JP2002537031A

JP2002537031A - 電気活性な細孔

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Publication number: JP2002537031A
Application number: JP2000599456A
Authority: JP
Inventors: ウィリスジョン
Original assignee: バイオバルブテクノロジーズインコーポレイテッド
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2002-11-05
Also published as: IL144948A0; EP1161277A4; US6490483B2; US7187969B2; AU767510B2; EP1161277B1; EP1161277A1; ATE342097T1; WO2000048669A9; US20010029348A1; DE60031248T2; IL144948A; US20040006300A1; CA2362814A1; HK1041228A1; US6314317B1; WO2000048669A1; AU3600300A; DE60031248D1

Abstract

(57)【要約】電気活性な細孔(１４)、少なくとも一つの電気活性な細孔(１４)を含む装置(１０)、及び少なくとも一つの電気活性な細孔を用いて治療剤を送達する方法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野この発明の分野は、例えば、治療剤の送達において使用するための電気活性な
細孔に関係する。

【０００２】発明の背景ある種の病気例えば高血圧症、糖尿病、血友病、及び他の慢性病は、進行する
治療介入を必要とするので、特に、負担の重い病気である。多くの場合に、患者
は、非常に頻繁な薬物投与により引き起こされる不便をこうむるだけでなく、定
期的露出を薬物の毒性レベル及び無効な血清レベルの両方の危険にさらすことも
あり得る(毒性レベルは、薬物を投与したすぐ後に生じ、無効なレベルは、次の
予定の投与の前に生じる)。

【０００３】制御された放出用の調製物例えばマトリクス、被覆された顆粒、又はマイクロ
カプセルの開発に努力が向けられてきた。加えて、単位時間当たりある量の薬物
の送達のためのシステムが開発されてきた。一定速度で薬物を放出するシステム
(ゼロ次薬物送達)は、公知である。一つの型の送達システムは、薬物送達に注入
ポンプを利用する。

【０００４】発明の要約一般に、この発明の一つの面は、一の部材、電気活性なポリマー及び電気活性
なポリマーに結合した生物学的に活性なトランスファー剤(ＢＥＴＡ)を含む装置
を特徴とする。この部材は、それを通る細孔を有し且つこの電気活性なポリマー
は、電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有する場合に、治療剤がこの細孔を
通過する第一の能力を有し、電気活性なポリマーが第一の帯電状態と異なる第二
の帯電状態を有する場合に、治療剤が細孔を通過する第一の能力と異なる細孔を
通過する第二の能力を有するように配置される。ここで用いる場合、用語「電気
活性なポリマー」は、導電性ポリマーをいう。幾つかの具体例においては、電気
活性なポリマーは、誘電率を、少なくとも一の電子受容体及び／又は電子供与体
ドーパントにより、導電率がドープしてないポリマーのものより大きくなるよう
に改変したポリマーである。ある具体例においては、電気活性なポリマーは、好
ましくは、実質的に直鎖(例えば、たとえ分枝点又は架橋を有しても少ししか有
しない)である。電気活性なポリマーの例は、例えば、米国特許第４，５１９，
９３８号に開示されており、それを、本明細書中に参考として援用する。

【０００５】他の面において、この発明は、一般に、治療剤の投与方法を特徴とする。この
方法は、治療剤を、装置を通過させることを含む。この装置は、一の部材、電気
活性なポリマー及び電気活性なポリマーと結合した生物学的に活性なトランスフ
ァー剤(ＢＥＴＡ)を含む。この部材は、それを通る細孔を有し、且つこの電気活
性なポリマーは、その電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有する場合には治
療剤が細孔を通過する第一の能力を有し、電気活性なポリマーが第一の帯電状態
と異なる第二の帯電状態を有する場合には治療剤が第一の細孔を通過する能力と
異なる第二の細孔を通過する能力を有するように配置される。

【０００６】更なる面において、この発明は、一般に、治療剤の投与方法を特徴とする。こ
の方法は、電気活性なポリマーを帯電させることを含む。電気活性な細孔を、細
孔に対して、電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有する場合に治療剤が細孔
を通過する第一の能力を有し、電気活性な細孔が第一の帯電状態と異なる第二の
帯電状態を有する場合に治療剤が細孔を通過する第一の能力と異なる細孔を通過
する第二の能力を有するように配置する。この方法は又、治療剤を細孔を通過さ
せることも含む。

【０００７】ある具体例において、この電気活性なポリマーは、少なくとも部分的に、細孔
内に配置され、例えば、完全に細孔内に配置される。幾つかの具体例において、
この電気活性なポリマーは、少なくとも部分的に、細孔の外側に配置され、例え
ば完全に細孔の外側に配置される。

【０００８】ＢＥＴＡは、この電気活性な細孔と、電荷がＢＥＴＡと電気活性な細孔との間
で移動し得るように結合することができる。ＢＥＴＡは、電気活性なポリマーと
例えば架橋、イオン結合、共有結合及びこれらの組合せによって結合することが
できる。

【０００９】一般に、ＢＥＴＡは、酵素又は酵素の機能的誘導体であってよく、例えばグル
コースオキシダーゼ又はその機能的誘導体であってよい。

【００１０】この装置は、更に、電荷の移動を助ける少なくとも一の媒介物を含むことがで
き、例えば、部材と電気活性な細孔との間の電荷の移動を助ける少なくとも一の
媒介物及び／又は電気活性な細孔と分析物(例えば、グルコース)との間の電荷の
移動を助ける少なくとも一の媒介物を含むことができる。

【００１１】この装置は、更に、細孔と流体連絡のある貯蔵器を含むことができる。この貯
蔵器は、本質的に、空隙を形成するようにかたどることのできる任意の材料から
組み立てることができる。この(これらの)材料は、可撓性であってもなくてもよ
い。

【００１２】幾つかの具体例においては、第一の帯電状態は、第二の帯電状態より低い絶対
値を有し且つ分析物の細孔を通過する第一の能力は、分析物の細孔を通過する第
二の能力より大きい。

【００１３】電気活性なポリマーは、芳香族分子を包含することができる。この電気活性な
ポリマーは、一連の交互単結合及び二重結合を含むことができる(例えば、チオ
フェン、フェニレンジアミン、ピロール、アニリン、又は置換されたそれらの誘
導体)。幾つかの具体例において、この電気活性なポリマーは、ポリアニリンで
ある。

【００１４】ある具体例においては、この電気活性なポリマーは、ポリアニリンであり、Ｂ
ＥＴＡは、グルコースオキシダーゼである。

【００１５】この膜は、一の材料の単層であってよい。

【００１６】この装置は、更に、該装置を患者に取り付けるための付着用部材例えば粘着パ
ッド、ベルト及び／又はストラップを含むことができる。

【００１７】この装置は又、比較的陽性の構成要素例えば電極及び比較的陰性の構成要素例
えば電極をも含むことができ、これらは、一緒に、この装置内にバイアス電流を
形成する。

【００１８】ある具体例において、例えば、この装置をイン・ビボで用いる場合には、この
装置は、更に、皮膚表面から間質液又は毛細血管床に及び得る微孔性針を含むこ
とができる。同様に、この装置は、皮膚表面から間質液又は毛細血管床に及び得
るカテーテルを含むことができる。

【００１９】この部材は、導電性であってよく、例えば、導電性材料(金属又は合金例えば
金、白金、パラジウム、イリジウム又はこれらの組合せを含む)を含むことがで
きる。この部材は、主として、導電性材料から作ることができ且つ／又はこの部
材は、金属又は合金例えば金、白金、パラジウム若しくはイリジウム又はこれら
の組合せで被覆した非導電性(又は、比較的低導電性の)材料で作ることができる
。

【００２０】電気活性なポリマーを帯電させる方法は、変更することができる。例えば、電
気活性な細孔上の電荷は、固定することができ、可変であっても又は周期的であ
ってもよい。この発明の装置及び方法において用いることのできる治療剤には、
例えば、ワクチン、化学療法剤、鎮痛剤、透析関連薬、血液低粘稠化剤及び癌細
胞を殺すことのできる化合物を標的を定めて運ぶことのできる化合物(例えば、
モノクローナル抗体)が含まれる。かかる薬剤の例には、インシュリン、ヘパリ
ン、モルヒネ、インターフェロン、ＥＰＯ、腫瘍に対するワクチン、及び感染性
疾患に対するワクチンが含まれる。

【００２１】この装置を用いて、治療剤を、任意の霊長類(ヒト及び非ヒト霊長類を含む)に
送達することができる。この装置を用いて、薬剤例えば治療剤を、動物例えば家
畜(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ又はブタ)、実験動物(例えば、マウス、
ラット、モルモット又は他のゲッ歯動物)又は家庭動物(例えば、イヌ又はネコ)
に送達することができる。治療剤を送達する動物は、如何なる病気(例えば、癌
又は糖尿病)を有していてもよい。この装置は、慢性病の治療に最も有用である
ということが予想される。しかしながら、この装置は又、治療剤(例えば、ワク
チン)を、病気を患っていない(又は、その治療剤と関係する病気と無関係の病気
を患っている)動物に送達するためにも用いることができる。即ち、この装置を
用いて、治療剤を予防的に送達することができる。この発明の装置及び方法を用
いて、患者への治療剤の投薬量を個別に調整することができる。

【００２２】この発明の装置及び方法は、増大した便益を伴う(例えば、静脈注射を用いな
い)外来患者の治療を可能にし得る。ここに記載の装置は、それらを用いて患者
の血漿中の治療剤濃度の安全且つ有効な範囲内における維持を促進することがで
きるので有利であり得る。その上、この装置は、患者の系内の分析物の濃度に応
じて治療剤を放出することができる。従って、薬物の送達速度は、刻一刻変化す
る患者の生理的状態に対して適当であり得る。

【００２３】更なる利点が、この発明の装置のデザイン及び利用により与えられる。例えば
、ＢＥＴＡを部材の少なくとも一の細孔内又は細孔に隣接して位置した場合に、
ＢＥＴＡは、外部からの影響例えばこの装置を扱うとき及び用いるときに生じる
影響から保護され得る。この保護は、例えばＢＥＴＡがグルコースオキシダーゼ
等のタンパク質である場合に特に有利であり得る。かかる事象において、タンパ
ク質の三次構造を維持することは、最大の生物学的効果を保持するために望まし
いであろう。加えて、この装置は、容易に置き換えることができる(例えば、患
者は、装置を毎日又は一日おきに適用することができる)ので、その装置内の治
療剤(例えば、インシュリン)の量は、限られたものであってよい。従って、万一
この装置が不調のときにも、重大な過量投与の危険を制限することができる。患
者は、例えば、最大でも、１日か２日の投与で送達される量の治療剤を受けるだ
けで済むであろう。インシュリンを送達する場合には、幾つかの具体例において
、過量投与を、インシュリン約２５単位に制限することができた。この発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明、図面及び請求の範囲から明らか
となろう。

【００２４】詳細な説明図１は、細孔１４を含む部材１２を有する装置１０の一具体例の横断面図であ
る。部材１２は、貯蔵器１６と流体連絡を有する。ある具体例において、以下に
説明するように、装置１０を用いて、治療剤を患者に投与することができる。

【００２５】図２は、細孔１４を含む部材１３例えば微孔性針を有する装置１０の他の具体
例の横断面図である。装置１０は又、部材１３と流体連絡にある貯蔵器１６をも
含む。幾つかの具体例においては、以下に説明するように、装置２０を用いて、
治療剤を患者に投与することができる。

【００２６】図３Ａ〜３Ｃは、電気活性なポリマー２０及びＢＥＴＡ２２を有する細孔１４
を有する部材１２の横断面図を、電気活性なポリマー２０が異なる帯電状態を有
する場合について示している。一般に、ＢＥＴＡ２２、電気活性なポリマー２０
及び部材１２を、これらの構成要素の一つから次のものへの直接的電荷移動が起
こり得るように配置する。

【００２７】図３Ｂに示すように、電気活性なポリマー２０は、比較的小さい帯電状態を有
し、例えば、電気活性なポリマー２０上の電荷の絶対値は比較的小さく、電気活
性なポリマー２０によりブロックされる細孔１４の一部と平行な向きの横断領域
は、比較的小さい。

【００２８】しかしながら、図３Ａ及び３Ｃに示すように、電気活性なポリマー２０が、比
較的大きい帯電状態を有する場合(例えば、電気活性なポリマー２０上の電荷の
絶対値が比較的大きい場合)には、電気活性なポリマー２０によりブロックされ
る細孔１４の一部と平行な向きの横断領域は、比較的大きい。

【００２９】装置１０を用いて、貯蔵器１６中にある治療剤を、細孔１４を患者の皮下組織
内に配置することにより患者に投与することができる。装置１０は、電気活性な
ポリマー２０の帯電状態によって送達を制御することができ、それは更に患者の
血液中に存在する分析物の濃度によって制御することができるので有利に用いる
ことができる。幾つかの具体例においては、関心ある分析物は、ＢＥＴＡ２２と
結合する患者の血液中にある種例えば分子又はイオンである。下記のように、分
析物とＢＥＴＡ２２の間の結合は、ＢＥＴＡ２２とその分析物との間の分子の移
動を含むことができる。かかる電子の移動は、電気活性なポリマー２０の帯電状
態を変化させることができ、それにより、治療剤の細孔１４を通過する能力を変
化させる。例えば、グルコースの検出を希望する場合には、ＢＥＴＡ２２は、グ
ルコースオキシダーゼ又はその機能的誘導体であってよい。

【００３０】Ａ．部材一般に、この部材は、治療剤と患者の系との間の仕切りとして役立ち得る任意
の材料により形成することができ、細孔は、治療剤を仕切りの一方の側(即ち、
治療剤と面する側)から他方(即ち、患者の系に面する側)へ移動させるのに十分
な寸法と密度のものである。下記に更に記載するように、この移動は、部分的に
、この部材に塗布した電気活性なポリマーの被覆によって制御することができる
(かかる被覆を用いる具体例において)。

【００３１】この部材は、電気導体、半導体、又は不導体であってよい。導電性の部材には
、炭素布若しくはフェルト、エキスパンデッドメタル若しくはメッシュシート、
又は様々に形成された金属付形物(例えば、微細孔を含む金属メッシュ又は金属
シートよりなる円筒形又は円錐形)が含まれるが、これらに限らない。この金属
は、例えば貴金属例えば金、白金又はパラジウムであってよい。この金属は又、
卑金属例えば鋼、ニッケル又はチタンであってもよい。この卑金属は、貴金属例
えば金、白金若しくはパラジウム又はこれらの組合せによって被覆することがで
きる。導電性合金も又、用いることができる。

【００３２】非導電性部材として有用な材料には、シリコン、ガラス、プラスチック、セラ
ミック、マイラー、又は分子生物学用の材料を供給する会社から市販されている
膜等の膜が含まれるが、これらに限らない。かかる膜は、ＮＵＣＬＥＯＰＯＲＥ
７(一様な円筒状の細孔を含むポリカーボネート又はポリエステル膜)、ＣＹＣＬ
ＯＰＯＲＥ７、ＡＮＯＰＯＲＥ７及びＭＩＬＬＩＰＯＲＥ７等の商品名で市販さ
れ得る。適度に一様な細孔を造ることを選択する場合には(上記のような膜を購
入して使用するのではなくて)、レーザーによる機械加工を行って、適度に一様
な直径及び密度を有する細孔を造ることができる。

【００３３】一般に、この部材は、装置内に実際に組み込むのに十分な厚みであるべきであ
る(即ち、それは、電気活性なポリマー被覆の塗布に耐えて、裂けたり傷ついた
りしないだけ十分な厚みであるべきである)。ある具体例においては、この膜(又
は、部材として用いられる任意の他の材料)の厚みは、例えば約１〜２０マイク
ロメートル(例えば、約１０マイクロメートル)に及んでよい。

【００３４】この細孔の直径は、電気活性なポリマーで被覆した場合に、非帯電状態で、そ
れが開き得るように選択することができる。この膜(又は、部材として用いられ
る任意の他の材料)内の細孔の直径は、例えば、約０．１〜１０マイクロメート
ル(例えば、約１．０〜８．０マイクロメートル、例えば約４．０〜６．０マイ
クロメートル)で変化し得る。

【００３５】細孔密度(即ち、単位面積当たりの細孔数)は、変化し得て、ある具体例では、
この細孔密度は、部分的に、細孔の直径に依存し得る。一般に、細孔の寸法及び
それらの密度は、逆比例する(細孔が大きい程、必要な密度は低い)。幾つかの具
体例において、細孔の寸法及び密度は、適当な量の治療剤が、分析物に応じて、
部材を横切って移動することができるように調節することができる(下記に更に
説明する)。ある具体例においては、この細孔密度は、約１×１０⁵〜３×１０⁸
細孔／平方センチメートルに及び得る。

【００３６】非導電性部材は、金属、炭素、グラファイト等で被覆することができる(例え
ば、めっき、スパッタリング、真空めっき等によって)(実施例１参照)。同様に
、非導電性部材を、金属ペーストでカバーすることができる。非導電性表面を、
導電性材料で完全に又は部分的に被覆することができる。例えば、この導電性材
料は、非導電性部材の細孔の周囲に、当分野で公知の方法(例えば、スクリーン
プリンティング、インクジェット又はフォトリソグラフィー)によってパターン
化することができる。

【００３７】幾つかの具体例において、非導電性表面に塗布する材料の厚みは、細孔の直径
がこの装置内に含まれた治療剤の通過を可能にするのに十分であるかどうかを測
定する場合に考慮することができる。ある具体例においては、この材料の厚みは
、約１００〜５００ナノメートルであってよい。

【００３８】幾つかの具体例において、非導電性表面の一方の側を、導電性材料で、他の側
を導電性ポリマーで被覆する前又は被覆した後に被覆することができる。

【００３９】電極を、導電性部材を用いて製造し又は導電性分子を非導電性材料の表面に固
定化することにより製造することができる。かかる電極の製造方法は、例えば、
Zah及びKuwana(J.Electroanal.Chem.150:645,1983)、Miller等(Chemically Modi
fied Surface in Catalysis and Electroanalysis, ACS Symp.Ser.192, America
n Chemical Society, Washington, D.C.,1982)、Fujihara(Topics in Organic E
lectrochemistry, A.J.Fry及びE.Britton編、Plenum Press, NY,1986, 255頁)、
Lane及びHubberd(J.Phys.Chem.77:1401,1978)、Merz及びKuwana(J.Electroanal.
Chem.100:3222,1979)に記載されており、これらを参考として本明細書中に援用
する。

【００４０】この部材それ自体が、例えば米国特許第４，５１９，９３８号(参考として、
本明細書中に援用する)に記載されたような溶液被覆法により形成された電気活
性なポリマーであってよい。

【００４１】この部材を、プローブ例えば身体に例えば皮下組織に挿入することのできるプ
ローブに組み込むことができる。電気活性な細孔を支持する部材を針(例えば、
微孔性の針)又はカテーテル例えば、薬物送達のコンテキストで使用されるよう
な針又はカテーテル{例えば、米国特許第５，６９７，９０１号(参考として本明
細書中に援用する)に開示されたようなもの}の側に沿って合わせることができる
。

【００４２】ある具体例においては、この微孔性の針は、約３００マイクロメートルの直径
を有することができる。

【００４３】幾つかの具体例においては、この装置での使用に適した微孔性針は、傾斜チッ
プを有することができ、少なくとも１つの微孔性針は、治療剤を含むこの装置の
部分に取り付けることができる。ある具体例においては、傾斜チップは、先端に
最も近い２ミリメートル付近では、直径０にまで先細りであってよい。界面領域
及び微小流動を有する軸を含む微孔性針を用いることができ、それらは、例えば
米国特許第５，８５５，８０１号(参考として、本明細書中に援用する)に記載さ
れている。

【００４４】Ｂ．電気活性なポリマーここに記載した装置は、導電性ポリマーを含むことができる。これらのポリマ
ーは、ＢＥＴＡ(以下に記載)と他の構成要素例えば部材(上記)との間の電子の移
動を促進する分子ワイヤーとして機能することができる。この電気活性なポリマ
ーは、ＢＥＴＡの酸化還元中心と部材との間の電子の移動を促進することができ
る。この移動は、何れの向きでも起き得る(ＢＥＴＡから電気活性なポリマーを
通って部材へ；又は部材から電気活性なポリマーを通ってＢＥＴＡへ)。後者の
場合には、ＢＥＴＡの酸化還元状態を、電気活性なポリマーによりもたらされる
電極電位により調節することができる。この事象において、ＢＥＴＡは、酵素で
あり、この酵素の生物学的活性は、電極電位に依存し得る。この機構は、電気刺
激(例えば、この装置にバイアス電圧を加えることは、以下で説明する)によって
、ＢＥＴＡの活性を調節することができる。未改変状態において、電気活性なポ
リマーの主鎖は、酸化及び／又は還元し得る部分を有することができる。この電
気活性なポリマーに電圧を加えた場合、その主鎖は、還元を受け(ｎ型)、それに
より、正味の負の電荷を得ることができる。この主鎖は又、酸化をも受けること
ができ(ｐ型)、それにより、正味の正の電荷を得ることができる。幾つかの電気
活性なポリマーは、それらの主鎖内に酸化及び還元することのできる部分を含む
ことができる。加える電圧に応じて、これらの電気活性なポリマーは、酸化又は
還元を受ける。

【００４５】幾つかの具体例において、電気的中性を維持するために、対イオン及び周囲の
電解質溶液中の会合水分子が、この電気活性なポリマーのネットワーク中に移動
することができる(電気泳動時又は電気浸透時)。このプロセスは、少なくとも部
分的には、可逆的であり得る。もし電圧を逆にして、その電気活性なポリマー上
の帯電状態をその前の状態における電気活性なポリマー上の帯電状態に戻せば、
水及び対イオンが、その電気活性なポリマーから電解質溶液中へ移動して戻るこ
とができる。これは、電気活性なポリマーネットワークの収縮を引き起こすこと
ができ、これは、材料例えば治療剤の細孔を通過する能力を増大させることがで
きる。このプロセスは、例えばSalehpoor等、SPIE 3040:192-198及びそこに引用
されている刊行物に記載されており、これらを参考として本明細書中に援用する
。

【００４６】幾つかの具体例において、一定の加電圧で、電気活性なポリマーは、電気的に
バランスされた状態(例えば、膨張状態)を、その電圧が逆転されるまで、維持す
ることができ、該電気活性なポリマーは、その帯電状態が減少するにつれて緩み
又は縮む。

【００４７】ある具体例においては、帯電した電気活性なポリマー主鎖と結合した、可逆な
又は部分的に可逆な酸化還元的性質を示す分子例えばある種のＢＥＴＡについて
、ＢＥＴＡと電気活性なポリマー主鎖との間の電子の移動が、起こり得る。ＢＥ
ＴＡは、電荷がＢＥＴＡと電気活性なポリマーとの間で移動し得るように配置さ
れた場合には電気活性なポリマーと結合する。ＢＥＴＡの電気活性なポリマーへ
の結合は、例えば、ＢＥＴＡの電気活性なポリマー内への閉じ込め、ＢＥＴＡの
電気活性なポリマー上への吸着、ＢＥＴＡの電気活性なポリマーへのイオン結合
、ＢＥＴＡの電気活性なポリマーへの物理的結合、及び／又はＢＥＴＡの電気活
性なポリマーへの共有結合を含むことができる。

【００４８】幾つかの具体例においては、ＢＥＴＡの電気活性なポリマーへの結合は、ＢＥ
ＴＡを、例えば電気活性なポリマーの約５オングストローム、約１０オングスト
ローム、約２０オングストローム、約４０オングストローム又は約５０オングス
トローム以内にもたらす。

【００４９】ＢＥＴＡを特異的に酸化又は還元する分析物が関心ある溶液例えば患者の血液
中に存在する場合には、その分析物からＢＥＴＡへの、電気活性なポリマーへの
、そして最終的には部材への電子の移動が起こり得る。理論に拘束されることは
望まないが、幾つかの具体例においては、ＢＥＴＡから電気活性なポリマーへの
電子の移動速度は部材から電気活性なポリマーへの電子の移動速度よりも大きく
(又は、その逆)、それにより電気活性なポリマーに蓄積された電荷の幾らか又は
すべては、対イオンの流入により中和されると考えられる。その結果、電気活性
なポリマーは、一層僅かに膨張するようになり、材料例えば治療剤の細孔を通過
する能力は増大する。分析物の濃度が、一般に減少するにつれて、電気活性なポ
リマーに移動する電荷の量は減少し、材料例えば治療剤の細孔を通過する能力は
減少する。分析物の濃度が増大するにつれて、電気活性なポリマーへ移動する電
荷の量は増大し、材料の細孔を通過する能力は増大する。この酸化／還元の組合
せは、この材料の細孔を通過する能力の調節を引き起こすことが可能である。

【００５０】電気活性なポリマーは、モノマーから形成することができる。例えば、電気活
性なポリマーを、環式芳香族化合物例えばピロール、置換されたピロール誘導体
、チオフェン、置換されたチオフェン誘導体、フラン、インドール、イソキノリ
ン、アズレン、アニリン、及び置換されたアニリン誘導体又はこれらの組合せか
ら生成することができる。ポリアニリンを、例えば、Kitani等、J.Electrochem.
Soc.133:1069-1073, 1986(参考として、本明細書中に援用する)に開示されたよ
うなバッテリー電極において電気活性なポリマーとして用いることができる。

【００５１】ある具体例において、この電気活性なポリマーを、下記のように被覆すること
ができる。１モルのＢｅｓを含む緩衝溶液(ｐＨ７．０)又はリン酸緩衝塩溶液を
形成する。ピロールをこの緩衝液に加えて溶解するまで撹拌する。ピロールの濃
度は、約５〜６容積パーセントである。グルコースオキシダーゼ(約１〜３容積
パーセント)を加えてそれが溶解するまで撹拌する。他のタンパク質を適宜加え
る(例えば、ＢＳＡ及び／又はＢｙｃｏＣ)。この緩衝剤、酵素及びピロールの溶
液を、次いで、照合電極(例えば、銀／塩化銀照合電極)、対電極(例えば、白金
電極)及び作用電極(例えば、白金電極)を有するセルに入れる。このセル中の溶
液は、撹拌しない。銀／塩化銀照合電極に対して約０．４〜０．６Ｖの電位を、
約２００〜３０００マイクロクーロンが通過するまで白金電極に加え、その時点
で加電圧を止める。次いで、作用電極を取り出して、リン酸緩衝液中ですすぎ、
６０℃のオーブン中で約１５〜３０分間乾燥させる。

【００５２】典型的には、テトラヒドロフランに溶解させたポリウレタンを含む膜溶液を、
このワイヤー上に浸漬被覆する。このポリウレタン被覆を有する電極を、室温で
約１５分間乾燥させ、次いで、６０℃のオーブンで約１５分間乾燥させる。この
電極を、次いで、投与量応答曲線を得るために増大するレベルのグルコースを加
えた緩衝溶液中で試験する。

【００５３】幾つかの具体例において、電気活性なポリマーは、空気中及び水中の両方にお
いて安定であり得る。

【００５４】具体例において、ピロールを、導電性ポリピロール被覆を生成するためのモノ
マーとして用いる。

【００５５】用いることのできるある種のモノマー及びポリマーの例を、図４Ａ〜４Ｆに示
す。図４Ａでは、ＸがＳＨである場合、モノマーはチオフェンであり；ＸがＯであ
る場合、モノマーはフランであり；ＸがＮＨであってＲ₁及びＲ₂がＨである場合
、ポリピロールが形成される。インドールモノマーを、図４Ｂに示す。イソキノリンモノマーを、図４Ｃに示す。図４Ｄに示した芳香族化合物は、アニリンであり(Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
がＨである場合)、アセンブルして直鎖状又は分枝状ポリマーを形成することが
できる。直鎖状ポリアニリンの４つの例(Ｒ₁〜Ｒ₅がＨである場合)を図４Ｅに示す。図４Ｆは、混合状態のポリマーの２つの例を示している。

【００５６】上記のモノマー中に存在するＲ基に加えて、置換されたポリマー誘導体を、例
えば、次のＲ基の少なくとも１つを用いることにより形成することができる：−
ＯＣＨ₃、−ＯＲ、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ₂
、−ＮＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＮＯ₂、Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−(ＣＨ₂)_n−ＣＨ₃(例えば
、ｎは、０〜１２)。

【００５７】この電気活性なポリマーを、物理的結合によって部材に適用することができる
。この結合は、電気活性なポリマーの部材への付着を可能にするものである。例
えば、この部材を、電気活性なポリマーを含む溶液に浸漬することができる。同
様に、電気活性なポリマーを含む溶液を、部材にスプレーすることができる。

【００５８】或は、電気活性なポリマーを、溶液中に溶解しているモノマーの重合によって
(例えば、酸化的化学重合により)付着させることができる。例えば、ピロール水
溶液(例えば、約０．３〜０．８モルのピロール)を、部材の一つの側(例えば、
膜)に配置し、塩化鉄(ＩＩＩ)水溶液(例えば、約１．５〜２．５モル)を他方に
配置することができる。このピロールを、これらの２つの溶液を部材(例えば、
部材の細孔)と接触させることにより重合させることができる。

【００５９】当業者に公知のように、重合時間は、用いる特定の材料に依って変化し得る。
例えば、約２〜１０分間の時間を用いることができる。ある具体例においては、
１０分間よりかなり長い時間は、本質的に、非多孔性の膜の形成を生じ得る(こ
れは、この発明の装置におけるその有用性を制限する)。

【００６０】この重合反応は、例えば、水又はリン酸緩衝塩溶液例えばＰＢＳ(ｐＨ６．５)
ですすぐことによって停止させることができる。

【００６１】幾つかの具体例においては、電気化学反応が、部材上に重合をもたらすことが
できる。例えば、ピロールの電気化学的重合の第一ステップは、陽極におけるラ
ジカルカチオンの生成であってよい。次いで、連鎖生長反応を、２つのラジカル
カチオンの反応、スピン対形成及び中性ダイマーを生成する２つのプロトンの排
除により進行させることができる。モノマーを酸化するのに用いられる電位にお
いて、ダイマー及び一層高分子のオリゴマーを対応するラジカルカチオンに酸化
することは可能であり得る。連鎖生長反応は、オリゴマーラジカルカチオンの、
主として、陽極領域に高濃度で存在し得るモノマーのラジカルカチオンとの反応
により継続することができる。鎖が、オリゴマーラジカルカチオンが非反応性と
なり又は立体障害のために反応できなくなるまで生長し続けることができる場合
には、鎖が生長するにつれて、ピロールオリゴマーは、不溶性となり、電極(例
えば、部材)上に析出し得る。

【００６２】電気化学合成によりピロールと硫酸の水溶液から形成されたポリピロール被覆
は、３〜４ピロール環につき一の陽性電荷の酸化状態であってよい。その導電率
は、約８Ｓ／ｃｍであってよい。ピロールとＮ(Ｅｔ)₄ＢＦ₄をＣＨ₃ＣＮ中に含
む非水性媒質中で作成した被覆は、４〜５ピロール環につき一の陽性電荷の酸化
状態(約１００Ｓ／ｃｍの導電率)であってよい。

【００６３】やはり電気化学的重合及び酸化を受けて様々な導電率の酸化されたポリマーを
生じ得る他の材料例えばチオフェン、フラン、インドール及びアズレンを同様に
して用いることができる。

【００６４】アニリンも又、酸性水溶液中で電気化学的に重合させて、導電性ポリアニリン
膜を部材の表面上に産出することができる。例えば、電気化学的重合を、３つの
電極(作用電極、対電極及び照合電極)を備えたガラス製電気化学用容器中で行う
ことができる。作用電極の電位は、ポテンシオスタットを用いて、照合電極(例
えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ照合電極)に対して＋１．２で制御することができ、アニ
リンとＢＥＴＡ(例えば、酵素)を含む水溶液をこの容器に加えることができる。
電気分解を、一定の電荷が通過するまで続けることができる。通過した全電荷は
、部材上の電気活性なポリマー被覆の厚みを制御することができる。この手順は
、ある具体例において、モノマーの電気化学的重合及び析出が、ＢＥＴＡの存在
下で行われ得ることを示す。

【００６５】ＢＥＴＡグルコースオキシダーゼは、上首尾に、白金部材表面に重合されたポ
リアニリン中に捕捉され、その生物学的活性を保持することが示されている。そ
の上、形成された膜は、小分子例えば酸素及びＨ₂Ｏ₂等に対しては透過性である
が、もっと大きい分子に対しては透過性でない。従って、装置が、膜、ポリアニ
リン(電気活性なポリマー)及びグルコースオキシダーゼ(ＢＥＴＡ)を含む場合に
は、グルコースレベルを、グルコースとグルコースオキシダーゼとの相互作用の
後に起きる酸素の消費の際に生じる酸素還元電流又は過酸化水素酸化電流の変化
をモニターすることによりモニターすることができる(図５参照)。

【００６６】重合反応が完了した際に、所望であれば、被覆された部材を操作電子顕微鏡で
検査することにより重合の程度を評価することができる。細孔内の電気活性なポ
リマーの層の厚みは、例えば、細孔の直径に依存し得る。幾つかの具体例におい
ては、実質的に閉じた細孔を有する装置は、その中に含まれた治療剤の少なくと
も８０％(例えば、８５％、９０％、９５％又は９９％さえも)が、その装置から
、２４時間以内に使用の生理的条件下で出ることを妨げる。

【００６７】ポリマーの酸化還元電位は、通常、それを形成している対応するモノマーの酸
化還元電位よりも低い。従って、幾つかの具体例において、合成したポリマーは
、更なるドーピングなしで導電性であり得る。

【００６８】Ｃ．ＢＥＴＡＢＥＴＡとして作用し得る生物学的分子を、電気活性なポリマーと結合させる
ことができる。適当なＢＥＴＡは、一般に、酵素及びその機能的誘導体を含む。
ＢＥＴＡは、モノマーを組み込むために用いられているのと類似の方法によって
ここに記載の装置に組み込むことができる(それにより、導電性ポリマーネット
ワークを形成する)。

【００６９】ＢＥＴＡは、例えば、イン・ビボの幾つかの組織化された電子伝達系の一つに
参加するものから選択することができる。かかる系の例には、ミトコンドリア内
で生じる呼吸によるリン酸化及びチラコイド膜の第１の光合成プロセスが含まれ
る。

【００７０】ＢＥＴＡは、患者の系内の代謝産物又は分析物と特異的に相互作用することが
できる。例えば、ＢＥＴＡ−分析物対は、抗体−抗原及び酵素−部材を含むこと
ができる。

【００７１】酸化還元酵素例えばオキシダーゼ及びデヒドロゲナーゼは、この装置において
特に有用であり得る。かかる酵素の例は、グルコースオキシダーゼ(ＥＣ１．１
．３．４)、ラクトースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、エノエート
オキシダーゼ、ヒドロゲナーゼ、コリンデヒドロゲナーゼ、アルコールデヒドロ
ゲナーゼ(ＥＣ１．１．１．１)、及びグルコースデヒドロゲナーゼである。

【００７２】ＢＥＴＡは、当分野で公知の技術によって電気活性なポリマーと結合すること
ができる。この結合は、ＢＥＴＡと電気活性なポリマーの間を電子が流れること
ができるようなものであってよい。上記の方法に加えて、ＢＥＴＡと電気活性な
ポリマーを、例えば、閉じ込め、架橋、イオン結合又は共有結合によって結合す
ることができる。電気活性なポリマーを付けた部材を、酸化還元酵素を含む溶液
で処理することができ、例えば、部材−ポリマーをこの溶液に攪拌しながらさら
すことにより処理することができる(２ＥＣ〜１０ＥＣで、少なくとも５分間、
好ましくは、最長で３０分間)。溶液中の酸化還元酵素の濃度は、帰ることがで
き、ある具体例では、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌである。この処理の後に、調製
された装置を、一晩、デシケーター内のＣａＣｌ₂上で乾燥することができる。

【００７３】グルコースオキシダーゼがＢＥＴＡである場合には、それを、表面の１平方セ
ンチメートル当たり約０．０２〜０．２単位で存在してよい(１単位は、ｐＨ５
．１で、３５ＥＣの温度で、毎分１ｉモルのａ−Ｄ−グルコースを酸化するのに
要する酵素の量である)。

【００７４】ここに記載の装置は、所定の分析物に対する特異性を示すことができ；その特
異性は、分析物(例えば、グルコース)のＢＥＴＡ(例えば、グルコースオキシダ
ーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼ)との選択的相互作用により与えられ得る
。

【００７５】Ｄ．バイアス電位バイアス電流又は電圧、例えば、一定の、可変の、又は周期的電流又は電圧を
この装置に(例えば、部材の表面に)加えることができる。バイアス電位は、経験
的に決めることができる。典型的には、加えた電圧の大きさは、Ａｇ／ＡｇＣｌ
に対して＋／−１．０ボルト変動する。この電流の大きさは、１．０ピコアンペ
ア(１０^-12アンペア)から１．０アンペアに及び得る(例えば、電流は、１００ピ
コアンペアから０．１アンペアに及び得る)。かかる範囲が確立されれば、この
装置は、作用電極(又は、指標電極)を、陰極と陽極よりなる電気化学セル(照合
電極あり又はなし)においてエミュレートすることができる。対電極を、例えば
、炭素、グラファイト、白金、銀等の金属、又はこれらの混合物により構成する
ことができる。照合電極は、例えば、銀又は塩化銀より構成することができる。

【００７６】所定の電流又は電圧において、電気活性なポリマーの酸化還元状態の変化は、
ＢＥＴＡと相互作用する分析物の量と比例する(ＢＥＴＡと相互作用する分析物
の量は、更に、分析物(例えば、患者中の分析物)の濃度と比例し；例えば、患者
の血流中のグルコースの濃度が一層高ければ、一層多くのグルコースがこの装置
内のグルコースオキシダーゼと相互作用する)。

【００７７】一具体例においては、この装置の状態(即ち、バイアス電位の変化)を調べるこ
とにより、患者中の分析物の濃度を検出することができる(従って、それをモニ
ターすることができる)。

【００７８】バイアス電位は、この装置内の貯蔵器からの治療剤の一定の放出を維持するよ
うに設定することができる(分析物の規定レベルを維持するように)。一定の放出
は、ＢＥＴＡ−電気活性なポリマーの組合せの電気化学特性を測定することによ
り達成することができる。例えば、サイクリックボルタンメトリーを用いて溶液
実験を行うことにより、酸化還元電位を得ることができる。サイクリックボルタ
ンメトリーのピークにおける電流の最大値は、還元又は酸化反応がその最大の拡
散限界速度で進行する電位を示している。この装置を横切る電位がこの値に設定
されるならば、この装置のオン／オフ動作は、薬物が殆ど分配されない程に早く
することができる。しかしながら、もしバイアス電位を拡散限界値より低く設定
したならば、この装置内の電荷の蓄積を起こすことができる。電荷の蓄積が起き
る条件下では、これらの細孔の開口が増加して、この装置内に含まれている治療
剤の患者の系への一層多くの放出を生じる。蓄積した電荷が減少するにつれて、
これらの細孔の開口が、基底電流のレベルに達するまで減少する。

【００７９】バイアス電位を、コンピューター例えばこの装置内の又は他所(例えば、遠隔
地)のマイクロプロセッサーにより制御することができる。

【００８０】Ｅ．貯蔵器及び治療剤の排出ここに記載の装置は又、治療剤を収容するための貯蔵器をも有することができ
る。この貯蔵器は、拡大収縮可能なチャンバーの形態を取ることができ；治療剤
を満たしたときに拡大し、収縮して治療剤を分配し又は排出する。典型的には、
この貯蔵器は、治療剤を含む溶液又は懸濁液０．２〜１０．０ｍｌの収容能力を
有する(例えば、この貯蔵器は、かかる溶液の０．４、０．５、１．０、２．５
、５．０又は７．５ｍｌを含むことができる)。この貯蔵器及び治療剤は、この
装置が、薬剤の１、２、３、５又は１０日分の供給量以下を含むように選択する
ことができる。

【００８１】この貯蔵器は又、薬剤例えば治療剤を一の区画に貯蔵して、溶液例えば水溶液
例えば塩溶液を第二の区画に貯蔵することができるように分割することもできる
。この貯蔵器内の空隙又は区画の分割は、次いで、使用前に破壊されて、治療剤
は、溶液と接触する。

【００８２】適宜、この装置は、治療剤をそれが貯蔵されている貯蔵器から積極的に排出す
るためのポンプ又は類似の装置を含むことができる。このポンプは、例えば、下
記のような、貯蔵器に圧力を働かせてその中の治療剤をこの装置の細孔から患者
の系へ排出させる機械的又は部分的に機械的な装置であってよい。このポンプに
よる圧力は、分析物がＢＥＴＡと特異的に相互作用する際に発生する電流により
調節することができる。例えば、糖尿病の治療用にデザインされた装置において
は、患者のグルコースレベルが高い程、一層多くのグルコースがこの装置内のグ
ルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼと相互作用し、一層大き
な電流が、電子のグルコースからグルコースオキシダーゼ、この部材内の電気活
性なポリマー、その下にある導電性部材への移動により発生する。この電流が大
きい程、ポンプへ運ばれるシグナルが大きくなり、一層多くのインシュリンが貯
蔵器から患者の系へ排出される。患者の血中グルコースのレベルが、新たに与え
られたインシュリンに応じて低下するにつれて、この装置を横切って発生する電
流は低下し、従って、ポンプは、一層少量のインシュリンを患者の系へ送ること
になる。

【００８３】ポンプにより働かされる圧力の源は、速度及び／又は拍動が、下記のように、
患者の系内の分析物の濃度により調節される電気的作動装置例えばピストンであ
ってよい。或は、このピストンは、ピストンを駆動するガスを生成し、分析物に
調節される化学又は生理化学的反応(例えば、Ｈ₂Ｏの電気分解)により駆動され
得る。

【００８４】浸透圧ポンプ初歩的な浸透圧ポンプは、当分野で公知である(例えば、Theeuwes, Drug Dev.
& Indust.Pharm.9:1331-1357,1983；Boudier, Trends in Pharmacl.Sci.p.162-1
64,1982年４月(参考として、本明細書中に援用する)を参照されたい)。これらの
ポンプは、患者特に慢性的な投与を必要とする患者の血漿中の薬物濃度を安全で
且つ有効な範囲内に維持する必要性に応じて開発された。伝統的には、患者は、
彼らの薬物療法を、ボーラス投与により受ける(例えば、一組の量の薬物の注射
その他の投与により)。かかる投与の直後に、薬物の血漿レベルは、安全のため
の最大レベルを超え得る。しかし、次の予定の投与の前には、そのレベルは、効
力に必要な最小のレベルより低下し得る。その結果、患者は、繰り返し、薬物濃
度の毒性と無効の両方にさらされる。これらの２つのレベル(安全のための最大
レベルと効果のための最低のレベル)の比は、治療指数として知られている。こ
れらの変動は、頻繁な時間間隔で投与することにより最小にすることができるが
、必要な養生法は、患者にとって極めて不便であり得る(特に、薬物が短い半減
期を有する場合)。

【００８５】浸透圧が薬物送達を支持する駆動力である送達システムの例には、ＰＲＯＧＥ
ＳＴＡＳＥＲＴ７(プロゲステロンを子宮内腔に６５マイクログラム／日の速度
で一年間にわたって放出する避妊用システム)及びＯＣＵＳＥＲＴ７(ピロカルピ
ンを２０又は４０マイクログラム／時の速度で一週間にわたって眼に放出する眼
用システム)が含まれる。同様にして、初歩的浸透圧ポンプ、例えばTheeuwes(前
出)により記載されたものを用いて、治療剤を、胃腸(ＧＩ)管内に、外的因子例
えばＧＩ管のｐＨ及び運動性に無関係の速度で分配することができる。これらの
システムは、浸透圧ミニポンプの最も顕著な２つの利点：一定の且つ長期の予め
決めた速度での薬物の送達及び特定の組織又は器官に標的を定めて送達する能力
を説明する。

【００８６】構造的に、浸透圧ポンプは、固体のコア、半透膜及び薬物送達のためのオリフ
ィスを含むことができる。浸透は、この装置からの薬物の排出を駆動する力であ
り：例えば、環境から吸収した水が、この膜を制御された速度で横切って、薬物
溶液を送達オリフィスを通して吐き出させる。送達速度は、コア及び膜領域の浸
透特性、その厚み及び水の透過性によって制御される。

【００８７】他の具体例においては、この装置の細孔内の電気活性なポリマーの電荷の変化
は、自己調節式浸透圧ポンプとして役立ち得る。電気活性なポリマーへの水及び
イオンの出入りによって(即ち、ドーピング及びアンドーピングによって)、電荷
の中和が起こり得て、それにより、浸透圧ポンプ作用が生じ得る。

【００８８】治療剤の装置からの排出一種以上の治療剤をこの装置内に収容し且つ該剤が該装置の細孔から出入りす
る(該剤を、これらの細孔を通って患者の体内へ移動することができるように位
置させる)場合には、細孔の直径の調節は、単独で、薬剤の外部の電解質溶液中
への十分な移動を与えるのに十分であり得る。

【００８９】他の具体例においては、分析物のレベルに応じて電気活性なポリマーを帯電さ
せることにより発生する調節された電流を用いて、電気化学的ポンプを制御する
ことができ、該ポンプは、作動させれば、該剤を開いた細孔から外部の電解質溶
液中へと押しやる。従って、実質的に、この分析物のレベルが、細孔の開口とポ
ンプ力の両方を調節する。この二重のフィードバックの冗長性は、このシステム
の付加的安全性の特徴である。同じ理由で、もしこのポンプが、適当な時点で停
止できなかったならば、分析物濃度の低下が、細孔を閉じさせる。治療剤を含む
貯蔵器内の圧力が予め設定したレベルまで上昇した場合には、ポンプへの電気的
接触が、圧力が運転の正常範囲に戻るまで遮断される。もし分析物レベルが(治
療剤の浸出に応じて)低下したときに細孔が閉じることができないならば、電気
活性なポリマーの帯電により発生する電流も低下してポンプは徐々に止まるであ
ろう。

【００９０】もしＢＥＴＡと電気活性なポリマーとの間の電子の移動が、部材と電気活性な
ポリマーとの間の電子の移動より遅いならば、及びポリマーネットワークを横切
る加電圧が脈動するならば、細孔開口の脈動も達成することができる。「オフ」
時間中に、このポリマーの全部又は部分は、そのポリマーがそのバージン状態に
戻るように、ＢＥＴＡによって還元又は酸化され得る。

【００９１】これは、細孔を開口させる。パルス間の移動電荷量は、細孔開口の寸法を決定
する。この電位が再びオンになった時点で、このポリマーは、再び、十分に帯電
して閉じる。実質的に、このオン／オフサイクルが、ポンプ作用を引き起こすこ
とができる。従って、細孔寸法及びポンプ作用は、外部の電解質溶液中の分析物
の量によって調節される。もし治療剤が溶解されて細孔の内側に貯蔵されていれ
ば、細孔の脈動は、該剤を細孔の内側から外部の電解質溶液中へ押しやる。もし
分析物のレベルが外部の溶液中の薬物の量によって調節されたならば、上記のプ
ロセスの組合せは、自己調節式の薬物送達装置を構成するであろう。上記の場合
におけるように、薬物のポンプ送達は、慣用の電気化学的ポンプを用いて行うこ
とができた。

【００９２】他の具体例において、自己調節式のポンプ作用は、治療剤を折り畳める貯蔵器
内に貯蔵することにより達成することができる。細孔が開いたときに、自然の傾
向が、薬物を、高濃度の溶液から低濃度の溶液へ平行が達成されるまで移動させ
るであろう。細孔開口の調節も又、薬物貯蔵器の周囲の折り畳める貯蔵器により
吸収される水の量を調節するために利用することができる。細孔が開いた際に吸
収される水は、浸透貯蔵器内の容積を増加させ、それにより、治療剤を装置から
外へ押しやる。

【００９３】装置の取付けこの装置自体は、多くの環境中で用いることができる。それは、イン・ビボで
もエキソ・ビボ(例えば、細胞培養環境中)でも用いることができる。この装置を
イン・ビボで用いる場合には、それを、完全に又は部分的に患者の体内に内在化
させることができる。例えば、この装置は、接着性の構成要素と体表面の下に達
するプローブを含むことができる。この装置の一部がウォーム状の外見である場
合には、それをベルト、ストラップ又は接着剤によって患者に取り付けることが
できる(例えば、それを、粘着性の絆創膏によって患者の皮膚に取り付けること
ができる)。幾つかの例においては、接着剤と第二の安全装置(例えば、ベルト又
はストラップ)を用いることができる。

【００９４】この装置により運ばれる治療剤の量は、変化し得る。その量は、１日分、２日
分、５日分又は１０日分より少ない治療剤を含むことができる。

【００９５】試験装置図６は、候補のシステムがここに記載した治療剤の送達に有用であるかどうか
を測定するために用いることのできる試験装置６０を示す。装置６０は、上部ハ
ウジング６２、シール６４(例えば、ｏリングシール)、孔６７を有する導電性シ
ート６６(例えば、白金シート)、シール６８(例えば、ｏリングシール)、スペー
サーハウジング７０、シール７２(例えば、ｏリングシール)、導電性シート７４
(例えば、白金シート)、シール７６(例えば、ｏリングシール)、及びフローチュ
ーブ入口８０及びフローチューブ出口８１を有する下部ハウジング７８を含む。
シート７４は、電気活性なポリマーとＢＥＴＡを満たした細孔を有する領域７５
を含む。この電気活性なポリマーは、細孔(例えば、約３〜５マイクロメートル
の直径を有する細孔)と結合し、ＢＥＴＡは、その電気活性なポリマーと結合す
る。

【００９６】関心ある物質(例えば、治療剤)を含む溶液を、上部ハウジング内に配置し、分
析物を含む溶液をフローチューブ入口８０からフローチューブ出口８１へ流す。
この分析物含有溶液がチューブ８０を通って流れる際に、その分析物は、ＢＥＴ
Ａと相互作用することができる(例えば、酸化還元反応により)。

【００９７】ＢＥＴＡと分析物との間の酸化還元反応が起きれば、電気活性なポリマーの寸
法が減少し、上部ハウジング６２に含まれる溶液のシート７４内の細孔を通過す
る能力が増大する。同時に、この反応により生じる電流を用いて、上部ハウジン
グ６２内に含まれる溶液の圧力水頭を増大させるための機構を制御することがで
き(例えば、ポンプを制御することにより、又は電流により引き起こされる水の
電気分解により生じる酸素を通過させるハウジング６２の上部部分において白金
／ＮＡＦＩＯＮ電極板上のバイアスを制御することにより)、これは又、この溶
液のシート７４内の細孔を通過する能力をも増大させる。これは、フローチュー
ブ出口８１を通過する溶液中の関心ある物質(例えば、治療剤)の濃度を増大させ
ることができ、それは、当業者に公知の技術(例えば、分光測光法)を用いて測定
することができる。

【００９８】もしＢＥＴＡと分析物との間の酸化還元反応が起きなければ、ハウジング６２
に含まれる溶液のシート７４内の細孔を通過する能力は増大せず、出口８１を通
過する関心ある物質の濃度の増大は、分析物とＢＥＴＡとの間の相互作用の結果
として増大しない。

【００９９】実施例実施例１：ＮＵＣＬＥＯＰＯＲＥ７膜の白金での被覆ＮＵＣＬＥＯＰＯＲＥ７膜をエドワードＳ１５０Ｂスパッタ塗布機の冷却板に
、その膜の直径より僅かに小さい開口部を有するテンプレートを用いて押し付け
る。次いで、白金を、１００〜４００ｎｍの厚さに、スパッタリングにより８ｎ
バールのアルゴン圧力下で５０ｍＡのスパッタリング電流を用いて塗布する。こ
の層の厚みを、エドワードＦＴＭ５ユニットを用いて測定することができる。

【０１００】実施例２：ピロールの酸化的化学重合ピロールを、約４ｍｌの２ＭＦｅＣｌ₃水溶液と約１ｍｌの０．６Ｍピ
ロール水溶液を沈殿させることにより、ＮＵＣＬＥＯＰＯＲＥ７膜(直径２５ｍ
ｍ)の細孔内で重合させる。これは、塩化鉄溶液を満たした注射器を垂直に位置
させ、その上に標準的膜ホルダーを載せることにより行う。この膜をこのホルダ
ー上に載せて、ゴムリングで圧迫することができる。注射器内の塩化鉄(ＩＩＩ)
溶液の酸化のレベルを、それがホルダー上の膜に丁度触れるまで上げ、１ｍｌの
ピロール溶液を、その膜に塗布する。重合時間を、この溶液を塗布した時点から
測定する。０．８ｉｍの直径及び３×１０⁷細孔／ｃｍ²の細孔密度を有するＮＵ
ＣＬＥＯＰＯＲＥ７膜については、重合を、１〜１０分間にわたって続けること
ができ、その後、その膜をホルダーから取りはずして、水又はリン酸緩衝液で洗
うことができる。

【０１０１】実施例３：グルコースオキシダーゼの固定化酵素を、実施例１及び２に記載したようにして調製した８００〜１０００ｎｍ
の元の細孔直径を有する膜上に固定化する。酵素の固定化については、かかる白
金及びピロール被覆した膜を、約４ｍｌの５ｍｇ／ｍｌグルコースオキシダーゼ
溶液に加えて、旋回シェーカーモデルＧ２(New Brunswick Scientific)上で震盪
しながらインキュベートすることができる。この固定化反応を、４ＥＣで少なく
とも３０分間にわたって続ける。次いで、この膜(部材として役立つ)を、ＰＢＳ
(ｐＨ＝６．５)中ですすぎ、４ＥＣで一晩乾燥させることができる。乾燥は、常
圧で、デシケーター内でＣａＣｌ₂の存在下で行う。

【０１０２】実施例４：装置の試験グルコースオキシダーゼの活性を、上記のようにポリマー被覆した部材に塗布
した後に、１５ｍｌの０．１Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ＝６．５)、５ｍＭベンゾキ
ノン及び０．５Ｍグルコースを含む三電極セルを用いて測定する。このグルコ
ース溶液を、少なくとも２４時間変旋光させる。は、Electrocrft Corporation
モデルＥ５５０モーター及びＥ５５２速度制御ユニットを有するＰｔロータリー
ディスク電極(ＲＤＥ)を用いて行う。

【０１０３】０．３５０Ｖの電位差(Ａｇ／Ａｇ⁺照合)を、３０００ｒｐｍで回転するＰｔ
作用電極に加える。らせん型Ｐｔ電極を補助電極として用いることができ、溶液
を、各試験前に、アルゴンでフラッシュする。試験中、溶液をアルゴンで覆う。

【０１０４】電気化学的測定を、パーソナルコンピューター及びGeneral Purpose Electroc
hemical System (GPES)ソフトウェア(Eco Chemie, The Netherlands)により制御
されるAutolabポテンシオスタットを用いて行う。電流出力を、Ｙｅｗ３０５６
ペンレコーダーを用いて記録する。実際の試験は、試料膜を上記の溶液に沈めた
際のＲＤＥの電流出力を記録することにより行う。

【０１０５】上記の装置及び方法の様々な改変及び変更も又、この発明は企図している。例
えば、ある具体例においては、媒介物を用いて、膜と電気活性なポリマーとの間
の及び／又は分析物と電気活性なポリマーとの間の電荷の移動を助けることがで
きる。かかる媒介物は、当業者に周知であり、例えば、米国特許第５，１２６，
０３４号；５，５０９，４１０号；５，６２８，８９０号；５，６５８，４４４
号；５，６８２，８８４号；５，７１０，０１１号；５，７２７，５４８号；及
び５，８４９，１７４号、及びSzentrimay等、ACS Symposium Series 438, 第９
章、143頁、1977(D.T. Sawyer編)(これらを参考として本明細書中に援用する)に
開示されている。

【０１０６】幾つかの具体例においては、一つの装置は、一つ以上の部材を含むことができ
る。これらの具体例においては、少なくとも一つの部材は、少なくとも一つの細
孔を含むことができ、少なくとも一つの細孔は、電気活性なポリマーをそれに結
合したＢＥＴＡを伴って又は伴わずに含むことができる。

【０１０７】前述の考察は、一般に、一つの装置内での一つの電気活性なポリマーの利用に
関係しているが、一つより多くの電気活性なポリマーを用いることもできる。同
様に、前述の考察は、一般に、一つのＢＥＴＡの利用に関係しているが、一つよ
り多くのＢＥＴＡを用いることもできる。ある具体例においては、この装置は、
一つより多くの電気活性なポリマーと一つより多くのＢＥＴＡを含むことができ
る。

【０１０８】この発明のある具体例がここに記載されているのであって、この発明はこの記
載によって制限されるものではないということは理解されるべきである。他の具
体例は、請求の範囲内にある。

【図面の簡単な説明】

【図１】この発明の一の具体例による装置の横断面図である。

【図２】この発明の他の具体例による装置の横断面図である。

【図３】この発明の一の具体例による装置の一部の３つの相対的帯電状態の横断面図で
ある。

【図４】この発明による装置において有用なモノマー及びポリマーの説明図である。

【図５】この発明の一具体例による装置とグルコースとの相互作用の図式表示である。

【図６】試験装置の具体例の斜視図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記を含む装置：自身を通過する細孔を有する膜；電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有するとき治療剤が細孔を通過する第一
の能力を有し、且つ電気活性な細孔が第一の帯電状態と異なる第二の帯電状態を
有するとき治療剤が細孔を通過する第一の能力と異なる細孔を通過する第二の能
力を有するように配置された電気活性なポリマー；及び電気活性なポリマーと結合したＢＥＴＡ。
【請求項２】電気活性なポリマーが、少なくとも部分的に、細孔内に配置
されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】電気活性なポリマーが、少なくとも部分的に、細孔の外側に
配置されている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】ＢＥＴＡが、電気活性な細孔と、電荷が、ＢＥＴＡと電気活
性な細孔との間で移動できるように結合している、請求項１に記載の装置。
【請求項５】ＢＥＴＡが、電気活性なポリマーと、架橋、イオン結合、共
有結合及びこれらの組合せよりなる群から選択する結合により結合している、請
求項１に記載の装置。
【請求項６】ＢＥＴＡが、酵素を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】ＢＥＴＡが、グルコースオキシダーゼを含む、請求項１に記
載の装置。
【請求項８】媒介物を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】媒介物が、電気活性な細孔と部材との間の電荷の移動を媒介
する、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】媒介物が、電気活性な細孔と分析物との間の電荷の移動を
媒介する、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】細孔との流体連絡を有する貯蔵機を更に含む、請求項１に
記載の装置。
【請求項１２】貯蔵機内に配置された治療剤を更に含む、請求項１１に記
載の装置。
【請求項１３】第一の帯電状態が、第二の帯電状態より小さい絶対値を有
する、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】分析物の細孔を通過する第一の能力が、分析物の細孔を通
過する第二の能力より大きい、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】電気活性なポリマーが、チオフェン、チオフェン誘導体、
フェニレン、フェニレン誘導体、ジアミン、ジアミン誘導体、ピロール、ピロー
ル誘導体、アニリン、アニリン誘導体及びこれらの組合せよりなる群から選択す
る成分を含むポリマーを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】ＢＥＴＡが、グルコースオキシダーゼを含む、請求項１５
に記載の装置。
【請求項１７】膜が、一の材料の単層である、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】治療剤を投与する方法であって、下記を含む当該方法：治療剤を下記を含む装置を通す：それ自身を通過する細孔を有する一の材料よりなる単層；電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有するとき治療剤が細孔を通過する第
一の能力を有し、且つ電気活性な細孔が第一の帯電状態と異なる第二の帯電状態
を有するとき治療剤が細孔を通過する第一の能力と異なる細孔を通過する第二の
能力を有するように配置された該電気活性なポリマー；及び該電気活性なポリマーと結合したＢＥＴＡ。
【請求項１９】電気活性なポリマーを帯電させることを更に含む、請求項
１８に記載の方法。
【請求項２０】電気活性なポリマーを帯電させることが、電気活性なポリ
マーにバイアスをかけることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】バイアスを、一定のバイアス、可変のバイアス及び周期的
バイアスよりなる群から選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】治療剤を投与する方法であって、下記を含む当該方法：電気活性なポリマーが第一の帯電状態を有するとき治療剤が細孔を通過する第一
の能力を有し、且つ電気活性な細孔が第一の帯電状態と異なる第二の帯電状態を
有するとき治療剤が細孔を通過する第一の能力と異なる細孔を通過する第二の能
力を有するように細孔に対して配置した電気活性なポリマーを帯電させ；そして治療剤をその細孔を通過させる。
【請求項２３】電気活性なポリマーを帯電させることが、電気活性なポリ
マーにバイアスをかけることを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】バイアスを、一定のバイアス、可変のバイアス及び周期的
バイアスよりなる群から選択する、請求項２３に記載の方法。