EP2543125A2

EP2543125A2 - Aktivierbares arzneimittelabgabesystem

Info

Publication number: EP2543125A2
Application number: EP11710148A
Authority: EP
Inventors: Britta SCHRÖDER; Thomas Roos; Thomas Beckert
Original assignee: Acino AG
Current assignee: Luye Pharma AG
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2011-03-02
Publication date: 2013-01-09
Also published as: WO2011107525A2; US20130096486A1; WO2011107525A3; JP2013521030A; WO2011107525A4; DE102010002598A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein System (1) zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium, wobei das System (1) einen primären Energiespeicher (10), einen Zwischenspeicher (30) und eine Steuerung (50) aufweist. Die Steuerung des Systems ist dazu ausgebildet, elektrische Energie aus dem primären Energiespeicher in den Zwischenspeicher zu übertragen, den Ladezustand des Zwischenspeichers zu überprüfen, eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher herzustellen, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers größer oder gleich einem ersten Grenzwert ist, und eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher zu unterbrechen, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers kleiner oder gleich einem zweiten Grenzwert ist. Die Erfindung betrifft ferner ein elektrophoretisches transdermales Applikationssystem (40), das ein solches System (1) zum Steuern einer elektrolytischen Reaktion zur Veränderung des pH-Werts im Reaktionsmedium der Matrix (43) des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems (40) umfasst, sowie ein Verfahren zur Übertragung von elektrischen Ladungen.

Description

AKTIVIERBARES ARZNEIMITTELABGABESYSTEM

Die Erfindung betrifft ein System zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium. Die Erfindung betrifft im Besonderen eine elektronisch gesteuerte Energieversorgung zum autonomen Betrieb eines elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems (TDS für "Transdermal Delivery System").

Transdermale Applikationssysteme dienen dem Verabreichen von Arzneistoffen durch die Haut eines Patienten in dessen Blutkreislauf. Die transdermale Darreichung von Arzneistoffen weist gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen eine Reihe von Vorteilen auf. Beispielsweise können Wirkstoffe verabreicht werden, die nicht über den Gastro-Intestinal-Trakt aufgenommen werden. Die Wirksamkeit der Verabreichung wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinträchtigt und unterliegt auch nicht dem First-Pass-Effekt der Leber. Ferner ist sie nicht-invasiv und ermöglicht das Aufrechterhalten eines bedarfsgerechten Wirkstoffblutspiegels auch über längere Zeiträume.

Den wichtigsten begrenzenden Faktor für die Wirkstoffverabreichung aus einem transdermalen therapeutischen System stellt das Stratum corneum der Haut dar, das von den Wirkstoffen durchdrungen werden muss, bevor diese in die Blutgefäße eindringen können, die die Haut durchsetzen. Um einen gewünschten Wirkstoffblutspiegel einstellen zu können, muss ein ausreichend hoher Wirkstofftransport durch die Haut gewährleistet sein. Die Permeation des Wirkstoffs durch die Haut kann aktiv oder passiv erfolgen. Beim aktiven Wirkstofftransport wird an die Haut ein diese durchdringendes elektrisches Feld angelegt, entlang dessen die in ionischer Form bereitgestellten Wirkstoffe in die Haut eingetrieben werden. Da durch das Feld auch andere in der Haut vorhandene Ionen transportiert werden, ist diese Iontophorese genannte Verabreichungsform häufig mit Hautreizungen verbunden.

Der passive Wirkstofftransport erfolgt durch Diffusion der Wirkstoffe entlang des Wirkstoffkonzentrationsgefälles, das zwischen dem TDS und dem vom Blutgefäßsystem durchsetzten Bereich der Haut besteht. Der Wirk- stofffluss wird dabei von der Konzentration des Wirkstoffs an der Hautoberseite bestimmt. Da die diffusionsbestimmte Abgabe von Wirkstoff aus einem TDS zu einer Verringerung der Wirkstoffkonzentration in dessen hautzugewandten Bereichen führt, nimmt jedoch die an der Hautoberflä- che verfügbare Wirkstoffkonzentration und damit verbunden auch die Rate der Abgabe des Wirkstoffes an den Blutkreislauf eines Patienten mit der Zeit ab. Zur Langzeitapplikation eines TDS muss die Wirkstoffkonzentrati- on in der Matrix daher entsprechend hoch gewählt werden. Entsprechend hoch ist die Wirkstoffrestmenge, die im Wirkstoffreservoir eines TDS nach dem Unterschreiten der für die Anwendung erforderlichen hautseitigen Mindestwirkstoffkonzentration verbleibt.

Um die Wirkstoffkonzentration an der Hautoberfläche auch über längere Verabreichungszeiten auf einem ausreichend hohen Niveau halten zu können, werden elektrophoretische transdermale Applikationssysteme verwendet, bei denen die Wirkstoffe innerhalb des Wirkstoffreservoirs mithilfe eines elektrischen Feldes zu dessen hautseitiger Seite gedrängt werden. Die Wirkstoffe müssen hierzu natürlich in ionischer Form vorliegen. Das elektrische Feld wird bei diesen elektrophoretischen transdermalen Systemen mithilfe von zwei Elektroden erzeugt, die wie bei einem Kondensator einander gegenüber angeordnet sind. Das Wirkstoffreservoir befindet sich zwischen den beiden Elektroden. Um den Wirkstoffaustritt zu ermöglichen, ist die hautseitig angeordnete Elektrode für den Wirkstoff durchlässig ausgebildet.

Die beschriebenen elektrophoretischen transdermalen Systeme ermöglichen zwar ein Aufrechterhalten einer ausreichend hohen hautseitigen Wirkstoffkonzentration auch über lange Applikationszeiträume, doch lässt sich die Verabreichung von Wirkstoffen mit diesen Systemen nicht im therapeutisch gewünschten Maße steuern.

Es ist daher wünschenswert, ein elektrophoretisches transdermales Applikationssystem anzugeben, das eine gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen an dessen hautzugewandter Seite ermöglicht.

Ausführungsformen von elektrophoretischen transdermalen Applikationssystemen zur gezielten Steuerung der Wirkstoffabgabe weisen eine die Wirkstoffe in ionischer Form enthaltende Matrix auf, die zwischen zwei E- lektroden angeordnet ist. Matrixzusammensetzung und Elektrodenaufbau sind hierbei so gewählt, dass bei einer an die Elektroden angelegten elektrischen Spannung elektrochemische Reaktionen ausgelöst werden, die den pH-Wert im Reaktionsmedium der Matrix verändern und hierüber einen Teil der in der Matrix enthaltenen Wirkstoffe von der ionischen in die neutrale Form überführen. Die Umsetzung erfolgt dabei so, dass die Konzentration der neutralen Wirkstoffe an der hautzugewandten Seite des Systems ausreichend hoch zum Erzielen des gewünschten Wirkstoffblutspiegels ist, und gleichzeitig so, dass die Konzentration der neutralen Wirkstoffe an keinem Ort innerhalb der Matrix einen Wert überschreitet, ab dem deren Löslichkeit in der Matrix überschritten wird. Die Konzentration der neutralen Wirkstoffe ist eine Funktion des in der Matrix vorherrschenden pH- Werts, genauer des pH-Werts in den Bereichen der Matrix, in denen der neutrale Wirkstoff vorliegt. Überschreitet die Konzentration des neutralen Wirkstoffs den gültigen Maximalwert, d.h. die Sättigungskonzentration, so wird der Wirkstoff aufgrund von Präzipitation immobil und kann nicht mehr zur Haut eines Patienten diffundieren.

Es ist daher wünschenswert, eine Vorrichtung zur Steuerung der elektrochemischen Umsetzung in einem solchen elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem anzugeben. Da elektrophoretische transdermale Applikationssysteme in der Regel über Zeiträume von vielen Stunden bis mehreren Tagen auf die Haut eines Patienten appliziert werden, ist es, um die Bewegungsfreiheit der Patienten nicht zu beschränken, ferner wünschenswert, eine autonome Energieversorgung für ein solches System anzugeben, die es dem Patienten ermöglicht, sich während der gesamten Applikationszeit unabhängig von einer netzgebundenen Energieversorgung zu bewegen.

Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich daher auf ein System zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium, wobei das System einen primären Energiespeicher, einen Zwischenspeicher und eine Steuerung aufweist. Die Steuerung des Systems ist hierbei dazu ausgebildet, aus dem primären Energiespeicher elektrische Energie in den Zwischenspeicher zu übertragen, den Ladezustand des Zwischenspeichers zu überprüfen und die elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher abhängig vom Ladezustand des Zwischenspeichers herzustellen bzw. zu unterbrechen. Eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher wird hierbei hergestellt, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers größer oder gleich einem ersten Grenzwert ist, und wird unterbrochen, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers kleiner oder gleich einem zweiten Grenzwert ist.

Ein solches System ermöglicht eine genaue Kontrolle der an das Reaktionsmedium übertragenen Ladung und hierüber eine genaue Steuerung der elektrochemisch im Reaktionsmedium umgesetzten Stoffmenge. Das System ermöglicht auch eine Steuerung des zeitlichen Verlaufs der Stoffumsetzung. Die Entkopplung von primärem Energiespeicher und Ladungszufuhr zum Reaktionsmedium ermöglicht die Wahl von Energiespeichern, die eine hohe Kapazität bei geringem Bauvolumen aufweisen, im Übrigen aber nicht im geforderten Maße zum Unterhalt der elektrolytischen Reaktion geeignet sind. Hierzu zählt insbesondere die Eignung, die für einen kontrollierten Verlauf der elektrolytischen Reaktion erforderliche Ladungsmenge unter Aufrechterhaltung der für den Ablauf der Reaktionen erforderlichen Mindestelektrodenspannung in das Reaktionsmedium einzubringen.

Weitere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich ferner auf ein e- lektrophoretisches transdermales Applikationssystem, das eine erste Elektrode, eine zweite Elektrode und eine zwischen der ersten Elektrode und der zweiten Elektrode angeordnete Matrix sowie ein wie zuvor angegebenes System zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium umfasst. Die mit den Elektroden in Kontakt befindliche Matrix weist hierbei zumindest einen Wirkstoff auf, dessen Verhältnis von neutraler zu ionisierter Form sich mit dem pH-Wert der Matrix ändert. Die zweite Elektrode des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems ist an der hautseitigen Oberfläche der Matrix angeordnet, d. h. an der Oberfläche der Matrix, die bei einer Applikation des Systems zur Haut des Patienten weist, und ist zudem für den zumindest einen in der Matrix enthaltenen Wirkstoff in dessen neutraler Form durchlässig ausgebildet. Ferner ist das System zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in dem Reaktionsmedium dabei so mit der ersten Elektrode und der zweiten Elektrode elektrisch verbunden, dass wenigstens die elektrische Verbindung zu einer der Elektroden von der Steuerung des Systems in Abhängigkeit des Ladezustands des Zwischenspeichers geschlossen und unterbrochen wird.

Der primäre Energiespeicher wird bei bevorzugten Ausführungsformen von einer galvanischen Zelle oder einer Anordnung galvanischer Zellen gebildet. Die Verwendung galvanischer Zellen ermöglicht eine netzunabhängige E- nergieversorgung des Reaktionsmediums der Matrix, wodurch die freie Beweglichkeit von Patienten sichergestellt ist. Vorteilhaft werden bei Ausführungsformen hiervon Lithium-Mangandioxid-Zellen als primäre Energiequelle verwendet, da diese sowohl eine hohe Energiedichte, d. h. eine hohe Batteriekapazität bei kleinem Bauvolumen, aufweisen, als auch mit einer Nennspannung von 3 V eine ausreichend hohe Spannung zum Bewirken einer elektrolytischen Reaktion im Reaktionsmedium der Matrix zur Verfügung stellen. Es sei darauf hingewiesen, dass in dieser Schrift der Begriff Batterie im umgangssprachlichen und nicht im technischen Sprachgebrauch verwendet wird, d.h. zur Beschreibung sowohl einer einzelnen galvanischen Zelle als auch einer Anordnung miteinander verbundener galvanischer Zellen.

Weitere Ausführungsformen weisen vorzugsweise eine Energietransfervorrichtung auf, die zum Überführen von elektrischer Energie aus dem primären Energiespeicher in den Zwischenspeicher ausgebildet ist, wobei der Energietransfer mit einem Ladestrom erfolgt, der einen vorgegebenen Wert nicht übersteigt. Hierdurch wird sichergestellt, dass eine Energieentnahme aus dem primären Energiespeicher keine Werte erreicht oder überschreitet, die dessen Lebensdauer beeinträchtigen oder gar zu dessen frühzeitiger Zerstörung führen können. Daraus folgenden Gefährdungen eines Benutzers, z.B. aufgrund eines Überhitzens des primären Energiespeichers oder eines unkontrollierten Ablaufs der elektrolytischen Reaktion, wird hierdurch sicher vorgebeugt. Das Überführen elektrischer Energie von dem primären Energiespeicher in den Zwischenspeicher erfolgt vorzugsweise mit einem konstanten Ladestrom, wodurch die Energieentnahme aus dem primären Energiespeicher in weiten Bereichen unabhängig von dessen jeweils aktuellen Entladezustand gehalten werden kann.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist die Steuerung des Systems ferner dazu ausgebildet, den Ladezustand des Zwischenspeichers anhand einer am Zwischenspeicher anliegenden Spannung zu bestimmen, wodurch sich die an das Reaktionsmedium abgegebene Ladungsmenge in einfacher Weise kontrollieren lässt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellen erster und zweiter Grenzwert für den Ladezustand des Zwischenspeichers von der Betriebsspannung des primären Energiespeichers abhängige Werte dar. Dies ermöglicht eine vorteilhafte Anpassung der jeweils in einem Zyklus vom primären E- nergiespeicher in den Zwischenspeicher übertragenen Energiemenge sowie der vom Zwischenspeicher an das Reaktionsmedium übertragenen La- dungsmenge an den jeweils aktuellen Entladezustand des primären Energiespeichers.

Um zu verhindern, dass die zum Aufrechterhalten der elektrolytischen Reaktion erforderliche Mindestspannung unterschritten wird, ist in einer bevorzugten Ausführungsform hiervon die Steuerung dazu ausgebildet, eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher zu unterbrechen, wenn der zweite Grenzwert einen vorgegebenen Schwellwert unterschreitet. In einer vorteilhaften Ausführungsform hiervon ist die Steuerung ferner ausgebildet, ein Unterschreiten des vorgegebenen Schwellwerts anhand der Betriebsspannung des primären Energiespeichers zu bestimmen, wodurch die Entscheidung, ob weiterhin Ladung an das Reaktionsmedium übertragen wird, anhand des aktuellen Betriebszustands bzw. Entladezustands des primären Energiespeichers erfolgt.

Gemäß weiteren vorteilhaften Ausführungsformen umfasst das System ferner einen Referenzspannungsgenerator zum Erzeugen einer Referenzspannung, die eine von Änderungen in der Betriebsspannung des primären E- nergiespeichers unabhängige Referenzspannung mit konstantem Wert aufweist. Eine solche Referenzspannung bietet eine Normalspannung, die eine genaue Einstellung und Messung von im System auftretenden elektrischen Größen ermöglicht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Energietransfervorrichtung ausgebildet, die Referenzspannung zur Steuerung des Ladestroms zu verwenden. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist die Steuerung dazu ausgebildet, die jeweils aktuelle Betriebsspannung des primären Energiespeichers unter Verwendung der Referenzspannung zu bestimmen.

Der Zwischenspeicher wird bei einer bevorzugten Ausführungsform von einem Kondensator gebildet. Die Ladungsentnahme kann aus einem Kondensator mit wesentlich höheren Strömen erfolgen als aus einem primären Energiespeicher, wobei die entnommene Ladungsmenge und die Spannung, mit der die Ladung entnommen wird, auf einfache Weise kontrolliert und gesteuert werden können. Da die an einem Kondensator anliegende Spannung proportional zu der darin gespeicherten Ladung ist, kann die aus dem Kondensator entnommene Ladungsmenge auf einfache Weise über Kondensatorspannung bestimmt werden. Außerdem kann hierdurch sichergestellt werden, dass die Elektrodenspannung beim Überführen der Ladung in das Reaktionsmedium nicht unter die für die elektrolytische Reaktion erforderliche Mindestspannung abfällt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Steuerung zum Bestimmen einer, während einer zwischen dem Zwischenspeicher und dem Reaktionsmedium etablierten elektrischen Verbindung, in das Reaktionsmedium übertragenen Ladungsmenge ausgebildet. Dies kann beispielsweise, wie weiter unten näher ausgeführt wird, durch Integration des Ladestroms erfolgen, mit dem die Übertragung der Energie vom primären Energiespeicher in den Zwischenspeicher erfolgt, oder mittels des ersten und zweiten Grenzwerts, über die die Verbindung des Zwischenspeichers zum Reaktionsmedium gesteuert wird.

Zur Steuerung wie auch zur Protokollierung der in das Reaktionsmedium eingebrachten Ladungsmenge weist das System gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ferner eine Speichervorrichtung auf, die zum Speichern von Daten ausgebildet ist, die sich auf die Ladungsmenge beziehen, die in das Reaktionsmedium während des Bestehens einer bzw. mehrerer elektrischer Verbindungen zum Zwischenspeicher eingebracht wurden. Diese Daten können sich sowohl auf die während der einzelnen La- dungsübertragungszyklen in das Reaktionsmedium eingebrachte Ladungsmenge beziehen, als auch auf die über mehrere Zyklen akkumulierte Ladungsmenge. Diese Daten können sich darüber hinaus auch auf Zeiträume beziehen, in denen Ladung eingebracht bzw. nicht eingebracht wird, und natürlich auch auf unterschiedliche Ladungsmengen zu unterschiedlichen Zeiten.

Zur einfachen Handhabung weist das System gemäß einer weiteren Aus- führungsform ferner eine Benutzerschnittstelle auf, die zur Aktivierung des Systems durch einen Benutzer ausgebildet ist. Um den Benutzer über den Zustand oder den Fortgang der Applikation zu unterrichten, ist die Benutzerschnittstelle in einer weiteren Ausführungsform hiervon ferner zur Anzeige von Informationen an den Benutzer ausgebildet, beispielsweise durch Aktivieren eines Leuchtmittels, durch Aktivieren einer Datensichteinrich- tung, oder durch Aktivieren einer elektroakustischen oder elektromechani- schen Einrichtung.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie den Figuren. Die bei den beschriebenen Ausführungsbeispielen angegebenen Merkmale können bei einer Ausführungsform gemäß der Erfindung in anderen Kombinationen und insbesondere auch für sich verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen, von denen

Figur 1 einen Querschnitt durch ein elektrophoretisches transdermales

Applikationssystem zur Verwendung in einer Anordnung nach Figur 2 in einer schematisierten Darstellung zeigt,

Figur 2 ein Prinzipschaltbild eines Systems zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion zur Veränderung des pH-Werts in einem Reaktionsmedium zeigt,

Figur 3 ein Schaltdiagramm zur Veranschaulichung einer Ausführungsform einer Energietransfereinrichtung zeigt, und Figur 4 ein Schaltdiagramm zur Veranschaulichung einer spannungsgesteuerten Schalteinrichtung zur Übertragung von Ladung aus einem Zwischenspeicher in ein elektrophoretisches transdermale Applikationssystem zeigt,

Figur 5 ein Schaltdiagramm zur Veranschaulichung eines Beispiels für eine Schwellwertkontrollschaltung zeigt,

Figur 6 ein Diagramm mit Hautpermeationsprofilen von Versuchen zeigt, die unter Verwendung eines elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems nach Figur 1 mit einem System nach Figur 2 vorgenommen wurden, und

Figur 7 grundlegende Schritte eines Verfahrens zum Übertragen von Ladung aus einem primären Energiespeicher in ein elektrophoretisches transdermales Applikationssystem nach Figur 1 zeigt.

Das in Figur 1 im Querschnitt dargestellte elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 weist zwei Elektroden 41 und 42 auf, zwischen denen eine Matrix 43 angeordnet ist. Die Matrix 43 kontaktiert die beiden E- lektroden und enthält den oder die Wirkstoffe 44. Die in Bezug auf die Figur 1 untere Oberfläche des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem 40 ist zum Kontakt mit der Haut eines Benutzers vorgesehen. Sie wird nachfolgend als hautseitige Oberfläche des transdermalen Applikationssystems 40 bezeichnet. An die hautseitige Oberfläche der Elektrode 42 ist eine Kleberschicht 45 angebracht, die der Befestigung des e- lektrophoretischen transdermalen Applikationssystems 40 auf einer Haut- oberfläche dient.

Die hautseitige Elektrode 42 weist Öffnungen auf, durch die der Wirkstoff in die Kleberschicht 45 übertreten kann. Die Kleberschicht 45 kann zum Schutz vor Verschmutzung bei Nichtgebrauch mit einer ablösbaren Schutzfolie 45a bedeckt sein. Die Gegenelektrode 41 kann wie die ihr gegenüber- liegende hautseitige Elektrode 42 mit Öffnungen versehen sein, aber auch eine geschlossenen Oberfläche aufweisen. Die hautabgewandte abgewandte Seite der Gegenelektrode 41 ist von einer Deckfolie 48 bedeckt, die mithilfe einer Kleberschicht 48a auf der Elektrode 41 befestigt ist.

Die zwischen den Elektroden angeordneten Seitenflächen der Matrix 43 sind vorzugsweise von einem Abstandshalter 46 eingefasst, der einem Austreten des Wirkstoffs 44 bzw. der Matrix 43 aus dem System entgegenwirkt und sicherstellt, dass sich die beiden Elektroden 41 und 42 nicht berühren. Werden Abstandshalter aus nicht haftklebenden Materialien verwendet, so können die mit den Elektroden in Kontakt stehenden Oberflächen der Abstandshalter 46 mit einer Kleberschicht 46a versehen sein. Überspannt die Matrix 43 einen größeren Bereich, so wird der Elektrodenabstand im Matrixbereich zweckmäßig mit einem oder mehreren zusätzlichen Stützelementen 47 aufrechterhalten.

Die Matrix kann als Flüssigkeit, in Gelform oder als selbsttragender Feststoff vorliegen. Im Falle einer fließfähigen Matrix kann ein Austreten der Matrix auch mit anderen als den zuvor genannten Maßnahmen verhindert werden. Beispielsweise kann die Matrix in eine Umhüllung eingebettet sein, deren elektrodenzugewandte Flächen als Membran ausgebildet sind. Auch ein Eindicken der Matrix mit Hilfe geeigneter Gelbildner oder andere dem Fachmann bekannte Maßnahmen sind möglich.

Elektrode 42 und Gegenelektrode 41 weisen Anschlüsse 42a bzw. 41a zum Anschluss an eine elektrische Versorgung auf. Die elektrische Versorgung stellt Ladungsträger mit einem elektrischen Potential zur Verfügung, das eine elektrolytische Reaktion in dem zwischen den Elektroden angeordneten Reaktionsmedium bewirkt.

Der beschriebene Aufbau des transdermalen Applikationssystems 40 dient dazu, einen oder mehrere der in der Matrix 43 enthaltenen Wirkstoffe 44 in ausreichender Konzentration kontrolliert über einen längeren Zeitraum hinweg durch die hautseitige Elektrode 42 und die daran anschließende Kleberschicht 45 hindurch zu einer Hautoberfläche zu transportieren, auf der das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 mithilfe der Kleberschicht 45 befestigt ist.

Vorzugsweise handelt es sich um eine Matrix auf Polymerbasis, wobei für die Herstellung der Matrix grundsätzlich alle Polymere, die bei der Herstellung von transdermalen Systemen eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind, mit der Maßgabe, dass sie hydrophil oder gegebenenfalls amphiphil sind und entweder Wasser enthalten oder Wasser aufnehmen können, verwendet werden können. Beispiele für solche geeigneten Polymere sind in der internationalen Patentanmeldung WO09/000262 angeführt. Der Begriff "Matrix" ist, wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, so zu verstehen, dass entweder die Matrix bereits Wasser enthält und als solche lagerfähig ist, oder durch Einbringen von Wasser kurz vor der Applikation des Systems 40 gegebenenfalls über die Haut Wasser aufnimmt.

In der Matrix 43 befinden sich ein oder mehrere Wirkstoffe 44, wobei entweder basische oder saure Wirkstoffe verwendet werden können. Entsprechende Wirkstoffe zeichnen sich dadurch aus, dass sie in eine ionische Form überführt werden können. Die Wirkstoffe können in der Matrix in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten sein. Beispiele für geeignete Wirkstoffe können der internationalen Patentanmeldung

WO09/000262 entnommen werden.

Bei Verwendung eines basischen Wirkstoffs ist der pH-Wert in der Matrix so eingestellt, dass er kleiner als der pKs-Wert des Wirkstoffs ist. Dadurch liegt der Wirkstoff zum überwiegenden Teil in protonierter Form als Kation vor. Bei Verwendung eines sauren Wirkstoffs ist der pH-Wert in der Matrix entsprechend so eingestellt, dass er größer als der pKs-Wert des Wirkstoffs ist. Hierdurch ist sichergestellt, dass der Wirkstoff zum überwiegenden Teil in deprotonierter Form als Anion vorliegt. Der hohe Anteil Wirkstoff in ioni- scher Form stellt sicher, dass der Wirkstoff in gelöster Form vorliegt. Denn die Neutralform des Wirkstoffes ist in Wasser schwer löslich und kann bei Überschreiten einer gewissen Konzentration aus der Lösung ausfallen. Hierdurch würde der Wirkstoff in der Matrix immobilisiert und wäre somit nicht mehr frei verfügbar.

Zum Transport durch die eventuelle Kleberschicht 45 und die Haut eines Benutzers bzw. Patienten sollte der Wirkstoff 44 in Neutralform vorliegen. Die Umwandlung eines Teils des in der Matrix enthaltenen ionischen Wirkstoffes 44 wird durch Anlegen einer Spannung an die Elektroden 41 und 42 erreicht. Hierdurch wird nicht nur ein die Matrix 43 durchdringendes elektrisches Feld erzeugt, das zu einer Wanderung der darin enthaltenen Ionen führt, sondern es werden vor allem auch elektrochemische Vorgänge an den Elektrodenoberflächen ausgelöst.

Bei Verwendung basischer Wirkstoffe reagieren die von der Kathode in das System injizierten Elektronen mit den vorliegenden Oxoniumionen (H3O^"1") zu molekularem Wasserstoff und in unmittelbarer Nähe zur Kathode bleiben Hydroxidionen (OH ) zurück. Die Hydroxidionen reagieren mit den Protonen am protonierten Wirkstoff, wodurch der Wirkstoff deprotoniert und in die Neutralform überführt wird. Durch die lokal erhöhte OH - Konzentration kommt es zu einer Erhöhung des pH- Werts. Um zu verhindern, dass der deprotonierte Wirkstoff auskristallisiert und somit nicht zur Hautoberfläche wandern kann, sollte der pH-Wert an keiner Stelle innerhalb der Matrix 43 über den pKs-Wert des Wirkstoffs 44 ansteigen.

An der Anode geben die Hydroxidionen Elektronen ab, wodurch molekularer Sauerstoff gebildet wird und an der Elektrode Oxoniumionen zurückbleiben. Dabei entstehende Gasblasen können eine kontrollierte Anwendung des transdermalen Applikationssystems 40 beeinträchtigen. Um diesem vorzubeugen, können die als Anode fungierende obere Elektrode 41 und die sich darüber befindende Deckfolie 48 gasdurchlässig ausgebildet sein. Geeignete Deckfolienmaterialien können der internationalen Patentanmeldung WO09/000262 entnommen werden.

Die Bildung von Gasblasen kann stark vermindert werden, indem eine Silberanode in Verbindung mit einer hinreichenden Menge an Chlorid in der Matrix verwendet wird. In diesem Fall wird nämlich an der Anode kaum noch Sauerstoff gebildet, sondern in erster Linie Silber gemäß der Reaktion Ag + Cl -> AgCl + e unter Bildung von Silberchlorid oxidiert, das sich an der Anodenoberfläche abscheidet. Unter Silberanode wird in diesem Zusammenhang eine Anode verstanden, die entweder aus Silber besteht oder zumindest an der Oberfläche, die der Matrix zugewandt ist, eine Silberbeschichtung aufweist. Als Silberanoden werden insbesondere silberbeschichtetes Edelstahlgewebe, aber auch gelochte Silberfolien oder silberbeschichtete Polyestergewebe bevorzugt.

Durch die bei Verwendung von Silberanoden verringerte Bildung von Oxo- niumionen im Anodenraum steigt der pH-Wert auch in Anodennähe an, wodurch sich die Deprotonierung basischer Wirkstoffe über den gesamten Matrixbereich erstreckt. In diesem speziellen Fall ist es im Gegensatz zur Darstellung von Figur 1 daher auch möglich, die Anode als hautseitige E- lektrode zu betreiben. Dies hätte zudem den Vorteil, dass der an der Kathode gebildete Wasserstoff durch die Kathode und die Deckfolie ausgasen kann, ohne durch die Matrix wandern zu müssen.

Vorzugsweise sind Kathode und Anode als gasdurchlässige Silberelektroden ausgeführt, d.h. aus Silber oder einem silberbeschichteten Material. Grundsätzlich kommen als Elektroden jedoch alle herkömmlichen Edelmetallelektroden infrage, wie z.B. aus Gold, Platin oder Palladium bestehende oder damit beschichtete Elektroden, als auch Edelstahl- oder Kupferelektroden bzw. kupferbeschichtete Elektroden. Weitere geeignete Elektroden sind solche auf Kohlenstoffbasis. Die Anode und die Kathode können natürlich auch aus unterschiedlichen Materialien ausgeführt sein. Die Elektroden können wiederum als Gewebe, vorzugsweise als gitterförmi- ges Gewebe, oder als gelochte oder poröse Folien, bzw. als mit einem leitfähigen Material bedruckte bzw. strukturiert bedruckte Folien ausgeführt sein. Insbesondere kann die obere Elektrode 41 als leitfähiger strukturierter Aufdruck auf der Deckfolie ausgeführt sein. Bei Verwendung einer git- terförmigen oder gitterförmig bedruckten Elektrode kann die Maschenweite z.B. 0,001 bis 1 mm und insbesondere 0,01 bis 0,05 mm betragen.

Figur 2 zeigt ein Prinzipschaltbild einer elektrischen Versorgung 1 für ein wie zuvor beschriebenes elektrophoretisches transdermales Applikationssystem 40. Die elektrische Versorgung 1 ist als System 1 zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium ausgebildet. Das Reaktionsmedium ist Bestandteil der Matrix 43. Die elektrische Versorgungseinrichtung 1 umfasst einen primären Energiespeicher 10, einen Zwischenspeicher 30 und eine Steuerung 50. Für den Energietransfer vom primären Energiespeicher 10 zum Zwischenspeicher 30 ist in der dargestellten Ausführungsform eine Energietransfervorrichtung 20 vorgesehen.

Zweck der Versorgung 1 ist das Einbringen von dosierten Ladungsmengen unter Aufrechterhaltung einer Mindestelektrodenspannung in das e- lektrophore tische transdermale Applikationssystem 40. Ein solches Einbringen von Ladung unter einer Spannung oberhalb der Mindestelektrodenspannung führt zu einer kontrolliert ablaufenden elektrolytischen Reaktion im Reaktionsmedium der Matrix 43 und in der Folge zu einer Umwandlung einer bestimmten Menge des in der Matrix enthaltenen Wirkstoffs von der ionischen in die neutrale Form.

Bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel wird dem primären Energiespeicher 10 unter definierten Bedingungen elektrische Energie entnommen und in den Zwischenspeicher 30 überführt. Die Energieentnahme kann bei Ausführungsformen autonom oder wie im dargestellten Beispiel über die Steuerverbindung 61 gesteuert erfolgen. Die in den Zwischenspeicher 30 überführte Energiemenge wird von der Steuerung 50 über die Messverbin- dung 62 anhand des Ladezustands des Zwischenspeichers 30 geprüft. Hat der Ladezustand des Zwischenspeichers 30 einen bestimmten ersten Wert erreicht, so stellt die Steuerung 50 eine elektrische Verbindung vom Zwischenspeicher 30 zum elektrophoretischen TDS 40 mittels eines über die Steuerverbindung 63 gesteuerten Schaltglieds 70 her, und ermöglicht so den Übertritt von Ladung in das Reaktionsmedium der Matrix 43. Um sicherzustellen, dass die Ladung stets bei einer für die elektrolytische Umsetzung ausreichenden Elektrodenspannung in das Reaktionsmedium eingebracht wird, unterbricht die Steuerung 50 die elektrische Verbindung sobald der Ladezustand unter einen bestimmten zweiten Wert abgesunken ist.

Der primäre Energiespeicher 10 wird vorzugsweise von einer Batterie gebildet, wobei zum Erzielen eines kompakten Aufbaus einer Versorgung 1 Batterien bevorzugt werden, die nur eine galvanische Zelle enthalten. Erfordert die elektrolytische Reaktion jedoch höhere Spannungen, so können auch Batterien verwendet werden, die mehrere galvanische Zellen umfassen, o- der mehrere in Serie geschaltete Batterien. Bei einem wie zuvor beschriebenen elektrophoretischen TDS 40 beträgt die Mindestelektrodenspannung zum Aufrechterhalten der elektrolytischen Reaktionen gewöhnlich etwa 2 V, so dass als primäre Energiespeicher bevorzugt Batterien mit kleinen Abmessungen und Spannungen von deutlich mehr als 2 V eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden hierbei Lithium-Mangandioxid-Zellen und hiervon insbesondere sogenannte Lithium- Knopfzellen. Solche Zellen weisen eine hohe gravimetrische Energiedichte von gegenwärtig um 250 bis 300 Wh/ kg auf, und besitzen eine Nennspannung von 3V. Die Eigenentladung von Li-Knopfzellen ist mit weniger als 1% pro Jahr sehr gering, so dass eine damit ausgerüstete elektrische Versorgung 1 lange gelagert werden kann; bei Zimmertemperatur bis zu zehn Jahren. Ferner ist die Batteriespannung, vorausgesetzt, dass der maximale Entladestrom nicht überschritten wird, bis nahe zur vollständigen Entleerung der Batterie konstant, und ermöglicht so eine fast vollständige Nutzung der Batteriekapazität. Der kompakte Aufbau von Li-Knopfzellen ermöglicht ferner die Integra- tion von elektrischer Versorgung 1 und elektrophoretischem TDS 40 in einem gemeinsamen Pflasterverbund.

Der Strom, mit dem aus galvanischen Zellen Energie entnommen werden kann, ist allerdings beschränkt. Bei zu hohen Entladeströmen nehmen nicht nur Batteriespannung und Batteriekapazität der Zelle schnell ab, sondern es kommt auch zu einer Erwärmung der Zelle, die unter anderem Leckagen oder Aufplatzen der Batterie, und hierüber Hautverbrennungen oder Hautverätzungen zu Folge haben kann. Aufgrund des geringen Innenwiderstands eines elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems 40 kann die Batterie 10 nicht direkt an das TDS 40 angeschlossen werden. Zwar könnte in diesem Fall der Entladestrom mithilfe einer seriell zum elektrophoretischen TDS 40 geschalteten Impedanz auf für die Batterie verträgliche Werte gesenkt werden, doch würde die Elektrodenspannung am TDS 40 aufgrund des Spannungsabfalls an der Impedanz auf Werte unterhalb der für die elektrolytische Reaktion erforderliche Mindestelektrodenspannung absinken. Diese Mindestelektrodenspannung wird im Folgenden auch als Einsatzspannung bezeichnet.

Um den Ladungseintrag in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 bei Spannungen oberhalb der Mindestelektrodenspannung und ohne übermäßige Belastung der Batterie 10 zu ermöglichen, ist in der elektrischen Versorgungseinheit 1 ein Zwischenspeicher 30 vorgesehen, aus dem Ladung mit höheren Stromstärken als aus der Batterie entnommen werden können. Vorzugsweise wird ein Kondensator zur Ausbildung des Zwischenspeichers verwendet, da dieser Energie mit vernachlässigbaren Verlusten speichert und von den bei der Ladungsübertragung auftretenden Strömen nicht beeinträchtigt wird.

Die Übertragung der elektrischen Energie vom primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 erfolgt mittels der Energietransfervorrichtung 20. Die Energietransfervorrichtung 20 ist so ausgebildet, dass die Ladungsentnahme aus dem primären Energiespeicher 10 stets mit Strom- stärken erfolgt, die die maximal zulässige Entladestromstärke nicht überschreiten. Im einfachsten Fall bildet ein elektrischer bzw. ohmscher Widerstand die Energietransfervorrichtung 20. Kapazität des Kondensators und Wert des Widerstands sind hierbei so auf die Spannung des primären E- nergiespeichers 10 abgestimmt, dass der Kondensator innerhalb einer bestimmten Zeitspanne auf eine Spannung oberhalb und mit genügendem Abstand zur Einsatzspannung aufgeladen werden kann.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der elektrischen Versorgung 1 um- fasst die Energietransfervorrichtung 20 eine Konstantstromsteuerung, die eine Ladungsüberführung aus dem primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 mit konstantem Strom sicherstellt. Figur 3 veranschaulicht ein Beispiel für eine Schaltung zur Übertragung der Ladung aus dem primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 mit konstantem Strom. Die Schaltelemente Sl , S2 und S3 repräsentieren steuerbare Schaltelemente, über die von der in der Figur nicht gezeigten Steuerung die Verbindung zur Batterie 10 an unterschiedlichen Stellen der Schaltung unterbrochen werden kann. Die Schaltelemente werden vorzugsweise in Form von elektronischen Bauelementen realisiert, beispielsweise von MOSFETs, und dienen der Steuerung der Energieübertragung in Abhängigkeit von Benutzeraktionen, Zuständen der Steuerung sowie der aktuellen Batteriespannung. Auf die Funktion der Konstantstromentnahme haben die Schaltelemente jedoch keinen Einfluss.

Die Batteriespannung des primären Energiespeichers 10 wird von dem Referenzspannungsgenerator Vref in eine Referenzspannung überführt, die einen von Schwankungen der Batteriespannung unabhängigen konstanten Wert aufweist. Die Referenzspannung liegt an dem von den Widerständen Rl und R2 gebildeten Spannungsteiler an. Im Hauptstromkreis ist der als Zwischenspeicher 30 dienende Kondensator in Serie mit einem Transistor Tl , beispielsweise einem n-Kanal MOSFET, und einem Messwiderstand R3 mit der Batterie 10 verbunden. Die durch den Ladestrom des Kondensators am Messwiderstand R3 abfallende Spannung wird im Operations- Verstärker OP1 mit der am Spannungsteiler abgegriffenen stabilisierten Spannung verglichen. Das vom Operationsverstärker OP1 erzeugte Ausgangssignal, das einem Vielfachen der Differenz der verglichenen Spannungen entspricht, liegt an der Steuerelektrode des Transistors Tl zur Steuerung des Stromflusses durch diesen an. Ist der Spannungsabfall am Messwiderstand R3 größer als die vom Spannungsteiler abgegriffene stabilisierte Spannung, so wird der Stromfluss durch den Transistor Tl reduziert, im umgekehrten Fall erhöht. Im Zusammenwirken mit der Batterie bilden die wie erläutert zusammenwirkenden Elemente Rl , R2, R3, Vref, OP1 und Tl der Energietransfervorrichtung 20 somit eine Konstantstromquelle, die unabhängig vom Ladungszustand des Kondensators 30 in gleichen Zeiteinheiten gleiche Ladungsmengen in diesen überführt.

Der Messwiderstand R3 der Konstantstromquelle ist hierbei so bemessen, dass der Kondensator auf ausreichend hohe Spannungen zum Durchführen der elektrolytischen Reaktionen im elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem 40 aufgeladen werden kann. Bei einer von Li-Zellen verfügbaren Batteriespannung von 3 V ist der Widerstand beispielsweise so gewählt, dass der Kondensator auf 95% der Batteriespannung, also auf eine Spannung von 2,85 V aufgeladen werden kann. Da die in einem Kondensator gespeicherte Ladung QK mit der am Kondensator anliegenden Spannung UK über dessen Kapazität CK direkt entsprechend der Gleichung

QK = C_K - U_K; (l) verknüpft ist, kann die im Kondensator zu speichernde Ladungsmenge einfach über dessen Kapazität und Ladespannung eingestellt werden.

Wird z.B. der Kondensator zyklisch auf eine Spannung von 2,85 V aufgeladen und anschließend bis herunter zu einer Spannung von 2,265 V wieder entladen, so beträgt die während eines Zyklus abgegebene Ladung Qz = Cj£ · (0,585). Bei einer Kapazität des Kondensators von C = 47 μΡ erhält man hierbei eine zyklisch abgegebene Ladungsmenge von Q = 27,5 ^■ 10^~6 C. Generell berechnet sich die von dem Kondensator pro Zyklus abgegebene Ladungsmenge AQK aus dem Spannungshub AU^;, d.h. aus der Differenz der Kondensatorspannungen zu Beginn und Ende eines Entladezyklus zu:

AQ_K = C_K · AU_K; (2)

Die Überführung von Ladung aus dem primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 kann ferner zeitgesteuert erfolgen. Beispielsweise kann die Steuerung dazu ausgebildet sein, nach einer Aktivierung der e- lektrischen Versorgung 1 , eventuell mit einer bestimmten Zeitverzögerung, die Ladungsübertragung vom primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 und weiter in das elektrophoretische TDS 40 zu aktivieren und solange fortzusetzen, bis eine vorgegebene Ladungsmenge in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 eingebracht wurde. Hierüber kann eine gewünschte Wirkstoffkonzentration an der Hautober- fläche eines Patienten eingestellt werden. Anschließend kann die Ladungsübertragung für einen bestimmten Zeitraum unterbrochen werden, bis sie nach Ablauf dessen für ein weiteres Zeitintervall erneut aufgenommen wird. Diese intermittierende Ladungsübertragung kann gegebenenfalls wiederholt werden, wobei sowohl die Zeiträume zwischen den Ladungsüber- tragungsintervallen, als auch die Dauer dieser Intervalle von Wiederholung zu Wiederholung variieren können. Bei anderen Ausführungsformen reduziert die Steuerung, sobald die zum Aufbau der anfänglichen Wirkstoffkonzentration erforderliche Ladungsmenge übertragen wurde, die durchschnittlich pro Zeiteinheit übertragene Ladungsmenge auf z.B. Werte, über die die Wirkstoffkonzentration auf der Haut des Patienten im Wesentlichen konstant gehalten oder entsprechend einem vorgegebenen Profil verändert wird. Eine solche Steuerung wird vorzugsweise in Form einer programmtechnischen Einrichtung in der Steuerung realisiert, die in Figur 2 durch ein variables Kurvendiagramm symbolisiert ist. Die Überwachung des Ladezustands des als Zwischenspeicher 30 dienenden Kondensators erfolgt bevorzugt über die an diesem anliegende Spannung. Zur Steuerung der Auf- und Entladung des Kondensators weist die Steuerung 50 eine spannungsgesteuerte Schalteinrichtung auf, die in Figur 2 durch ein von einem Kreis umschlossenes V symbolisiert und in Figur 4 als Schaltdiagramm dargestellt ist.

Die spannungsgesteuerte Schalteinrichtung ist als Schmitt-Trigger ausgeführt, d.h. in Form einer elektronischen Schaltung, die unterschiedliche Ein- und Ausschaltschwellen aufweist. Da der Operationsverstärker OP2 typischerweise eine hohe Verstärkung von etwa 5^■ 10^ aufweist, wechselt die Spannung am Ausgang des Operationsverstärkers in Abhängigkeit der Spannungsdifferenz an seinen Eingängen zwischen einem niedrigen Pegel 0V und einem hohen Pegel, der in etwa seiner Versorgungsspannung, d.h. der Batteriespannung gemindert um eventuelle Spannungsabfälle an Schaltelementen, beispielsweise S3, entspricht. Eventuelle Offsetspannun- gen können über geeignete Dimensionierung der Widerstände R4, R5 und R6 kompensiert oder minimiert werden.

Bei einem niedrigen Spannungspegel am Ausgang des Operationsverstärkers OP2 befinden sich die Widerstände R5 und R6 faktisch in Parallelschaltung. Die in diesem Fall dem positiven Eingang des Operationsverstärkers zugeführte erste Schwellwertspannung wird daher durch einen Spannungsteiler bestimmt, der sich aus einer Serienschaltung des Widerstands R4 mit einer Parallelschaltung der Widerstände R5 und R6 ergibt. Die dem positiven Eingang des Operationsverstärkers zugeführte Spannung ist dadurch bezogen auf das Massepotential der Schaltung niedriger als die am Kondensator 30 abgegriffene und dem negativen Eingang des Operationsverstärkers zugeführte Spannung. Der Schalttransistor T2 sperrt, d.h. das durch diesen gebildete Schaltglied ist offen und verhindert ein Abfließen der Ladung aus dem Kondensator in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40. Bei zunehmender Kondensatorspannung nimmt die dem negativen Eingang des Operationsverstärkers OP2 zugeführte Spannung relativ zum Massepotential der Schaltung ab, bis sie schließlich den Wert der ersten Schwellwertspannung erreicht und unterschreitet, wodurch das Ausgangspotential des Operationsverstärkers OP2 auf den hohen Pegel umschaltet. Bei diesem Pegel befinden sich nun die Widerstände R4 und R6 faktisch in Parallelschaltung. Die in diesem Fall dem positiven Eingang des Operationsverstärkers zugeführte zweite Schwellwertspannung wird daher durch einen Spannungsteiler bestimmt, der sich aus einer Serienschaltung des Widerstands R5 mit einer Parallelschaltung der Widerstände R4 und R6 ergibt, wodurch das am positiven Eingang des Operationsverstärkers anliegende Potential relativ zum Massepotential angehoben wird und einen höheren Wert als die am Kondensator 30 abgegriffene und dem negativen Eingang des Operationsverstärkers zugeführte Spannung annimmt. Der Schalttransistor T2 ist nun leitend, d.h. das durch diesen gebildete Schaltglied geschlossen, und Ladung fließt aus dem Kondensator 30 in das elektrophore- tische transdermale Applikationssystem 40.

Mit dem beschriebenen, aus den Komponenten OP2, R4, R5 und R6 gebildeten Schmitt-Trigger wird somit zwischen dem als Zwischenspeicher 30 dienenden Kondensator und dem elektrophoretischen TDS 40 eine elektrische Verbindung hergestellt, sobald der Ladezustand des Kondensators den durch die erste Schwellwertspannung bestimmten ersten Grenzwert erreicht oder überschreitet. Sobald der Ladezustand des Zwischenspeichers 30 hierdurch auf einen zweiten, durch die zweite Schwellwertspannung bestimmten, Grenzwert abgesunken ist oder diesen unterschreitet, unterbricht der Schmitt-Trigger die elektrische Verbindung, so dass der Zwischenspeicher erneut aufgeladen werden kann.

Bei konstanter Batteriespannung des primären Energiespeichers 10 sind erste und zweite Schwellwertspannung konstant, so dass bei jeder Verbindung des Kondensators mit dem elektrophoretischen TDS 40 eine gleich große Ladungsmenge in das Reaktionsmedium des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem überführt wird. Die über einen bestimmten Zeitraum in das elektrophore tische TDS 40 eingebrachte Ladungsmenge kann so einfach über die Anzahl der Entladungszyklen des Kondensators 30 und die pro Entladungszyklus nach Gleichung 2 überführte Ladungsmenge bestimmt werden.

Um die pro Entladezyklus in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 eingebrachte Ladungsmenge auch bei variierender Batteriespannung konstant zu halten, kann der aus den Widerständen R4, R5 und R6 gebildete Spannungsteiler mit einer konstanten Referenzspannung versorgt werden, die mit einem wie zuvor beschriebenen Referenzspannungsgenerator erzeugt wird.

Eine weitere einfache Möglichkeit der Bestimmung der in ein elektrophore- tisches TDS während einer bestimmten Zeitspanne eingebrachten Ladungsmenge bietet die Verwendung einer wie oben beschriebenen Konstantstrom-Energietransfervorrichtung. In diesem Fall wird dem Kondensator stets eine pro Zeiteinheit konstante Ladungsmenge zugeführt. Da diese Ladungszufuhr auch während des Ladungstransfers in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 nicht unterbrochen wird, kann die insgesamt in das System 40 eingebrachte Ladungsmenge einfach durch Multiplikation des konstanten Ladestroms mit der Zeit berechnet werden, die seit dem erstmaligen Überschreiten des unteren zweiten Grenzwerts für den Ladezustand des Kondensators vergangen ist.

Bei der in Figur 4 veranschaulichten spannungsgesteuerten Schalteinrichtung wird die elektrische Verbindung von dem Zwischenspeicher 30 zum elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem 40 unterbrochen, sobald die Spannung am Zwischenspeicher 30 unter einen, oben als zweiten bezeichneten Grenzwert fällt. Dieser Grenzwert wird durch die oben beschriebene zweite Schwellwertspannung bestimmt, deren absoluter Wert sich mit der Batteriespannung verändert und gegen Ende der Batterienutzungszeit niedriger wird. Um zu verhindern, dass hierdurch der untere Grenzwert für den Ladezustand des Zwischenspeichers 30 unter einen Wert fällt, bei dem die Mindestelektrodenspannung nicht mehr erreicht wird und in der Folge keine elektrolytische Reaktion mehr stattfinden kann, ist die Steuerung dazu ausgebildet, die elektrische Verbindung zu unterbrechen, sobald der von der Batteriespannung abhängige zweite Grenzwert einen durch die Mindestelektrodenspannung bestimmten

Schwellwert unterschreitet. Vorzugsweise wird dieser Schwellwert anhand der Betriebsspannung des primären Energiespeichers 10, d.h. der jeweils aktuellen Batteriespannung bestimmt. Ein Beispiel für eine solche

Schwellwertkontrolle ist in der Figur 5 veranschaulicht. Mittels eines aus den Widerständen R7 und R8 gebildeten Spannungsteilers wird eine direkt mit der Betriebsspannung verknüpfte Messspannung erzeugt, die mit der Referenzspannung des zuvor unter Bezug auf Figur 3 beschriebenen Referenzspannungsgenerators in einer Komparatorschaltung OP3 verglichen wird. Vorzugsweise ist die Messspannung so ausgelegt, dass, wenn die Betriebsspannung den zulässigen Minimalwert unterschreitet, die Messspannung der Referenzspannung entspricht. Selbstverständlich kann statt der Referenzspannung auch eine davon mithilfe eines weiteren Spannungsteilers abgeleitete Spannung verwendet werden. Der Ausgang des Kompara- tors OP3 kann entweder unmittelbar zur Steuerung des Schaltelements S 1 oder, wie in Figur 5 dargestellt, als Eingangsgröße einer Ansteuerung 51 zur Steuerung des Schaltzustands von Sl dienen. Das Schaltelement Sl befindet sich vorzugsweise im Hauptstromkreis der elektrischen Versorgung 1 , so dass der primäre Energiespeicher bei Unterschreiten der minimalen Betriebsspannung von den weiteren Komponenten der Versorgung elektrisch getrennt wird.

Andere Ausführungsformen der Steuerung 50 umfassen einen oder mehrere Analog-Digital-Wandler zum Überführen von analogen Spannungswerten in digitale Werte. Bei diesen Ausführungsformen wird die Betriebs- oder Messspannung, bzw. die zweite Schwellwertspannung, digitalisiert und mit den zum Aufrechterhalten der Mindestelektrodenspannung erforderlichen Werten verglichen. Um Messungenauigkeiten aufgrund von Schwankungen in der Betriebsspannung zu minimieren, können die digitalisierten Spannungswerte mit dem jeweils zeitnah aus der Digitalisierung der Referenzspannung gewonnenen Wert normiert werden.

Die Steuerung 50 weist ferner eine programmtechnische Vorrichtung zur Ablaufsteuerung auf, die in Figur 2 mit einem Rechteck symbolisiert ist. Die programmtechnische Vorrichtung greift auf eine Speichereinrichtung zu, die in Figur 2 durch ein Trommelsymbol symbolisiert ist.

Ferner weist die elektrische Versorgung 1 eine in den Figuren nicht dargestellte Benutzerschnittstelle auf, die einem Benutzer die Aktivierung des Systems 1 ermöglicht. Zur Rückmeldung an den Benutzer kann die Benutzerschnittstelle auch Meldeeinrichtungen umfassen, über die die Steuerung durch optische, akustische mechanische Signale einem Benutzer Information zugänglich macht. Als optische Meldeeinrichtungen eignen sich

Leuchtmittel, wie z.B. LEDs (lichtemittierende Dioden), oder Datensichtgeräte, wie z.B. kleine Flüssigkristallanzeigen. Als Beispiele für akustische Meldeeinrichtungen können elektroakustische Wandler wie beispielsweise elektrostatische Schallwandler genannt werden, für mechanische Meldeeinrichtungen elektromechanische Wandler, die bei elektrischer Anregung mechanische Schwingungen erzeugen.

Vorzugsweise umfasst die Benutzerschnittstelle einen Taster, der im geschlossenen Zustand eine elektrische Verbindung zur programmtechnischen Einrichtung der Steuerung 50 herstellt. Hierdurch wird die programmtechnische Einrichtung aktiviert. Die Benutzerschnittstelle umfasst ferner ein Schaltelement S 1 , das von der programmtechnischen Steuerung geschlossen wird, sobald diese hochgefahren ist, und hierüber den Hauptstromkreis unabhängig vom Schaltzustand des Tasters schließt. In einer besonderen Ausführungsform der Steuerung ist die programmtechnische Vorrichtung in zwei Untereinheiten unterteilt, wobei die erste Untereinheit das Schaltelement S 1 schließt und die zweite Untereinheit ein Schaltele- ment S2, das die Spannungsversorgung zur Energietransfervorrichtung 20 und zur spannungsgesteuerte Schalteinrichtung herstellt.

In der Speichereinrichtung sind vorzugsweise Werte abgespeichert, die die Ladungsversorgung eines elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems 40 mithilfe der elektrischen Versorgung 1 festlegen. Diese vorab gespeicherten Daten können sich auf eine Gesamtladungsmenge beziehen, so dass der Ladungseintrag nach einer Aktivierung solange fortgesetzt wird, bis die in das elektrophore tische TDS 40 eingebrachte Ladungsmenge dem vorgegebenen Wert entspricht. Die abgespeicherten Werte können ferner auch einem zeitlich gesteuerten Einbringen der Ladung dienen. Beispielsweise können in der Speichereinrichtung Werte abgelegt sein, die eine erste Ladungsmenge für ein erstes Ladungsintervall, eine Zeitspanne bis zum nächsten Ladungsintervall und eine Ladungsmenge für ein zweites Ladungsintervall bestimmen. Durch Aneinanderreihen mehrerer Ladungsintervalle und dazwischen liegenden Zeitspannen kann so ein beliebiger zeitlicher Verlauf für das Einbringen von Ladung in ein elektrophoretisches transdermales Applikationssystem 40 vorgegeben werden.

Über ein Erfassen des Zustande der elektrischen Verbindung vom Zwischenspeicher zum elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem 40, beispielsweise mittels des Ausgangspotentials des Schmitt- Triggers, kann die programmtechnische Vorrichtung die Anzahl der Entladezyklen und durch Aufsummieren dieser die an das elektrophoretische TDS 40 abgegebene Ladungsmenge ermitteln. Alternativ kann die Bestimmung der abgegebenen Ladungsmenge auch wie oben beschrieben durch einfache Zeitmessung unter Verwendung des bekannten Ladestroms zum Aufladen des Kondensators erfolgen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Steuerung 50 wird die an ein elektrophoretisches transdermales Applikationssystem 40 abgegebene Ladungsmenge von jeder der beiden Untereinheiten der programmtechnischen Vorrichtung separat berechnet, wobei jede der beiden Untereinheiten dazu ausgebildet ist, eine weitere Ladungszufuhr zum elektrophoretischen TDS 40 zu unterbrechen, wenn die insgesamt oder für einen Teilzeitabschnitt bestimmte abzugebende Ladungsmenge erreicht ist.

Das Diagramm 100 der Figur 6 zeigt die Ergebnisse eines in vitro Maushau tpermeationsversuchs, bei dem ein wie oben beschriebenes elektropho- retisches transdermales Applikationssystem auf eine Maushaut aufgebracht und die aus dem System 40 durch die Maushaut transportierte Menge des Wirkstoffs Fentanyl gemessen wurde. Die Kurven 101 bis 105 zeigen die kumulierte Menge an permeierten Wirkstoff, d.h. die Menge die bis zu dem jeweiligen Zeitpunkt die Maushaut durchdrungen hat.

Die einzelnen Kurven 101 bis 105 unterscheiden sich voneinander in den zugrunde liegenden Versuchsbedingungen. Jede der Kurven stellt den Mittelwert aus drei Versuchen mit identischen Versuchsbedingungen dar. Kurve 105 gibt das Permeationsergebnis einer Referenzmessung wieder, bei der die Ladung in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 bei einer Elektrodenspannung von 2,5 V über 60 s eingebracht wurde. Die hierbei in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 eingebrachte Ladungsmenge betrug nach Anlegen der 1. Spannung (17 h) 750 mC und nach Anlegen der 2. Spannung (41 h) 600 mC.

Die Versuchsbedingungen für die über die Kurven 101 bis 104 wiedergegebenen Hautpermeationsversuche unterscheiden sich voneinander entweder in der Kapazität des Zwischenspeichers 30 oder dem Ladestrom, mit dem Energie vom primären Energiespeicher 10 in den Zwischenspeicher überführt wurde.

Für die Hautpermeationsversuche zur Ermittlung von Kurve 101 und Kurve 103 wurde ein Zwischenspeicher mit einer Kapazität von 34,7 μ¥ verwendet. Bei den Hautpermeationsversuchen zur Ermittlung der Kurven 102 und 104 betrugt die Kapazität des Zwischenspeichers 970 μ . Der Ladestrom für die Versuche zur Ermittlung von Kurven 103 und 104 be- trug das 1 ,8-fache des zur Durchführung der Versuche zur Ermittlung von Kurven 101 und 102 verwendeten.

Die pro Entladezyklus vom Zwischenspeicher 30 and das elektrophoreti- sche transdermale Applikationssystem 40 übertragene Ladungsmenge betrug für die Versuche zu Kurve 101 34,7 zu Kurve 102 970 zu Kurve 103 34,7 μC und zu Kurve 104 969 μC. Die Frequenz der Entladezyklen betrug für Kurve 101 52,6 Hz, bei Kurve 102 1 ,85 Hz, bei Kurve 103 29,7 Hz und bei Kurve 104 1 ,04 Hz. Daraus ergibt sich die pro Sekunde in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 eingebrachte Ladungsmenge zu 1 ,825 mC für den Versuch zu Kurve 101 , 1 ,794 mC für Kurve 102, 1 ,031 mC für Kurve 103 und 1 ,008 mC für Kurve 104. Bei allen vier Versuchen wurde eine Ladungsmenge von insgesamt 600 mC in das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40 eingebracht. Die zum Einbringen dieser Ladungsmenge erforderliche Zeitspanne betrug für den Versuch nach Kurve 101 5 Minuten und 29 Sekunden, für den nach Kurve 102 5 Minuten und 34 Sekunden, für den nach Kurve 103 9 Minuten und 42 Sekunden und für den nach Kurve 104 9 Minuten und

55 Sekunden. Die Aktivierung der Ladungsüberführung erfolgte bei allen Versuchen 17 Stunden nach Versuchsbeginn. Der Beginn der Ladungsapplikation ist in Figur 6 durch eine senkrechte gestrichelte Linie markiert.

Die Ergebnisse der Permeationsversuche zeigen vergleichbare Permeati- onsprofile, wobei der anfänglich steilere Anstieg der zur Vergleichsmessung gehörenden Kurve 105 auf die um 25% höhere eingebrachte Ladungsmenge zurückzuführen ist. Die Permeationsprofile zeigen eine unmittelbare Korrelation mit der Ladungsübertragung an das elektrophoretische transdermale Applikationssystem 40, wobei die Zeitverzögerung zwischen der Ladungsapplikation und dem Anstieg des Permeationsprofils auf die zum Durchdringen der Maushaut erforderliche Zeit zurückzuführen ist.

In der Figur 7 sind die grundlegenden Schritte eines Verfahrens 200 zum Übertragen von Ladung aus einem primären Energiespeicher in ein wie o- ben beschriebenes elektrophoretisches transdermales Applikationssystem dargestellt. Das Verfahren beginnt in Schritt 201 mit der Aktivierung des Systems durch einen Benutzer, beispielsweise einem Arzt, einer medizinischen Hilfskraft, oder durch den Patienten selbst. Infolge der Aktivierung des Systems wird im nachfolgenden Schritt 202 Ladung vom primären E- nergiespeicher 10 in den Zwischenspeicher 30 überführt, wobei die Stromstärke, mit der der Ladungstransfer vorgenommen wird, kleiner oder gleich dem für den verwendeten primären Energiespeicher zulässigen Entlade- strom ist. Im nächsten Schritt 203 wird der Ladezustand des Zwischenspeichers geprüft. Hat dieser einen ersten Grenzwert erreicht oder überschritten, so wird das Verfahren mit Schritt 204, ansonsten mit Schritt 202 fortgesetzt. In Schritt 204 wird der Zwischenspeicher 30 mit den Elektroden des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems 40 elektrisch verbunden, so dass Ladung aus dem Zwischenspeicher 30 in das Reaktionsmedium des elektrophoretischen transdermalen Applikationssystems 40 eintreten kann. Nach Herstellen der elektrischen Verbindung wird das Verfahren in Schritt 205 fortgesetzt, worin geprüft wird, ob der Ladezustand des Zwischenspeichers 30 auf einen zweiten Grenzwert abgesunken oder diesen unterschritten hat. Ist dies der Fall, so wird das Verfahren in Schritt 206 mit der Unterbrechung der elektrischen Verbindung fortgesetzt. Im anschließenden Schritt 207 wird geprüft, ob die insgesamt an das e- lektrophore tische TDS 40 übertragene Ladungsmenge gleich oder größer einer vorgegebenen Ladungsmenge ist. Ist dies nicht der Fall, so kehrt das Verfahren zu Schritt 202 zurück, im Übrigen endet es in Schritt 208.

Statt von Schritt 207 zu Schritt 202 zurückzukehren, kann das Verfahren nach Schritt 207, falls die Stromentnahme aus dem primären Energiespeicher 10 während des Bestehens der elektrischen Verbindung vom Zwischenspeicher zum elektrophoretischen transdermalen Applikationssystem 40 aufrechterhalten bleibt, auch mit Schritt 203 fortgesetzt werden. Weitere Ausführungsformen des Verfahrens weisen in Figur 7 nicht veranschaulichte Schritte auf, beispielsweise Verfahrensschritte, zum Prüfen der seit einer zurückliegenden Ladungsapplikation vergangenen Zeit, wodurch eine Abfolge von zeitlich auseinander liegenden Ladungsapplikationen möglich ist. Bei diesen Ausführungsformen kann auch, wie oben ausgeführt, die pro Ladungsapplikation in das elektrophore tische TDS 40 eingebrachte Ladungsmenge variabel gestaltet werden.

Claims

Ansprüche

1. System zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem Reaktionsmedium, wobei das System

- einen primären Energiespeicher (10),

- einen Zwischenspeicher (30) und

- eine Steuerung (50) aufweist,

und wobei die Steuerung ausgebildet ist,

- elektrische Energie aus dem primären Energiespeicher (10) in den Zwischenspeicher (30) zu übertragen,

- den Ladezustand des Zwischenspeichers (30) zu überprüfen,

- eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher herzustellen, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers größer oder gleich einem ersten Grenzwert ist, und

- eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher zu unterbrechen, wenn der Ladezustand des Zwischenspeichers kleiner oder gleich einem zweiten Grenzwert ist.

2. System nach Anspruch 1 , worin eine galvanische Zelle oder eine Anordnung galvanischer Zellen den primären Energiespeicher (10) bildet.

3. System nach Anspruch 2, worin eine oder mehrere Lithium- Mangandioxid-Zellen den primären Energiespeicher (10) bilden.

4. System nach einem der Ansprüche 2 oder 3, das ferner eine Energietransfervorrichtung (20) aufweist, die ausgebildet ist, elektrische E- nergie von dem primären Energiespeicher (10) in den Zwischenspei- eher (30) mit einem Ladestrom zu überführen, der einen vorgegebenen Wert nicht übersteigt.

5. System nach Anspruch 4, worin die Energietransfervorrichtung (20) ausgebildet ist, elektrische Energie von dem primären Energiespeicher (10) in den Zwischenspeicher (30) mit einem konstanten Ladestrom zu überführen.

6. System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Steuerung (50) ferner ausgebildet ist, den Ladezustand des Zwischenspeichers (30) anhand einer am Zwischenspeicher anliegenden Spannung zu bestimmen.

7. System nach Anspruch 6 soweit auf Anspruch 2 bezogen, worin erster und zweiter Grenzwert für den Ladezustand des Zwischenspeichers (30) von der Betriebsspannung des primären Energiespeichers (10) abhängen.

8. System nach Anspruch 7, worin die Steuerung (50) ausgebildet ist, eine elektrische Verbindung zwischen dem Reaktionsmedium und dem Zwischenspeicher (30) zu unterbrechen, wenn der zweite Grenzwert einen vorgegebenen Schwellwert unterschreitet.

9. System nach Anspruch 8, worin die Steuerung (50) ausgebildet ist, ein Unterschreiten des vorgegebenen Schwellwerts anhand der Betriebsspannung des primären Energiespeichers (10) zu bestimmen.

10. System nach einem der Ansprüche 5 bis 9, das ferner einen Referenzspannungsgenerator (Vref) zum Erzeugen einer konstanten, von einer Betriebsspannung des primären Energiespeichers (10) unabhängigen Referenzspannung umfasst.

1 1. System nach Anspruch 10, worin die Energietransfervorrichtung (20) ausgebildet ist, die Referenzspannung zur Steuerung des Ladestroms zu verwenden.

12. System nach Anspruch 10 oder 1 1 , worin die Steuerung (50) ausgebildet ist, die Betriebsspannung des primären Energiespeichers (10) unter Verwendung der Referenzspannung zu bestimmen.

13. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin ein Kondensator den Zwischenspeicher (30) bildet.

14. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Steuerung (50) ausgebildet ist, die während einer elektrischen Verbindung zwischen Reaktionsmedium und Zwischenspeicher (30) vom Zwischenspeicher in das Reaktionsmedium übertragene Ladungsmenge zu bestimmen.

15. System nach Anspruch 14, das ferner eine Speichervorrichtung zum Speichern von Daten umfasst, die sich auf die während der elektrischen Verbindung bzw. Verbindungen zwischen Reaktionsmedium und Zwischenspeicher (30) in das Reaktionsmedium eingebrachte Ladungsmenge beziehen.

16. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das ferner eine Benutzerschnittstelle aufweist, die zur Aktivierung des Systems (1) durch einen Benutzer ausgebildet ist.

17. System nach Anspruch 16, worin die Benutzerschnittstelle ferner zur Anzeige von Informationen an den Benutzer ausgebildet ist.

18. Elektrophoretisches transdermales Applikationssystem umfassend:

- ein System ( 1 ) zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion nach einem der Ansprüche 1 bis 17,

- eine erste Elektrode (41),

- eine zweite Elektrode (42), und

- eine zwischen der ersten Elektrode (41) und der zweiten Elektrode (42) angeordnete Matrix (43), die zumindest einen Wirkstoff (44) aufweist, dessen Verhältnis von neutraler zu ionisierter Form sich mit dem pH-Wert der Matrix ändert, wobei die zweite Elektrode (42) für den zumindest einen Wirkstoff (44) in der neutralen Form durchlässig ausgebildet ist, und das System (1) zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion so mit der ersten Elektrode (41) und der zweiten Elektrode (42) elektrisch verbunden ist, dass wenigstens die elektrische Verbindung zu einer der E- lektroden von der Steuerung (50) des Systems (1) in Abhängigkeit des Ladezustands des Zwischenspeichers (30) geschlossen und unterbrochen wird.

19. Verfahren zur Übertragung von elektrischen Ladungen aus einem primären Energiespeicher (10) in ein transdermales Applikationssystem (40) umfassend die folgenden Schritte:

(a) Übertragen von elektrischen Ladungen aus einem primären E- nergiespeicher (10) in einen Zwischenspeicher (30) mit einer Ü- bertragungsrate, die einen vorgegebenen Wert nicht überschreitet,

(b) Vergleichen des Ladungszustandes des Zwischenspeichers (30) mit einem ersten vorgegebenen Ladungszustand,

(c) Herstellen einer elektrischen Verbindung vom Zwischenspeicher (30) zum transdermalen Applikationssystem (40), wenn der Ladungszustand dem ersten vorgegebenen Ladungszustand entspricht oder diesen überschreitet, (d) Vergleichen des Ladungszustandes des Zwischenspeichers (30) mit einem zweiten vorgegebenen Ladungszustand,

(e) Trennen der elektrischen Verbindung vom Zwischenspeicher (30) zum transdermalen Applikationssystem (40), wenn der Ladungszustand dem zweiten vorgegebenen Ladungszustand entspricht oder diesen unterschreitet.

Verfahren nach Anspruch 19, worin die Schritte (a) bis (e) wiederholt durchgeführt werden, bis eine vorgegebene Ladungsmenge übertragen ist.

21. Verwendung eines Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Steuerung einer elektrolytischen Reaktion in einem transdermalen Applikationssystem.