DE69225387T3

DE69225387T3 - Mit Mittel zur Verminderung der Hautreizung ausgerüstetes iontophoretisches System

Info

Publication number: DE69225387T3
Application number: DE1992625387
Authority: DE
Inventors: John L. Chapell Hill Haynes; Burton H. Jr. Raleigh Sage
Original assignee: Vyteris Inc (ndgesd Staates Delaware); Vyteris Inc
Current assignee: Vyteris Inc
Priority date: 1991-12-17
Filing date: 1992-12-09
Publication date: 2007-04-12
Anticipated expiration: 2012-12-10
Also published as: CA2084734C; JPH05245214A; CA2084734A1; EP0547482B1; DE69225387D1; EP0547482A1; DE69225387T2; EP0547482B2; JPH0761365B2; AU655859B2; AU3019992A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zur iontophoretischen Medikamentenzufuhr mit der Eigenschaft, die Reizung der Haut eines Tiers zu verringern und insbesondere ein System zur Energiezufuhr während der iontophoretischen Medikamentenzufuhr in einer Sequenz zum Verringern von Hautreizungen.
Iontophorese gewinnt als effektives Verfahren zum Verabreichen ionischer Mittel oder ionischer Medikamente durch die Haut eines Tiers zunehmend an Akzeptanz. Iontophorese kann als das elektrisch betriebene Verabreichen von Medikamenten oder Arzneien in ionischer Form an die Oberflächengewebe eines Tiers definiert werden. Das Anlegen elektrischen Stroms bewirkt eine Wanderung von Ionen in das Gewebe, wobei eine derartige Wanderung proportional zu der Menge des durch das iontophoretische System angelegten Stroms ist.
Bei der iontophoretischen Medikamentenzufuhr können Hautreizungen auftreten. Bestrebungen, die Reizung zu minimieren, sind darauf gerichtet, die Stromstärke zu regeln, die elektrische Verbindung der Elektrode mit der Haut zu verbessern und die Hydrolyse von Wasser in dem ionischen Medikament zu verringern. Eine Hautreizung kann subjektiv sein, wobei die iontophotoretische Elektrode so viel Leistung liefert, daß sie für den Patienten extrem unangenehm ist. Es gibt auch objektive Anzeichen für eine Reizung wie Petechien, Erytheme und Ödeme. Das Auftreten derartiger Reizungsformen wird von Nancy A. Monteiro-Riviere in einem in Fundamental Applied Technology vorgestellten Aufsatz unter dem Titel "Altered Epidermal Morphology Secondary to Lidocaine Iontophoresis: In Vivo and In Vitro Studies in Porcaine Skin", Vol. 15, S. 174-185 (1990) dargestellt.
Es ist bekannt, daß die Impedanz der Haut eines Patienten von über 100.000 Ohm bis fast 1000 Ohm reichen kann, dies hängt ab von der Dauer, über die der iontophoretische Strom angelegt wird, der Stärke des zugeführten Stroms, der Position des Systems an dem Körper des Patienten und anderen Faktoren. Bei einem System, bei dem die gewünschte Stromstärke, die teilweise durch das dem Patienten zugeführte Medikament bestimmt wird, ein Milliampere beträgt, würde sich ein Spannungspotential von 100 Volt ergeben, wenn die Hautimpedanz 100.000 Ohm beträgt. Da eine derartige Spannung von dem Anwender in nicht wünschenswerter Weise gespürt würde, ist es sehr wünschenswert, die Spannung an den Elektroden der Iontophoresemedikamentenzufuhrvorrichtung auf einen tolerierbareren Wert zu beschränken.
Zahlreiche Entgegenhaltungen nach dem Stand der Technik versuchen, iontophoretische Vorrichtungen zu beschreiben, die versuchen, Reizungen und/oder Gewebeschäden zu vermeiden. US-A-4,292,968 beschreibt eine Vorrichtung zum Zuführen eines konstanten Stroms während der Ionentherapie, bei welcher die Therapie durch von einer Silberanode freigesetzte Silberionen bewirkt wird. Der Strom geht abrupt dazu über, eine konstante Spannung zu liefern, wenn die Spannung an den Elektroden einen vorbestimmten Wert erreicht. US-A-4,725,263 beschreibt ein transdermales Medikamentenzufuhrsystem mit konstanter Stromquelle, wobei die Stromstärke durch Abgleichen einer Schaltungsanordnung in der Vorrichtung angepaßt oder voreingestellt werden kann.
Die in US-A-4 292 968 beschriebene Dual-Mode-Stromquelle ist zur Verwendung bei einem transdermalen Medikamentenzufuhrsystem jedoch unpraktisch. Die in US-A-4 292 968 beschriebene Stromquelle verwendet eine Spannungsbeschränkung von 1,1 Volt. Während die Hautimpedanzstärken beim Menschen bis lediglich 1000 Ohm reichen können, liegen typischere Werte bei der Medikamentenzufuhr im Bereich von 5000-10.000 Ohm. Dies führt zu einem Strom, der typischerweise im Bereich von 100 bis 200 μA liegt, einer Größe, durch die keine größere Medikamentenmenge zugeführt werden kann.
Außerdem liefert die in US-A-4 292 968 beschriebene Dual-Mode-Stromquelle zuerst einen konstanten Strom an die Elektroden der Medikamentenzufuhrvor richtung und schaltet dann auf eine konstante Spannung um, wenn die Spannung an den Elektroden 1,1 Volt übersteigt. Wie unter Bezug auf die vorliegende Erfindung beschrieben ist, findet die umgekehrte Abfolge statt, d.h., eine Änderung von einer konstanten Spannung zu einem konstanten Strom, und sie wird zur Verringerung einer Hautreizung und eines Brennens der Haut verwendet.
US-A-4 141 359 beschreibt eine Vorrichtung zur epidemischen Iontophorese, die geeignet ist, einen konstanten Strom durch das epidermale Gewebe aufrechtzuerhalten. Um einen übermäßigen Spannungsaufbau und die damit einhergehenden Gefahren von Schocks und Verbrennungen zu verhindern, überwacht eine Vergleichsschaltung Stromfluß und Spannung an den Elektroden und löst automatisch eine SCR-Unterbrechungsschaltung aus, wenn die Impedanzwerte außerhalb der vorbestimmten Grenzen liegen.
US-A-4 141 359 beschreibt somit eine Iontophorese-Stromquelle, die eine Quelle eines konstanten Stroms mit einer Ausgangsspannung ist, die geeignet ist, 60 Volt zu erreichen. Es gibt keine Möglichkeit, zu verhindern, daß die Spannung diese Stärke erreicht, die beim Patienten negative Empfindungen hervorrufen kann. In diesem Patent wird ein Sicherheitsmechanismus beschrieben, der aktiviert wird, wenn das Pflaster entfernt wird, während Strom zugeführt wird. Dieser Mechanismus überprüft die Impedanz der Last und schaltet das System bei einer plötzlichen starken Änderung der Impedanz aus.
Wie oben erwähnt, ist es bekannt, daß unerwünschte Empfindungen auftreten, wenn Spannungen dieser Stärke (60 Volt) an die Haut angelegt werden. Um diese Empfindungen zu vermeiden, sieht die in US-A-4 141 359 beschriebene Schaltung vor, daß der Anwender die Stärke des gesteuerten Stroms einstellt und so die Empfindungen vermeidet.
US-A-4,211,222 beschreibt ein iontophoretisches Verbrennungsschutzverfahren. US-A-4 211 222 beschreibt die Verwendung einer elektrisch leitenden porösen zwischengeschalteten Einrichtung mit einer Dicke, die im Verhältnis zu der Dicke der Haut groß ist. Diese zwischengeschaltete Einrichtung ist zwischen einer ersten Elektrode und der Haut vorgesehen. US-A-4 211 222 beschreibt außerdem, daß Schmerzen und Prickeln aufgrund des Durchflusses des elektrischen Stroms verringert werden können, indem die Fläche der Elektrode, die das Medikament zufuhrt, vergrößert wird. US-A-4,164,226 beschreibt iontophoretische Verbrennungsschutz-Elektrodenstrukturen, bei denen eine Elektrode eines iontophoretischen Systems ein poröses Material mit einer Dicke über 3 Millimeter aufweist, das zwischen der Elektrode und der Haut vorgesehen ist.
US-A-4,764,164 beschreibt eine Iontophorese-Vorrichtung, die eine elektrische Quelle mit einem Impulsgenerator aufweist. Die Vorrichtung weist eine Schaltung zum Entladen der in den Elektroden akkumulierten Ladungen während jeder Unterbrechungsperiode der von dem Impulsgenerator erzeugten therapeutischen Impulse auf. US-A-4,764,164 besagt, daß die Vorrichtung ohne eine unerwünschte Reizung der Haut und insbesondere ohne das Verursachen von Verbrennungen und Rötungen der Haut leicht an die menschliche Haut angelegt werden kann.
WO 91/09645 beschreibt ein gepulstes Ausgabesystem, bei dem die Impulse Doppel-Segment-Wellenformcharakteristiken aufweisen, welche derart gewählt sind, dass sie eine wirksame Verabreichung ohne Verstärkung der Hautreizung bewirken.
Obwohl es nach dem Stand der Technik sehr viele Vorrichtungen zum Verringern von Hautreizungen und Hautschäden gibt, scheinen sich die Bestrebungen nach dem Stand der Technik auf die Vorrichtung selbst zu konzentrieren. Vorrichtungen mit geringeren Spannungen, Vorrichtungen mit Zwischenpflastern zwischen den Elektroden und der Haut, Vorrichtungen, die einen pulsierenden Strom erzeugen und Vorrichtungen mit großen Elektrodenbereichen zum Verringern der Stromkonzentration nähern sich dem Problem alle im Hinblick auf die Vorrichtung. Nach dem Stand der Technik wurde nicht der Versuch unternommen, den spezifischen Widerstand der Haut zu verstehen und ein System zu entwickeln, das die natürlichen Eigenschaften der Haut nutzen kann, um die iontophoretische Zufuhr zu optimieren und gleichzeitig Hautreizungen und Hautschäden zu minimieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte Vorrichtung zum Zuführen eines Medikaments an ein Tier durch Iontophorese sowie eine bei einem solchen Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem vorgesehene elektrische Steuerschaltung vorzusehen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, eine Medikamentermifuhrvorrichtung vorzusehen, die an einem Patienten anbringbar ist, um dem Patienten durch Iontophorese ein Medikament zuzuführen, und eine elektronische Schaltung vorzusehen, die mit der Medikamentenzufuhrvorrichtung betrieben wird, um die Menge des Medikaments und die Rate, mit der das Medikament zugeführt wird, zu steuern.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, ein Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem vorzusehen, das ein unerwünschtes Reizen, Brennen und Röten der Haut des Tiers minimiert, an der das System angebracht ist.
Es ist noch ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß sie eine elektronische Schaltung vorsieht, die den Elektroden einer an einem Patienten anbringbaren Iontophorese-medikamentenzufuhrvorrichtung selektiv eine gesteuerte Spannung und einen gesteuerten Strom zuführt.
Es ist ferner ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß sie ein Iontophoresesystem mit einer elektronischen Schaltung vorsieht, die den Strom und die Spannung mißt, die den Elektroden einer an der Haut eines Patienten anbringbaren Medikamentenzufuhrvorrichtung zugeführt werden müssen, um selektiv die Menge oder Rate des Stroms oder der Spannung zu steuern, die an die Elektroden des Medikamentenzufuhrsystems angelegt werden.
Es ist noch ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß sie ein Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem vorsieht, das die bekannten Systemen innewohnenden Nachteile überwindet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt das Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem eine Vorrichtung mit einem Medikamentenreservoir, das geeignet ist, in Verbindung mit der Haut eines Tiers angebracht zu werden, und ein Elektrolytreservoir, das geeignet ist, in Verbindung mit der Haut des Tiers angebracht zu werden. Die Vorrichtung weist zwei Elektroden auf. Die erste Elektrode ist in dem Medikamentenreservoir angebracht, und die zweite Elektrode ist in dem Elektrolytreservoir angebracht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Medikamentenzufuhrsystem eine elektronische Schaltung auf, die mit den Elektroden der das Medikamentenreservoir und das Elektrolytreservoir aufweisenden Vorrichtung verbunden ist, wobei die Schaltung den Elektroden selektiv wenigstens entweder eine gesteuerte Spannung oder einen gesteuerten Strom zuführt. Die Schaltung weist eine mit den Elektroden verbundene einstellbare Spannungs- und Stromgeneratorschaltung, einen mit einer oder mehreren der Elektroden verbundenen Stromsensor zum Erfassen des den Elektroden zugeführten Stroms und einen mit einer oder mehreren der Elektroden verbundenen Spannungssensor zum Erfassen der den Elektroden zugeführten Spannung auf. Die Strom- bzw. Spannungssensoren erzeugen jeweils ein Rückkopplungssignal des detektierten Stroms und ein Rückkopplungssignal der detektierten Spannung, die den durch die Sensoren detektierten Elektrodenstrom und die durch die Sensoren detektierte Elektrodenspannung darstellen.
Die elektronische Schaltung weist ferner eine Komparatorschaltung zum Vergleichen des Rückkopplungssignals des detektierten Stroms mit einem vorbestimmten Stromschwellensignal auf. Eine Rückkopplungssignalauswahlschal tung, die auf wenigstens ein Ausgangssignal von der Stromkomparatorschaltung reagiert, erzeugt ein Rückkopplungssignal, das wenigstens entweder dem Rückkopplungssignal des detektierten Stroms oder dem Rückkopplungssignal der detektierten Spannung entspricht.
Die elektronische Schaltung weist ferner eine Sollwertauswahlschaltung auf, die wenigstens auf das Ausgangssignal von der Stromkomparatorschaltung reagiert und daraufhin ein Sollwertsignal erzeugt, das wenigstens einem Spannungsgrenzsignal und einem gewünschten Zufuhrstromsignal entspricht.
Eine Subtraktionsschaltung subtrahiert das Rückkopplungssignal von dem Sollwertsignal und erzeugt ein Fehlersignal, das der Differenz zwischen den beiden entspricht. Die Spannungs- und Stromerzeugungsschaltung reagiert auf dieses Fehlersignal und paßt wenigstens entweder den den Elektroden des Medikamentenzufuhrsystems zugeführten Strom oder die den Elektroden des Medikamentenzufuhrsystems zugeführte Spannung an.
Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung von Ausführungsbeispielen deutlich werden, die in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen betrachtet werden sollen, wobei:
1 eine Perspektivansicht eines iontophoretischen Medikamentenzufuhrsystems der vorliegenden Erfindung zeigt;
2 eine Teilschnittansicht der Medikamentenzufuhrvorrichtung aus 1 entlang der Linie 2-2 zeigt;
3 und 4 Grafiken zeigen, die Spannung, Strom und Leistung darstellen;
5 eine schematische Blockdiagrammansicht zeigt, die eine erste Ausführungsform einer Schaltung zum Zuführen von Strom für die iontophoretische Zufuhr der vorliegenden Erfindung darstellt;
5A ein Blockdiagramm einer zweiten Ausführungsform der gemäß der vorliegenden Erfindung ausgebildeten elektronischen Schaltung des Iontophoresesystems zeigt;
6 eine Grafik zeigt, die ein Stromprofil im Verhältnis zur Zeit bei einer iontophoretischen Zufuhr gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt; und
7 eine Grafik zeigt, die die Spannung im Verhältnis zur Zeit bei einer iontophoretischen Zufuhr gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt.
Während diese Erfindung durch Ausführungsformen in vielen verschiedenen Formen erfüllt wird, sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in den Zeichnungen dargestellt und hier detailliert beschrieben, wobei darauf hingewiesen wird, daß die vorliegende Beschreibung als ein Beispiel der Prinzipien der Erfindung zu sehen ist.
Im folgenden wird auf 1-7 Bezug genommen, wobei ein betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem bzw. eine entsprechende Vorrichtung 20 ein zum Anbringen an der Haut eines Tieres geeignetes Medikamentenreservoir 21, eine erste Elektrode 22 in dem Medikamentenreservoir, ein zum Anbringen an der Haut eines Tieres geeignetes Elektrolytreservoir 23 und eine zweite Elektrode 25 in dem Elektrolytreservoir aufweist.
Zum Zweck der Beschreibung der vorliegenden Erfindung sollen die Begriffe "proximal" oder "unten" die Seite der Vorrichtung bezeichnen, die der Haut am nächsten ist, während die Begriffe "distal" oder "oben" die Seite der Vorrichtung oder des Elements bezeichnen sollen, die am weitesten von der Haut entfernt ist.
Zum Zweck der Beschreibung und der Ansprüche der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "Tier", wie er hier verwendet wird, alle Lebewesen, einschließlich Menschen. Der Begriff "Reizung", wie er hier verwendet wird, soll eine subjektive Reizung wie etwa Schmerz und Kribbeln und eine objektive Reizung wie Petecbien, Erytheme und Ödeme bezeichnen.
Bei dieser Ausführungsform besteht das gesamte Gehäuse aus einem isolierenden Material wie etwa Plastik.
Das Medikamentenreservoir 21 ist geeignet, eine Ionenverbindung wie etwa eine therapeutische Verbindung, eine diagnostische Verbindung oder ein Medikament zu beinhalten. In vielen Fällen sind die Ionenverbindungen ionische Flüssigkeiten, die Verbindung kann jedoch auch in Form eines Gels vorgesehen sein oder zusammen mit anderen Materialien, wie porösen Polymerstrukturen, in dem Reservoir enthalten sein. Zum Zweck der Beschreibung dieser Erfindung enthält das Medikamentenreservoir 21 eine therapeutische Flüssigkeit 29. Diese therapeutische Flüssigkeit schränkt die Erfindung nicht ein, sondern soll die vielen Möglichkeiten einer Ionenverbindung repräsentieren, die auf iontophoretischem Weg zugeführt werden können.
Das Elektrolytreservoir 23 enthält eine Elektrolytlösung 31. Die Elektrolytlösung kann in Form einer Flüssigkeit oder eines Gels vorgesehen sein oder zusammen mit anderen Materialien, wie etwa einem porösen Polymermaterial, in dem Reservoir enthalten sein.
Die untere Fläche 32 des Gehäuses weist eine Klebemittelbeschichtung 33 zum Anbringen des Gehäuses an der Haut eines Tieres an. Ein entfernbares Ablöseblatt 34 ist vorgesehen, um das Klebemittel vor der Verwendungszeit zu schützen und um dazu beizutragen, die therapeutische Flüssigkeit und das Elektrolyt vor der Verwendungszeit in den Reservoirs zu halten.
Die Medikamentenzufuhrvorrichtung in 1 und 2 weist ferner Leitungen 35 und 37 auf, die jeweils mit den Elektroden 22 und 25 und der elektronischen Schaltung des Iontophoresesystems der vorliegenden Erfindung verbunden sind. Die Leitungen können aus Silber, Silber/Chlorid, Gold, Kupfer, Molybdän, Blei oder anderen geeigneten leitenden Materialien ausgebildet sein.
Ein wesentlicher Unterschied zwischen dem Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem der vorliegenden Erfindung und dem Stand der Technik besteht in der elektronischen Schaltung, von der eine Ausbildung in 5 dargestellt ist. Um die wichtigsten Struktur- und Funktionsunterschiede zwischen der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem Stand der Technik zu verstehen, ist es wichtig, die Eigenschaften der Haut zu verstehen, in die Ionen durch eine Iontophoresemedikamentenzufuhrvorrichtung eingeführt werden. Die elektrische Hautimpe-danz beeinflußt das Auftreten von Reizungen und Gewebeschäden stark. Die elektrische Impedanz von Epidermalgewebe unterliegt je nach Faktoren wie der Position an dem Körper, der vorhandenen Hornhaut bzw. dem vorhandenen Hautabrieb, Eigenschaften der Umgebungsluft wie Temperatur und Feuchtigkeit und dem möglicherweise durch Transpiration verursachten Hydrierungszustand sowie dem Alter, dem Geschlecht und der Rasse des Individuums starken Variationen. Es ist bekannt, daß die einem Individuum zugeführte Dosis einer ionischen Substanz im wesentlichen proportional zu dem elektrischen Strom ist. Bei Bestrebungen, die Dosis der ionischen Substanz zu erhöhen oder die Zeit zu verringern, in der eine gegebene Dosis verabreicht werden soll, wird der elektrische Strom oft auf eine Stärke erhöht, die zu Hautreizungen und Hautschäden, einschließlich Verbrennungen, führt. In US-A-4,141,359 werden zum Beispiel natürliche Hautimpedanzwerte von 10.000 bis 50.000 Ohm beschrieben. Wenn ein geringer Strom von 3 Milliampere zum Fließen durch eine Haut mit einem Mittelwert von 30.000 Ohm gebracht wird, würde die erforderliche Spannung nach dem Ohmschen Gesetz etwa 30.000 Ohm mal 0,003 Ampere oder 90 Volt betragen. Es ist allgemein bekannt, daß eine so hohe Spannung einen unumkehrbaren Durchbruch der Haut verursachen kann, von denen man annimmt, daß er niedrigere Widerstandswege und somit Wege erzeugt, an denen hohe Energiemengen in die Haut abgeleitet werden. Es wird angenommen, daß dieser hohe Energiepegel Verbrennungen verursacht.
Bei Iontophoresevorgängen weist die Impedanz der Haut, durch die Ionen übertragen werden, anfänglich einen hohen Wert auf und nimmt dann stetig ab. Die vorliegende Erfindung sieht eine Vorrichtung und ein Verfahren für eine effektive Iontophoresezufuhr vor, während Reizung und Verbrennungen minimiert werden, indem die starke Variabilität der Hautimpedanz berücksichtigt wird.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung funktioniert wie folgt. Eine Iontophoresezufuhrvorrichtung, wie etwa die Vorrichtung 20, wird an der Haut eines Tiers angebracht. Das Anbringen kann durchgeführt werden, indem das Unterlageblatt entfernt und die Vorrichtung gegen die Haut gedrückt wird. Als nächstes wird ein elektrischer Strom mit einer konstanten Spannung Vo zwischen den Elektroden zum Fließen gebracht, wie in den 3 und 7 dargestellt. Vo weist einen hinreichend kleinen Wert auf, um keine Hautreizung zu verursachen. Wegen der am Anfang hohen Hautimpedanz hat der Strom während dieser Zeit einen geringen Wert, wie in 6 dargestellt. Da Strom fließt, beginnt die Hautimpedanz zu fallen, wodurch mehr Strom fließt. Hierdurch fallt wiederum die Hautimpedanz noch weiter, was das Fließen weiteren Stroms ermöglicht, und so weiter, wie in 6 dargestellt. Zu einer Zeit T in 6 erreicht der Strom den vorausgewählten Wert I_o. Wenn I_o erreicht wird, wechselt die elektronische Schaltung, die eine kontrollierte Spannung Vo an die Elektroden liefert, wie weiter unten detailliert erläutert wird, die Modi und wird zu einer konstanten Stromquelle (vgl. 6 und 7). 6 stellt den Anstieg des Stroms auf I_o dar, wobei der Strom zu diesem Zeitpunkt bei I_o konstant wird. Wenn I_o erreicht wird und das System einen konstanten Strom I_o liefert, beginnt die Spannung zu fallen. Dieses Fallen der Spannung von dem Wert V_o beruht auf dem abnehmenden Widerstand der Haut. Die vorliegende Erfindung funktioniert so, daß verhindert wird, daß die Spannung auf eine Höhe ansteigt, die einen unumkehrbaren Durchbruch der Haut bewirken kann, der zu Verbrennungen führt. Zur selben Zeit wird die erwünschte Möglichkeit eines konstanten Stroms vorgesehen, sobald die Umschaltung auf I_o erreicht ist.
Entsprechend kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, indem eine Iontophoresemedikamentenzufuhrvorrichtung wie oben beschrieben an der Haut angebracht wird und indem wenigstens am Anfang eine konstante Spannung an die Elektroden der Vorrichtung angelegt wird. Während die konstante Spannung angelegt wird, wird der durch die Elektroden fließende Strom überwacht. Die elektronische Schaltung detektiert, wenn der überwachte Strom einen vorbestimmten Strom, wie etwa I_o, erreicht, und schaltet von der Zufuhr einer konstanten Spannung an die Elektroden zur Zufuhr eines konstanten Stroms I_o um. Dieser Strom fließt weiterhin mit einem konstanten vorbestimmten Wert zwischen den Elektroden, bis der Therapievorgang abgeschlossen ist.
Es ist bekannt, daß eine Beziehung zwischen dem den Elektroden zugeführten Strom und der durch die Haut übertragenen Ionenmenge besteht. Entsprechend kann die Strommenge relativ zu der Zeit gemessen werden, um die Menge des durch die Haut übertragenen Medikaments zu bestimmen. Wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann der Benutzer den Gesamtstrom messen, der (im zeitlichen Verlauf) zwischen den Elektroden fließt, und den den Elektroden zugeführten Strom unterbrechen, wenn die Gesamtmenge des Stroms erreicht ist, die der Zufuhr der gewünschten Menge der ionischen Verbindung in die Haut entspricht.
Es ist bekannt, daß hohe Spannungs- und Stromwerte Hautreizungen und Hautverbrennungen verursachen. Wie in 3 dargestellt, übersteigt die durch den mit P_o bezeichneten Strom dargestellte gewünschte Leistungsbegrenzung in einigen Fällen die erwünschten Werte für V_o und I_o. Wenn jedoch unter anderen Umständen die Iontophoresezufuhr mit Vo durchgeführt wurde, bis der Wert I_o erreicht wurde, kann eine Reizung der Haut die Folge sein. Entsprechend können, wie am besten in 4 dargestellt, Sicherheitsmaßnahmen vorgesehen sein, so daß beim Durchführen des Übergangs von einer konstanten Spannung zu einem konstanten Strom eine vorbestimmte konstante Leistung PI nicht überschritten wird. Die den Elektroden zugeführte Leistung während der gesamten Stromzufuhr kann bei einer konstanten Spannung V_o über wacht werden. Wenn die Leistung einen vorbestimmten Wert erreicht, kann die Spannung entlang der konstanten Leistungskurve PI abgesenkt werden, bis der gewünschte Wert I_o erreicht wird, wie in 4 dargestellt. Wie weiter unten detaillierter erläutert wird, kann eine Schaltung zum Umsetzen des Übergangs zwischen konstanter Spannung und konstantem Strom entlang einer konstanten Leistungskurve vorgesehen sein.
Eine Art der elektronischen Schaltung zum Liefern einer gesteuerten Spannung, eines gesteuerten Stroms oder einer gesteuerten Leistung an die Elektroden der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 ist in 5 dargestellt. Die elektronische Schaltung weist eine Sollwertauswahlschaltung 50 auf. Die Sollwertauswahlschaltung 50 funktioniert als elektronische einpolige Schaltung zur dreifachen Umschaltung. Die Sollwertauswahlschaltung weist folgendes auf: drei Eingänge, die die Pole des Schalters sind; einen Ausgang, der effektiv mit dem Kontaktarm des Schalters verbunden ist; und einen Steuerungseingang, der effektiv die Position des Kontaktarms und seine Verbindung mit einem der Pole der Schaltung steuert.
Drei vorbestimmte Spannungspegelsignale werden an die Eingänge der Soll weitaus wahl-schaltung 50 geliefert. Ein erster Spannungspegel wird an einen ersten Eingang geliefert und stellt ein erstes Leistungsgrenzsignal dar, das den Maximalwert der wünschenswerterweise an die Elektroden der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 gelieferten Leistung darstellt. Ein zweiter vorbestimmter Spannungspegel wird an einen zweiten Eingang der Sollwertauswahlschaltung 50 geliefert und stellt ein erstes Spannungsgrenzsignal dar, d. h., die Maximalstärke der Spannung, die an die Elektroden der Vorrichtung 20 übermittelt werden soll. Ein dritter vorbestimmter Spannungspegel wird an den dritten Eingang der Sollwertauswahlschaltung 50 geliefert und stellt den erwünschten Zufuhrstrom dar, d. h., den konstanten Strom, der wünschenswerterweise zwischen den Elektroden der Vorrichtung 20 fließt. Eines dieser vorbestimmten Spannungspegelsignale an den drei Eingängen der Sollwertauswahlschaltung 50 wird als Reaktion auf ein an den Steuereingang der Sollwertauswahlschaltung 50 geliefertes Steuersignal durch die Auswahlschaltung an den Ausgang geliefert. Entsprechend weist die Sollwertauswahlschaltung 50 an ihrem Ausgang ein Sollwertsignal auf, das effektiv ein vorbestimmter Spannungspegel ist.
Die elektronische Schaltung weist ferner eine Rückkopplungsauswahlschaltung 52 auf. Die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gleicht in vielerlei Hinsicht der Sollwertauswahlschaltung 50. Sie funktioniert elektronisch als einpolige Schaltung zur dreifachen Umschaltung mit drei separaten Eingängen, die die Pole des Schalters sind, einem einzelnen Ausgang (der effektiv mit dem Kontaktarm des Schalters verbunden ist) und einem Steuerungseingang, der effektiv die Position des Kontaktarms und die Verbindung zwischen dem Ausgang der Rückkopplungsauswahlschaltung und einem ihrer drei Eingänge steuert.
Drei Spannungspegel werden an die Eingänge der Rückkopplungsauswahlschaltung 52 übermittelt. Der erste Spannungspegel wird an den ersten Eingang angelegt und ist ein Rückkopplungssignal des detektierten Stroms. Der zweite Spannungspegel wird an den zweiten Eingang der Rückkopplungsauswahlschaltung 52 geliefert und ist ein Rückkopplungssignal der detektierten Spannung. Der dritte Spannungspegel wird an den dritten Eingang geliefert und ist ein Rückkopplungssignal der detektierten Leistung. Wie weiter unten detaillierter erläutert wird, entsteht jedes dieser Signale beim Überwachen und Messen des Stroms und der Spannung, die durch die elektronische Schaltung der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 zugeführt werden. Der Ausgang der Rückkopplungsauswahlschaltung 52 liefert ein Rückkopplungssignal, das, wie weiter unten erläutert wird, in einer Summier- oder Subtrahierschaltung 53 mit dem Sollwertsignal verglichen wird.
Die Spannung und der Strom, die der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 zugeführt wurden, werden durch Differential Verstärker 54 und 56 überwacht. Die zwei Eingänge des ersten Differentialverstärkers 54 sind jeweils mit einer der Elektroden der transdermalen Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 verbunden. Der Ausgang des Verstärkers 54 liefert, wie oben beschrieben, ein Rück kopplungssignal der detektierten Spannung, das proportional zu der den Elektroden der Vorrichtung 20 zugeführten Spannung variiert.
Der zweite Differentialverstärker 56 ist an seinen beiden Eingängen an einem Strommeßwiderstand 58 angeschlossen, der mit einer der Elektroden der Vorrichtung 20 in Reihe geschaltet ist. Der durch die Elektroden fließende Strom fließt auch durch den Strommeßwiderstand 58, der ein fester Widerstand eines relativ geringen Werts ist, und bewirkt einen Spannungsabfall an dem Widerstand, der durch einen zweiten Differential Verstärker 56 detektiert wird. Der Ausgang des zweiten Differential Verstärkers 56 liefert, wie oben beschrieben, ein Rückkopplungssignal des detektierten Stroms. Die Rückkopplungssignale der detektierten Spannung und des detektierten Stroms werden an die jeweiligen Eingänge der Rückkopplungsauswahlschaltung 52 übermittelt.
Die elektronische Schaltung des Iontophoresesystems weist ferner eine Multiplikationsschaltung 60 auf. Die Multiplikationsschaltung 60 weist zwei Eingänge auf, denen das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms und das Rückkopplungssignal der delektierten Spannung zugeführt wird. Die Multiplikationsschaltung 60 multipliziert die beiden Rückkopplungssignale und liefert an ihrem Ausgang ein Rückkopplungssignal der detektierten Leistung. Das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung wird, wie oben beschrieben, an einen der Eingänge der Rückkopplungsauswahlschaltung 52 übermittelt.
Die Sollwertauswahlschaltung 50 und die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 werden durch eine Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 gesteuert. Die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 erzeugt ein Steuersignal, das an Steuerungseingänge jeder Sollwertauswahlschaltung 50 und jeder Rückkopplungsauswahlschaltung 52 übermittelt wird. Die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 kann in einer Form ein Nurlesespeicher (ROM) mit vorzugsweise drei Eingängen sein. An einen Eingang wird ein Stromzustandssignal geliefert, an einen anderen Eingang wird ein Leistungszustandssignal geliefert, und an einen dritten Eingang wird ein Spannungszustandssignal geliefert. Das Stromzustandssignal, das Leistungszu standssignal und das Spannungszustandssignal sind jeweils vorzugsweise ein Logiksignal, und das durch die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschalrung 62 erzeugte Steuersignal ist vorzugsweise auch ein Logiksignal.
Die elektronische Schaltung des Iontophoresesystems weist ferner einen ersten und zweiten Komparator 64 und 66 und bei einer bevorzugten Form der Erfindung einen dritten Komparator 67 auf. Der erste Komparator 64 erzeugt das Stromzustandssignal an seinem Ausgang, und der zweite Komparator 66 erzeugt das Leistungszustandssignal an seinem Ausgang. Der dritte Komparator 67 erzeugt das Spannungszustandssignal an seinem Ausgang. Dem ersten Komparator 64 wird an einem seiner Eingänge ein Stromgrenzsignal zugeführt, das in der Form einer auswählbaren Gleichstromspannung vorgesehen sein kann. Das Stromgrenzsignal kann dem der Sollwertauswahlschaltung 50 zugeführten gewünschten Zufuhrstromsignal entsprechen. Dem anderen Eingangssignal des ersten Komparators 64 wird das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms zugeführt.
Gleichermaßen wird dem zweiten Komparator 66 an einem seiner Eingänge ein zweites Leistungsgrenzsignal zugeführt, das in der Form eines vorausgewählten Spannungspegels vorgesehen sein kann. Das zweite Leistungsgrenzsignal kann dem der Sollwertauswahlschaltung 50 zugeführten ersten Leistungsgrenzsignal entsprechen. Dem anderen Eingang des zweiten Komparators 66 wird das durch die Multiplizierschaltung 60 Rückkopplungssignal der detektierten Leistung zugeführt.
Dem dritten Komparator 67 wird an einem seiner Ausgänge ein zweites Spannungsgrenzsignal zugeführt, das die Form eines vorausgewählten Spannungspegels aufweisen kann. Das zweite Spannungsgrenzsignal kann dem der Sollwertauswahlschaltung 50 zugeführten ersten Spannungsgrenzsignal entsprechen. Dem anderen Eingang des dritten Komparators 67 wird das Rückkopplungssignal der detektierten Spannung zugeführt.
Das Stromzustandssignal steht auf einem Logikzustand, wenn das Stromgrenzsignal größer als das dem ersten Komparator 64 zugeführte Rückkopplungssignal des detektierten Stroms ist, und befindet sich in einem zweiten Logikzustand, wenn das Stromgrenzsignal weniger als das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms beträgt oder diesem entspricht. Gleichermaßen befindet sich das Leistungszustandssignal in einem Logikzustand, wenn das zweite Leistungsgrenzsignal größer als das dem zweiten Komparator 66 zugeführte Rückkopplungssignal der detektierten Leistung ist, und es befindet sich in einem anderen Zustand, wenn das Leistungsgrenzsignal weniger als das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung beträgt oder diesem entspricht. Das Spannungszustandssignal befindet sich in einem Logikzustand, wenn das zweite Spannungsgrenzsignal größer als das dem dritten Komparator 67 zugeführte Rückkopplungssignal der detektierten Spannung ist, und es befindet sich in einem anderen Zustand, wenn das Spannungsgrenzsignal weniger als das Rückkopplungssignal der detektierten Spannung beträgt oder diesem entspricht.
Die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ist derart vorprogrammiert, daß sie auf die verschiedenen Bedingungen des Stromzustandssignals und des zweiten Leistungszustandssignals und bei vorhandenem drittem Komparator 67 auch auf das zweite Spannungsgrenzsignal hin verschiedene Steuersignale liefert. Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms und das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung jeweils unter dem Stromgrenzsignal liegen und das zweite Leistungsgrenzsignal den ersten und zweiten Komparatoren 64 und 66 zugeführt wurde, erzeugt die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ein Steuersignal, das bewirkt, daß die Sollwertauswahlschaltung 50 und die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 jeweils ein Sollwertsignal und ein Rückkopplungssignal liefern, die gleich dem (an die Sollwertauswahlschaltung 50 gelieferten) ersten Spannungsgrenzsignal und dem (an die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gelieferten) Rückkopplungssignal der detektierten Spannung sind oder diesen entsprechen. Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms unter dem an den ersten Komparator 64 gelieferten Stromgrenzsignal liegt und das Rückkopplungssig nal des detektierten Stroms größer oder gleich dem an den zweiten Komparator 66 gelieferten zweiten Stromgrenzsignal ist, liefert die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ein Steuersignal, das bewirkt, daß die Sollwertauswahlschaltung 50 und die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 ein Sollwertsignal bzw. ein Rückkopplungssignal liefern, die gleich dem an die Sollwertauswahlschaltung 50 gelieferten ersten Leistungsgrenzsignal und dem an die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gelieferten Rückkopplungssignal des detektierten Stroms sind oder diesen entsprechen.
Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms größer als das an den ersten Komparator 64 gelieferte Stromgrenzsignal ist oder diesem entspricht und das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms geringer als das an den zweiten Komparator 66 gelieferte zweite Leistungsgrenzsignal ist, liefert die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ein Steuersignal an die Sollwertauswahlschaltung 50 und die Rückkopplungsauswahlschaltung 52, derart, daß die Sollwertauswahlschaltung und die Rückkopplungsauswahlschaltung ein Sollwertsignal bzw. ein Rückkopplungssignal erzeugen, die gleich dem an die Sollwertauswahlschaltung 50 gelieferten erwünschten Zufuhrstromsignal und dem an die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gelieferten Rückkopplungssignal des detektierten Stroms sind oder diesen entsprechen. Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms größer als das an den ersten Komparator 64 gelieferte Stromgrenzsignal ist oder diesem entspricht und das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung größer als das an den zweiten Komparator 66 gelieferte Leistungsgrenzsignal ist oder diesem entspricht, erzeugt die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ein Steuersignal, das bewirkt, daß die Sollwertauswahlschaltung und die Rückkopplungsauswahlschaltung ein Sollwertsignal bzw. ein Rückkopplungssignal erzeugen, die gleich dem an die Sollwertauswahlschaltung 50 gelieferten ersten Leistungsgrenzsignal und dem an die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gelieferten Rückkopplungssignal der detektierten Leistung sind oder diesen entsprechen.
Es ist möglich, daß die Impedanz der Haut des Patienten zunimmt, während das transdermale Zufuhrsystem in dem Modus mit konstantem Strom betrieben wird. Hierdurch steigt die an den Patienten angelegte Spannung an, was möglicherweise zu einem unangenehmen Gefühl oder sogar zu Verletzungen führt, wenn keine Leistungsbegrenzung verwendet wird.. Unter solchen Umständen kann es für die Schaltung wünschenswert sein, in einen Modus mit einer gesteuerten konstanten Spannung zurückzuschalten. Zu einem solchen Zweck kann der dritte Komparator 67 vorgesehen sein. Wenn somit das Rückkopplungssignal der detektierten Spannung dem an den dritten Komparator 67 gelieferten zweiten Spannungsgrenzsignal entspricht oder dieses übersteigt, liefert die Sollwert- und Rückkopplungssteuerungslogikschaltung 62 ein Steuersignal an die Sollwertauswahlschaltung 50 und die Rückkopplungsauswahlschaltung 52, derart, daß die Sollwertauswahlschaltung und die Rückkopplungsauswahlschaltung ein Sollwertsignal bzw. ein Rückkopplungssignal erzeugen, die gleich dem (an die Sollwertauswahlschaltung 50 gelieferten) ersten Spannungsgrenzsignal und dem (an die Rückkopplungsauswahlschaltung 52 gelieferten) Rückkopplungssignal der detektierten Spannung sind oder diesen entsprechen.
Natürlich sollte man beachten, daß die Sollwert- und Rückkopplungssteuerungsschaltung 62 bewirkt, daß das Zufuhrsystem in einen Modus mit gesteuerter konstanter Leistung übergeht, wenn das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung dem an den zweiten Komparator 66 gelieferten zweiten Leistungsgrenzsignal entspricht oder dieses übersteigt. Dies trifft zu, ob das Stromgrenzsignal oder das zweite Spannungsgrenzsignal überschritten werden oder nicht.
Die folgende Tabelle zeigt den Modus, in dem sich die Schaltung als Reaktion darauf befindet, ob die detektierten Strom-, Spannungs- und Leistungssignale über oder unter ihren an die Komparatoren 64, 66 und 67 übermittelten jeweiligen Schwellenwerten liegen. TABELLE 1

C = Rückkopplungssignal des detektierten Stroms
V = Rückkopplungssignal der detektierten Spannung
P = Rückkopplungssignal der detektierten Leistung
X = Bedingung "egal"

Es wird darauf hingewiesen, daß der Leistungsmodus und die mit diesem zusammenhängende Struktur, wie etwa der Komparator 66, die Multiplikationsschaltung 60 und die ersten und zweiten Leistungsgrenzsignale entfallen können. Die Schaltung weist die oben beschriebene Struktur auf, einschließlich der Komparatoren 64 und 67, die es der Schaltung ermöglichen, zwischen einem Modus eines gesteuerten konstanten Stroms und einem Modus einer gesteuerten konstanten Spannung umzuschalten.
Wie oben erwähnt werden das Sollwertsignal und das Rückkopplungssignal an eine Summier- oder Subtrahierschaltung 53 geliefert. Die Summier- oder Subtrahierschaltung 53 subtrahiert das Rückkopplungssignal von dem Sollwertsignal und liefert an ihrem Ausgang ein Fehlersignal, das der Differenz der Spannungsstärken zwischen dem Sollwertsignal und dem Rückkopplungssignal entspricht.
Das Fehlersignal von der Summierschaltung 53 wird bei einer Ausführung der Erfindung an den Eingang eines variablen Impulsgenerators 68 geliefert, etwa einen spannungsgesteuerten Oszillator (VCO). Der variable Impulsgenerator 68 liefert ein gepulstes Ausgangssignal, bei dem entweder die Frequenz oder das Tastverhältnis proportional zu der Größe des durch die Summierschaltung 53 erzeugten Fehlersignals variiert.
Die elektronische Schaltung des Iontophoresesystems weist ferner eine Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 auf. Die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 weist einen Eingang, an den das Ausgangssignal von dem variablen Impulsgenerator 68 geliefert wird, und zwei Ausgänge auf, an denen eine gesteuerte Spannung anliegt, die durch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung aus einer mit einem weiteren Eingang der Konverterschaltung 70 verbundenen Stromquelle erzeugt wird. Die durch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 an ihren Ausgängen erzeugte Ausgangsspannung variiert entsprechend der Frequenz oder dem Tastverhältnis des gepulsten Ausgangssignals von dem Impulsgenerator 68, und damit variiert wiederum die Spannungsstärke des durch die Summierschaltung 53 erzeugten Fehlersignals.
Eine alternative Ausführungsform der Systemschaltung ist in 5A dargestellt. Der Impulsgenerator 68 und die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 können durch eine Leistungsverstärkerschaltung 73 ersetzt werden. Die Leistungsverstärkerschaltung 73 weist einen Eingang auf, der das Fehlersignal von der Summierschaltung 53 empfangt, und sie erzeugt eine Ausgangsspannung, die als Reaktion auf das Fehlersignal variiert. Die Ausgangsspannung wird in einer Weise an die Medikamentenzufuhrvorrichrung 20 übermittelt, die der entspricht, die im Zusammenhang mit der Ausführungsform aus 5 beschrieben wurde.
Bei dem so beschriebenen Teil der elektronischen Schaltung des Iontophoresesystems wird eine auswählbare, gesteuerte konstante Spannung, ein konstanter Strom oder eine konstante Leistung durch Rückkopplung, wie oben beschrieben, an die Elektroden der transdermalen Medikamentenzufuhrvorrich rung 20 geliefert. Wenn das Iontophoresesystem am Anfang an den Patienten angelegt wird, befindet sich der durch die Elektroden fließende und durch die Schaltung detektierte Strom aufgrund des relativ hohen Widerstands des Gewebes des Patienten auf einem relativ niedrigen Pegel, d. h., geringer als der Schwellenwert I_o. Unter solchen Bedingungen befindet sich die elektronische Schaltung in einem konstanten Spannungsmodus, derart, daß sie der transdermalen Zufuhrvorrichtung 20 eine konstante Spannung zufuhrt. Die detektierte Rückkopplungsspannung und das Spannungsgrenzsignal werden effektiv in der Summierschaltung 53 verglichen, und mögliche Differenzen zwischen den beiden werden durch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder die Leistungsverstärkerschaltung 73, wie in 5A dargestellt) ausgeglichen.
Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms aufgrund des Abfalls des Widerstands des Patientengewebes auf die Stärke des Stromgrenzsignals ansteigt, schaltet die elektronische Schaltung in einen Modus eines konstanten Stroms um. Das durch die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 erzeugte Steuersignal bewirkt, daß das Zufuhrstromsignal und das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms der Summier- oder Subtrahierschaltung 53 zugeführt werden, um den die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 steuernden variablen Impulsgenerator 68 zu steuern. Mögliche Differenzen zwischen dem gewünschten Zufuhrstromsignal und dem Rückkopplungssignal des detektierten Stroms werden durch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 und die Rückkopplungsschleife der elektronischen Schaltung ausgeglichen.
Wenn das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung, entweder in dem Modus einer konstanten Spannung oder dem Modus eines konstanten Stroms, dem zweiten Leistungsgrenzsignal entspricht oder es übersteigt, erzeugt die Sollwert- und Rückkopplungssteuerlogikschaltung 62 ein Steuersignal, derart, daß die elektronische Schaltung in einen Modus einer konstanten Leistung übergeht. Das Steuersignal bewirkt, daß das erste Leistungsgrenzsignal und das Rückkopplungssignal der detektierten Leistung an die Eingänge der Summier- oder Subtrahierschaltung 53 geliefert werden, wobei mögliche Differenzen zwischen den beiden durch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder die Leistungsverstärkerschaltung 73) und die Rückkopplungsschleife der elektronischen Schaltung ausgeglichen werden.
Das Iontophoresesystem nach einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung überwacht und mißt indirekt die Gesamtmenge des dem Patienten transdermal zugeführten Medikaments und beendet die Zufuhr, wenn eine auswählbare vorbestimmte Gesamtdosismenge erreicht ist. Insbesondere weist die elektronische Schaltung eine Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 in Form eines elektronischen einpoligen Schalters auf, der zwischen einem Ausgang des Impuls-Leistungs-Konverters 70 (oder des Verstärkers 73 in der Ausführungsform aus 5A) und einer der Elektroden der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 angeschlossen ist. Die Position des "Kontaktarms" der Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 wird durch ein an den Steuereingang des Schalters geliefertes Dosiszustandssignal gesteuert. Vorzugsweise ist das Dosiszustandssignal ein Logiksignal, das durch einen vierten Komparator 76 an dessen Ausgang erzeugt wird, und es wird an die Umschaltschaltung 74 geliefert, und zwar teilweise entlang der gestrichelten Linie 78, die eine Ausgangsfreigabeschaltung 80 einer alternativen Form der Erfindung umgeht, wie weiter unten detaillierter beschrieben ist.
Der vierte Komparator 76 weist wenigstens zwei Eingänge auf. Ein Gesamtdosissignal, das in Form eines vorausgewählten Spannungspegels vorgesehen sein kann, wird an einen Eingang geliefert, und ein akkumuliertes Stromsignal, das auch die Form eines variablen Strompegels aufweisen kann, wird an den anderen Eingang des vierten Komparators 76 geliefert.
Die elektronische Schaltung weist ferner eine Akkumulatorschaltung 82 auf. Die Akkumulatorschaltung 82 weist einen Eingang, an den das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms geliefert wird, und einen Ausgang auf, an den das akkumulierte Stromsignal geliefert wird. Die Akkumulatorschaltung 82 integriert und akkumuliert das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms effektiv über den zeitlichen Verlauf. Sie kann in Form einer Schaltung ausge bildet sein, bei der das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms von einer Spannung in einen Strom umgewandelt wird, der an einem Kondensator Ladung akkumuliert, wobei die entstandene Spannung an dem Kondensator im Verhältnis zu dem in diesen fließenden Strom ansteigt. Die Spannung an dem Kondensator kann zum Erzeugen des akkumulierten Stromsignals verwendet werden.
Das akkumulierte Stromsignal, das die Form eines variablen Spannungspegels aufweist, ist proportional zu dem durch die Elektroden der transdermalen Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 fließenden Strom, der wiederum die dem Patienten verabreichte Gesamtmedikamentendosis darstellt. Wenn das akkumulierte Stromsignal unter dem Gesamtdosissignal liegt, befindet sich das durch den vierten Komparator 76 erzeugte Dosiszustandssignal in einem Zustand und bewirkt, daß die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 die Verbindung zwischen der Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder dem Verstärker 73) und einer der Elektroden der Zufuhrvorrichtung 20 beibehalten wird. Wenn das akkumulierte Stromsignal dem Gesamtdosissignal entspricht oder dieses übersteigt, befindet sich das Dosiszustandssignal in einem anderen Zustand, der bewirkt, daß sich die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 öffnet, wobei die Verbindung der Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder des Verstärkers 73) zu der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 unterbrochen wird. Entsprechend unterbricht die elektronische Schaltung des Iontophoresesystems automatisch die Stromzufuhr zu der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20, wenn dem Patienten die angemessene Medikamentendosis verabreicht wurde.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die elektronische Schaltung ferner eine Überstrom-Abschaltungskomparatorschaltung aufweisen. Diese Schaltung sperrt den Ausgang der Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder des Verstärkers 73), falls das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms einen vorbestimmten Pegel überschreitet, der vorzugsweise dem 1,5-fachen des den Elektroden der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 zugeführten Stroms entspricht.
Insbesondere weist die Überstrom-Abschaltungskomparatorschaltung eine Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 auf, die in Form eines ROMs vorgesehen sein kann, das zwischen dem Ausgang des vierten Komparators 76 und dem Steuerungseingang der Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 vorgesehen ist. Die Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 liefert ein Ausgangsfreigabesignal an die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74, um die Position der Umschaltschaltung in im wesentlichen derselben Weise zu steuern, wie es bei dem Dosiszustandssignal von dem vierten Komparator 76 bei der vorhergehenden Ausführungsform der Fall war.
Das Dosiszustandssignal von dem vierten Komparator wird bei dieser Ausführungsform an einen Eingang der Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 geliefert. Ein Überstromgrenzsignal, das die Form eines Logiksignals aufweisen kann, wird an einen anderen Ausgang der Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 geliefert. Das Überstromgrenzsignal wird durch einen fünften Komparator 82 an dessen Ausgang erzeugt.
Der fünfte Komparator 82 weist zwei Eingänge auf. Einem Eingang wird ein Überstromschwellenwertsignal zugeführt, das dem 1,5-fachen des Spannungspegels des gewünschten Zufuhrstromsignals entsprechen kann. Dem zweiten Eingang wird das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms zugeführt.
Die Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 steuert den Zustand der Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 als Reaktion darauf, ob dem Patienten eine Gesamtdosis zugeführt wurde oder ob das momentane Rückkopplungssignal des detektierten Stroms das Überstromrückkopplungssignal übersteigt. Wenn insbesondere das akkumulierte Stromsignal geringer als das Gesamtdosissignal ist, ist das durch die Ausgangsfreigabelogikschaltung 80 erzeugte Ausgangsfreigabesignal derart aufgebaut, daß es bewirkt, daß die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 eine Verbindung zwischen der Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder der Verstärkerschaltung 73) und der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 beibehält.
Wenn das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms unabhängig davon, ob dem Patienten die Gesamtdosis zugeführt wurde, dem Überstromschwellenwertsignal entspricht oder dieses übersteigt, liefert der fünfte Komparator 82 ein Ausgangssignal an die Ausgangsfreigabelogikschaltung 80, das wiederum bewirkt, daß das Ausgangsfreigabesignal die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 öffnet, wodurch die Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder der Verstärker 73) von der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 getrennt wird. Wenn das Überstromschwellenwertsignal natürlich durch das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms nicht überschritten oder erreicht wird und das Gesamtdosissignal größer als das akkumulierte Stromsignal ist, bewirkt die Ausgangsfreigabelogikschaltung 80, daß die Ausgangsfreigabeumschaltschaltung 74 eine Verbindung zwischen der Impuls-Leistungs-Konverterschaltung 70 (oder dem Verstärker 73) und der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20 beibehält. Somit unterbricht die elektronische Schaltung des Iontophoresesystems automatisch die Stromzufuhr zu der Medikamentenzufuhrvorrichtung 20, wenn entweder dem Patienten die Gesamtdosis zugeführt oder eine Überstrombedingung detektiert wurde.
Die in 5 und 5A dargestellten und weiter oben beschriebenen Schaltungen liefern einen gesteuerten konstanten direkten Strom oder eine gesteuerte konstante direkte Spannung an die transdermale Medikamentenzufuhrvorrichtung 20.
Die Hautimpedanz, bei der es erwünscht ist, die Modi zu wechseln, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, darunter dem effektiven Bereich des Medikamentenreservoirs 21 in Kontakt mit der Haut des Patienten, der Größe des über den effektiven Hautkontaktbereich an das Medikamentenreservoir gelieferten konstanten Stroms und die Spannung an den Elektroden 22, 25 der Medikamentenzufuhrvorrichtung zum Zeitpunkt des Umschaltens von dem Modus einer konstanten Spannung in den Modus eines konstanten Stroms.
Wenn zum Beispiel der Hautkontaktbereich des Medikamentenreservoirs 5 Quadratzentimeter aufweist und der dem Medikamentenreservoir zugeführte Strom 200 μA/Quadratzentimeter (bei einem Gesamtstrom von 1 mA) beträgt und die Spannung an den Elektroden zum Zeitpunkt des Umschaltens der Modi 6 Volt beträgt, dann beträgt die vorbestimmte Hautimpedanz 6000 Ohm.
Wenn andererseits ein "Pflaster" von 1 Quadratzentimeter (Kontaktbereich) verwendet wird, das mit einem Strom von 100 μA/qcm (bei einem Gesamtstrom von 1 mA) betrieben wird, und die Spannung an den Elektroden zum Zeitpunkt des Umschaltens der Modi 20 Volt beträgt, dann beträgt die vorbestimmte Hautimpedanz beim Umschalten 200 kD.
Es hat sich herausgestellt, daß die Spannung bei der transdermalen Medikamentenzufuhrbehandlung zwischen etwa 3 und etwa 30 Volt und vorzugsweise zwischen etwa 6 und etwa 20 Volt betragen sollte, um effektive Medikamentenzufuhrraten zu erreichen, während ein unangenehmes Gefühl bei dem Patienten vermieden wird.

Claims

Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem mit einem Medikamentenreservoir (21), das an der Haut eines Tiers angebracht werden kann, wobei das Medikamentenreservoir (21) eine Ionenverbindung enthält, die aus der Gruppe therapeutischer Verbindungen, diagnostischer Verbindungen und Medikamenten ausgewählt ist, einer ersten Elektrode (22) in dem Medikamentenreservoir (21), einer zweiten Elektrode (25), die mit dem Tier in elektrischen Kontakt gebracht werden kann, einem Elektrolytreservoir (23), das mit der Haut des Tiers in Verbindung gebracht werden kann, wobei die zweite Elektrode (25) in dem Elektrolytreservoir angeordnet ist, einer Schaltungseinrichtung, die eine elektrische Verbindung zwischen den ersten und zweiten Elektroden (22, 25) herstellt, wobei die Schaltungseinrichtung eine Einrichtung zum Anschließen an eine elektrische Energiequelle aufweist, wobei die Schaltungseinrichtung eine erste Versorgungseinrichtung aufweist, die zwischen den Elektroden (22, 25) eine gesteuerte konstante Spannung zuführt, wenn das System aktiviert ist, wobei die Schaltungseinrichtung ferner eine zweite Versorgungseinrichtung aufweist, die einen geregelten Strom an eine der Elektroden (22) liefert, wobei die Schaltungseinrichtung ferner eine Einrichtung zum Überwachen des Stroms durch genannte eine der beiden Elektroden (22) und eine Umschalteinrichtung in der Schaltungseinrichtung aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Schaltungseinrichtung ferner zum Umschalten von einem ersten Modus, in dem die erste Versorgungseinrichtung die geregelte Spannung als geregelte konstante Gleichspannung im Bereich zwischen 3 und 30 Volt liefert, zu einem zweiten Modus, in dem die zweite Versorgungsein richtung den geregelten Strom als geregelten konstanten Gleichstrom liefert, wenn der durch die Überwachungseinrichtung überwachte Strom einen vorbestimmten Wert erreicht.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach Anspruch 1, wobei die erste Elektrode (22) ein leitendes Element aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Silber, Silber/Chlorid, Gold, Kupfer, Molybdän und Blei enthält.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 oder 2, ferner mit einer Einrichtung zum Messen des durch die erste Elektrode (22) fließenden Stroms und zum Akkumulieren des durch die erste Elektrode fließenden Gesamtstroms.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach Anspruch 3, mit einer Einrichtung zum Unterbrechen der Leistungszufuhr zu der ersten Elektrode (22), wenn der akkumulierte Gesamtstrom eine vorbestimmte Stärke erreicht.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1-4, wobei die Schaltungseinrichtung eine elektronische Schaltung enthält, die folgendes aufweist: eine einstellbare Spannungs- und Stromerzeugungseinrichtung (68, 70), die mit den Elektroden (22, 25) des Medikamentenzufuhrsystems (20) verbunden ist und entweder einen selektiv einstellbaren Strom oder eine selektiv einstellbare Spannung an die Elektroden (22,25) liefert, eine Einrichtung zum Detektieren des an die Elektroden (22, 25) des Medikamentenzufuhrsystems (20) gelieferten Stroms (56, 58), wobei die Stromdetektionseinrichtung (56, 58) ein Rückkopplungssignal des detektierten Stroms erzeugt, das proportional zu dem detektierten Elektrodenstrom ist, eine Einrichtung (54) zum Detektieren der an die Elektroden des Medikamentenzufuhrsystems (20) gelieferten Spannung, wobei die Spannungsdetektionseinrichtung (54) ein Rückkopplungssignal der detektierten Spannung erzeugt, das proportional zu der detektierten Elektrodenspannung ist, eine mit der Stromdetektionseinrichtung (56, 58) verbundene Einrichtung (64) zum Vergleichen des Rückkopplungssignals des detektierten Stroms mit einem vorbestimmten Stromschweliwertsignal und zum Erzeugen eines Stromzustandssignals als Reaktion auf den Vergleich, eine Rückkopplungssignalauswahleinrichtung (52), die wenigstens auf das Stromzustandssignal reagiert und wenigstens das Rückkopplungssignal des detektierten Stroms und das Rückkopplungssignal der detektierten Spannung empfangt und als Reaktion auf wenigstens das Spannungszustandssignal ein Rückkopplungssignal erzeugt, das wenigstens entweder dem Rückkopplungssignal des detektierten Stroms oder dem Rückkopplungssignal der detektierten Spannung entspricht, eine Sollwertauswahleinrichtung (50), die ein vorausgewähltes Spannungsgrenzsignal und ein vorausgewähltes gewünschtes Medikamentenzufuhrstromsignal empfängt und auf wenigstens das Stromzustandssignal reagiert, wobei die Sollwertauswahleinrichtung (50) als Reaktion auf wenigstens das Stromzustandssignal ein Sollwertsignal erzeugt, das wenigstens entweder dem Spannungsgrenzsignal oder dem gewünschten Zufuhrstromsignal entspricht, eine Einrichtung (53) zur Subtraktion des Rückkopplungssignals von dem Sollwertsignal, wobei die Subtraktionseinrichtung ein Fehlersignal erzeugt, das der Differenz zwischen dem Rückkopplungssignal und dem Sollwertsignal entspricht, und die Spannungs- und Stromerzeugungseinrichtung (68, 70) auf das Fehlersignal reagiert und als Reaktion hierauf wenigstens entweder den an die Elektroden (22, 25) gelieferten Strom oder die an die Elektroden (22, 25) gelieferte Spannung einstellen.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach Anspruch 5, wobei die einstellbare Spannungs- und Stromerzeugungseinrichtung (68, 70) einen variablen Impulsgenerator (68) und einen mit dem variablen Impulsgenerator (68) verbundenen Impuls-Leistungs-Konverter (70) aufweist, wobei der variable Impulsgenerator (68) auf das Fehlersignal reagiert und ein pulsierendes Ausgangssignal erzeugt, das dem Fehlersignal entsprechend variiert, wobei der Impuls-Leistungs-Konverter (70) auf das Ausgangssignal des variablen Impulsgenerators (68) reagiert und eine Ausgangsspannung erzeugt, die entsprechend dem Ausgangssignal des Impulsgenerators (68) variiert.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzufuhrsystem nach einem der Ansprüche 5 oder 6, wobei die elektronische Schaltung folgendes aufweist: eine Ausgangsfreigabeumschalteinrichtung (74), die mit der Schaltung zwischen einer der Elektroden (22, 25) des Medikamentenzufuhrsystems (20) und der Spannungs- und Stromerzeugungseinrichtung (68, 70) in Reihe geschaltet ist, wobei die Ausgangsfreigabeumschalteinrichtung (74) auf ein Dosiszustandssignal reagiert und als Reaktion hierauf selektiv den an eine der Elektroden (22, 25) gelieferten Stromfluß unterbricht, eine Gesamtmedikamentendosisdetektionseinrichtung (76), die ein vorbestimmtes Gesamtdosissignal empfängt und das Gesamtdosissignal mit einem Signal vergleicht, das im wesentlichen die dem Patienten durch das Medikamentenzufuhrsystem (20) verabreichte Medikamentenmenge darstellt und als Reaktion auf den Vergleich ein Dosiszustandssignal erzeugt, und eine Einrichtung (84) zum Bestimmen des über einen Zeitraum an die Elektroden (22, 25) des Medikamentenzufuhrsystems (20) gelieferten Stroms, wobei die Strombestimmungseinrichtung (84) als Reaktion ein akkumuliertes Stromsignal liefert, welches das Signal ist, das im wesentlichen die dem Patienten durch das Medikamentenzufuhrsystem (20) verabreichte Medikamentenmenge darstellt.
Betreibbares Iontophoresemedikamentenzaifuhrsystem nach einem der Ansprüche 5-7, wobei die elektronische Schaltung folgendes aufweist: eine Ausgangsfreigabeumschalteinrichtung (74), die mit der Schaltung zwischen einer der Elektroden (22, 25) des Medikamentenzufuhrsystems (20) und der Spannungs- und Stromerzeugungseinrichtung (68, 70) in Reihe geschaltet ist, wobei die Ausgangsfreigabeumschalteinrichtung (74) auf ein Überschußstromgrenzsignal reagiert und als Reaktion auf den Vergleich selektiv den an eine der Elektroden (22, 25) gelieferten Stromfluß unterbricht, und eine Einrichtung (82) zum Vergleichen des Rückkopplungssignals des detektierten Stroms mit einem vorbestimmten Überschußstromschwellwertsignal und zum Erzeugen des Überschußstromgrenzsignal als Reaktion auf den Vergleich.