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ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
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I. GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Abgabe therapeutischer
Wirkstoffe durch die Verwendung einer angelegten elektromotorischen Kraft,
allgemein bekannt als Iontophorese. Insbesondere ist die Erfindung
auf ein System für
die Iontophorese gerichtet, das selbständig und mengenmäßig selbstbegrenzend
ist und bei dem die Abgabegeschwindigkeit veränderlich oder einstellbar ist.
Das System ist vorzugsweise in einem recht kleinen Pflaster enthalten,
das auf der Haut getragen wird und Elektroden sowie einen therapeutischen
Wirkstoff enthält.
Wenn es auf der Haut angewendet wird, schließt das System einen Stromkreis
und löst
spontan das Fließen
eines galvanischen Stroms einer abgemessenen, begrenzten Dauer aus,
die der gewünschten
Menge des abzugebenden therapeutischen Wirkstoffs entspricht. Das
System kann anoden- oder kathodenbegrenzt sein.
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II. STAND DER TECHNIK
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Der
Vorgang der Iontophorese wurde 1908 von LeDuc beschrieben und ist
seitdem bei der Abgabe von Verbindungen mit Ionenladung wie Pilocarpin, Dexamethason
und Lidocain gewerblich genutzt worden. Bei diesem Abgabeverfahren
werden Ionen mit positiver Ladung an der Stelle der Anode eines
elektrolytischen elektrischen Systems durch die Haut befördert, während Ionen
mit negativer Ladung an der Stelle der Kathode eines elektrolytischen
elektrischen Systems durch die Haut befördert werden.
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Bei
Iontophoresevorrichtungen stehen die Anwendungsdauer und die Höhe des Stromflusses (üblicherweise
in der Einheit Milliampere-Minuten angegeben) zwischen der Anode
und der Kathode in unmittelbarer Wechselbeziehung zur abgegebenen Medikamentenmenge.
Die Wirksamkeit der Medikamentenabgabe in einem Iontophoresesystem
kann anhand des Verhältnisses
aus dem Strom, der vom Medikamentenmolekül geleitet wird, relativ zu
dem Strom gemessen werden, der von konkurrierenden, nicht vom Medikament
stammenden Ionen mit der gleichen Ladung wie das Medikament geleitet
wird.
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Derzeit
bestehen Iontophoresevorrichtungen herkömmlich aus zwei Elektroden,
die an einem Patienten befestigt sind, wobei jede über einen
Draht mit einem mikroprozessorgesteuerten elektrischen Gerät verbunden
ist. Das Medikament wird unter einer der oder beiden Elektroden
platziert, für
den Transport in den Körper,
wenn das Gerät
eingeschaltet wird. Das Gerät
ist dafür
bestimmt, den Stromfluss und die Anwendungsdauer zu regeln. Beispiele
für derartige
Geräte
sind in den
US-Patentschriften 5,254,081 und
5,431,625 beschrieben. Der
Gleichstrom für
diese Vorrichtungen wird gewöhnlich
von Batterien bereitgestellt, die, wenn sie der mikroprozessorgesteuerten
Schaltung Strom liefern, das Anlegen einer Spannung an die Elektroden
ermöglichen,
um einen geregelten Stromfluss zu schaffen. Die automatisierte Steuerung
des Stromflusses und der Zeit (Milliampere-Minuten) ist von großem Vorteil, um
zu verhindern, dass zu hohe Dosen therapeutischer Wirkstoffe abgegeben
werden. Diese batteriebetriebenen Mikroprozessorsysteme sind jedoch
dadurch im Nachteil, dass Patienten „über einen Draht" mit einem Gerät „verbunden" sind, was die Beweglichkeit
des Patienten und die Fähigkeit
einschränkt, normale
alltägliche
Tätigkeiten
zu verrichten. Eine übliche
Anwendungsdauer beträgt
ungefähr
20 Minuten bis zu 2 Stunden, wodurch Gerätezeit, die Zeit des Pflegenden
und des Patienten verschwendet wird.
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Ein
bedeutender Vorteil eines mikroprozessorgesteuerten Iontophoresesystem
ist die Fähigkeit, den
elektrischen Strom abhängig
von der Zeit einzustellen, solange das System verwendet wird. Um
beispielsweise ein Medikament schnell in den Körperkreislauf einzugeben, ist
eine hohe Flussrate zu Beginn erwünscht. Danach kann jedoch die
Anpassung an eine niedrigere Flussrate für den optimalen Erhalt einer
bestimmten Medikamentenkonzentration im Plasma erwünscht sein.
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Vor
Kurzem wurden tragbare Iontophoresesysteme entwickelt, bei denen
die elektrischen Schaltungen und die Stromversorgung in einem einzigen
Pflaster zusammengefasst sind. Diese Systeme sind insofern vorteilhaft,
als sie keine externen Drähte
benötigen
und viel kleiner sind. Beispiele für derartige Systeme sind in
den
US-Patentschriften 5,358,483 ;
5,458,569 ;
5,466,217 ;
5,605,536 und
5,651,768 zu finden. Diese Systeme
weisen jedoch auch Nachteile auf. Aufgrund der Anforderungen an mehrere
elektronische Bauteile, Stromversorgungen durch Batterien und elektrische
Verbindungen sind sie verhältnismäßig unflexibel
und teuer.
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Das
Schriftstück
EP-A-0 893 139 offenbart ein
transdermales Iontophoresesystem zur Abgabe von therapeutischen
Wirkstoffen, das auf der Haut getragen werden kann und in Reihe
geschaltete elektrochemische Zellen sowie eine Widerstandsvorrichtung
und einen Schalter aufweist, die zu den elektrochemischen Zellen
parallel geschaltet sind, wobei sich die elektrochemischen Zellen
zu voneinander verschiedenen Zeitpunkten verbrauchen.
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Der
Strom zum Veranlassen des iontophoretischen Stromflusses kann auch
von einem galvanischen Mitteln bereitgestellt werden, das unterschiedliche
Anoden- und Kathodenmaterialien verwendet, um einen spontanen Stromfluss
zu erzeugen, wenn sie mit dem Körper
in Kontakt gebracht werden.
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Diese
Systeme bringen insofern einen Vorteil mit sich, als keine getrennte
elektrische Schaltungen und Stromversorgung über Batterien erforderlich sind.
Eine Iontophoresevorrichtung, die galvanische Mittel verwendet,
ist in der Patentschrift 5,322,520 beschrieben, die hauptsächlich eine
implantierte Vorrichtung beschreibt, die dafür bestimmt ist, in kleinsten
Mengen wirksame Metallionen von ihrer Oberfläche abzugeben, um Bakterien
auf ihr oder in ihrer Nähe
abzutöten.
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Vorrichtungen,
die galvanischen Strom als Mittel für die transdermale Abgabe von
Medikamenten vorschlagen, sind in den Patentschriften 5,162,042
und 5,405,317 beschrieben. Diese Vorrichtungen sind dadurch im Nachteil,
dass die abgegebene Medikamentenmenge nicht automatisch geregelt
wird und sie eine rechtzeitige Entfernung der Vorrichtung aus dem
Körper
erfordern, um eine möglicherweise
giftige Überdosis
des Medikaments zu verhindern.
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In
der gleichzeitig anhängigen
Anmeldung PCT/US99/18861, in der die USA benannt ist und die Priorität auf der
Grundlage der vorläufigen
US-Anmeldung 60/098,652 beansprucht, die demselben Rechtsnachfolger übertragen
wurde wie die vorliegende Anmeldung, ist ein Iontophoresepflastersystem
beschrieben, das galvanischen Strom nutzt und eine bekannte Dosiskapazität liefert.
Folglich kann dieses System so ausgelegt sein, nach einer bestimmten
Dosis automatisch abzuschalten und die Gefahr einer Überdosierung
wird beseitigt. Diese gleichzeitig anhängige Anmeldung gilt als zu
jedem Zweck durch Bezugnahme hier aufgenommen.
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Horstmann
beschreibt in der
US-Patentschrift
5,685,837 ein transdermales Behandlungssystem, das als
Stromquelle in Reihe geschaltete schichtartige galvanische Elemente
verwendet. Diese Vorrichtung besitzt die Fähigkeit, entweder unter Verwendung
eines Elements mit hohem Innenwiderstand eine gleich bleibende Stromstärke zu erzeugen oder
unter Verwendung eines Elements mit geringem Innenwiderstand eine
allmählich
abnehmende Stromstärke
zu erzeugen. Der geringe Innenwiderstand, und ein abnehmender Stromfluss,
wird durch den Anstieg von Ionen in einer Elektrolytschicht des galvanischen
Elements verursacht.
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Obwohl
es vorteilhaft erscheint, sind bei dem System von Horstmann bestimmte
praktische Nachteile vorhanden. Um einen abnehmenden Strom zu erhalten,
wird eine sehr dünne
Elektrolytschicht benötigt.
Die dünne
Schicht ist für
mechanisches Versagen während
der Herstellung oder des Gebrauchs anfällig. Außerdem ist ein gleichmäßig hoher
Strombetrag, der dann schnell sinkt, optimal, damit in kürzester
Zeit eine bekannte Ladungsdosis verabreicht werden kann, und nicht
der allmählich
abnehmende Strom bei dem System von Horstmann. Unter Verwendung
der Vorrichtung von Horstmann ist die tatsächliche Ladungsdosis nicht
genau bekannt, da ein Nernstscher Spannungsabfall in einer nichtlinearen, sich
verringernden Geschwindigkeit erfolgt und das System folglich nicht
während
eines praktischen zeitlichen Rahmens auf den Nullstrom fallen wird.
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Eine
Einschränkung
aller galvanischen Systeme ist ein begrenztes Angebot an benutzerfreundlichen
Materialien, die in der Praxis verwendet werden können. Viele
Materialien können
selbst giftig sein und/oder es kann im Herstellungsprozess schwierig
sein, damit zu arbeiten. Ein bedeutendes Problem liegt bei Materialien,
die mit Wasser reagieren und deshalb den pH der Medikamentenlösung während des
Gebrauchs verändern
können.
pH-Änderungen
können
die Haut schädigen
oder nachteilige Reaktionen mit dem Medikament bewirken. Wir haben
zum Beispiel festgestellt, dass Zink (E0 = –0,763)
ein ausgezeichnetes galvanisches Material ist, Magnesium (E0 = –2,37)
jedoch eine pH-Änderung
in den iontophoretischen Medikamentenkammern hervorruft. Silberchlorid
(E0 = +0,222) beeinträchtigt den pH-Wert einer Medikamentenkammer nicht,
aber Mangandioxid (E0 = +1,23). Die Spannungen,
die in galvanisch betriebenen Systemen erhalten werden können, werden
folglich durch die Stabilität
oder Vereinbarkeit des Materials beschränkt. Unter anderen Umständen können selbstverständlich verschiedene
andere Spezies Anwendung als oxidierbare oder reduzierbare Spezies
finden.
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Eine
weitere Einschränkung
oder Beschränkung
galvanisch betriebener Systeme ist die Unfähigkeit, die Spannung (und
die Medikamentenabgabe) während
des Gebrauchs zu erhöhen
oder zu senken. Die Spannung wird durch die verwendeten galvanischen
1/2 Reaktionen festgelegt und kann während des Vorgangs nicht verändert werden.
Dies ist in den Fällen
ein bedeutender Nachteil, in denen eine zunehmende Abgabegeschwindigkeit,
beispielsweise bei der Verabreichung eines Medikamentenbolus, erwünscht ist.
Folglich wäre
es ein großer
Vorteil, wenn in einer derartigen Vorrichtung ein höheres Potenzial zur
Verfügung
stehen würde.
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Eine
Hauptaufgabe der Erfindung ist es, eine galvanisch betriebene Iontophoresevorrichtung
bereitzustellen, die unter Verwendung von Materialien, die beim
Kontakt mit Wasser nicht pH-reaktiv und die stabil sind, wenn sie
in einem Herstellungsprozess verwendet werden, jedes gewünschte Zeit-Spannungsprofil
liefern kann (und bei der folglich das Geschwindigkeitsprofil der
Medikamentenabgabe kundenspezifisch angepasst werden kann).
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophoresevorrichtung
bereitzustellen, die unter Verwendung von Schaltelementen, ohne
dass sie einen Mikroprozessor benötigt, jedes gewünschte Zeit-Spannungsprofil
oder Abgabeprofil liefern kann.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Iontophoresevorrichtung
bereitzustellen, die die Spannung auf einem stabilen Niveau für eine bekannte
Ladungsdosis halten kann und danach automatisch in der Lage ist,
die Spannung schnell nach unten oder nach oben auf mindestens eine
zweite bekannte Spannung einzustellen, ohne dass ein integrierter
Mikroprozessor erforderlich ist.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein galvanisch betriebenes
System bereitzustellen, das während
des Gebrauchs auf eine höhere
Spannung eingestellt werden kann, um einen Medikamentenbolus zu
verabreichen.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein galvanisch betriebenes
System bereitzustellen, bei dem die Höhe des Potenzials zeitlich
veränderlich gestaltet
werden kann, indem mehrere in Reihe geschaltete galvanische Quellen
unterschiedlicher Coulombscher Kapazität in Verbindung mit parallel geschalteten
Widerstandsvorrichtungen verwendet werden.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile werden dem Fachmann beim Vertrautmachen mit
dieser Beschreibung, den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen einfallen.
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KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung ist in den unabhängigen
Ansprüchen
1 und 2 definiert.
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Ein
erfindungsgemäßes Iontophoresepflaster
weist in seiner einfachsten Form mindestens drei Kammern auf: eine
Kammer für
ein Arzneimittel aus Kationen, eine Kammer für ein Arzneimittel aus Anionen
und eine zusätzliche
galvanische Quelle oder Zelle. In komplexeren Ausführungen
kann das System auch eine Reihe dieser Zellen zusammen mit ein oder
mehreren parallel geschalteten Widerstandsvorrichtungen oder anderen
Bauteilen aufweisen. In der Kammer für ein Arzneimittel aus Kationen
ist eine Elektrode enthalten, die eine elektrochemisch oxidierbare
Spezies aufweist oder mit ihr beschichtet ist. In der Kammer für ein Arzneimittel
aus Anionen ist eine Elektrode enthalten, die eine elektrochemisch reduzierbare
Spezies aufweist oder mit ihr beschichtet ist. Die Kammern sind
durch einen bekannten Abstand von optimalerweise zwischen 0,1 und
2 cm getrennt. Die Elektrode der Kationenkammer und die Elektrode
der Anionenkammer sind mit elektrisch leitenden Elementen mit einer
zusätzlichen
elektrochemischen Zwischenzelle oder -zellen verbunden. Gegenüberliegende
Enden der elektrisch leitenden Elemente, die sich zu der Zwischenzelle
oder den -zellen erstrecken, bestehen aus oder sind beschichtet
mit reduzierenden Spezies, wenn das gegenüberliegende Ende oxidierend
ist, oder mit oxidierenden Spezies, wenn das gegenüberliegende
Ende reduzierend ist.
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Das
Endergebnis ist eine Reihenschaltung galvanischer Elemente oder
Quellen, die dazu dienen, das angelegte Potenzial des Iontophoresesystems
zu erhöhen.
Um die Idee ohne Beschränkung zu
veranschaulichen, sind in den Zeichnungen Ausführungsformen dargestellt, die
eine Darstellung eines Iontophoresesystems verwenden, das Zink als oxidierende
Spezies und Silberchlorid als reduzierbare Spezies nutzt und eine
Zwischenkammer oder galvanische Zwischenquelle aufweist und ein
angelegtes Potenzial von ungefähr
2 Volt bereitstellt und auch zwei Zwischenkammern oder galvanische
Zwischenquellen nutzt und ein angelegtes Potenzial von ungefähr 3 Volt
bereitstellt. Das angelegte Gesamtpotenzial des galvanischen Systems
dieser Erfindung steht unmittelbar mit der Anzahl der verwendeten
Zwischenkammern in Wechselbeziehung. Es ist offensichtlich, dass
die Anzahl von galvanischen Zwischenquellen oder Zwischenzellen
je nach gewünschtem
Gesamtpotenzial verändert
werden kann.
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Zusätzlich sind
ein oder mehrere Widerstandsvorrichtungen zu ein oder mehreren der
galvanischen Quellen parallel geschaltet. Dadurch wird der Serienbetrieb
von Systemen mit mehrerer Quellen sichergestellt, während alle
Quellen arbeiten, und werden Pfade über verbrauchte Zellen mit geringerer Kapazität im System
bereitgestellt, damit ein therapeutischer Wirkstoff mit einer niedrigeren
Geschwindigkeit weiter verabreicht werden kann.
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Zusätzlich können im
Iontophoresepflaster ein oder mehrere Schaltvorrichtungen vorgesehen sein,
um wie gewünscht
ein oder mehrere der Zwischenquellen oder -kammern zuzuschalten
oder ein oder mehrere galvanische Quellen zu umgehen oder zu überbrücken. Eher
als ein Widerstand kann eine Schaltvorrichtung auch verwendet werden,
um eine verbrauchte galvanische Quelle ohne zusätzlichen Widerstand im Stromkreis
zu umgehen, wenn es erwünscht
ist, zu Beginn einen Bolus eines therapeutischen Materials bereitzustellen,
können
für einen
Anfangszeitraum alle in Reihe geschalteten Quellen oder Zellen verwendet
werden und zu einem späteren
Zeitpunkt eine oder mehrere, die so angeordnet sind, dass sie sich
verbrauchen und dadurch das Potenzial verringern.
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Ein
oder mehrere der Zwischenkammern können folglich so anoden- oder
kathodenbegrenzt gestaltet werden, dass der Verbrauch zu einem Zeitpunkt
erfolgt, wenn der gewünschte
Bolus des Ausgangsmaterials abgegeben wurde. Parallele Widerstände oder
Schalter stellen dann eine Leiterbahn bereit, damit die Abgabe bei
einer geringeren Geschwindigkeit weiter möglich ist. Es können auch Schaltvorrichtungen
verwendet werden, die den gesamten galvanischen Fluss im Iontophoresepflaster abschalten
oder um zusätzliche,
in Reihe geschaltete galvanische Quellen zuzuschalten, beispielsweise durch Öffnen von Überbrückungsleiterschaltkreisen.
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Bei
einer weiteren Art der Anordnung können galvanische Quellen derart
mit entgegengesetzter Polarität
in Reihe geschaltet werden, dass eine Quelle mit geringerer Kapazität einer
therapeutischen oder einer Quelle zur Abgabe eines Wirkstoffs gegenübersteht,
um die Wirkstoffabgabe zu Beginn zu verzögern, bis die Quelle mit der
geringeren Kapazität
verbraucht ist.
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Die
oxidierbare Spezies und die reduzierbare Spezies werden so ausgewählt, dass
ein spontanes galvanisches Potenzial und ein spontaner Stromfluss
bereitgestellt werden, wenn das Iontophoresepflaster mit dem Körper Kontakt
hat. Ein Beispiel für eine
geeignete oxidierbare Spezies ist Zink und eine geeignete reduzierbare
Spezies ist Silberchlorid. Auch wenn diese Kombination für viele
Anwendungen vorteilhaft sein kann, ist sie nicht als Einschränkung des
Umfangs der Erfindung gedacht, sondern ist lediglich beispielhaft
dargelegt.
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Während des
Iontophoresevorgangs dieser Erfindung werden, wenn der Strom fließt, die
oxidierbare Spezies in der Kammer für ein Arzneimittel aus Kationen
und einer oder mehreren Zwischenzellen oxidiert, während die
reduzierbare Spezies in der Anionenkammer und Zwischenzellen reduziert
werden. Der galvanisch induzierte Strom fließt weiter, bis entweder die
oxidierbare oder die reduzierbare Spezies verbraucht ist, je nachdem,
welche in begrenzender Menge vorhanden ist. Das Verhältnis zwischen
dem Betrag des Stromflusses und der Menge der oxidierbaren oder
reduzierbaren Spezies in begrenzender Menge wird theoretisch durch
die Faraday-Konstante dargestellt; ein Grammäquivalent der begrenzenden reduzierbaren
oder oxidierbaren Spezies liefert ein Faraday (96.487 Coulomb) Elektrizität. Das Iontophoresepflaster
dieser Erfindung liefert optimalerweise eine feste und bekannte
Ladung in einem Bereich zwischen ungefähr 0,06 und 60 Coulomb, was
einer Masse von zwischen 0,00000062 und 0,00062 Grammäquivalent
der oxidierbaren oder reduzierbaren Spezies in begrenzender Menge
entspricht.
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Die
Herstellung der Iontophoreseelektroden dieser Erfindung ist entscheidend,
da in oder auf jede Anode als Elektrode, jede Kathode als Elektrode
oder mehrere Elektroden eine bekannte begrenzende Menge elektroaktiver
Spezies eingebracht oder aufgebracht werden muss. Bei der Herstellung
der Elektrode für
die Kammer für
ein Arzneimittel aus Kationen kann oxidierbares Material mit bekanntem
Gewicht und bekannter Reinheit verwendet werden, oder es kann eine
bekannte Menge einer oxidierbaren Beschichtung auf die Oberfläche eines
elektrisch leitenden Trägermaterials
aufgebracht werden. Es kann beispielsweise eine bekannte Menge geschmolzenes
Zink über
einem Draht als Träger
aufgebracht werden, um eine Elektrode mit einem bekannten Gehalt
der oxidierbaren Spezies herzustellen. Bei der Herstellung der Elektrode
für die
Kammer für
ein Arzneimittel aus Anionen kann eine bekannte Menge eines reduzierbaren
Materials auf die Oberfläche
eines elektrisch leitenden Trägermaterials
aufgebracht werden. Es kann beispielsweise eine bekannte Menge geschmolzenes
Silberchlorid über
einem Draht als Träger
aufgebracht werden, um eine Elektrode mit einem bekannten Gehalt
der reduzierbaren Spezies herzustellen. Wahlweise kann eine bekannte
Menge Silberchlorid mit einem elektrolytischen Verfahren oder Galvanisierungsverfahren
auf der Elektrodenoberfläche
erzeugt werden, beispielsweise durch elektrolytische Oxidation eines
Silberdrahts in Gegenwart von Chlorid, um eine Silberchloridschicht
herzustellen.
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Die
bevorzugte Vorgehensweise bei der Herstellung der Iontophoreseelektroden
dieser Erfindung ist das Aufdrucken dünner Schichten mit bekannten Mengen
elektroaktiver Materialien im Siebdruckverfahren über eine
Leiterbahn auf einem flexiblen Trägermaterial. Dieser Vorgang
ergibt eine galvanische Batterie für eine geregelte Dosierung
zum Einbau in das Iontophoresepflaster. Weitere Schaltelemente können ebenfalls
unter Verwendung von Dünnschicht-,
Siebdruck- oder anderen derartigen Verfahren in Übereinstimmung mit hochmodernen
Verfahren geschaffen werden.
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Weitere
Gesichtspunkte des Pflasters umfassen ein undurchlässiges Trägermaterial,
das mit dem 3M-Polyethylenband Nr. 1523, Nr. 1526 (erhältlich von
3M Corporation, St. Paul, Minnesota) oder einem anderen abschließenden Material
konstruiert werden kann. Eine die Zellenwand definierende Schicht,
die getrennte Öffnungen
aufweist, um die Zellenhohlräume
für die
Anode und die Kathode sowie Hohlräume für Zwischenkammern zu definieren, hält die Elektroden
fest und ist am Trägermaterial
befestigt. Die die Zellenwand definierende Schicht kann aus 3M Nr.
1772 oder einem ähnlichen
Material aufgebaut sein. Eine absorbierende Schicht wird zu jedem
der Hohlräume,
die durch die die Zellenwand definierende Schicht definiert sind,
hinzugefügt
und dient dazu, die Flüssigkeit
im Zellenhohlraum zu halten. Die absorbierende Schicht kann ein
Material sein, das ein Gel bildet, wenn es mit einer wässrigen Lösung in
Kontakt gebracht wird, beispielsweise Polyacrylamid, oder es kann
Baumwolle, Gaze oder ein anderes hydrophiles Material sein. Zum
Befestigen der Iontophoresevorrichtung an der Haut wird eine Klebstoffschicht
verwendet, die ebenfalls aus Materialien wie 3M Nr. 1523 oder Nr.
1526 bestehen kann.
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Zur
Verwendung der Iontophoresevorrichtung mit geregelter Dosierung
wird eine Lösung,
die das abzugebende Kation enthält,
in die Kammer für ein
Arzneimittel aus Kationen gegeben und eine Lösung, die das Anionenmaterial
enthält,
wird in die Kammer für
ein Arzneimittel aus Anionen gespritzt. Die Zwischenkammer wird
durch eine Zugangsöffnung
entweder oben auf oder unten an der Vorrichtung vorzugsweise mit
einer leitfähigen
Salzlösung gefüllt. Wahlweise
kann die Zwischenkammer mit einem salzhaltigen Gel oder einer salzhaltigen
Paste vorgefüllt
sein. Im Gegensatz zu den Kammern für ein Arzneimittel aus Anionen
beziehungsweise aus Kationen sollte die Zwischenkammer oder -quelle oder
-quellen nicht mit der Haut in Berührung kommen. Anschließend wird
das Pflaster auf den Abschnitt des Kör pers aufgebracht, in dem das
Arzneimittel verabreicht werden soll, und mit einer Klebstoffschicht
an der Unterseite des Pflasters oder mit einem Bandagendeckmaterial
auf die Haut geklebt. Sobald er die Haut berührt, wird ein elektrischer Stromkreis
geschlossen, der den Strom fließen
lässt und
die Abgabe von Arzneimittelverbindungen gestattet.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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In
den Zeichnungen:
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ist 1 eine
vereinfache Darstellung eines erfindungsgemäßen galvanischen Iontophoresesystems
mit einem ersten galvanischen Element oder einer ersten galvanischen
Quelle und einer Zwischenkammer mit einem zweiten galvanischen Element oder
einer zweiten galvanischen Quelle;
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ist 2 eine
vereinfache Darstellung eines galvanischen Iontophoresesystems ähnlich dem
von 1 mit einem ersten galvanischen Element oder einer
ersten galvanischen Quelle und zwei Zwischenkammern oder -quellen;
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ist 3 eine
auseinandergezogene oder Explosionszeichnung, in der der Aufbau
einer Iontophoresepflaster-Ausführungsform
dargestellt ist, die ein im Siebdruck hergestelltes Schaltungssystem
für eine
Ausführungsform ähnlich der
in 1 aufweist;
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zeigt 4 im
Querschnitt eine vereinfachte Darstellung des Ionenflusses in einer
Ausführung
der Erfindung mit einer Zwischenquelle, ebenfalls ähnlich der
in 1;
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zeigt 5 den
Vergleich der grafischen Darstellung des Strom-Zeit-Profils zwischen
einer Ausführung
der vorliegenden Erfindung mit einer Zwischenquelle und einem herkömmli chen
galvanischen System ohne galvanische Zwischenquelle, und
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zeigt 6 eine
Darstellung einschließlich einer
Schalteinrichtung in Verbindung mit dem System von 1,
um eine per Hand einstellbare Aktivierung einer höheren und
niedrigeren Spannung sowie eine Aus-Stellung zu ermöglichen.
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7a und 7b zeigen
eine grafische Darstellung und einen Schaltplan der Verwendung einer
zusätzlichen
Quelle und eines Parallelwiderstands, der sich dem Hautwiderstand
nähert.
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8a und 8b ähneln 7a und 7b bei
einer Anordnung, bei der die Polarität der Quellen entgegengesetzt
ist, und
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9 stellt
tatsächliche
Labordaten dar, die unter Verwendung der Anordnung von 7b erhalten
wurden.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
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Die
ausführliche
Beschreibung der vorliegenden Erfindung veranschaulicht die Grundsätze eines
verbesserten transdermalen Medikamentenabgabesystems mit mehreren
Quellen und mehreren Geschwindigkeiten, das die Fähigkeit
besitzt, zeitlich veränderliche
Geschwindigkeiten zu nutzen. Die Ausführungsformen werden unter Verwendung
einer sehr begrenzten Anzahl von beispielhaften Anordnungen und
Materialzusammensetzungen beschrieben, einschließlich abgegebener therapeutischer Wirkstoffe.
Es wird vermutet, dass die Anwendung der Grundsätze, die die vorliegende erfinderische Idee
umfasst, jedoch viel umfassender ist und in der Realität sind viele
Anordnungen von ersten und dazwischen liegenden oder therapeutische
Wirkstoffe enthaltenden oder zusätzlichen
galvanischen Quellen oder Kammern, Widerstandselementen oder -vorrichtungen
und weiteren Schaltele menten zusammen mit einer großen Anzahl
von Leitern, galvanischen Elementen (oxidierbare und reduzierbare Spezies),
abzugebenden therapeutischen Wirkstoffen und tatsächlichen
Anordnungen des tragbaren Pflasters möglich. Folglich sollen die
hier ausgeführten
Beschreibungen und Darstellungen Beispiele sein und den Anwendungsbereich
der Erfindung in keiner Weise einschränken. Begriffe wie galvanische Quelle,
galvanische Kammer, galvanisches Element werden austauschbar verwendet.
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1, 2 und 6 bis 9 der
Zeichnungen sollen vereinfacht einige Iontophoresesysteme darstellen,
die die Grundsätze
des zeitlich veränderlichen
galvanischen Konzepts der Erfindung mit mehreren Quellen und mehreren
Geschwindigkeiten veranschaulichen. Eine vereinfachte Darstellung
eines tragbaren Iontophoresepflasters ist bei 10 gezeigt,
das ein erstes galvanisches Element mit zwei Kammern aufweist, das
eine Kammer 12 für
ein Arzneimittel aus Kationen und eine Kammer 14 für ein Arzneimittel
aus Anionen aufweist. Die Kationenkammer 12 enthält eine
Quelle eines oxidierbaren Materials 16, das Zink sein kann;
und die Anionenkammer enthält
eine Quelle eines reduzierbaren Materials 18, das Silberchlorid
sein kann. Eine erste zusätzliche oder
Zwischenkammer oder -quelle 20 befindet sich zwischen den
Kammern 12 und 14 und enthält selbst eine Quelle eines
oxidierbaren Materials 22, das dasselbe (Zn) oder ein anderes
Material als das Material 16 sein kann, und eine Quelle
eines reduzierbaren Materials 24, das dasselbe (AgCl) oder
ein anderes Material als das Material 18 sein kann. Diese
sind in einem leitfähigem
Verhältnis
in der Zwischenkammer enthalten.
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2 zeigt
das Iontophoresesystem von 1, das jedoch
eine zweite Zwischenkammer 26 aufweist, die eine Quelle
eines oxidierbaren Materials 28 und eine Quelle eines reduzierbaren
Materials 30 enthält,
die dieselben oder andere als die sein können, die in der Zwischenkammer 20 verwendet werden.
Die Leiter 32, 34 leiten die Kammern 12, 20 und 14 in 1 in
Reihe. Ein zusätzlicher
Zwischenleiter 36 ist in 2 vorgesehen,
um die Zwischenkammern 20 und 26 in Reihe zu schalten.
In 1 ist eine Widerstandsvorrichtung 23 mit
einer Strichlinie zwischen den Leitern 32 und 34 geschaltet,
parallel zu den galvanischen Quellen (12, 14)
und 20 geschaltet dargestellt und in 2 ist
ein Paar von Widerstandsvorrichtungen 23a und 23b parallel
zu den beiden Zwischenquellen 20 und 26 geschaltet
dargestellt. Die Widerstände
bewirken, dass die Quellen in Reihe arbeiten, solange alle Quellen
aktiv sind, und verleihen der Schaltung Kontinuität, wenn
die parallel geschaltete Quelle verbraucht wird. Der Wert der Beispielwiderstandsvorrichtungen 23, 23a und 23b kann wie
gewünscht
sein, kann jedoch üblicherweise
ungefähr
dem Hautwiderstand entsprechen oder im Allgemeinen im Bereich 1
kOhm bis 100 kOhm und üblicherweise
um 10 kOhm liegen.
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7b zeigt
einen einfachen Schaltplan für die
vereinfachte Iontophoresevorrichtung, die in 1 dargestellt
ist, bei der der Widerstand 23 ungefähr 10 kOhm beträgt, was
im Allgemeinen dem durchschnittlichen Hautwiderstand entspricht,
den Pflastervorrichtungen erfahren, die für den iontophoretischen Transport
verwendet werden.
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7a zeigt
grafisch den Betrieb der vereinfachten Vorrichtung, die in 7b dargestellt
ist, anzumerken ist der hohe Abgabebolus 70 zu Beginn, der
sich bei 72 mit dem Verbrauch des Elements 22/24 bei 72 schnell
bei 74 auf einen Wert verringert, der ungefähr 1/4 des
Ursprungswerts beträgt,
und so viel wie das Potenzial halbiert wurde und sich der Widerstand
verdoppelt, wenn der Reihenwiderstand 23 dazugenommen wird.
Ein weiterer starker Abfall findet bei 76 statt, wenn das
Element 16, 18 verbraucht ist und die Übertragung
fällt bei 78 schnell
auf 0. Dies veranschaulicht dann eine Ausführungsform, bei der zu Anfang
oder zu Beginn einer Behandlung eine höhere Medikamentendosis verabreicht
wird, gefolgt von einer geringeren Dosis über einen längeren Zeitraum. Dieses Medikamentenabgabeprofil
ist bei einer Anwendung zweckmäßig, bei
der es wünschenswert
ist, im Körper
möglichst
schnell eine therapeutische Konzentration zu erreichen, gefolgt
von einer niedrigeren Medikamentenabgabegeschwindigkeit, die angemessen
ist, um im Körper über einen
längeren
Zeitraum eine Medikamentenkonzentration zu erhalten, die nur etwas über der
therapeutischen Konzentration liegt.
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9 stellt
tatsächliche
Labordaten dar, die aus einer Anordnung ähnlich der hergeleitet sind,
die in 1 und 7b dargestellt ist. Obwohl es
zwischen den Kurven 80 und 82 in dieser Figur
gewisse Unterschiede gibt, lassen sie deutlich die Verabreichung
des Ausgangsbolus mit einer höheren
Einbringungsgeschwindigkeit erkennen, gefolgt von einem längeren Zeitraum
bei einer niedrigeren Geschwindigkeit und schließlich von einem Erlöschen des Stromflusses.
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Schließlich sehen
wir 8b, in der eine Schaltung ähnlich der von 1 und 7b dargestellt
ist, abgesehen davon, dass die zweite oder zusätzliche Quelle 22, 24 mit
entgegengesetzter Polarität
geschaltet ist, sodass der Strom, der von 22, 24 erzeugt
wird, dem entgegengesetzt ist, der von 16, 18 erzeugt
wird, wie bei 90 in 8a gezeigt
ist, dies führt
anfänglich
zum Fehlen eines Nettostromflusses in dem Abzweig der Schaltung,
der mit der Haut verbunden ist, sodass kein iontophoretischer Transport stattfindet,
bis die Anode oder Kathode des Elements 22, 24 bei 92 verbraucht
ist, wonach der Abgabestrom schnell auf 0,05 mA steigt, wo er über die
gesamte übrige
Lebensdauer des ersten oder Wirkstoffabgabeelements 16, 18 bei 94 im
Wesentlichen gleich bleibt. Der Verbrauch einer Elektrode des Wirkstoffabgabeelements 16/18,
der Strom fällt
wieder bei 96 schnell auf 0 bei 98.
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Selbst
anhand der geringen Anzahl von dargestellten Beispielen wird erkennbar,
dass einem Fachmann sehr viele Abwandlungen der Ausgestaltung der
elektronischen Schaltung einfallen könnten, um auf der Grundlage
der möglichen
Strom-Zeit-Profile eine Schaltung zu entwerfen, die beinahe jedes vorstellbare
Arzneimittelabgabeprofil ergeben würde, das gewünscht werden
würde.
So sind Reihen- und parallele Kombinationen mit beinahe jeder Anzahl von
Zellen und Widerständen
möglich,
wobei zu bedenken ist, dass die Zellen eine unterschiedliche Coulombsche
Kapazität
aufweisen können
und die äußeren Widerstände verändert werden
können.
Es sollte ferner angemerkt werden, dass die Abgabe um zusätzliche
Zeit verlängert
werden kann, indem weitere Zellen parallel und nicht in Reihe verwendet
werden.
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Die
Explosionsansicht von 3 veranschaulicht eine bevorzugte
Vorgehensweise bei der Herstellung der Iontophoreseelektrode und
des Leitersystems für
eine Ausführungsform ähnlich der,
die in 1 dargestellt ist. Sie weist eine Schicht einer Trägermaterialschicht 50 auf,
die mit einem Material wie dem 3M-Polyethylenband Nr. 1523, Nr.
1526 oder einer anderen derartigen abschließenden Membran konstruiert
werden, eine mittlere Zellenfüllöffnung ist
bei 52 gezeigt. Ein Batteriesystem mit zwei galvanischen
Quellen ist auf einer flexiblen Schaltungssiebschicht 54 unter
der Trägerschicht 50 aufgedruckt
dargestellt. Eine die Zellenwand definierende Schicht ist bei 56 dargestellt
und absorbierende Schichten für
die Kammern sind bei 58, 60 und 62 dargestellt.
Die abschließende
untere Klebstoffschicht ist bei 64 gezeigt.
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Die
Querschnittdarstellung von 4 veranschaulicht
den Elektronen- und Ionenfluss während der
Verwendung der Ausführung
dieser Erfindung mit einer Zwischenkammer ähnlich der, die in 1 dargestellt
ist, und daher können
dieselben Bezugszeichen verwendet werden. Die Zwischenkammer oder -quelle 20 kann
eine Nutzungsdauer aufweisen, die dieselbe wie oder kürzer als
die des ersten Elements 12, 14 ist. Auf diese
Weise erhöht
die Zwischenquelle 20 die Transportgeschwindigkeit durch
das erste Element 12, 14 steuert die Menge derart,
dass, wenn entweder das oxidierbare Material der Elektrode der Kammer 16 für ein Arzneimittel
aus Kationen verbraucht ist oder das reduzierbare Material der Elektrode
der Kammer 18 für
ein Arzneimittel aus Anionen verbraucht ist, der Stromfluss auf
im Wesentlichen null fällt
und die Abgabe der Arzneimittelverbindung abgeschlossen ist.
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5 veranschaulicht
die feste Stromabgabe in Abhängigkeit
von der Zeit aus einer Batterie, die gemäß dieser Erfindung hergestellt
ist. Bei diesem Versuch dient eine begrenzende Menge Zink als oxidierbare
Spezies, die reduzierbare Spezies war Silberchlorid und es wurde
eine Zwischenzelle verwendet. Zum Vergleich ist auch ein Strom-Zeit-Profil eines
herkömmlichen
galvanischen Systems grafisch dargestellt, bei dem ebenfalls eine
begrenzende Menge Zink als oxidierbare Spezies und Silberchlorid als
reduzierbare Spezies verwendet wurde. Wie dargestellt ist, ist der
Strompegel (und folglich die Medikamentenabgabegeschwindigkeit)
bei dieser Erfindung aufgrund einer höheren Anwendungsspannung (2
Volt gegenüber
1 Volt) höher.
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6 ist
eine Darstellung der Erfindung ähnlich 1 mit
einem eingebauten Schalter, wobei wieder Zink und Silberchlorid
als oxidierbare und reduzierbare Spezies verwendet werden. Die Betätigung des
Schalters in der Position „A" ermöglicht eine
hohe Anwendungsspannung (in diesem Fall auf 2 Volt) und einen stärkeren Medikamentenfluss.
Die Einstellung des Schalters in die Position „B" verringert die Spannung (in diesem
Fall auf 1 Volt) und auf einen geringeren Medikamentenfluss. Zusätzlich zeigt
dies, wie diese Erfindung abgeändert
werden kann, um die manuelle Einstellung des Medikamentenflusses
zwischen hohen und niedrigen Flussraten mit einer einfachen Schaltanordnung
zu gestatten. Außerdem
kann der Stromfluss in der dargestellten Mittelstellung abgeschaltet
werden.
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Diese
Erfindung wurde hier sehr ausführlich beschrieben,
um die Vorgaben für
Patentschriften einzuhalten und dem Fachmann die Informationen bereitzustellen,
die benötigt
werden, um die neuartigen Grundsätze
anzuwenden und die erforderlichen besonderen Bestandteile zu entwerfen
und zu verwenden. Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung mit
ausdrücklich
anderer Ausrüstung
und ausdrücklich
anderen Vorrichtungen ausgeführt
werden kann und dass verschiedene Modifikationen, sowohl hinsichtlich
der Ausrüstung
als auch der Arbeitsverfahren, vorgenommen werden können, ohne
vom Schutzumfang der Erfindung selbst abzuweichen.