DE60031248T2

DE60031248T2 - Elektroaktive pore

Info

Publication number: DE60031248T2
Application number: DE60031248T
Authority: DE
Inventors: John Shirley WILLIS
Original assignee: Biovalve Technologies Inc
Current assignee: Biovalve Technologies Inc
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2020-02-19
Also published as: JP2002537031A; IL144948A0; EP1161277A4; US6490483B2; US7187969B2; AU767510B2; EP1161277B1; EP1161277A1; ATE342097T1; WO2000048669A9; US20010029348A1; IL144948A; US20040006300A1; CA2362814A1; HK1041228A1; US6314317B1; WO2000048669A1; AU3600300A; DE60031248D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Das Gebiet der Erfindung bezieht sich auf elektroaktive Poren, z.B. zur Benutzung bei der Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gewisse Zustände, wie Bluthochdruck, Diabetes, Hämophilie und andere chronische Zustände können besonders unangenehm sein, da sie permanente therapeutische Eingriffe erfordern. In vielen Fällen können die Patienten nicht nur unter den durch die äußerst häufige Medikamentenverabreichung erzeugten Unannehmlichkeiten leiden, sondern können auch eine regelmäßige Belastung durch toxische und unwirksame Plasmaspiegel der Medikamente mit sich bringen; wobei toxische Niveaus oft nach der Medikamentenverabreichung auftreten und unwirksame Niveaus vor der nächsten geplanten Verabreichung auftreten.
Es wurden Anstrengungen unternommen, die auf die Entwicklung von Präparationen mit einer kontrollierten Abgabe wie Matrizen, beschichtetes Granulat, oder Mikrogranulat. Es sind also außerdem Systeme zur Abgabe einer gewissen Medikamentenmenge pro Zeiteinheit entwickelt worden. Systeme, die Medikamente in einer konstanten Höhe abgeben (Medikamentenabgabe nullter Ordnung) sind bekannt. Ein Typ von Abgabesystemen benutzt eine Infusionspumpe für die Medikamentenabgabe.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Im Allgemeinen kennzeichnet ein Aspekt der Erfindung eine Vorrichtung umfassend ein Element, ein elektroaktives Polymer und ein biologisch aktives Übertragungsmittel (BETA) in Verbindung mit dem elektroaktiven Polymer. Das Element verfügt über eine es durchdringende Pore und das elektroaktive Polymer ist so angeordnet, dass wenn sich das elektroaktive Polymer in einem ersten Ladungszustand befindet, verfügt ein therapeutisch wirksames Mittel über eine erste Fähigkeit, die Pore zu durchqueren und wenn sich das elektroaktive Polymer in einem zweiten Ladungszustand befindet, der sich vom ersten Ladungszustand unterscheidet, verfügt das therapeutisch wirksame Mittel über eine zweite Fähigkeit, die Pore auf eine von der ersten Fähigkeit unterschiedliche zweite Fähigkeit zu durchqueren. Wie es in diesem Text benutzt wird, bezeichnet der Ausdruck „ elektroaktives Polymer „ ein elektrisch leitendes Polymer. In einigen Ausführungsformen ist ein elektroaktives Polymer ein Polymer dessen Leitfähigkeit mit einem oder mehreren Elektronenakzeptor- und/oder Elektronendonator-Dotiersubstanzen modifiziert worden ist, so dass die elektrische Leitfähigkeit des Polymers größer als die des undotierten Polymers ist. In gewissen Ausführungsformen ist ein elektroaktives Polymer bevorzugt im wesentlichen linear, enthält z.B. einige wenige, wenn überhaupt, Verzweigungspunkte oder Quervernetzungen. Beispiele für elektroaktive Polymere werden z.B. in dem US-Patent Nr. 4519938 offenbart.
In einem anderen Aspekt kennzeichnet die Erfindung allgemein ein Verfahren zum ex-vivo-Kontrollieren der Fähigkeit eines therapeutisch wirksamen Mittels zum Passieren einer Vorrichtung. Die Vorrichtung umfasst ein Element, ein elektroaktives Polymer und ein biologisch aktives Übertragungsmittel (BETA) in Verbindung mit dem elektroaktiven Polymer. Das Element verfügt über eine es passierende Pore und das elektroaktive Polymer ist mit der Pore verbunden. Das elektroaktive Polymer ist fähig, einen ersten Ladungszustand und einen zweiten Ladungszustand aufzuweisen, der vom ersten Ladungszustand verschieden ist. Das Verfahren umfasst das Verändern des Ladungszustandes des elektroaktiven Polymers von dem ersten Ladungszustand, wodurch das therapeutisch wirksame Mittel eine erste Fähigkeit zu Passieren der Pore hat, zu dem zweiten Ladungszustand, wodurch das therapeutisch wirksame Mittel eine zweite Fähigkeit zum Passieren der Pore hat, wobei die zweite Fähigkeit von der ersten Fähigkeit verschieden ist. Das Verfahren umfasst wunschgemäß das Laden des elektroaktiven Polymers.
In gewissen Ausführungsformen ist das elektroaktive Polymer mindestens teilweise in der Pore angeordnet, z.B. vollständig in der Pore angeordnet. In einigen Ausführungsformen ist das elektroaktive Polymer mindestens teilweise außerhalb der Pore angeordnet, z.B. vollständig außerhalb der Pore angeordnet.
Das BETA kann mit dem elektroaktiven Polymer verbunden sein, so dass die elektronische Ladung zwischen dem BETA und dem elektroaktiven Polymer übertragen werden kann. Das BETA kann mit elektroaktiven Polymer z.B. durch Vernetzen, Ionenbindung, kovalente Bindung und Kombinationen davon verbunden werden.
Im Allgemeinen kann das BETA ein Enzym oder ein funktionelles Derivat eines Enzyms, z.B. Glukoseoxidase oder ein funktionelles Derivat davon sein.
Die Vorrichtung kann außerdem eine oder mehrere Mittlersubstanzen zum Unterstützen der Übertragung der elektrischen Ladung, z.B. eine oder mehrere Mittlersubstanzen umfassen, die dazu bestimmt sind, die Übertragung der elektrischen Ladung zwischen dem Element und dem elektroaktiven Polymer zu unterstützen und/oder eine oder mehrere Mittlersubstanzen bei der Übertragung einer elektrischen Ladung zwischen dem elektroaktiven Polymer und einem Analyten wie z.B. Glukose zu unterstützen.
Die Vorrichtung kann außerdem einen Behälter in kommunizierender Fluidverbindung mit der Pore umfassen. Der Behälter kann ein therapeutisch wirksames Mittel enthalten. Der Behälter kann im Wesentlichen aus beliebigen (einem beliebigen) Materialien (Material) das geformt werden kann, hergestellt sein. Das Material (die Materialien) kann (können) flexible oder unflexibel sein.
In einigen Ausführungsformen hat der erste Ladungszustand einen niedrigeren Absolutwert als der zweite Ladungszustand und die erste Fähigkeit des Analyten die Pore zu passieren ist größer als die zweite Fähigkeit des Analyten die Pore zu passieren.
Das elektroaktive Polymer kann aromatische Moleküle umfassen. Das elektroaktive Polymer kann eine Reihe sich ändernder Einzel- und Doppelbindungen z.B. Thiophen, Phenylendiamin, Pyrrol, Anilin, oder substituierte Derivate davon umfassen.
In gewissen Ausführungsformen ist das elektroaktive Polymer ein Polyanilin, und das BETA ist Glukoseoxidase.
Die Membran kann eine Materialschicht sein.
Die Vorrichtung kann außerdem ein Befestigungselement wie z.B. ein Haftpolster, einen Riemen und/oder einen Streifen umfassen, um die Vorrichtung an einem Patienten zu befestigen.
Die Vorrichtung kann auch ein relativ positives Element, z.B. eine Elektrode, und ein relativ negatives Element, z.B. eine Elektrode umfassen, die zusammen einen Ruhestrom in der Vorrichtung bilden.
In gewissen Ausführungsformen z.B. wenn die Vorrichtung in vivo benutzt wird, kann die Vorrichtung außerdem eine mikroporöse Nadel umfassen, die sich von der Hautoberfläche in das interstitielle Fluid oder das Kapillarbett erstrecken. Auf ähnliche Weise kann die Vorrichtung einen Katheter umfassen, der sich von der Hautoberfläche in das interstitielle Fluid oder das Kapillarbett erstreckt.
Das Element kann elektrisch leitend sein, z.B. ein elektrisch leitendes Material einschließlich Metalle oder Legierungen, wie Gold, Platin, Palladium, Iridium, oder Kombinationen davon enthalten. Das Element kann vorwiegend aus elektrisch leitendem Material und/oder das Element kann aus einem elektrisch nicht leitenden (oder relativ wenig leitendem) Material, das mit einem Metall oder einer Legierung wie Gold, Platin, Palladium, Iridium, oder Kombinationen davon beschichtet ist, hergestellt sein.
Die Art mit der das elektroaktive Material geladen wird, kann unterschiedlich sein. Die Ladung auf dem elektroaktiven Polymer kann fest, variabel oder Zyklisch sein. Therapeutisch wirksame Mittel, die in den Vorrichtungen und Verfahren der Erfindung benutzt werden können, umfassen z.B. Impfstoffe, chemotherapeutisch wirksame Mittel, Schmerzlinderungsmittel, Dialyse bezogene Wirksame, Blutverdünnungsmittel und Verbindungen (z.B. monoklonale Verbindungen) die darauf abzielen, Verbindungen zu transportieren, die Krebszellen töten können. Beispiele solcher Wirkstoffe umfassen Insulin, Heparin, Morphin, Interferon, EPO, Impfstoffe gegen Tumoren, und Impfstoffe gegen infektiöse Krankheiten.
Die Vorrichtung kann benutzt werden, um therapeutisch wirksame Mittel jedem beliebigen Primaten, einschließlich menschlichen und nichtmenschlichen zu verabreichen. Die Vorrichtung kann benutzt werden, um einen Wirkstoff, z.B. ein therapeutisch wirksames Mittel einem Tier, z.B. einem Nutztier (wie einem Pferd, einer Kuh, einem Schaf, einer Ziege oder einem Schwein), einem Labortier (wie einer Maus, einer Ratte, einem Meerschweinchen oder einem anderen Nagetier), oder einem Haustier (wie einem Hund oder einer Katze) zu verabreichen. Das Tier dem das therapeutisch wirksame Mittel verabreicht wird, kann jede beliebige Beschwerde (z.B. Krebs oder Diabetes) haben. Es wird erwartet, dass die Vorrichtung am nützlichsten bei der Behandlung chronischer Zustände ist. Die Vorrichtung kann jedoch auch nützlicherweise benutzt werden, um ein therapeutisch wirksames Mittel (wie einen Impfstoff) einem Tier, dass unter keiner Beschwerde leidet, zu verabreichen (oder das an einer Beschwerde leidet, die in keiner Verbindung mit dem therapeutisch wirksamen Mittel steht). Das heißt, dass die Vorrichtung prophylaktisch zur Verabreichung therapeutisch wirksamer Mittel benutzt werden kann. Die Vorrichtungen der Erfindung können benutzt werden, um die Dose eines therapeutisch wirksamen Mittels auf einen Patienten maßzuschneidern.
Die Vorrichtungen der Erfindung können eine ambulante Behandlung mit zunehmender Einfachheit, wie z.B. ohne die Benutzung einer intravenösen Behandlung verwendet werden. Hier beschriebene Vorrichtungen können vorteilhaft sein, da sie benutzt werden können, um die Aufrechterhaltung der Konzentration eines therapeutisch wirksamen Mittels in dem Plasma eines Patienten in einem sicheren und wirksamen Intervall sicherzustellen. Außerdem kann die Vorrichtung therapeutisch wirksame Mittel in Antwort auf die Konzentration eines Analyten im System des Patienten abzugeben. So kann die Höhe der Medikamentenabgabe an den physiologischen Zustand des Patienten wenn er sich z.B. von einem Augenblick zum anderen ändert, angepasst werden.
Zusätzliche Vorteile werden durch die Konzeption und die Benutzung der Vorrichtungen der Erfindung bereitgestellt. Das BETA kann z.B. vor äußeren Einflüssen geschützt werden, die auftreten können, wenn die Vorrichtung gehandhabt und benutzt wird, wenn das BETA in oder in der Nähe einer oder mehrerer Poren eines Elements positioniert wird. Dieser Schutz kann z.B. besonders vorteilhaft sein, wenn das BETA ein Protein wie die Glukoseoxidase ist. In einem solchen Fall kann es wünschenswert sein, die tertiäre Struktur des Proteins aufrecht zu erhalten um eine maximale biologische Aktivität zu erreichen. Außerdem kann die Menge des therapeutisch aktiven Mittels (z.B. Insulin), da die Vorrichtung leicht erneuert werden kann (z.B. kann der Patient jeden oder jeden folgenden Tag eine Vorrichtung an der Haut anbringen), begrenzt werden. So kann das Risiko einer gefährlichen Überdosis für das unwahrscheinliche Auftreten einer Funktionsstörung eines begrenzt werden. Der Patient nimmt also höchstens nur soviel therapeutisch wirksames Mittel auf, wie es für einen oder zwei Tage verabreicht werden soll. Für den Fall, dass Insulin abgegeben wird kann bei einigen Ausführungsformen die Überdosis auf eine so kleine Menge wie 25 Insulineinheiten beschränkt werden.
Andere Kennzeichen und Vorteile der Erfindungen werden beim Lesen der ausführlichen Beschreibung und der Patentansprüche sowie dem Betrachten der Abbildungen deutlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung nach einer Ausführungsform der Erfindung;
2 ist eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung;
3A bis 3C sind Querschnittsansichten von drei Zuständen der relativen Ladung eines Teils einer Vorrichtung nach einer Ausführungsform der Erfindung;
4A bis 4F sind Darstellungen von Monomeren und Polymeren nützlich in einer Vorrichtung nach einer Ausführungsform der Erfindung;
5 ist eine schematische Darstellung der Interaktion von Glukose mit einer Vorrichtung nach einer Ausführungsform der Erfindung; und
6 ist eine perspektivische Explosionsansicht einer Ausführungsform eines Testgeräts.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
1 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung 10 mit einem Poren 14 umfassenden Element 12. Das Element 12 ist in kommunizierender Fluidverbindung mit einem Behälter 16. In gewissen Ausführungsformen kann die Vorrichtung 10 wie es weiter unten erklärt wird, benutzt werden, um dem Patienten ein therapeutisch wirksames Mittel zu verabreichen.
2 ist eine Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform einer Vorrichtung 10 mit einem Element 13, z.B. einer Poren 14 aufweisenden mikroporösen Nadel. Die Vorrichtung 10 umfasst auch einen Behälter 16, der in kommunizierender Fluidverbindung mit einem Element 13 ist. In gewissen Ausführungsformen kann die Vorrichtung 10 wie es weiter unten erklärt wird, benutzt werden, um dem Patienten ein therapeutisch wirksames Mittel zu verabreichen.
Die 3A bis 3C zeigen Querschnittsansichten eines Elements 12 die eine Pore 14 mit einem elektroaktiven Polymer 20 und einem BETA 22 wenn das elektroaktive Polymer 20 verschiedene Ladungszustände aufweist. Allgemein sind BETA 22, das elektroaktive Polymer 20 und das Element 12 so angeordnet, dass eine direkte Elektronenladungsübertragung von einem dieser Komponenten zum anderen stattfinden kann.
Wenn das elektroaktive Polymer 20 einen relativ kleinen Ladungszustand aufweist, z.B. der absolute Ladungswert auf dem elektroaktiven Polymer 20 verhältnismäßig klein ist, ist der zu einem Teil der Pore 14, der vom elektroaktiven Polymer 20 blockiert wird, parallele Querschnittsbereich verhältnismäßig klein.
Wie es auf den 3A und 3C gezeigt wird, ist jedoch, wenn das elektroaktive Polymer 20 einen verhältnismäßig großen Ladungszustand, wenn z.B. der absolute Ladungswert auf dem elektroaktiven Polymer 20 verhältnismäßig groß ist, ist der zu einem Teil der Pore 14, der vom elektroaktiven Polymer 20 blockiert wird, parallele Querschnittsbereich verhältnismäßig groß.
Die Vorrichtung 10 kann benutzt werden, um einem Patienten ein in einem Behälter 16 vorliegendes therapeutisch wirksames Mittel zu verabreichen, indem Poren 14 im subkutanen Gewebe des Patienten angeordnet werden. Die Vorrichtung 10 kann vorteilhaft benutzt werden, da die Abgabe durch den Ladungszustand des elektroaktiven Polymers 20, der seinerseits durch die Konzentration eines im Patientenblut anwesenden Analyten gesteuert wird, gesteuert werden. In einigen Ausführungsformen ist der Analyt von Bedeutung, der mit BETA 22 verbunden ist, eine Spezies, z.B. ein im Patientenblut anwesendes Molekül oder Ion. Wie unter beschrieben kann die Verbindung zwischen dem Analyten und BETA 22 eine Elektronenübertragung zwischen dem Analyten und BETA 22 umfassen. Eine solche Elektronenübertragung kann den Ladungszustand des elektroaktiven Polymers 20 verändern, wodurch die Fähigkeit des therapeutisch wirksamen Mittels die Pore 14 zu passieren, verändert wird. Wenn man z.B. Glukose detektieren will, kann BETA 22 eine Glukoseoxidase oder ein funktionelles Derivat davon sein.
A. DAS ELEMENT
Allgemein kann das Element aus jedem beliebigen Material hergestellt sein, das als Trennung zwischen einem therapeutisch wirksamen Mittel und dem System des Patienten dient, wobei die Poren eine ausreichende Abmessung und Dichte haben, um es dem therapeutisch wirksamen Mittel zu ermöglichen von einer Seite der Trennung (d.h. die Seite, die dem therapeutisch aktiven Mittel zugewandt ist) zur anderen Seite (d.h. die Seite, die dem System des Patienten zugewandt ist) zu wandern. Wie es des weiteren weiter unten beschrieben wird, kann diese Wanderung teilweise von einer Beschichtung durch ein elektroaktives Polymer gesteuert werden, das auf dem Element in Ausführungsformen bei denen eine solche Beschichtung benutzt wird, aufgebracht ist.
Das Element kann ein elektrischer Leiter, Halbleiter, oder Nichtleiter sein. Leitende Elemente umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kohlenstoffgewebe oder Kohlenstofffilz, expandierte Metall- oder Metallnetzfolien, oder unterschiedlich konfigurierte Metallformen (z.B. aus Mikrolöcher aufweisenden Metallnetzen oder Metallfolien bestehende Zylinder oder Kegel). Das Metall kann z.B. ein Edelmetall, wie Gold, Platin oder Palladium sein. Das Metall kann auch ein unedles Metall wie Stahl, Nickel oder Titan sein. Das unedle Metall kann mit einem Edelmetall, wie Gold, Platin oder Palladium oder einer Kombination davon beschichtet werden. Es können auch leitende Legierungen benutzt werden.
Materialien, die als nicht leitende Elemente nützlich sind, umfassen sind jedoch nicht beschränkt auf Silizium, Glass, Kunststoff, Keramik, Mylar, oder Membranen die kommerziell bei Firmen zur Verfügung stehen, die Materialien an die Molekularbiologie liefern. Solche Membranen können als Marken z.B. NUCLEOPORE7 (eine Polycarbonat- oder Polyestermembran, die gleichförmig zylindrische Poren enthält), CYCLOPORE7, ANOPORE7 und MILLIPORE7 verkauft werden. Wenn man sich entscheidet, einigermaßen gleichförmige Poren zu erzeugen (anstatt ein Material wie die oben beschrieben Membranen zu kaufen und zu benutzen), können Lasermaschinen ausgeführt werden, die Poren erzeugen, die einen einigermaßen gleichmäßigen Durchmesser und eine einigermaßen gleichmäßige Dichte aufweisen.
Allgemein sollte das Element dick genug sein, um praktisch in die Vorrichtung integriert werden zu können (d.h. es sollte dick genug sein, um dem Auftragen einer Beschichtung durch ein elektroaktives Polymer ohne Riss oder andere Beschädigungen zu widerstehen). In gewissen Ausführungsformen kann sich die Dicke der Membran (oder einem anderen beliebigen als Element benutzten Material) z.B. von ungefähr einem Mikrometer bis ungefähr 20 Mikrometer (z.B. ungefähr 10 Mikrometer) erstrecken.
Der Durchmesser der Pore kann so gewählt werden, dass sie, wenn sie mit einem elektroaktiven Polymer in ungeladenem Zustand beschichtet ist, offen sein kann. Der Durchmesser der Poren in der Membran (oder in einem anderen als Element benutzten Material) kann z.B. von ungefähr 0,1 Mikrometer bis ungefähr 10 Mikrometer (z.B. von ungefähr 1,0 Mikrometer bis ungefähr 8,0 Mikrometer, sowie von ungefähr 4,0 Mikrometer bis ungefähr 6 Mikrometer) variieren.
Die Porendichte (d.h. die Anzahl von Poren pro Flächeneinheit) kann variieren, und in gewissen Ausführungsformen kann die Porendichte teilweise vom Porendurchmesser abhängen. Allgemein ist die Größe der Poren und deren Dichte umgekehrt proportional (je größer die Poren desto kleiner ist die erforderliche Dichte). In einigen Ausführungsformen kann die Porengröße und die Porendichte eingestellt werden, so dass eine geeignete Menge eines therapeutisch wirksamen Mittels durch das Element in Antwort auf ein Analyt (wie weiter unten beschrieben) wandern kann. In gewissen Ausführungsformen kann sich die Porendichte von ungefähr 1 × 10⁵ Poren pro Quadratzentimeter bis ungefähr 3 × l0⁸ Poren pro Quadratzentimeter erstrecken.
Nicht leitende Elemente können (z.B. durch Metallisierung, Zerstäuben, Aufdampfung oder ähnlichem) mit Metall, Kohlenstoff, Graphit oder einem ähnlichen Material (siehe Beispiel 1, unten) beschichtet werden. Auf ähnliche Weise kann ein nicht leitendes Element mit einer metallischen Paste beschichtet werden. Die nicht leitende Oberfläche kann entweder ganz oder teilweise mit leitendem Material beschichtet werden. Das leitende Material kann z.B. um die Poren eines nicht leitenden Elements herum durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren (z.B. Siebdruck, Tintenspritzen, oder Photolithographie) beschichtet werden.
In einigen Ausführungsformen kann die Dicke des auf die nicht leitende Schicht aufgetragenen Materials in Anbetracht gezogen werden, wenn bestimmt werden soll, ob der Durchmesser der Pore groß genug ist, um ein Passieren eines in der Vorrichtung befindlichen therapeutisch wirksamen Mittels zu ermöglichen. In gewissen Ausführungsformen kann die Dicke des Materials sich zwischen ungefähr 100 Nanometer und ungefähr 500 Nanometer belaufen.
In einigen Ausführungsformen kann die nicht leitende Fläche auf einer Seite mit einem elektrisch leitenden Material beschichtet werden, bevor oder nachdem die andere Seite mit einem elektroaktiven Polymer beschichtet worden ist.
Eine Elektrode kann unter Benutzung eines elektrisch leitenden Elements oder durch Immobilisierung elektrisch leitender Moleküle auf der Oberfläche eines nicht leitenden Elements hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung solcher Elektroden wird z.B. in Zah und Kuwana, (J. Electroanal. Chem., 150: 645, 1983) Miller, Herausg. (Chemically Modified Surfaces in Catalysis and Electroanalysis, ACS Symp. Ser. 192, American Chemical Society, Washington, D. C. 1982), Fujihara (in Topics in Organic Electrochemistry, A. J. Fry and E. Britton, Herausg. Plenum Press, NY, 1986, auf Seite 255) Lane und Hubberd (J. Phys. Chem. 77: 1401, 1987) Metz und Kuwana (J. Electroanal. Chem. 100: 3222, 1978).
Das Element selbst kann ein durch Lösungsbeschichtungsverfahren hergestelltes elektroaktives Polymer sein, so es wie z.B. im US-Patent Nr. 4519938 beschrieben ist.
Das Element kann eine Sonde wie z.B. eine Sonde, die in den Körper wie z.B. in das subkutane Gewebe eingeführt werden kann, sein. Das Element, das die elektroaktive Pore trägt, kann entlang den Seiten einer Nadel (z.B. eine Mikronadel) oder eines Katheters wie z.B. einer Nadel oder eines Katheters wie sie im Kontext der Medikamentenabgabe benutzt werden, eingearbeitet werden, wie es z.B. im US-Patent Nr. 5697901 offenbart wird.
In gewissen Ausführungsformen kann die Mikronadel einen Durchmesser von ungefähr 300 Mikrometer aufweisen.
In manchen Ausführungsformen kann eine für die Benutzung in der Vorrichtung geeignete Mikronadel eine abgeschrägte Spitze aufweisen und eine oder mehrere Mikronadeln können auf einem Teil der Vorrichtung der das therapeutisch wirksame Mittel enthält montiert werden. In gewissen Ausführungsformen kann sich die abgeschrägte Spitze auf einen Nulldurchmesser entlang der zwei Millimeter, die am nächsten an der Spitze liegen, verjüngen. Mikronadeln, die einen Grenzflächenbereich und einen Schaft mit einem Mikroflusskanal darin umfassen können benutzt werden und werden z.B. im US-Patent Nr. 5855801 beschrieben.
B. DAS ELEKTROAKTIVE POLYMER
Die hier beschriebenen Vorrichtungen können ein elektrisch leitendes Polymer umfassen. Diese Polymere können als Molekularfäden funktionieren, die die Elektronenübertragung zwischen dem BETA (unten beschrieben) und einem anderen Element (oben beschrieben) fördern. Das elektroaktive Polymer kann die Elektronenübertragung zwischen dem Reduktionszentrum des BETA und dem Element fördern. Diese Übertragung kann in beiden Richtungen auftreten (vom BETA durch das elektroaktive Polymer zum Element; oder vom elektroaktiven Element zum BETA). Im letzteren Fall kann der Reduktionszustand des BETA durch ein durch das durch das elektroaktive Polymer geführtes Elektrodenpotential verändert werden. Für den Fall, dass das BETA ein Enzym ist, kann die biologische Aktivität des Enzyms vom Elektrodenpotential abhängen. Dieser Mechanismus kann die Aktivität des BETA durch elektrische Stimulierung (z.B. die Beaufschlagung der Vorrichtung mit einem Ruhepotential wird unten beschrieben. regulieren). In unmodifiziertem Zustand kann das Rückgrat eines elektroaktiven Polymers oxidierbare und/oder reduzierbare Reste aufweisen. Wenn das elektroaktive Polymer mit einer Spannung beaufschlagt wird, kann das Rückgrat reduziert werden (n-Typ), wodurch eine negative Nettoladung erreicht wird. Das Rückgrat kann auch oxidiert werden (p-Typ) wodurch eine positive Nettoladung erreicht wird. Einige elektroaktive Polymere können reduzierbare und oxidierbare Reste im Rückgrat aufweisen. In Abhängigkeit von der Spannung mit der beaufschlagt wird, können diese elektroaktiven Polymere entweder eine Reduzierung oder eine Oxidierung durchmachen.
In einigen Ausführungsformen, können die Gegenionen und zugehörige Wässermoleküle in der umgebenden Elektrolytlösung in das elektroaktive Polymernetzwerk (wie bei der Elektrophorese oder der Elektroosmose) wandern. Das kann ein Anschwellen des elektroaktiven Polymernetzwerks zur Folge haben wodurch die Fähigkeit eines Materials, z.B. eines therapeutisch wirksamen Mittels, die Poren zu passieren, reduziert wird. Dieser Prozess kann mindestens teilweise umkehrbar sein. Wenn die Spannung umgekehrt ist, und der Ladungszustand auf dem elektroaktiven Polymer zum vorherigen Ladungszustand zurückgebracht wird, können Wasser und Gegenionen aus dem elektroaktiven Polymer heraus zurück in die Elektrolytlösung wandern. Dies kann dazu führen, dass elektroaktive Polymernetzwerk schrumpft wodurch die Fähigkeit des Materials, z.B. des therapeutisch wirksamen Mittels die Poren zu passieren, erhöht wird. Dieser Prozess wird z.B. in Salehpoor et al., SPIE 3040: 192–198, 1997 und den darin zitierten Veröffentlichungen beschrieben.
In einigen Ausführungsformen kann das elektroaktive Polymer bei konstanter Spannungsbeaufschlagung in einem elektrisch ausgeglichenen Zustand, z.B. geschwollen, bleiben, bis die Spannung umgekehrt wird und das elektroaktive Polymer wird schlaff oder schrumpft wenn sein Ladungszustand reduziert wird.
In gewissen Ausführungsformen kann für ein Molekül das ein umkehrbares oder teilweise umkehrbares Reduktionsverhalten zeigt, z.B. gewisse BETA, das mit dem geladenen elektroaktiven Polymerrückgrat verbunden ist, eine Elektronenübertragung zwischen dem BETA und dem elektroaktiven Polymerrückgrat auftreten. Ein BETA ist mit einem elektroaktiven Polymer verbunden, wenn es so angeordnet ist, dass die elektrische Ladung zwischen dem BETA und dem elektroaktiven Polymer übertragen werden kann. Die Verbindung des BETA mit dem elektroaktiven Polymer kann z.B. dazu führen, dass das BETA im elektroaktiven Polymer gefangen gehalten wird, das BETA auf dem elektroaktiven Polymer absorbiert wird, wodurch das BETA an das elektroaktive Polymer ionenmäßig gebunden wird, das BETA physisch mit dem elektroaktiven Polymer verbunden wird, und/oder eine kovalente Bindung des BETA am elektroaktiven Polymer stattfindet.
In einigen Ausführungsformen lässt die Verbindung des BETA mit dem elektroaktiven Polymer das BETA z.B. ungefähr 5 Ångström, ungefähr 10 Ångström, ungefähr 20 Ångström, ungefähr 40 Ångström oder ungefähr 50 Ångström in das elektroaktive Polymer eindringen.
Wo ein Analyt, der spezifisch das BETA oxydiert oder reduziert, in Lösung von Bedeutung z.B. dem Blut des Patienten vorliegt, kann eine Elektronenübertragung vom Analyten zum BETA und zuletzt zum Element stattfinden. Obwohl man nicht durch irgendeine Theorie gebunden sein will, wird doch geglaubt, dass in einigen Ausführungsformen, wenn die Elektronenübertragungshöhe vom BETA zum elektroaktiven Polymer größer als die Elektronenübertragungshöhe vom Element zum elektroaktiven Polymer (oder umgekehrt) ist, etwas oder die ganze Ladung die dabei auf dem elektroaktiven Polymer angesammelt wird, von dem Zufluss von Gegenionen neutralisiert wird. Als Ergebnis schwillt das elektroaktive Polymer weniger und die Fähigkeit des Materials z.B. eines therapeutisch wirksamen Mittels die Poren zu passieren nimmt zu. Da die Konzentration des Analyten im allgemeinen abnimmt, nimmt die Höhe der zum elektroaktiven Polymer übertragenen Ladung ab, wodurch die Fähigkeit, des Materials z.B. eines therapeutisch wirksamen Mittels die Poren zu passieren abnimmt. Da die Konzentration des Analyten zunimmt, nimmt die Höhe der zum elektroaktiven Polymer übertragenen Ladung zu, wodurch die Fähigkeit, des Materials z.B. eines therapeutisch wirksamen Mittels die Poren zu passieren zunimmt. Diese Kombination von Oxydation/Reduktion kann eine Veränderung der Fähigkeit des Materials die Poren zu passieren erzeugen. Elektroaktive Polymere können von Monomeren gebildet werden. Elektroaktive Polymere können z.B. von zyklischen aromatischen Verbindungen wie Pyrrolen, substituierten Pyrrol-Derivaten, Thiophen, substituierten Thiophen-Derivaten, Furan, Indol, Isoquinolin, Azulen, Anilin, und substituierten Anilin-Derivaten oder Kombinationen davon gebildet werden. Polyanilin kann als elektroaktives Polymer in Batterieelektroden, wie es sie z.B. in Kitani et al., J. Electrochem. Soc. 133 1069–1073, 1986 offenbart wird, benutzt werden.
In gewissen Ausführungsformen kann das elektroaktive Polymer wie folgt beschichtet werden. Es wird eine, ein Molar Bes, pH 7,0 bis 7,4 phosphatgepufferte Saline enthaltende Pufferlösung hergestellt. Die Konzentration von Pyrrol erstreckt sich von ungefähr fünf Volumenprozenten bis ungefähr sechs Volumenprozent. Es wird Glukoseoxidase (ungefähr ein Volumenprozent bis ungefähr drei Volumenprozent) hinzugefügt und umgerührt bis es aufgelöst ist. Andere Proteine können wunschgemäß hinzugefügt werden (z.B. BSA und/oder Byco C). Der Puffer, das Enzym und die Pyrrol-Lösung werden dann in einer Zelle mit einer Referenzelektrode (z.B. Silber/Silberchlorid-Referenzelektrode), einer Gegenelektrode (z.B. Platinelektrode) und einer Arbeitselektrode (z.B. eine Platinelektrode) platziert. Die Lösung in der Zelle wird nicht umgerührt. Die Platinelektrode wird mit einem Potential von ungefähr 0,4 V bis ungefähr 0,6 V relativ zur Silber/Silberchlorid-Elektrode beaufschlagt bis das ungefähr 200 Mikrocoulombs bis ungefähr 3000 Mikrocoulombs passieren, wobei die beaufschlagte Spannung abgeschaltet wird. Die Arbeitselektrode wird dann entfernt, in einem Phosphatpuffer gespült und in einem 60°C-Ofen von ungefähr 15 bis ungefähr 30 Minuten getrocknet. Typischerweise wird eine in Tetrahydrofuren aufgelöste, Polyurethan enthaltende, Membranlösung auf den Faden tauchgestrichen. Die Elektrode mit der Polyurethanbeschichtung wird bei Raumtemperatur während ungefähr 15 Minuten getrocknet und dann in einem 60°C-Ofen getrocknet. Die Elektrode wird dann in einer Pufferlösung getestet zu der automatisch steigende Glukoseniveaus hinzugefügt wurden, um eine Dosisantwortkurve zu erhalten.
In einigen Ausführungsformen kann das elektroaktive Polymer in Luft und Wasser stabil sein.
In einigen Ausführungsformen wird Pyrrol als Monomer zur Herstellung einer elektrisch leitenden Polypyrrolbeschichtung benutzt.
Beispiele gewisser Monomere und Polymere, die benutzt werden können, werden auf den 4A bis 4F gezeigt.
Auf der 4A worin X SH ist, ist das Monomer Thiophen; worin X O ist, ist das Monomer Furan; wenn X NH und R₁ und R₂ H sind, wird Polypyrrol gebildet.
Ein Indol-Monomer wird auf der 4B gezeigt.
Ein Isoquinol-Monomer wird auf der 4C gezeigt.
Die auf der 4D gezeigte aromatische Verbindung ist Anilin (wenn R1, R2, R3 und R4 H sind), was zusammengebaut werden kann, um lineare und verzweigte Polymere zu bilden.
Vier Beispiele linearer Polyaniline (wo R1 bis R5 H sind) werden auf der 4E gezeigt.
Die 4F zeigt zwei Beispiele von Polymeren mit gemischten Zuständen.
Außer den R-Gruppen, die in den oben beschrieben Monomer vorliegen, können substituierte Polymerderivate gebildet werden, indem z.B. eine oder mehrere der folgenden R-Gruppen benutzt werden: -OCH₃, -OR, -CH₃, -C₂H₅, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NR, -NHCOR, -OH, -O-, -SR, -OCOR, -NO₂, -COOH, -COOR, -COR, -CHO, -CN, -(CH₂)_n-CH₃, (wo n z.B. von 0 bis 12 geht).
Das elektroaktive Polymer kann auf dem Element durch physikalische Verbindung aufgebracht werden.
Es kann eine Verbindung sein, die es dem elektroaktiven Polymer erlaubt, auf dem Element zu haften. Das Element kann z.B. in eine Lösung getaucht werden, die das elektroaktive Polymer enthält. Auf ähnliche Weise kann die eine das elektroaktive Polymer enthaltende Lösung auf das Element gesprayt werden.
Alternativ kann das elektroaktive Polymer durch Polymerisation des in der Lösung gelösten Monomers, z.B. durch chemische Oxydationspolymerisation aufgebracht werden. Man kann z.B. eine Pyrrollösung auf einer Seite des Elements (z.B. eine Membran) in Wasser (z.B. zwischen ungefähr 0,3 Molar und ungefähr 0,8 Molar Pyrrol) bringen und eine Eisen (III)-Chloridlösung auf der anderen Seite des Elements in Wasser (z.B. zwischen ungefähr 1,5 Molar und ungefähr 2,5 Molar Pyrrol) bringen. Das Pyrrol kann durch den Kontakt der zwei Lösungen mit dem Element (z.B. den Poren des Elements) polymerisiert werden.
Wie es dem Fachmann bekannt ist, kann die Polymerisationszeit in Abhängigkeit von dem speziellen benutzten Material variieren. Es kann sich z.B. um eine Zeitdauer zwischen ungefähr 2 und 10 Minuten handeln. In gewissen Ausführungsformen können über 10 Minuten liegende Zeitdauern die Bildung von im wesentlichen nicht porösen Elementen zur Folge haben, was die Benutzung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung beschränkt.
Die Polymerisationsreaktion kann z.B. durch Spülen mit Wasser oder mit Hilfe einer mit Phosphat gepufferten Salzlösung z.B. PBS mit einem pH von 6,5 unterbrochen werden.
In einigen Ausführungsformen kann eine elektrochemische Reaktion eine Polymerisation auf dem Element bewirken. Der erste Schritt in der elektrochemischen Reaktion des Pyrolls kann z.B. die Erzeugung eines radikalen Kations auf der Anode sein. Es kann dann eine Kettenpropagation durch die Reaktion von zwei radikalen Kationen, Spinpaarung und Elimination von zwei Protonen, um den neutralen Dimer zu erzeugen, ablaufen. Es kann an den zur Oxydation des Monomers benutzten Potentialen möglich sein, den Dimer und höhere Oligomere zum entsprechenden radikalen Kation zu oxydieren. Die Kettenpropagation kann durch die Reaktion des radikalen Oligomer – Kations vorzugsweise mit dem radikalen Kation des in höherer Konzentration im Bereich der Anode anwesenden Monomers fortgesetzt werden. Da die Kette wächst, kann das Pyrrol-Oligomer unlöslich werden und sich auf der Elektrode z.B. dem Element abscheiden, wo die Kette weiter wachsen kann bis das radikale Oligomer – Kation zu unreaktiv wird oder bis es durch sterische Behinderung an einer Reaktion gehindert wird.
Die durch elektrochemische Synthese aus einer Pyrrol-Lösung und Schwefelsäure in Wasser gebildete Polypyrrol-Beschichtung kann sich in einem Oxydationszustand der positiven Ladung für drei bis vier Pyrrolringe befinden. Seite Leitfähigkeit kann sich auf ungefähr 8 S/cm belaufen. Der aus einem nicht wässrigen Medium hergestellt Belag, der Pyrrol und N(Et)₄BF₄ in CH₃CN enthält, kann sich in einem Oxydationszustand einer positiven Ladung für vier bis fünf Pyrrol-Ringe mit einer Leitfähigkeit von ungefähr 100 S/cm.
Es können andere Materialien wie Thiophen, Furan, Indol und Azulen, die auch elektrochemisch polymerisiert und oxydiert werden können, um oxydierte Polymere mit variierender Leitfähigkeit zu erhalten, auf ähnliche Weise benutzt werden.
Anilin kann auch in einer sauren wässrigen Lösung elektrochemisch polymerisiert werden, um eine leitende Polyanilinmembran auf der Oberfläche eines Elements zu erzeugen. Die elektrochemische Polymerisation kann z.B. in einem mit drei Elektroden (z.B. eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode und eine Referenzelektrode) ausgerüsteten elektrochemischen Glasbehälter ausgeführt werden. Das Potential der Arbeitselektrode kann auf 1,2 in Bezug auf eine Referenzelektrode (z.B. eine Ag/AgCl-Referenzelektrode) mit einem Potentiostat eingestellt werden und es kann eine Anilin enthaltende wässrige Lösung und BETA (z.B. ein Enzym) in dem Behälter hinzugefügt werden. Die Elektrolyse kann fortgesetzt werden bis eine feste Ladung passiert. Die gesamte passierte Ladung kann die Dicke des auf dem Element aufgetragenen elektroaktiven Polymers steuern. Diese Prozedur zeigt, das in gewissen Ausführungsformen die elektrochemische Polymerisation und die Ablagerung von Monomeren in Gegenwart eines BETA ausgeführt werden kann.
Die BETA-Glukoseoxidase wurde erfolgreich in Polyanilin, polymerisiert auf der Oberfläche eines Platinelements, gefangen gehalten und es ist gezeigt worden dass seine biologische Aktivität beibehalten wird. Außerdem ist die gebildete Membran für kleine Moleküle wie Sauerstoff und H₂O₂ aber nicht für große Moleküle durchlässig. So können entsprechend, wenn eine Vorrichtung ein Element enthält, Polyanilin – (elektroaktives Polymer), und Glukoseoxidase (BETA) –, und Glukosespiegel kontrolliert werden, indem die Änderung im Sauerstoff-Reduzierungsstrom oder Wasserstoffperoxyd-Oxydierungsstrom kontrolliert wird was nach dem Sauerstoffverbrauch stattfindet, was nach der Interaktion zwischen der Glukose und der Glukoseoxidase (siehe 5) auftritt.
Wenn die Polymerisierungsreaktion beendet ist, kann das Ausmaß der Polymerisation eventuell analysiert werden, indem das beschichtete Element mit einem Abtastelektronenmikroskop untersucht wird. Die Dicke der elektroaktiven Polymerschicht in den Poren hängt z.B. vom Durchmesser der Poren ab. In einigen Ausführungsformen vermeidet eine Vorrichtung mit Poren die im wesentlichen geschlossen sind, dass mindestens 80% (z.B. 85%, 90%, 95%, oder sogar 99%) des darin enthaltenen therapeutisch wirksamen Mittels aus der Vorrichtung unter physiologischen Benutzungsbedingungen (d.h. wenn sie von einem Patienten benutzt wird) in einer Zeitdauer von 24 Stunden austritt.
Das Redox-Potential eines Polymers ist normalerweise kleiner als das des entsprechenden Monomers, aus dem es hergestellt ist. So können in einigen Ausführungsformen synthetisierte Polymere ohne weitere Dotierung elektrisch leitend sein.
C. BETA
Ein biologisches Molekül das in der Lage ist, als BETA zu wirken, kann mit dem elektroaktiven Polymer verbunden werden. Ein geeignetes BETA umfasst allgemein Enzyme und funktionelle Derivate davon. BETA kann in diesem Text beschriebene Vorrichtungen durch Verfahren integriert werden, die denen ähneln, die benutzt werden, um Monomere zu inkorporieren (wodurch ein leitendes Polymernetzwerk gebildet wird).
BETA kann z.B. aus Systemen ausgewählt werden, die an einer der zahlreichen organisierten Elektronentransportsystemen in vivo mitwirkt. Beispiele solcher Systeme umfassen die respiratorische Phosphorylierung, die in Mitochondrien und dem primären Photosyntheseprozess von thyrakoiden Membranen auftritt.
BETA kann insbesondere mit einem Metaboliten oder Analyten im Patientensystem interagieren. BETA-Analyt-Paare können z.B. Antigen-Antigen und Enzym-Element umfassen.
Redox-Enzyme wie Oxidasen und Dehydrogenasen können teilweise in der Vorrichtung von Nutzen sein. Beispiele solcher Enzyme sind die Glukoseoxidase (EC 1.1.3.4), Laktoseoxidase, Galaktoseoxidase, Enoatreduktase, Hydrogenase, Cholin-Dehydrogenase, Alkohol-Dehydrogenase (EC 1.1.1.1) und die Dehydrogenase. Das BETA kann mit dem elektroaktiven Polymer durch aus dem Stand der Technik bekannten bekannte Verfahren verbunden werden. Die Verbindung kann so gestaltet sein, dass die Elektronen von zwischen dem BETA und dem elektroaktiven Polymer fließen können. Zusätzlich zu den oben beschrieben Verfahren kann das BETA und das elektroaktive Polymer z.B. durch Einfangen, Vernetzen, Ionenbindung oder kovalente Bindung gebunden werden. Das Element auf dem das elektroaktive Polymer fixiert worden ist, kann mit einer ein Reduktionsenzym enthaltenden Lösung behandelt werden, indem z.B. das Element-Polymer der Lösung durch maschinelles Rühren bei ausgesetzt wird, bei 2EC bis 10EC während mindestens 5 Minuten und bevorzugt bis zu 30 Minuten behandelt wird. Die Konzentration des Reduktionsenzyms in der Lösung kann variieren und beträgt in gewissen Ausführungsformen bevorzugt 5 mg/ml. Entsprechend dieser Behandlung kann die hergestellte Vorrichtung über Nacht in einem Exsikkator über CaCl₂ getrocknet werden.
Wo die Glukoseoxidase BETA ist, kann sie zwischen 0,02 U pro Quadratzentimeter bis ungefähr 0,2 U pro Quadratzentimeter der Fläche (wo 1 Einheit die Enzymmenge ist, die zur Oxydierung von 1 imol von α-D-Glukose pro Minute bei pH 5,1 und bei einer Temperatur von 35 EC erforderlich ist) vorliegen.
Hier beschriebene Vorrichtungen können eine Spezifität für einen gegebenen Analyten zeigen; und die Spezifität kann von der selektiven Interaktion eines Analyten (z.B. Glukose) mit dem BETA (z.B. Glukoseoxidase oder Glukosedehydrogenase) vermittelt werden.
D. DAS RUHEPOTENTIAL
Ein Ruhestrom oder eine Ruhespannung, z.B. ein fester, variabler oder zyklischer Strom oder eine feste, variable oder zyklische Spannung kann auf die Vorrichtung beaufschlagt werden (z.B. die Oberfläche des Elements). Das Ruhepotential kann empirisch bestimmt werden. Typischerweise liegt die Höhe der angelegten Spannung bei +/–1,0 Volt gegenüber Ag/AgCl. Die Höhe des Stroms kann zwischen 1,0 Picoamp. (10^–12 Amp.) und 1,0 Amp. (z.B. der Strom kann sich von 100 Picoamp. bis 0,1 Amp. erstrecken) liegen. Wenn sich ein solches Feld aufbaut, kann die Vorrichtung eine Arbeitselektrode (oder Indikatorelektrode) in einer elektrochemischen Zelle, die aus einer Kathode und einer Anode besteht, mit oder ohne Referenzelektrode emulieren. Eine Gegenelektrode kann z.B. aus Kohlenstoff, Graphit, Platin, Silber, ähnliche Metalle oder Mischungen davon hergestellt sein. Eine Referenzelektrode kann z.B. aus Silber oder Silberchlorid hergestellt sein.
Bei einer gegeben Spannung oder einem gegeben Strom, kann die Änderung im Reduktionszustand des elektroaktiven Polymers proportional zur Menge des Analyten, der mit BETA interagiert sein (die Menge des Analyten die mit BETA interagiert ist ihrerseits proportional zur Konzentration eines Analyten, z.B. ein Analyt in einem Patienten; z.B. je höher die Konzentration der Glukose im Blutkreislauf eines Patienten desto mehr Glukose interagiert mit der Glukoseoxidase in der Vorrichtung).
In einer Ausführungsform kann man die Konzentration eines Analyten in einem Patienten detektieren (und dadurch kontrollieren) indem der Zustand der Vorrichtung geprüft wird (d.h. die Änderung des Ruhepotentials).
Das Ruhepotential kann so eingestellt werden, dass eine konstante Abgabe des therapeutisch wirksamen Mittels aus dem Behälter in der Vorrichtung (um ein Basisniveau eines Analyten aufrecht zu erhalten) aufrechterhalten bleibt. Die konstante Abgabe kann erreicht werden, indem die elektrochemischen Eigenschaften der Kombination aus BETA und dem elektroaktiven Polymer bestimmt werden. Es können z.B. Reduktionspotentiale erhalten werden, indem Lösungsexperimente unter Benutzung einer zyklischen Voltametrie durchgeführt werden. Das Strommaximum in einem cyclovoltametrischen Scheitelpunkt gibt das Potential an, bei dem die Reduktions- oder Oxydationsreaktion bei ihrem maximalen diffusionsbegrenzten Wert ausgeführt wird. Wenn das Potential durch die Vorrichtung auf diesen Wert eingestellt ist, kann die EIN/AUS-Aktivierung der Vorrichtung so schnell sein, dass wenig Medikament abgegeben wird. Wenn das Ruhepotential jedoch unter dem diffusionsbegrenzten Wert eingestellt ist, kann Ladungsansammlung in der Vorrichtung stattfinden. Unter Bedingungen, bei denen Ladungsansammlung stattfindet, wird die Öffnung in den Poren vergrößert, was eine größere Abgabe des in der Vorrichtung enthaltenen therapeutisch wirksamen Mittels in das Patientensystem erlaubt. Wenn die angesammelte Ladung abnimmt, nimmt die Öffnung in den Poren ab bis das Niveau des Basisstroms erreicht ist.
Das Ruhepotential kann von einem Computer z.B. einem Mikroprozessor in der Vorrichtung oder woanders (z.B. an einem entfernten Ort) gesteuert werden.
E. DER BEHÄLTER UND DIE ABGABE DES THERAPEUTISCH WIRKSAMEN MITTELS
Eine hier beschriebene Vorrichtung kann auch einen Behälter aufweisen, der einen therapeutisch wirksames Mittel enthält. Der Behälter kann die Form einer Kammer annehmen, die sich ausdehnen oder zusammenziehen kann; sie dehnt sich aus, wenn er mit einem therapeutisch wirksamen Mittel gefüllt ist und zieht sich zusammen um das Mittel abzugeben. Typischerweise werden in dem Behälter 0,2 bis 10,0 ml ein therapeutisch wirksames Mittel enthaltende Lösung oder Suspension untergebracht (z.B. kann der Behälter 0,4, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0 oder 7,5 ml einer solchen Lösung enthalten). Der Behälter und das therapeutisch wirksame Mittel können so gewählt werden, dass die Vorrichtung nicht mehr als 1, 2, 3, 5, oder 10 Tage Bedarf an Mittel.
Der Behälter kann auch unterteilt sein, so dass ein Mittel, z.B. ein therapeutisch wirksames Mittel in einem Fach und eine Lösung z.B. eine wässrige Lösung wie eine Salzlösung in einem zweiten Fach gelagert werden kann. Falls die Unterteilung zwischen den Kavitäten oder Fächern im Behälter vor der Benutzung bricht, kommt das therapeutisch wirksam Mittel mit der Lösung in Kontakt.
Wahlweise kann die Vorrichtung eine Pumpe oder eine ähnliche Vorrichtung umfassen, um ein therapeutisch wirksames Mittel aus dem Behälter in dem es gelagert ist, abzugeben. Die Pumpe kann z.B. eine mechanische oder teilweise mechanische Vorrichtung, wie unten beschrieben, sein die Druck auf den Behälter ausübt, so dass das sich darin befindliche therapeutisch wirksame Mittel durch die Poren der Vorrichtung in das Patientensystem abgegeben wird. Der durch die Pumpe ausgeübte Druck kann durch den Strom reguliert werden, der erzeugt wird, wenn ein Analyt speziell mit einem BETA interagiert. Z.B. in einer Vorrichtung die zur Behandlung der Diabetes Mellitus bestimmt ist, gilt folgendes: je höher der Zuckerspiegel im Blut des Patienten ist, desto mehr Glukose interagiert mit der Glukoseoxidase oder Glukosedehydrogenase in der Vorrichtung, desto größer ist der Strom, der bei der Elektronenübertragung von Glukose, zu Glukoseoxidase, zum elektroaktiven Polymer in der Membran, zum elektrisch leitenden Element darunter erzeugt wird. Je größer dieser Strom ist, desto größer ist das durch die Pumpe transportierte Signal und desto mehr Insulin wird vom Behälter in das Patientensystem angegeben. Sobald der Zuckerspiegel im Blut des Patienten in Antwort auf das neu anwesende Insulin sinkt, so sinkt auch der durch die Vorrichtung erzeugte Strom und die Pumpe gibt entsprechend weniger Insulin in das Patientensystem ab.
Die Quelle des von der Pumpe erzeugten Drucks kann eine elektrische Betätigungsvorrichtung wie ein Kolben sein, dessen Geschwindigkeit und/oder Hub wie oben beschrieben durch die Konzentration eines Analyten im Patientensystem geändert wird. Alternativ kann der Kolben durch eine durch den Analyten modulierte chemische oder physiochemische Reaktion (z.B. Elektrolyse von H₂O) angetrieben werden, wobei diese Reaktion ein Gas erzeugt, das den Kolben antreibt.
OSMOSEPUMPEN
Elementare Osmosepumpen sind aus dem Stand der Technik bekannt (siehe z.B. Theeuwes, Drug Dev. & Indust. Pharm. 9: 1331–1357, 1983; Boudier, Trends in Pharmacol. Sci. Seiten 162–164, April 1982). Diese Pumpen wurden entwickelt in Antwort auf den Bedarf die Konzentration von Medikamenten in dem Plasma eines Patienten aufrechtzuerhalten, insbesondere bei denen eine dauernde Verabreichung in einem sicheren und wirksamen Bereich erforderlich ist. Normalerweise bekommen die Patienten ihre Medikamentierung durch eine Bolusverabreichung (z.B. durch Injektionen oder eine andere Verabreichung einer festgelegten Medikamentenmenge). Ummittelbar nach einer solchen Verabreichung kann der Plamaspiegel des Medikaments das maximale Sicherheitsniveau überschreiten. Aber bevor die nächste geplante Verabreichung stattfindet, kann der Spiegel unter den erforderlichen Minimalpegel für eine Wirksamkeit fallen. Als Folge sind die Patienten wiederholt toxischen und unwirksamen Medikamentenkonzentrationen ausgesetzt. Das Verhältnis dieser beiden Spiegel (das Maximalniveau für die Sicherheit und das Minimalniveau für die Wirksamkeit) ist als therapeutischer Index bekannt. Während diese Fluktuationen durch die Dosierung während häufig auftretender Zeitintervalle minimiert werden können, kann die erforderliche Kur äußerst unangenehm für den Patienten sein (insbesondere wenn das Medikament eine kurze Halbwertzeit hat).
Beispiele für Abgabesysteme bei denen der osmotische Druck in die antreibende Kraft hinter der Medikamentenabgabe ist, umfassen PROGESTASERT7, ein Empfängnisverhütungssystem das Progesteron in das Uteruslumen in einer Höhe von 65 Mikrogramm pro Tag während einem Jahr abgibt, und OCUSERT7, okulares System, das Pilocarpin in das Auge in einer Höhe von 20 bis 40 Mikrogramm pro Stunde während einer Woche abgibt. Auf ähnliche Weise kann eine elementare Osmosepumpe wie sie von Theewes (supra) beschrieben wird, benutzt werden, um therapeutisch wirksame Mittel in den Magen-Darm-Trakt (GI) in einer Höhe abgibt, die unabhängig von externen Faktoren wie dem GI-Trakt – pH und der Beweglichkeit ist. Diese Systeme geben zwei der bekanntesten Vorteile der Osmoseminipumpen wieder: konstante und andauernde Abgabe eines Medikaments mit einer vorbestimmten Höhe und die Fähigkeit, die Abgabe auf gezielte Weise an ein bestimmtes Gewebe oder Organ auszuführen.
Strukturell können Osmosepumpen einen festen Kern, eine halbdurchlässige Membran und eine Öffnung für die Medikamentenabgabe umfassen. Die Osmose ist die Kraft, die die Abgabe eines Medikaments aus der Vorrichtung antreibt: z.B. aus der Umgebung aufgenommenes Wasser durchquert die Membran in einer gesteuerten Höhe und veranlasst die Medikamentenlösung dazu, durch die Abgabeöffnungen auszutreten. Die Abgabehöhe wird durch osmotische Eigenschaften des Kerns und dem Membranbereich, ihre Dicke, und die Durchlässigkeit für Wasser gesteuert.
In einer anderen Ausführungsform kann die Ladungsänderung des elektroaktiven Polymers in den Poren der Vorrichtung als selbstregulierende Osmosepumpe wirken. Ladungsneutralisierung kann durch Migration des Wassers und Ionen in oder aus dem elektroaktiven Polymer (d.h. durch Dotierung und Entdotierung) auftreten, wodurch eine Osmosepumpenaktion erzeugt wird.
ABGABE EINES THERAPEUTISCH WIRKSAMEN MITTELS AUS DER VORRICHTUNG
Wenn ein oder mehrere therapeutisch wirksame Mittel in der Vorrichtung vorliegen und Zugang zu den Poren der Vorrichtung haben (die Mittel bzw. das Mittel werden bzw. wird so positioniert, dass sie durch die Poren in den Körper des Patienten wandern), kann die Änderung des Porendurchmessers alleine ausreichen, eine ausreichende Wanderung des Mittels bzw. der Mittel in die äußere Elektrolytlösung zu ermöglichen.
In einer anderen Ausführungsform kann der durch die Ladung des elektroaktiven Polymers in Antwort auf den Analytenspiegel erzeugte geänderte Strom benutzt werden, um eine elektromechanische Pumpe zu steuern die, wenn sie aktiviert ist, das bzw. die Mittel durch die offene Pore in die äußere Elektrolytlösung zwingt. So ändert der Analytspiegel sowohl die Porenöffnung als auch die Pumpkraft. Diese doppelte Feedback-Redundanz ist ein zusätzliches Sicherheitsmerkmal des Systems. Wenn die Pumpe aus irgendeinem Grund nicht zur geeigneten Zeit abschaltet veranlasst die abnehmende Analytkonzentration ein Schließen der Poren. Wenn der in dem das bzw. die therapeutisch wirksamen Mittel enthaltende Behälter herrschende Druck auf einen voreingestellten Wert ansteigt, wird der elektrische Kontakt zur Pumpe abgeschaltet bis der Druck wieder auf die normale Betriebshöhe absinkt. Wenn das Schließen der Poren scheitert, wenn der Analytspiegel sinkt (in Antwort auf eine Perfusion der therapeutisch wirksamen Mittel bzw. des therapeutisch wirksamen Mittels) sinkt auch der durch das Laden des elektroaktiven Polymers erzeugte Strom und die Pumpe schaltet sich allmählich aus. Wenn die Elektronenübertragung zwischen dem BETA und dem elektroaktiven Polymer langsamer als zwischen dem Element und dem elektroaktiven Element ist, und wenn der durch das elektroaktive Polymer angelegte Strom gepulst ist, dann kann das Pulsen der Porenöffnung auch durchgeführt werden. Während der „AUS„-Periode kann das ganze Polymer oder ein Teil davon vom BETA reduziert oder oxydiert werden, so dass das Polymer zum jungfräulichen Zustand zurückkehrt. Dadurch werden die Poren geöffnet. Die Höhe der zwischen den Pulsen übertragenen Ladung bestimmt die Größe der Porenöffnung. Wenn das Potential wieder angeschaltet ist, ist das Polymer wieder voll geladen und schließt. In der Tat kann dieser ein/aus-Zyklus eine Pumpaktion erzeugen. So wird die Porengröße und die Pumpaktion durch die Menge des Analyten in der äußeren Elektrolytlösung verändert. Wenn ein therapeutisch wirksames Mittel aufgelöst und auf der inneren Seite der Pore gelagert war, kann ein Pulsen der Pore das therapeutisch wirksame Mittel von der Innenseite der Pore zur äußeren Elektrolytlösung drängen. Wenn der Elektrolytspiegel durch die Menge des Medikaments in der äußeren Lösung geändert wird, stellt eine Kombination der obigen Prozesse eine selbstregulierende Medikamentenabgabevorrichtung dar. Wie in dem oben beschrieben Fall kann das Pumpen des Medikaments durch Benutzung einer konventionellen elektromechanischen Pumpe ausgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann das selbstregulierende Pumpen durch die Lagerung eines therapeutisch wirksamen Mittels bzw. von therapeutisch wirksamen Mitteln in einem Knautschbehälter erreicht werden. Wenn die Pore offen ist, ist es die natürliche Tendenz für das Medikament von einer Lösung hoher Konzentration zu einer Lösung geringer Konzentration zu wandern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Die Modulation der Porenöffnung kann auch benutzt werden, um die durch den Medikamentenbehälter umgebenden Knautschbehälter aufgenommene Wassermenge zu regulieren. Aufgenommenes Wasser bei offener Pore veranlasst eine Zunahme des Volumens im Osmosebehälter, wobei das therapeutisch wirksame Mittel bzw. die therapeutisch wirksamen Mittel aus der Vorrichtung herausgedrängt werden.
BEFESTIGUNG EINER VORRICHTUNG
Die Vorrichtung selbst kann in einer Vielzahl von Umgebungen benutzt werden. Sie kann in vivo oder ex vivo (z.B. in einer Zellkulturumgebung) benutzt werden. Für den Fall, dass die Vorrichtung in vivo benutzt wird, kann sie vollständig oder teilweise in den Körper eines Patienten eingeführt werden. Die Vorrichtung kann z.B. eine haftende Komponente und eine Sonde die sich unter die Körperoberfläche erstreckt, umfassen. Wenn ein Teil der Vorrichtung extern getragen wird, kann sie am Patienten durch einen Riemen, ein Band oder ein Haftmittel befestigt werden (sie kann z.B. auf der Haut des Patienten durch ein Haftpflaster befestigt werden). Manchmal kann ein Haftmittel und eine zweite Sicherheitsvorrichtung (z.B. ein Riemen oder ein Band) benutzt werden.
Die in der Vorrichtung untergebrachte Menge des therapeutisch wirksamen Mittels kann variieren. Die Menge kann weniger als 1, weniger als 2, weniger als 5 oder weniger als 10 Tage Versorgung mit dem therapeutisch wirksamen Mittel umfassen.
TESTGERÄT
Die 6 zeigt ein Testgerät 60 das benutzt werden kann, um zu bestimmen, ob ein Kandidatensystem für die Abgabe eines therapeutisch wirksamen Mittels, wie es hier beschrieben ist, nützlich ist. Die Vorrichtung 60 umfasst ein äußeres Gehäuse 62, eine Dichtung 64 (z.B. eine O-Ring-Dichtung), eine elektrisch leitende Folie 66 (z.B. eine Platinfolie) mit einem Loch 67, eine Dichtung 68 (z.B. eine O-Ring-Dichtung), ein Abstandsgehäuse 70, eine Dichtung 72 (z.B. eine O-Ring-Dichtung), eine elektrisch leitende Folie 74 (z.B. eine Platinfolie), eine Dichtung 76 (z.B. eine O-Ring-Dichtung) und ein unteres Gehäuse 78 mit einem Flussrohreinlass 80 und einem Flußrohrauslass 81. Die Folie 74 umfasst einen Bereich 75 mit Poren die mit einem elektroaktiven Polymer und einem BETA gefüllt sind. Das elektroaktive Polymer ist mit den Poren verbunden (mit z.B. einem Durchmesser von ungefähr drei Mikrometern bis ungefähr fünf Mikrometer), und das BETA ist mit dem elektroaktiven Polymer verbunden.
Eine ein Material von Bedeutung enthaltende Lösung (z.B. ein therapeutisch wirksames Mittel) ist in dem oberen Gehäuse angeordnet und eine ein Analyt einhaltende Lösung fließt vom Flussrohreingang 80 zum Flußrohrauslass 81. Da die das Analyt enthaltende Lösung durch das Rohr 80 fließt, kann der Analyt mit dem BETA (Z.B. über eine Reduktionsreaktion) interagieren. Wenn eine Reduktionsreaktion zwischen dem BETA und dem Analyten stattfindet, nimmt die Größe des elektroaktiven Polymers ab, wodurch die Fähigkeit der im oberen Gehäuse 62 enthaltenen Lösung die Poren in der Folie 74 zu passieren, erhöht wird. Gleichzeitig kann der durch die Reaktion gebildete elektrische Strom benutzt werden, um einen Mechanismus zur Erhöhung der Druckhöhe auf der im oberen Gehäuse 62 enthaltenen Lösung (z.B. durch die Steuerung einer Pumpe oder indem man die Vorspannung auf einer Platin-/NAFION-Elektrodenplatte auf dem oberen Teil des Gehäuses 62, der den Sauerstoff passiert, der durch die vom elektrischen Strom erzeugte Wasserelektrolyse gebildet worden ist, steuert) zu steuern, wodurch auch die Fähigkeit der Lösung die Poren in der Folie 74 zu passieren, erhöht wird. Dies kann die Konzentration des Materials von Bedeutung (z.B. des therapeutisch wirksamen Mittels) in der den Flussrohrauslass 81 passierenden Lösung erhöhen, was durch dem Fachmann bekannte Techniken (Spektrophotometrie) gemessen werden kann.
Wenn es keine Reduktionsreaktion zwischen dem BETA und dem Analyten gibt, sollte die Fähigkeit der im oberen Gehäuse 62 enthaltenen Lösung die Poren in der Folie 74 zu passieren nicht zunehmen und eine Erhöhung der Konzentration des den Auslass 81 passierenden Materials von Bedeutung sollte nicht als Ergebnis einer Interaktion zwischen dem Analyten und dem BETA zunehmen.
BEISPIELE
BEISPIEL 1: BESCHICHTUNG EINER NUCLEOPORE7-MEMBRAN MIT PLATIN
Eine NUCLEOPORE7-Membran wird gegen die Kühlplatte einer Sputter-Beschichtungsvorrichtung S150B nach Edwards gepresst indem eine Maske mit einer Öffnung benutzt wird, die ein wenig kleiner ist als der Durchmesser der Membran. Dann wird Platin durch Sputtern unter einem Argondruck von 8nBar und einem Sputterstrom von 50 mA in einer Dicke von 100 bis 400 nm aufgetragen Die Dicke der Schicht kann mit einer Edwards FTM5-Einheit gemessen.
BEISPIEL 2: CHEMISCHE OXYDIERUNGSPOLYMERISATION VON PYRROL
Pyrrol wird in den Poren einer NUCLEOPORE7-Membran (25 mm Durchmesser) polymerisiert, indem ein Ausfällen von ungefähr 4 ml einer wässrigen 2 M FeCl₃-Lösung und ungefähr 1 ml einer wässrigen 0,6 M Pyrrol-Lösung ermöglicht wird. Dies wird durch die vertikale Positionierung einer Injektionsspritze, die mit einer Eisenchloridlösung gefüllt ist, und der Montage eines Standardmembranhalters darauf, ausgeführt. Die Membran bleibt auf dem Halter und kann mit einem Gummiring beschwert werden. Das Niveau der oxydierenden Eisen (III)-Chlorid-Lösung in der Spritze wird angehoben bis sie gerade die auf dem Halter bleibende Membran berührt, und 1 ml Pyrrol-Lösung werden an die Membran angelegt. Die Polymerisationszeit wird von dem Augenblick an gemessen zu dem die Lösung angelegt wird. Für die NUCLEOPORE7-Membranen mit einem Durchmesser von 0,8 μm und einer Porendichte von 3 × 10⁷ Poren/cm² kann die Polymerisation während 1 bis 10 Minuten fortgesetzt werden, und danach kann die Membran aus dem Halter entnommen und mit Wasser oder einem Phosphatpuffer gespült werden.
BEISPIEL 3: IMMOBILISIERUNG VON GLUKOSEOXIDASE
Das Enzym wird auf den Elementen immobilisiert, wie es in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, und hat einen Originalporendurchmesser zwischen 800 und 1000 nm. Für die Enzymimmobilisierung kann ein mit Platin und Pyrrol beschichtetes Elements zu ungefähr 4 ml einer 5 mg/ml Glukoseoxidase – Lösung hinzugefügt und durch Schütteln in einem Kreiselschüttler-Modell G2 (New Brunswick Scientific) inkubiert. Die Immobilisierungsreaktion wird während mindestens 30 Minuten bei 4EC fortgesetzt. Die Membran (die als Element dient) kann dann in PBS (pH = 6,5) gespült und über Nacht bei 4EC getrocknet werden. Die Trocknung findet in einem Exsikkator unter normalem Druck und der Gegenwart von CaCl₂ statt.
BEISPIEL 4: TESTEN DER VORRICHTUNG
Die Aktivität von Glukoseoxidase wird nach deren Auftragen auf dem oben beschriebenen mit Polymer beschichteten Element, mit einer Drei-Elektrodenzelle bestimmt, die 15 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 6,5), 5 mM Benzochinon, und 0,5 M Glukose. Die Glukose-Lösung mutarotiert während mindestens 24 Stunden. Das wird mit einer Pt-Drehscheibenelektrode (RDE) ausgeführt, die mit einem Motor Modell E550 der Electrocraft Corporation und einer E552 Geschwindigkeitssteuereinheit ausgerüstet ist.
Ein Potential von 0,350 V (Ag/Ag* Referenz) wird an die Pt-Arbeitselektrode angelegt, die sich mit 3000 U/Minute dreht. Eine spiralenförmige Pt-Elektrode kann als Hilfselektrode benutzt werden und die Lösung wird vor jedem Test mit Argon gespült. Während des Tests wird die Lösung mit Argon durchblasen.
Die elektrochemischen Messungen werden mit einem Autolab-Potentiostat gemessen, das von einem PC und einer GPES-Software (Eco Chemie, Niederlande) gesteuert wird. Der Stromausgang wird mit einem YEW 3056-Schreiber aufgezeichnet. Der aktuelle Test wird ausgeführt, indem der Stromausgang des RDE während des Eintauchens der Probenmembran in die obige Lösung aufgezeichnet wird.
Verschiedene Modifikationen und Änderungen der oben genannten Vorrichtungen und Verfahren werden auch von der Erfindung behandelt. In gewissen Ausführungsformen z.B. kann ein Mittler benutzt werden, um die Übertragung der elektrischen Ladung zwischen der Membran und dem elektroaktiven Polymer und/oder zwischen dem Analyt und dem elektroaktiven Polymer zu unterstützen. Solche Mittler sind dem Fachmann gut bekannt und werden z.B. in den US-Patenten mit den Nummern 5126034; 5509410; 5628890; 5658444; 5682884; 5710011; 5727548 und 5849174 und Szentrimay et al., ACS Symposium Series 438, Kapitel 9, Seite 143, 1977 (D. T. Sawyer, Herausg.).
In einigen Ausführungsformen kann eine Vorrichtung mehr als ein Element umfassen. In diesen Ausführungsformen können ein oder mehrere Elemente eine oder mehrere Poren umfassen, und eine oder mehrere der Poren können ein elektroaktives Polymer umfassen, mit oder ohne ein damit verbundenes BETA.
Während die vorhergehende Beschreibung sich allgemein auf die Benutzung eines elektroaktiven Polymers in einer Vorrichtung bezieht, so kann auch mehr als ein elektroaktives Polymer benutzt werden. Auf ähnliche Weise kann man, während die vorhergehende Beschreibung sich allgemein auf die Benutzung eines BETA bezieht, so kann auch mehr als ein BETA benutzt werden. In gewissen Ausführungsformen, kann die Vorrichtung mehr als ein elektroaktives Polymer und mehr als ein BETA umfassen.
Obgleich hierin gewisse Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden sind, ist die Erfindung nicht durch diese Beschreibung begrenzt. Andere Ausführungsformen finden sich in den Patentansprüchen.

Claims

Vorrichtung (10), aufweisend: ein Element (12, 13) mit einer Pore (14), die durch dieses hindurch geht; ein elektroaktives Polymer (20) in Verbindung mit der Pore (14) so angeordnet, dass, wenn sich das elektroaktive Polymer (20) in einem ersten Ladungszustand befindet, ein therapeutisch wirksames Mittel über eine erste Fähigkeit verfügt, die Pore (14) zu passieren, und wenn sich das elektroaktive Polymer (20) in einem zweiten Ladungszustand befindet, der von dem ersten Ladungszustand verschieden ist, das therapeutisch wirksame Mittel eine zweite Fähigkeit hat, die Pore (14) zu passieren, wobei die zweite Fähigkeit von der ersten Fähigkeit die Pore (14) zu passieren verschieden ist; und ein BETA (22), ein biologisch aktives Übertragungsmittel, in Verbindung mit dem elektroaktiven Polymer (20).
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das elektroaktive Polymer (20) mindesten teilweise innerhalb der Pore (14) angeordnet ist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das elektroaktive Polymer (20) mindestens teilweise außerhalb der Pore (14) angeordnet ist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das BETA (22) derart mit dem elektroaktiven Polymer (20) in Verbindung steht, dass die elektronische Ladung zwischen dem BETA (22) und dem elektroaktiven Polymer (20) übertragen werden kann.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das BETA (22) mit dem elektroaktiven Polymer (20) in Verbindung steht über eine Assoziation, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Vernetzen, Ionenbindung, kovalenter Bindung und Kombinationen davon.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das BETA (22) ein Enzym aufweist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das BETA (22) Glucoseoxidase aufweist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, ferner aufweisend eine Mittlersubstanz.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 8, wobei die Mittlersubstanz die Ladungsübertragung zwischen dem elektroaktiven Polymer (20) und dem Element (12, 13) vermittelt.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 8, wobei die Mittlersubstanz die Ladungsübertragung zwischen dem elektroaktiven Polymer (20) und einem Analyten vermittelt.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, ferner aufweisend einen Behälter (16) in kommunizierender Fluidverbindung mit der Pore (14).
Vorrichtung (10) nach Anspruch 11, ferner aufweisend ein therapeutisch wirksames Mittel, das sich im Inneren des Behälters (16) befindet.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei der erste Ladungszustand einen kleineren Absolutwert als der zweite Ladungszustand hat.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 13, wobei die erste Fähigkeit des Analyten zum Passieren der Pore (14) größer ist als die zweite Fähigkeit des Analyten zum Passieren der Pore (14).
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das elektroaktive Polymer (20) ein Polymer aufweist, das eine Komponente aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Thiophen, Derivaten von Thiophen, Phenylen, Derivaten von Phenylen, Diamin, Derivaten von Diamin, Pyrrol, Derivaten von Pyrrol, Anilin, Derivaten von Anilin und Kombinationen davon.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 15, wobei das BETA (22) Glucoseoxidase aufweist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das Element eine Materialschicht ist.
Verfahren zum ex vivo-Kontrollieren der Fähigkeit eines therapeutisch wirksamen Mittels zum Passieren einer Vorrichtung (10), wobei die Vorrichtung (10) aufweist: eine Materialschicht mit einer Pore (14), die durch diese hindurch läuft; ein elektroaktives Polymer (20) in Verbindung mit der Pore (14), wobei das elektroaktive Polymer (20) einen ersten Ladungszustand und einen zweiten Ladungszustand haben kann, der von dem ersten Ladungszustand verschieden ist; und ein BETA (22), biologisch aktives Übertragungsmittel, in Verbindung mit dem elektroaktiven Polymer (20); wobei das Verfahren umfasst: Verändern des Ladungszustandes des elektroaktiven Polymers (20) von dem ersten Ladungszustand, wodurch das therapeutisch wirksame Mittel eine erste Fähigkeit zum Passieren der Pore (14) hat, zu dem zweiten Ladungszustand, wodurch das therapeutisch wirksame Mittel eine zweite Fähigkeit zum Passieren der Pore (14) hat, wobei die zweite Fähigkeit von der ersten Fähigkeit verschieden ist.
Verfahren nach Anspruch 18, ferner umfassend das Laden des elektroaktiven Polymers (20).
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Laden des elektroaktiven Polymers (20) das Vorspannen des elektroaktiven Polymers (20) einschließt.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Vorspannung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer festen Vorspannung, einer variablen Vorspannung und einer zyklischen Vorspannung.