glucagon, hialurodinase, interferon, interleucina-2, hormonas gonadotróficas (hormona foliculo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH)), occitocina, estreptroquinase, activador de plasminogénio dos tecidos, uroquinase, vasopressina, análogos da ACTH, ANP, inibidor da "clearance" da ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas da hormona antidiurética, antagonistas da hormona antidiurética, antagonistas de bradicinina, CD4, ceredase, CSF's, encefalinas, fragmentos do FAD, supressor dos peptideos da IgE, IGF-1, factores neurotróficos, hormonas paratiróides e agonistas, antagonistas das hormonas paratiróides, antagonistas das prostaglandinas, pentigétido, proteina C, proteina S, inibidores da renina, timosina alfa-1, tromboliticos, TNF, vacinas, análogos dos antagonistas da vasopressina, anti-tripsina alfa-1 (recombinante). E preferivel utilizar um sal da droga, ou agente a libertar, solúvel em água.
Em certos casos, pode ser desejável libertar a droga ou agente com vim aumentador da permeabilidade da pele. O aumentador da permeabilidade pode ser seleccionado de qualquer um de uma enorme variedade de materiais conhecidos, capazes de aumentar o fluxo transdérmico da droga. Os aumentadores da permeabilidade conhecidos incluem surfactantes, sulfóxidos substituídos de alquilo, polietilenoglicol de alquilo, álcoois inferiores e os
aumentadores da permeabilidade revelados nas Patentes dos E.U.A. No 3.989.816; 4.405.616; 4.415.563; 4.424.210; e 4.722.726 que são incorporadas aqui como referência, por exemplo.
Assim, tendo descrito na generalidade o invento da requerente, os exemplos seguintes irão ainda ilustrar as configurações preferidas seleccionadas. EXEMPLO 1 0 fluxo transdérmico da metoclopramida HCl, através de amostras da pele das costas de um cadáver humano, foi medido utilizando uma célula de teste de policarbonato, na qual a amostra de pele em teste está segura entre um compartimento dador e um compartimento receptor. 0 compartimento dador tinha um volume de 2 ml e foi preenchido com uma solução aquosa com 10% do peso de metoclopramida HCl. 0 compartimento receptor também tinha um volume de 2 ml e foi preenchido com tampão fosfato salino da Dulbecco (pH 7) vendido pelos Laboratórios Gibco, Grand Island, NY. A área das amostras da pele disponível para transporte tinha 1,26 cm2. 0 dispositivo da célula teste foi mantido a uma temperatura de 32° C utilizando um bloco permutador de calor de aluminio. Um ânodo, compreendendo um disco de folha de prata tendo uma espessura de 0,025 mm estava presente no compartimento dador, enquanto um cátodo, compreendendo um disco aglomerado de prata pulverizada e cloreto de prata estava presente no compartimento receptor. Assim, a redução de iões de prata a prata metálica ocorreu no cátodo, enquanto a oxidação da prata para iões de prata teve lugar no ânodo. A pele do cadáver humano foi utilizada para os estudos 16
I I ψ λ» da permeabilidade. Antes de segurar as amostras de pele entre os compartimentos dador e receptor da célula de teste, a pele foi primeiro esfolada pelo calor, por imersão da amostra de pele em água mantida a 60° C durante 90 segundos, permitindo que as camadas epidérmicas se separassem da derme. Amostras circulares da epiderme tendo um diâmetro de 2,22 cm foram cortadas utilizando uma punção calabrete de corte. As amostras de epiderme foram então montadas na célula de teste da permeabilidade com o lado do stratum corneum virado para o compartimento dador.
Os eléctrodos da célula de teste foram depois ligados a um Potenciostato/Galvanostato Modelo 363, fabricado por EG&G Princeton Applied Research, Princeton, NJ, que fornecia um nivel constante de corrente continua de 126 μΑ ou 100 μΑ/cm2. A célula de teste esteve em operação durante 4 horas com cada amostra de pele. Durante a operação, a metoclopramida foi libertada iontoforeticamente da solução dadora, através da pele do cadavér, para a solução receptora. Da solução receptora foram retiradas amostras uma vez em cada hora, durante o periodo de quatro horas. O volume inteiro (2 ml) da solução receptora foi colectado e substituido com uma solução fresca em cada ponto de amostragem. A concentração de metoclopramida na solução receptora foi determinada pela absorvância de UV a 310 nm, utilizando um espectrofotómetro fabricado pela Hewlett Packard, de Paio Alto, CA, Modelo No. 8452A. 0 fluxo médio de metoclopramida durante cada um dos quatro periodos de uma hora foi calculado e é apresentado na Figura 4. Cada um dos pontos de dados relativos aos fluxos mostrados na Figura 4 tinha um valor médio de três espécies de pele, todas as três tendo sido colhidas do mesmo 17 cadáver. A voltagem para cada amostra de pele foi observada ao longo da experiência. Uma voltagem representativa foi medida 3,75 horas depois de se iniciar a operação para cada amostra de pele, e está registada na Tabela 2. A potência foi calculada multiplicando a voltagem medida às 3,75 horas pela corrente aplicada (isto é, 100 μΑ/cm2). Uma média do fluxo de metoclopramida durante as terceira e quarta horas foi calculada e está apresentada na Tabela 2. A relação, bem como a relação média, da média fluxo-por-potência foi depois calculada e está apresentada na Tabela 2. Da Tabela 2 pode-se ver que a pele das costas proporcionou a maior relação média da média fluxo-por-potência, seguida pela do abdómen e do braço. TABELA 2
Sitio Voltagem Potência Fluxo médio Relação da Relação média da pele * ** *** média da média fluxo-por- fluxo-por- potência potência (Volts) (miliWatts) ^g/crn2· h) (ug/cm2-h-mW) (ug/cm2- h*mW) Costas 1,37 0,17 122,2 708 2,01 0,25 76,7 303 1,34 0,17 93,2 552 431 1,92 0,24 67,7 280 1,52 0,19 65,7 343 2,05 0,26 103,7 401 Tórax 2,54 0,32 65,7 205 2,61 0,33 64,6 196 204 2,63 0,33 69,9 211 Abdómen 1,20 0,15 58,0 384 1,49 0,19 65,1 347 336 1,72 0,22 60,0 277 Anca/Côxa 2,46 0,31 50,7 164 2,12 0,27 81,4 305 222
Braço 1,29 2,83 0,16 0,36 66,9 71,8 412 201 307 Ante- 1,56 0,20 69,2 352 braço 3,03 0,38 58,9 154 230 2,55 0,32 59,2 184 * Voltagem medida 3,75 horas depois do inicio i da operação ** Potência = Voltagem (às 3,75 h) x corrente (= 100 μΑ/αη2) *** Média dos fluxos medidos 3 e 4 horas depois do inicio da operação EXEMPLO COMPARATIVO 1 O mesmo equipamento e procedimentos descritos no Exemplo 1 foram utilizados para testar a pele de um cadáver humano colhida dos seguintes sitios do mesmo cadáver testado no Exemplo 1: abdómen, braço, ante-braço, tórax, e anca/côxa. 0 fluxo médio de metoclopramida através desses sitios da pele é também apresentado na Figura 4. A Figura 4 ilustra que existia um fluxo significativamente mais elevado de metoclopramida através da pele das costas de um ser humano que através dos outros sitios da pele humana testados, isto é, o tórax, abdómen, anca/côxa, braço e ante-braço. Em geral, o fluxo de metoclopramida através da pele das costas era de cerca de 50% a 150% superior ao fluxo de metoclopramida através dos outros sitios da pele testados. EXEMPLO 2 A resistência eléctrica da pele humana à corrente continua foi testada in vivo, utilizando um dispositivo de libertação iontoforética. 0 dispositivo incluía uma montagem anódica do eléctrodo e uma montagem catódica do eléctrodo, que foram seguras na pele do sujeito. Ambas as montagens do eléctrodo 19 foram ligadas por fios a um gerador/controlador de corrente eléctrica, que gerava um nivel constante de corrente continua. Cada montagem do eléctrodo compreendia um aro de silicone, tendo um interior anelar preenchido com tampão fosfato salino da Dulbecco (pH 7), gelifiçado com 3% de hidroxietilcelulose. A área de contacto com a pele, do gel, era de 1,26 cm2. A montagem do eléctrodo também incluia um eléctrodo metálico soldado ao fio de ligação. 0 ânodo foi composto por prata, enquanto o cátodo foi composto por Ag/AgCl. As montagens dos eléctrodos foram seguras à pele dos pacientes utilizando um adesivo de contacto farmaceuticamente aceitável. 0 gerador/controlador produzia um nivel constante de corrente continua de 126 μΑ ou 100 μΑ/cm2. Os dispositivos foram aplicados a doze sujeitos humanos adultos, seis masculinos e seis femininos. Os dispositivos foram aplicados nas costas de cada sujeito. Seis de entre os doze sujeitos tinham os dispositivos aplicados na região dorsal das costas, enquanto os restantes seis tinham os dispositivos aplicados na região lombar das costas. Os dispositivos foram aplicados cada um durante 15 minutos, e a voltagem foi medida 0, 5, 10 e 15 minutos depois da aplicação. A resistência da pele, Rdc (Kohm»cm2) foi depois calculada usando a Lei de Ohm, e considerando que a resistência do dispositivo era muito menor que a resistência da pele.
Tanto a resistência média da pele das costas como o desvio padrão (isto é, a variabilidade) das medidas estão mostradas na Figura 3. EXEMPLO COMPARATIVO 2
Os mesmos procedimentos e aparelhos descritos no Exemplo 2 foram usados para testar os mesmos doze sujeitos humanos adultos, seis masculinos e seis femininos, em diferentes sitios da pele incluindo o braço, o ante-braço, o quadril, o abdómen e a côxa. Tanto a resistência eléctrica média, como o desvio padrão dos valores da resistência medidos (isto é, a variabilidade) estão mostrados na Figura 3. A comparação dos dados dos gráficos da Figura 3 mostra que a resistência eléctrica média da pele das costas de um ser humano é, pelo menos, cerca de 40% mais baixa que a resistência eléctrica do melhor dos outros sitios avaliados (por exemplo, o quadril). Além de que a variabilidade da resistência eléctrica da pele das costas é substancialmente menor que a variabilidade nas medições da resistência eléctrica dos outros sitios da pele testados. EXEMPLO 3
Os mesmos doze sujeitos humanos testados no Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 2 foram observados quanto à irritação da pele e tolerância da sensibilidade à corrente eléctrica, em cada um dos sitios da pele testados. No fim de cada uma das aplicações de corrente os sujeitos foram interrogados para classificar a sensibilidade da pele da seguinte forma: 0 = não sente 1 = sensação detectável e aceitável 2 = sensação desconfortável, mas não inaceitável 3 = sensação inaceitável 21
As reacções da pele em cada um dos sitos da pele testados foram classificadas uma hora, e de novo às 24 horas, a seguir à remoção do eléctrodo. As reacções da pele foram avaliadas segundo a seguinte escala:
Eritema 0 = Nenhum 1 = Ligeira vermelhidão 2 = Vermelhidão definida 3 = Vermelhidão "de beterraba"
Extensão do Eritema 0 = Nenhum 1 = Menos de 50% da área tapada 2 = Mais de 50% da área tapada 3 = Menos de 0,5 cm para além da área tapada 4 = Mais de 0,5 cm para além da área tapada
Verificou-se que, quando os dispositivos de libertação foram aplicados à pele das costas, houve uma imperceptivel irritação (isto é, os valores médios tanto para o Eritema como para a Extensão do Eritema foram muito abaixo de 1,0) dos sitios da pele das costas testados, e os sitios da pele das costas n3o exibiram uma irritação da pele maior que a dos outros sitios testados. Além disso, as pontuações de sensibilidade médias, para cada um dos sitios da pele testados, são apresentadas a seguir: 22

Claims (17)

  1. Sitio da Pele Pontuação da sensibilidade média Região dorsal 0,50 Quadril o 00 u> Tórax lateral 0,67 Abdómen 0,42 Ante-braço 0,75 Braço 0,50 Assim, a avaliação subjectiva dos 12 sujeitos humanos -J foi que o sitio da pele das costas proporciona um nivel manifestamente aceitável, e um dos mais baixos niveis, da sensibilidade à passagem de um nivel constante (isto é, 100 μΑ/cm1 2) de corrente eléctrica. Os exemplos precedentes ilustram as configurações preferidas do presente invento e não devem ser considerados como limitativos. 0 âmbito do invento ê definido e limitado apenas pelas reivindicações anexas. J REIVINDICAÇÕES 23 1 Um método de optimizaçâo do fluxo transdérmico de um agente benéfico, a partir de um dispositivo de libertação do agente, iontoforético, através da pele humana intacta, e de decréscimo da variabilidade da resistência da pele inter--paciente, caracterizado pelo facto de compreender: 2 optimizaçâo do fluxo transdérmico, enquanto a variabilidade da resistência da pele inter-paciente decresce, através da selecção de um sitio da pele, na pele intacta das costas de um ser humano; colocação do dispositivo de libertação iontoforético, numa relação de transmissão de agente com o sitio da pele intacta das costas de um ser humano; e libertação do agente iontoforeticamente, através da pele das costas, a uma taxa farmaceuticamente eficaz.
  2. 2- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo incluir uma montagem do eléctrodo dador, contendo o agente benéfico, estando a montagem do eléctrodo dador colocada numa relação de transmissão do agente com o sitio de pele intacta das costas.
  3. 3- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a montagem do eléctrodo dador estar aderida numa relação de transmissão do agente com o sitio da pele das costas, usando um adesivo condutor de iões.
  4. 4- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo incluir uma montagem do eléctrodo dador contendo o agente benéfico, uma montagem do eléctrodo de retorno, e uma fonte de corrente eléctrica, electricamente ligada às montagens do eléctrodo dador e de retorno.
  5. 5- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de incluir a colocação da montagem do eléctrodo dador, numa relação de transmissão do agente com um primeiro sitio da pele intacta das costas, e a colocação da montagem do eléctrodo de retorno numa relação de transmissão do electrólito com um segundo sitio da pele intacta das costas, estando o segundo sitio da pele das costas afastado do primeiro sitio da pele das costas.
  6. 6- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a fonte de energia ter uma voltagem fixa.
  7. 7- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a voltagem fixa se encontrar numa gama de cerca de 1 a 10 Volts. J
  8. 8- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser uma droga.
  9. 9- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado do grupo constituído por peptideos, polipeptideos, proteinas e macromoléculas com um peso molecular de pelo menos 300 daltons. J
  10. 10- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado do grupo constituído por insulina, hormonas de crescimento, buserelina, leuprolido, LHRH, metoclopramida, fentanil, lidocaina, ketoprofeno, sufentanil, terbutalina, droperidol, heparina, interferon, escopolamina, testosterona, gonadorelina, ciclopirox, olamina, buspirona, calcitonina, cromolina sódica e midazolam.
  11. 11- Um método de optimização do fluxo transdérmico do agente benéfico, a partir de um dispositivo iontoforético de libertação para um paciente humano, incluindo o dispositivo uma montagem do eléctrodo dador contendo o agente benéfico, a montagem do eléctrodo dador estando adaptada para ser colocada numa relação de transmissão do agente para a pele do paciente, uma montagem do 25 eléctrodo contador adaptada para estar colocada numa relação de transmissão do electrólito com a pele, numa localização afastada da montagem do eléctrodo dador e uma fonte de energia, estando os eléctrodos e a fonte de energia electricamente ligados e capazes de formar um circuito fechado, quando as montagens dos eléctrodos são colocadas numa relação de transmissão do agente e do electrólito para a pele do paciente, caracterizado pelo facto de compreender: a optimizaçâo do fluxo transdérmico desde o dispositivo, enquanto a variabilidade inter-paciente da resistência da pele decresce por (a) selecçâo do sitio da pele, na pele intacta das costas do paciente humano, (b) colocação do eléctrodo dador numa relação de transmissão do agente com o sitio seleccionado da pele intacta das costas, e (c) fornecimento do agente iontoforeticamente, através da pele das costas, a uma taxa f armac eut ic amente eficaz.
  12. 12- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1 ou 11, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser co--fornecido com um intensificador da permeabilidade da pele, através da pele intacta das costas.
  13. 13- Um método , conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a fonte de energia conter uma bateria com uma voltagem numa gama de cerca de 1 a 10 Volts.
  14. 14- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser uma droga.
  15. 15- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado do grupo constituído por peptideos, polipeptideos, proteínas e 26 macromoléculas com um peso molecular de, pelo menos, cerca de 300 daltons.
  16. 16- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado do grupo constituído por insulina, hormonas de crescimento, buserelina, leuprolido, LHRH, metoclopramida, fentanil, lidocaina, ketoprofeno, sufentanil, terbutalina, droperidol, heparina, interferon, escopolamina, testosterona, gonadorelina, ciclopirox, olamina, buspirona, calcitonina, cromolina sódica e midazolam.
  17. 17- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o intensificador da permeabilidade da pele conter um surfactante. Lisboa, 10 de Dezembro de 1990 PELO ΑΘΕΜΤΕ OFICIAL DA PB0F.HEGACE SiDUeTíÍAL
    J 27
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Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910430

FC3A Refusal

Effective date: 19960513