DE60016619T2

DE60016619T2 - Elektrolytische herstellung von iod zur verhinderung von implantat induzierten infektionen

Info

Publication number: DE60016619T2
Application number: DE60016619T
Authority: DE
Inventors: R. Terrence GREEN; Jack Fellman
Original assignee: Oxibio Inc Portland; OxiBio Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2020-10-21
Also published as: WO2001028598A2; WO2001028598A9; US6482309B1; ATE284226T1; AU2300201A; WO2001028598A3; DE60016619D1; EP1221980B1; WO2001028598A8; EP1221980A2; JP2003512094A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur Übertragung antiinfektiöser Aktivität zu medizinischen Einrichtungen durch elektrolytische Erzeugung elementaren Jods, die eine Übertragung von Infektionen, die mit Implantaten verbunden sind auf die Polymerbasis von Kathetern der Harnwege und Venenkathetern, aufgewickelter Drainageröhren und anderer medizinischer Einrichtungen für prophylaktische und therapeutische Behandlung erlauben.
Hintergrund der Erfindung
Die Einführung medizinischer Vorrichtungen, die in den Körper eingepflanzt werden, kann bald zu ernsthaften nosocomialen Infektionen führen. Eingepflanzte medizinische Vorrichtungen (wie zum Beispiel Venen- und Arterienkatheter, neurologische Prothesen, aufgewickelte Drainagen, „Foley"-Katheter für die Harnwege, Peritonealkatheter und andere luminale Vorrichtungen mit Zulauf), werden zwar sterilisiert und sorgfältig verpackt, um gegen die Einführung von Pathogenen während der Implantation zu schützen, stellen aber während des Einführens und danach eine Gefahr dar. Während des Einführens können Bakterien von der Haut aufgenommen und in die Einführstelle getragen werden, wo Bakterienkolonien wachsen können. Im Falle von Kathetern für die Harnwege und Venen, besonders jene, die lange Verwendungszeit haben, gibt es eine wichtige Bedrohung von mikrobiellem Wachstum entlang der Außenoberfläche des Katheters. Dies kann zu chronischen Infektionen des Harntraktes (CUTI) oder zu Septizämie im Fall von Venen- und Arterienkathetern, thrombolytischer Embolie, verursacht durch infektiöse Einführung mit dem Katheter und andere lebensbedrohende Komplikationen, insbesondere bei den älteren Leuten, führen. Bei cerebrospinalem Fluid-Nebenschluß-Kathetern ist das Auftreten von Infektionen unannehmbar hoch, besonders bei Neugeborenen, und schwankt zwischen 2 bis 31 %, abhängig von der Altersgruppe und der Ausstattung des Hospitals, in welchem der chirurgische Eingriff durchgeführt wird.
Verfahren mit dem Ziel einer Umgehung dieses Problems schlossen ein Ausspülen der Implantatstelle mit Antibiotikum, Aufbringung verschiedener antibiotischer Salben oder antibiotisch imprägnierter Schwämme nahe der Austrittsöffnung ein, durch welche eine Infektion am wahrscheinlichsten auftritt, oder auch ein Imprägnieren der Polymerbasisbeschichtung der Vorrichtung zum Implantieren mit Antibiotika oder Silber, entweder als Schwermetall oder in Kombination mit Antibiotika, oder systemische Behandlung von Patienten mit Antibiotika. Trotz der obigen Versuche bei der Ver hinderung von Infektionen waren diese Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen nicht zufriedenstellend. Es blieb ein Bedarf nach dem Stand der Technik, die Infektionsgefahr bei solchen Einrichtungen zu vermindern.
Es ist beispielsweise bekannt, daß die Langzeitverwendungen und der Mißbrauch von Antibiotika oftmals zur Auswahl von Antibiotikum-resistenten Stämmen führt. Somit wird im allgemeinen systemische Antibiotika-Therapie schlecht beraten und unwirksam in der Abwehr beispielsweise von CU-TI. Die sekundären Nebenwirkungen systemischer antibiotischer Behandlungen können auch für viele Patienten ein ernsthaftes Risiko erbringen. Außerdem vermindert an vielen Implantatstellen die Bildung von Fasergewebe um die Implantatstelle herum die Zufuhr von Blut zu der Implantathöhlung und verhindert dadurch die systemische Antibiotika-Behandlung des kritischen Raums zwischen dem Implantat und der kapselartigen Endotelwand. Im Fall eines Katheters für die Harnwege (zum Beispiel eines Foley-Katheters) können als Überzug im Harnleiter injizierte Antibiotika während der Drainage durch Leckage von etwas Urin entlang dem Harnleiter außerhalb des Katheters ausgewaschen oder resorbiert werden, bevor sie ausreichende Konzentrationen erreichen können, um in lokalisierten Bereichen des Harnleiters wachsende Bakterien wirksam abzutöten.
Es kann somit abgeschätzt werden, daß es einen drückenden Bedarf für die Entwicklung besserer Methoden einer Verhinderung und Behandlung von Infektionen gibt, die mit der Implantation medizinischer Geräte in Körperhöhlungen verursacht werden, besonders für die Entwicklung von Verfahren und Einrichtungen, die das Problem einer Auswahl antibiotischer resistenter Organismen umgehen. Das Problem ist besonders akut, da es bekannt ist, daß, wenn Katheter und andere Gerätschaften mit einem Hohlraum für Flüssigkeitseintritt in Körperhöhlungen, wie den Harnleiter, Venen oder Arterien, oder in Wund- oder Operationsstellen eingeführt werden, ein Biofilm sich rasch auf den Wänden der Implantiereinrichtung bilden. Bakterien verbreiten sich dann frei von einem Angriff durch das körpereigene Phagozyten-Abwehrsystem und auch frei von systemischen antibiotischen Behandlungen aus (Gristina, A.G., Science 237:1588–1595 (1987), Zhang, X. et al., Medical Plastics and Biomaterials, Nov. 1997, Seiten 16–24).
Freies elementares Jod ist attraktiv als ein antiinfektiöses Mittel. Es gibt keine bekannten Organismen, die Resistenz gegen seine oxidierende Aktivität beim Angriff auf kritische Sulfhydrylgruppen und andere funktionelle Gruppen in Proteinen, die wesentlich für bakterielles Überleben sind, entwickelten (Second Asian Pacific Congress on Antisepsis in Postgrad. Med. J . 69 (Anh. 3), 1993; S1-S134, Third Asian Pacific Congress on Antisepsis in Dermatology 195 (Anh. 2), 1997; S1–S120). Einige Teile je Million (ppm) in Lösung sind ausreichend, um Bakterien und Viren zu töten (LeVeen et al. (1993) Gynecology & Obstetrics 176: 183–190; Barabas, E. S. und Brittain, H: G. (1998) in Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (Ed. Brittain H: G.), Band 25, AP, San Diego, Seiten 341–462). Andererseits ist elementares Jod wegen seines hohen Grades von Diffusion durch Wasser, Luft und Lipide und seine Aktivität als Oxidationsmittel in einer Klinikanlage schwierig zu handhaben.
Verfahren zur Stabilisierung von Jod in Lösung, die durch die Formulierung erläutert sind, wie beispielsweise Povidon-Jod, sind dem Fachmann bekannt. Diese Formulierung wurde ohne zufriedenstellenden Erfolg versucht, während Kathetern antiinfektiöse Eigenschaften erteilt wurden. Povidon-Jod wäscht Einrichtungen frei, da ein Überzug von ungenügender Dauerhaftigkeit vorliegt, um den Befall von Infektionen, der bei der nachfolgenden Implantation, besonders bei komplexen biologischen Medien auftritt, signifikant zu reduzieren. Jansen et al. (J. Antimicrobial Chemotherapy 30 135–139 (1992) und Kristinsson et al. (J. Biomaterials Applications 5 : 173–184 (1991)). Sie bemühten sich um antiinfektiöse Aktivität von Kathetern durch Vorbeladung des Hohlraums mit Jod, welches mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) komplexiert wurde. Obwohl sie in der Lage waren, schwache antiinfektiöse Aktivität in wäßrigen gepufferten Lösungen zu demonstrieren, erwies sich diese Strategie in komplexen Medien als ungenügend. Jansen berichtete, daß die durch diese Technik erzielte Aktivität weniger als 3 Stunden in Serum dauerte.
Povidon-Jod, wie es gewerblich formuliert ist, mit einem Gesamtjodgehalt von 10.000 ppm führt auch einen hohen Jodverfügbarkeitswert bei den Patienten ein, wovon nur etwa 1 ppm freies Jod ist, nämlich die Form, die erforderlich ist, um mikrobielle Abtötung zu bewirken. PVP, das bindende Mittel, das beim Einfangen von Jod in wäßrigen Lösungen in einer gebundenen Form verwendet wird, ist auch problematisch bei der Verzögerung der Wundheilung (LeVeen et al. (1993) Gynecology & Obstetrics 176: 183–190). Die kurze Verweilzeit von Povidon-Jod-Überzügen auf Implantiervorrichtungen, die Tatsache, daß bindende Mittel, wie PVP, die Wundheilung erschweren, und die Tatsache, daß die freie Form von Jod in Povidon-Jod bei 1 ppm unter dem wesentlichen Level von etwa 2 ppm freiem Jod liegt, verlangte für wirksame mikrobielle Abtötung Punkte außerhalb des Bedarfs für eine bessere Methode der Präsentation von Jod als eine Antiinfekt-Mittel an Kathetern und anderen ins Innere strömenden Implantateinrichtungen (zum Beispiel Wunddrainagen).
Morain und Vistnes (Plastic & Reconstructive Surgery 59: 216–222 (1977)) versuchten, Silikonscheiben mit elementarem Jod durch Tränken der Scheiben in 95% Ethanollösungen zu imprägnieren, worin kristallines Jod aufgelöst war, und dann testeten sie die Scheiben hinsichtlich der antiinfektiösen Aktivität. Obwohl Sie in der Lage waren, die Abgabe von antiinfektiöser Aktivität in ihren mit Jod imprägnierten Scheibenproben zu demonstrieren, schlossen sie daraus, daß die Verwendung von Jod „kontraindiziert" war, da man beunruhigt war, daß es die Vinylgruppe von Polymethylvinylsiloxan in den von ihnen verwendeten Formulierungen einfügen würde und dies gegebenenfalls die „Substanz ausreichend verändern könnte, damit ein vollständig neues physiko-chemisches Eigenschaftsprofil resultieren könnte". Es ist auch ersichtlich, daß das Verfahren des Imprägnierens eines Implantats unter Verwendung von kristallinem Jod und einer alkoholischen Lösung unpraktisch in einer klinischen Umgebung ist. Jodkristalle in Kombination mit Alkohol können ernsthafte chemische Verbrennungen verursachen, wenn sie in direkten Kontakt mit Geweben kommen, und es ist schwierig, die Dosierung von kristallinem Jod in einer zuverlässigen Weise zu dosieren, und es gibt eine Menge Arbeit mit Gemischen von kristallinem Jod und Alkohol. So führen die praktischen Hindernisse bei der Herstellung imprägnierter antiinfektiöser Implantate unter Verwendung dieser Technologie zu ernsthaften logistischen Problemen bei der Handhabung und Freisetzung von Jod.
Birnbaum et al. (Plastic & Reconstructuve Surgery, 69: 956–959 (1982)) bemühten sich, Silikon-Brustimplantate antiinfektiöser Aktivität durch Einspritzen von Povidon-Jod-Lösungen in den inneren Hohlraum der Implantate zu erteilen, indem sie Lösungen von Povidon-Jod in den Innenhohlraum der Implantate einspritzten, während sie die Verhinderung von kugeligen Zusammenballungen untersuchten, wobei sie annahmen, daß diese durch Entzündung verursacht werden, doch fanden sie vergleichbare Fibrose, Kollagen-Abscheidung und Entzündung, vergleichbar mit der Entzündung, vergleichbar mit Kontrolltieren, denen Silikon-Implantate ohne antiinfektiöse Aktivität implantiert waren. Birnbaum et al. lehrte, daß in ihrer Formulierung „die Wirkungen von Jod begrenzt sind auf eine vorgeschriebene Zeitperiode, wonach die gesamte Hemmaktivität verloren ist". Sie schlossen, daß „...Bakterien, die anschließend an diese Aktivitätsperiode ankommen, nicht gehemmt werden. Fibrose und späte Narbenzusammenziehung könnten sich dann ergeben und so eine technische Lehre weg von der Verwendung freien Jods in Silikonpolymerimplantaten geben.
LeVeen und LeVeen (US-Patentschrift 5,156,164) beanspruchten, einem zusammenpreßbaren Schwamm bakterielle Aktivität verliehen zu haben, indem die Polyurethanpolymerbasis, die den Schwamm mit einer wäßrigen Lösung von freiem Jod in Lugol's Lösung imprägnierten. In jüngerer Zeit beschrieben Shikani und Domb (US-Patentschriften 5,695,458, 5,762,638) die Herstellung von Jod-imprägnierten Polymerbeschichtungen variierender Dicke, hergestellt durch Auflösen von elementarem Jod in organischen Lösungsmitteln, die auch organische Polymere enthielten, welche dann geschichtet und überzogen wurden, indem Tauch- und Trocknungsstufen über medizinischen Einrichtungen ausgeführt wurden, wie auf Sammelbeuteln für Bluthandhabung, Röhren, Kathetern und dergleichen. Diese Technologie schließt Mehrfachschichtung von Jod-imprägnierten Polymeren ein, wobei die Abstandshalterung weiterer Polymerschichten kein gelöstes Jod in den organischen Lösungsmitteln enthielten und das Variieren solcher Stufen zum Ziel hatte, die Austrittsgeschwindigkeiten von freiem Jod aus der Polymerbasis zu verlangsamen und zu handhaben, um eine gesteuerte antiinfektiöse Aktivität zu bekommen. Tyagi und Singh (Biomedical Sciences Instrumentation 33: 240–45( 1997)) strebten in ähnlicher Weise an, Latex-Foley-Harnweg-Ballonkathetern antiinfektiöse Aktivität durch Tauchen der äußeren Oberflächen des Latexballons in Toluol-Lösungen, die ein Gemisch von elementarem Jod und Latex umfassen, und anschließendes Trocknen und Lagern der auf diese Weise behandelten Katheter bei niedriger Temperatur in Polyethylen-Beuteln vor der Verwendung.
Weder die Polyurethan- noch die Latexmethoden sind empfänglich für Abgabe von antiinfektiöser Aktivität zu einem bestehenden Katheter oder einem solchen Implantat am Krankenbett oder in den Räumen des Chirurgen. Die Verwendung organischer Lösungsmittel, Trocknungszeiten und Mehrfachtauchstufen machen diese Methoden unpraktisch in einer klinischen Umgebung beim Übertragen antiinfektiöser Aktivität auf die Implantiereinrichtung.
Die letzteren Techniken mit Einhüllen von elementarem Jod in einer Polymerbasis, wie von LeVeen und LeVeen, Shikani und Domb, sowie Tyagi und Singh gelehrt wird, beruhen im allgemeinen darauf, daß man mit freiem elementarem Jod, gelöst in einem Lösungsmittelsystem, beginnt und es in einer Polymerbasis einschließt, was ein sorgfältig erdachtes Verfahren mit technischen Schwierigkeiten ist. Die Beschichtungs- und Trocknungsstufen, die nach dem Stand der Technik gemäß Shikani und Domb sowie Tyagi und Singh gelehrt werden, sind außerdem kostspielig und zeitraubend. Weiterhin führt keine der Methoden, die mit freiem elementarem Jod beginnen, das Problem darauf, wie eine lange Standzeit für Jod gewährleistet werden kann, welches in der Polymerbasis der Implantiereinrichtung eingeschlossen ist. Wenn die Vorrichtung hergestellt und mit Jod beladen wird, kann es für den Fachmann auf der Hand liegen, daß Jod in der Luft wegen seiner inhärenten chemischen Eigenschaften, frei von seiner Anfangsabscheidungsstelle aus zu dispergieren beginnt. Außerdem ist der hohe Reaktivitätsgrad von freiem Jod ein Nachteil für diese Methoden. Es kann beispielsweise erwartet werden, daß Jod reagiert und in der Einrichtung verarmt wird, wobei variierend reduzierende Verbindungen in Berührung mit der Einrichtung kommen. Solche Verbindungen, die das mit der Einrichtung umhüllte Jod verarmen können, während das Jod in der Einrichtung eingefangen wird, kann in der Form von Gasen, Flüssigkeiten oder Feststoffen einschließlich der Umhüllungsmaterialien, in welchen die Einrichtungen gespeichert werden, vorliegen. Außer diesen Beschränkungen im Stand der Technik, der von Shikani und Domb sowie Tyagi und Singh gelehrt wird, wird das Schichten verschiedener Polymerschichten übereinander unter Verwendung organischer Lösungsmittel, in welchen Jod aufgelöst wird, auf Polymere beschränkt, die miteinander verträglich in der Bildung starker und gleichmäßiger Klebstoffbindungen sind und die nicht quellen oder die Form verändern, wenn sie befeuchtet und einer biologischen Behandlungsstelle präsentiert werden. Dies steht im Gegensatz zu den Eigenschaften vieler Polymere medizinischer Qualität, die in medizinischen Einrichtungen benutzt werden, welche eine Tendenz haben, zu quellen und sich in der Form zu verwerfen, wenn sie im Körper plaziert sind. Polymerquellung und -verwerfung ist unannehmbar in der von Shikani und Domb gelehrten Technik, da das letztere Phänomen zu einem Brechen der Klebstoffbindungen zwischen den mit Jod überzogenen Schichten der Implantiereinrichtung führt und Verlust der Kontrolle in den Abgabegeschwindigkeiten für das freie Jod, das aus der Einrichtung herauskommt, auftritt.
Die EP-A-0 578 612 beschreibt eine medizinische Einrichtung, die eine Desinfektion von Kontaktlinsen durch elektrolytische Erzeugung von Halogenen aus Halogenidlösungen erlaubt. Die Einrichtung ist mit zwei einander gegenüberliegenden Elektroden versehen, die eine Lösung des Halogenidsal zes umgeben. Das Halogen wird wieder in Halogenid umgewandelt, um das Halogen aus der Kontaktlinse zu entfernen, welche einen Schacht enthält. Dies geschieht durch Erzeugung eines elektrischen Feldes zwischen den Schachtelektroden und einer anderen Elektrode, die in einem Vorratsbehälter liegt, welcher mit dem Schacht durch einen schmalen Kanal oder inerten Raumteiler verbunden ist. Die Halogen-Beseitigung ist so vollständig, daß die Linse nicht mehr vor dem Einsetzen in das Auge gespült werden muß.
Die US 4,411,648 beschreibt einen Katheter, der zwei innere schwermetallhaltige Elektroden besitzt, die nahe der distalen Öffnung des Katheters angeordnet sind. Der Katheter ist für Iontforese-Anwendungen zugeschnitten, um bakterielle Infektion, die mit Katheterisierungsverfahren verbunden ist, zu verhindern. Die Schwermetallionen werden in eine Elektrolytlösung getrieben, die durch Urin oder Gewebeflüssigkeit nahe der Stelle der Katheterspitze vorgesehen ist.
Eine Alternativmethode, den medizinischen Einrichtungen antiinfektiöse Aktivität nach der vorliegenden Erfindung zu verleihen, schließt elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod an der Stelle, die antiinfektiöse Behandlung erfordert, ein. Bei einer Ausführungsform der Erfindung dient eine anodische Leitungsführung beim Anlegen eines geringen Stroms, der von einer 1,5 Volt-Batterie erzeugt wird, welche mit der Anode verbunden ist, und eine kathodische Leitungsverbindung ist auch bei einer alternativen Form dieser Erfindung vorhanden, bei der Jodsalze, dispergiert in Lösung oder in der Polymerbasis des Implantats, an dem kathodischen Leitungsdraht, der auch in das Jodoxidgemisch, das in großer Nähe zu einer parallelen anodischen Drahtverbindung angeordnet ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine antiinfektiöse Vorrichtung, die für eine implantierbare medizinische Einrichtung gestaltet ist, welche in wenigstens einem Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung eine Joderzeugende Formulierung enthält, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen und so der implantierbaren medizinischen Einrichtung nach dem Implantieren antiinfektiöse Aktivität zu verleihen. Die Vorrichtung hat wenigstens ein Kathodenteil und ein Anodenteil in dem Abschnitt der Vorrichtung, die so gestaltet ist, daß sie die Jod-erzeugende Formulierung elektrolysiert, um das elementare Jod zu erzeugen und der implantierbaren medizinischen Einrichtung nach dem Implantieren antiinfektiöse Aktivität zu verleihen. Eine Energiequelle ist elektrisch mit dem Kathodenteil und dem Anodenteil derart verbunden, daß Strom zwischen dem Kathoden- und Anodenteil fließt. Elektrische Leiter können vorgesehen sein, die elektrisch die Kathoden- und Anodenteile mit der Energiequelle verbinden.
Bei einer Ausführungsform umfaßt die Jod-erzeugende Formulierung einen in einer Polymerwand der Vorrichtung dispergierten Feststoff. Bei einer Ausführungsform sind die Kathoden- und Anoden teile vollständig in der Polymerwand der Vorrichtung eingebettet, obwohl in einigen Ausführungsformen sie auch nur teilweise in der Polymerwand der Vorrichtung eingebettet sein können. Bei einer Ausführungsform umfaßt die Jod-erzeugende Formulierung eine Lösung, die in einer Kammer in der Vorrichtung enthalten ist. Die Kathoden- und Anodenteile sind in der Kammer in Kontakt mit der Lösung angeordnet.
Die Vorrichtung kann eine medizinische Einrichtung, wie einen Katheter, eine Drainageröhre oder ein Implantat umfassen. Alternativ kann die Vorrichtung ein Einsetzteil umfassen, das so gestaltet ist, daß es gleitbar in einen Hohlraum einer medizinischen Einrichtung einsetzbar ist oder um die medizinische Einrichtung herum einsetzbar ist, um das elementare Jod aus der Einrichtung in eine Wand der medizinischen Einrichtung zu überführen, die den medizinischen Hohlraum definiert.
Bei einer Ausführungsform umfaßt die Jod-erzeugende Formulierung ein Jodid, welches an dem Anodenteil oxidiert wird. Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die Jod-erzeugende Formulierung ein Jodat, welches an dem Kathodenteil reduziert wird. Vorzugsweise ist auch ein Protonendonor in dem Jodat der Jod-erzeugenden Formulierung vorhanden.
Diese Erfindung macht sich die chemischen Eigenschaften von Jod zunutze, das bei den Leitungsführungen gebildet wird, um frei zu erwünschten Stellen der Implantat-Polymerbasis zu diffundieren, wo antiinfektiöse Eigenschaften ohne die begleitenden Probleme von Jodinstabilität und verbundener Verluste nach dem Stand der Technik erteilt werden. Außerdem hat die Erfindung Anwendungen bei der Behandlung von Vorrichtungen, die örtlich aufgebracht werden, wenn eine Sterilisation zur Verhinderung oder Verbesserung der Ausbreitung von Infektionen wichtig ist. Kontaktlinsen müssen beispielsweise regelmäßig gereinigt und sterilisiert werden, um die Einführung infektiöser Organismen in das Auge während des Tragens der Linsen zu verhindern. Somit kann die Plazierung von Linsen in einer fabrizierten Vorrichtung mit den Aspekten der hier beschriebenen Erfindung der Linse antiinfektiöse Eigenschaften verleihen, die dazu dienen, die Ausbreitung von Infektionen auf das verunreinigte Auge zu sterilisieren und zu verbessern. Die hier beschriebene Erfindung wird unter Verwendung stabiler Vorläufersubstrate von naszierendem Jod formuliert und liefert somit zuverlässige und langdauernde Behandlungen bei der Vermeidung und Ausschaltung üblicher Infektionen, die mit der Implantation medizinischer Einrichtungen in Körperhöhlungen von Patienten verbunden sind.
Die Fähigkeit, chemische Bildung von freiem Jod de novo und Positionierung und Überführung von elementarem Jod unter Verwendung dieser Erfindung für die Behandlung und Verhinderung von Infektionen ist von großem Vorteil. Die Methode kann mit existierenden luminalen Implantierungseinrichtungen verwendet werden, wie bei Urin-, Venen- und Arterienkathetem, Wunddrainagen und anderen, mit Zulauf verbundenen Luminal-Einrichtungen, ohne die Kosten und erforderlich Werkzeugerneuerung bei der Herstellung antiinfektiöser Aktivität bei Einrichtungen, die bereits von Her stellern produziert und klinisch verwendet wurden. Außerdem erlaubt die Erfindung Klinken und Verwendern dieser Art, die Behandlungshäufigkeit auf die Bedürfnisse des Patienten bei der Verhinderung oder Behandlung einer Infektion zuzuschneiden, so daß die Erfindung große Flexibilität in ihrer Anwendung in der klinischen Praxis bietet.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 vergleicht die Geschwindigkeiten von freiem naszierendem Jod, das nach fünf Minuten Elektrolyse mit Eintauchen verschiedener Metalldrahtleitungen (wie angegeben) in 5 ml Lösungen von Kaliumjodid (gefüllte Stäbe) gegen entsprechende Geschwindigkeiten in Natriumjodat- und Zitronensäurelösungen (schraffierte Balken).
2 zeigt die pH-Abhängigkeit von naszierendem Jod, elektrolytisch gebildet bei Eintauchen von Kupfer-Kathoden- und -Anodenleitungsdrähten in 3 ml Lösungen bei verschiedenen pH-Werten, wie angegeben, und mit einem Gehalt von Natriumjodat (offene Symbole) gegenüber Kaliumjodid (geschlossene Symbole).
3 zeigt die Abhängigkeit der Geschwindigkeit von elektrolytisch erzeugtem naszierendem Jod von der Natriumjodatkonzentration beim Eintauchen von Kupferkathoden- und -anodenleitungsdrähten bei der Herstellung von Lösungen und dem Anlegen von Strom an die Leitungsdrähte unter Verwendung einer 1,5 Volt-Batterie.
4 erläutert ein aus Silikon hergestelltes Einsatzteil, welches die Merkmale der Erfindung hat, mit einer Lösung einer Jod-erzeugenden Formulierung, die in einer Kammer in dem Einsatzteil enthalten ist.
4a ist eine Querschnittsdarstellung des Einsatzteils, das in 4 gezeigt ist, entlang der Linie 4a-4a.
5 zeigt die Abhängigkeit der Geschwindigkeit von elektrolytisch erzeugtem naszierendem Jod von der Kaliumjodidkonzentration bei neutralem pH-Wert unter Eintauchen der Platinkathode und der anodischen Leitungsdrähte in Testlösungen und unter Anlegen von Strom an die Leitungsdrähte unter Verwendung einer 1,5 Volt-Batterie.
6 ist eine schematische Darstellung eines Einsatzteils, das die Merkmale der Erfindung verkörpert, mit den in ein Polymerteil eingebetteten Kathoden- und Anodenteilen, wobei beide die Joderzeugung in dem Polymerteil dispergiert haben.
6a ist eine Querschnittsdarstellung des Einsatzteils, das in 6 gezeigt ist, entlang der Linie 6a-6a.
7 erläutert einen Katheter, teils in Längsquerschnitt, der die Merkmale nach der Erfindung hat.
7a ist eine Querschnittsdarstellung des in 7 gezeigten Katheters entlang der Linie 7a-7a.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überblick über die Vorrichtung und die Formulierungschemie
Verschiedene Verfahren und Formulierungen für naszierendes Jod zur Verwendung als antiinfektiöse Mittel wurden in dem Stand der Technik beschrieben (US-Patente 4,278,548, 4,312,833, 4,476,108, 5,232,914, 5,607,681, 5,648,075, 5,849,241). Diese Methoden haben gemeinsam die Präsentation von anorganischem Jodid, eines Oxidationsmittels (entweder enzymatisch oder anorganisch), einer Protonenquelle und Wasser als Lösungsmittel in Kombination miteinander, um die Bildung von freiem elementarem Jod durch Oxidation und Umwandlung von Jodid in Jod gemäß der folgenden allgemeinen Gleichung zu bewirken. H⁺ + I^- + Oxidationsmittel ⇨ I₂ + H₂O
In Abhängigkeit von dem verwendeten Oxidationsmittel können andere Nebenprodukte der Reaktion auftreten (zum Beispiel Gluconat im Fall von Glucoseoxidase, worin das bei der Bildung von Gluconsäure erzeugte Proton und Wasserstoffperoxid, das mit dem Verbrauch von molekularem Sauerstoff gebildet wird, in Wasser mit begleitender Jodbildung umgewandelt werden). Keine dieser Methoden enthält die Erzeugung von naszierendem Jod durch elektrolytische Vorrichtung. Mehrere Beispiele von erzeugtem naszierendem Jod durch elektrische Einrichtungen wurden jedoch für markierende Proteine und verschiedene andere Substrate mit radiomarkiertem Jod beschrieben (US-Patentschriften 5,230,783, 5,246,561, weiterhin Krohn, K. et al. (1972) Biochim Biophys Acta 285 (2): 404–13; Malan, P. G. Et al. (1974), J. Endocrinol. 61 (2) : XL)) : Massaglia, A. et al. (1969) Biochem. J. 115: 11–18; Nielsen, S. T. et al. (1979) Anal. Biochem. 92 (1): 67–73; Raad, I. et al. (1996) Biomaterials 17 (11) : 1055–9 ; Pennisi, F. und Rosa, U. (1969) J. Nucl. Bio. Med. 13 (1): 64–70; Scarpace, P. J. und Deftos, L. J. (1977) Endocrinology 101 (5): 1398–405 und Teulings, F. A. G. und Biggs, G. J. (1970) Clin. Chim. Acta 27 : 57–64). Es scheint jedoch so, daß keine bekannten beschriebenen Methoden oder Fabrikationsanlagen für elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod als ein antiinfektiöses Mittel existieren.
Bei der vorliegenden Erfindung ist die genaue Methode zur Bildung von naszierendem elementarem Jod, ausgehend von einem anorganischen Jodid oder Oxiden von Jodid nicht kritisch, solange naszierendes Jod in ausreichender Menge gebildet wird, um die Wände einer Implantiereinrichtung oder eines Beladungsstabes zu durchdringen, wenn diese Überführung zu den Oberflächenwänden der Implantiereinrichtung dies gewährleisten kann. Vorläufersubstrate für die Bildung von naszierendem Jod können entweder in eine Lösung eingearbeitet werden, die in einer geeigneten Polymerbasis eingekapselt werden, was es erlauben wird, Jod frei durch die Wand diffundieren oder als Feststoffe in der Polymerbasis dispergieren zu lassen und so die Implantiereinrichtung aufzubauen. Dieser Vorläuferquelle für die Bildung von naszierendem Jod kann als ein „Vorläuferreservoir" angesehen werden. Diese dienen als das Mittel für elektrolytische Oxidation von anorganischem Jodid bei der Umwandlung desselben in naszierendes Jod mit Durchströmen eines niedrigeren Levels von Strom durch die Leitungsdrähte oder im Fall von Jodoxiden unter elektrolytischem Reduzieren des letzteren zu naszierendem Jod.
Die Oxidation von anorganischem Jodid erfolgt an der Anode. Reduktion von Jodoxiden geschieht an der Kathode. Somit ist die Positionierung des anodischen oder kathodischen Leitungsdrahts in der Vorrichtung, die dazu bestimmt ist, antiinfektiöse Aktivität zu erzeugen, wichtig. In Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung des Vorläuferreservoirs (anorganisches Oxid gegenüber Jodoxiden), des kationischen Leiterdrahts (im Fall von Jodoxiden) oder des anodischen Leiterdrahts (im Fall von anorganischem Jodid) sollte so in enger Nachbarschaft zu der Seite, wo antiinfektiöse Bildung von naszierendem Jod in der implantierenden Vorrichtung erfolgen soll, positioniert werden. Beispielsweise für ein Vorläuferreservoir, das anorganisches Jodid enthält, sollte der anodische Leiterdraht vorzugsweise in den Mittelkern des Reservoirs gegeben werden, wobei die kathodische Leitung distaler von dem Mittelkern aus angeordnet wird. In dieser Gestaltung wird naszierendes Jod sich mittig bilden und seitlich in ein symmetrischeres Bild von dem Kern des Implantats aus diffundieren und eine gleichmäßigere Dispersion von antiinfektiöser Aktivität zu den peripheren Oberflächen des Implantats hin gestatten. Umgekehrt, wo Jodoxide das Vorläuferreservoir bilden, sollte der kathodische Leiterdraht vorzugsweise in dem mittleren Kern angeordnet werden, wobei der anodische Leiterdraht peripherer liegt, um den gleichen Effekt, wie oben, zu erzielen.
Das Prinzip elektrolytischer Beladung von Implantateinrichtungen mit antiinfektiösem naszierendem Jod basiert auf der Neigung von freiem Jod, bei der Bildung frei durch die Polymerbasis zu diffundieren und die Implantateinrichtung zu bilden und so zu den Außenwänden der Implantateinrichtungen zu dispergieren, wo antiinfektiöse Aktivität bei der prophylaktischen Verhinderung einer Infektion zwischen den Außenwänden der Implantateinrichtung und Biofilmen, die sich auf der Oberfläche der Einrichtung gebildet haben, zu verhindern. Es ist durchführbar, auch die Überführung von naszierendem Jod von einer Implantateinrichtung zu einer zweiten Implantateinrichtung zu veranlassen, indem man die Bildung von naszierendem Jod in der ersten Implantateinrichtung bewirkt und dann frei durch die Wände des ersten Implantats in die Wände der zweiten Einrichtung diffundieren läßt.
Es ist somit durchführbar, einen Einsatz oder Stopfen, der aus einer geeigneten Polymerbasis hergestellt wurde und die wesentlichen Komponenten enthält, die für die elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod erforderlich sind, herzustellen.
Solche Vorrichtungen können in der Form einer länglichen Sonde, eines Stabs oder eines Pfropfens nach Wunsch gestaltet werden, um in den luminalen Hohlraum einer vorhandenen Implantateinrichtung plaziert zu werden, wie in einem Venenkatheter, einem Foley-Katheter für die Harnwege, für aufgewickeltes Drainagerohr usw. Durch elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod in der Einsatzvorrichtung kann man effektiv Jod zu dem zweiten Implantat überführen. Diese Ausführungsform der Erfindung gestattet es, die Erfindung auf existierende Luminal-Implantateinrichtungen auf dem Markt zu übertragen, die antiinfektiöse Eigenschaften durch Übertragung von naszierendem Jod zu den letzteren Implantaten erlaubt. Die Energiequelle, mit der man Strom bekommt, kann eine Wegwerfbatterie mit einer niedrigen Spannung, wie 1,5 Volt, sein. Um einen Level bakterieller Abtötung von nicht weniger als 2 ppm und nicht höher als etwa 3 ppm in der zu behandelnden Körperflüssigkeit zu erreichen, wenn Jod zu den Oberflächenwänden der Einrichtung bei Aufnahme der Behandlung austritt.
Konstruktion der Impplantateinrichtung
Es gibt zwei Ausführungsformen der antiinfektiösen Erzeugung einer Implantateinrichtung. Eine wird als ein Einsatz, Stopfen oder Reservoir zur Überführung von antiinfektiöser Aktivität auf eine bestehende medizinische Einrichtung bezeichnet. Drahtleitungen und chemische Formulierungen für die Bildung von naszierendem Jod sind in die Einsatzgestaltung eingearbeitet. Die andere Ausführungsform ist wie ein alleine stehendes medizinisches Implantat, worin die Chemie und elektrischen Leiterdrähte in die Polymerbasis des Implantats eingearbeitet sind, wo aber die Form und Funktion der Einrichtung zuvorderst ist. Der Einschluß des elektrolytischen, naszierendes Jod erzeugenden Aspekts in diese letztere Ausführungsform ist sekundär und erlaubt die Produktion einer selbsttragenden Implantateinrichtung mit „eingebauter" antiinfektiöser Aktivität mit Hilfe einer Einarbeitung des elektrolytischen, Jod-erzeugenden Systems in der Polymerbasis des Implantats. Jod erzeugende Aktivität wird somit der Implantateinrichtung während ihrer Herstellung verliehen.
4 ist eine schematische Darstellung eines aus Silikon hergestellten Einsatzteils 10, welches Merkmale nach der Erfindung besitzt. Das Einsatzteil besitzt eine Jod-erzeugende Formulierung, wie als ein Jodid oder als ein Jodat in einer Lösung 12. Die Lösung 12 ist joddicht in einen Kern oder eine Kammer 14 eingeschlossen, die durch eine Polymerwand 16 des Einsatzteils definiert sind. Ein Kathodenteil 18 und ein Anodenteil 20, die allgemein Metalldrähte umfassen, welche als „Verbindungsdrähte" bezeichnet sind, liegen innerhalb der Kammer 14. In der erläuterten Ausführungsform in 4 ist die gesamte Länge eines jeden Metalldrahts, der in der Lösung vorliegt, der Lösung 12 ausgesetzt und funktioniert dadurch als eine Kathode bzw. Anaode. Alternativ kann nur ein Teil der Drähte der Lösung ausgesetzt sein, wie beispielsweise, wenn eine Isolierung auf einem Teil des Drahts in der Lösung 12 angeordnet ist, so daß nur die der Lösung ausgesetzten Bereiche als die Kathode bzw. Anode 18/20 fungieren. Ähnlich kann das Kathodenteil 18 und das Anodenteil 20 jeweils elektrisch mit einem getrennten elektrischen Leiter verbunden werden, wobei die Kathode bzw. Anode mit einer Stromquelle verbunden sind. Bei Durchgang von Strom durch die Leitungsdrähte von einer Batterie mit 1,5 Volt durch Drahtleitungen, die im Inneren der Einrichtung fixiert sind und in Kontakt mit der Lösung von Jod-erzeugender Formulierung stehen, die in dem Einsatz befestigt sind, wird naszierendes Jod elektrolytisch in der Kammer 14 des Einsatzteils 10 erzeugt. Das elementare Jod (nach außen von der Ebene vorspringende Pfeile zur langen Achse der Vorrichtung) diffundiert seitlich über das Silikongehäuse und verleiht dem Implantat eine Stelle antiinfektiöser Aktivität. Eine Isolatormanschette 26 trennt die Leitungsdrähte voneinander. Obwohl sowohl das Anodenteil als auch das Kathodenteil in der Lösung 12 erläutert sind, die das Oxidationsmittel enthält, welches die Formulierung erzeugt, wird der Fachmann auf diesem Gebiet erkennen, daß eines von beiden, die Kathode oder die Anode (abhängig von der Natur der Jod-erzeugenden Formulierung), die Außenseite der Lösung 12 sein kann, solange elektrischer Strom zwischen der Kathode und Anode hindurchgehen kann. 4a erläutert eine Querschnittsdarstellung des in 4 gezeigten Einsatzes entlang der Linie 4a-4a. Obwohl die in 4a erläuterte Ausführungsform und die nachfolgend diskutierten erläuterten Ausführungsformen einen runden Querschnitt haben, kann die Vorrichtung nach der Erfindung auch verschiedene geeignete Gestaltungen, einschließlich ovaler und gewinkelter, wie rechteckiger und dreieckiger Querschnittsformen haben.
Im Fall, daß der Einsatz für die Beladung mit freiem elementarem Jod in einem Zuflußkatheter oder einer luminalen Implantationseinrichtung ist, kann der Einsatz als ein kompakter, hydrophober, flexibler Stab konstruiert sein, entsprechend der Länge und dem Durchmesser der Hohlraumvorrichtung hergestellt werden, in die der Stab eingesetzt werden soll. Der Stab kann mit Längsnuten versehen werden, die entlang seiner Achse verlaufen, um ein Fluid durch den Lumeneinsatz fließen zu lassen oder aus dem Einsatz ablaufen zu lassen, wobei der Stab an seinem Platz während der Jodüberführung zu den Wänden der Implantatvorrichtung überführt wird. Sie kann hergestellt werden, um als ein Pfropfen zu dienen, der Paßsitz gegen die Innenwände der luminalen Wand der Implantateinrichtungen hat, während Jod zu der erforderlichen Behandlung der Implantateinrichtung überführt wird.
Der Einsatz überführt antiinfektiöse Jodaktivität auf Hohlraumwände von Implantateinrichtungen, wie Venen- oder Arterienkathetern oder Drainageröhren, wo direkte Einspritzung von Fluidformulierungen in eine Körperflüssigkeit wegen pH-Unverträglichkeiten unannehmbar sind, die Möglichkeit nachteiliger Reaktionen von Komponenten der Jod-erzeugenden Formulierung mit Bestandteilen in Blut existiert oder die Möglichkeit thrombolytischer Reaktionen, die mit Abgabe von Fluid direkt in den Blutstrom besteht. Als ein kompakter Stab dient er als Transporter für freies Jod in fester Phase. Im Fall eines Venenkatheters würde beispielsweise der Stab noch bei der Entfernung aus dem Ka theter entfernen und kein Restfluid in dem Lumenraum zurücklassen. Geeignete Materialien für die Herstellung eines Stabeinsatzes enthalten, allerdings nicht ausschließlich, hydrophobe Polymere, wie Polyethylen, Teflon, Silikon, Polystyrol, Polypropylen, Polyurethan und/oder Polycarbonat. Das kritische Merkmal ist jenes, daß elektrolytisch gebildetes freies Jod in dem Stabeinsatz in der Lage ist zu äquilibrieren und diffundiert aus dem Stab und in die Wände der Implantateinrichtung, wenn antiinfektiöse Aktivität der Implantateinrichtung verliehen wird.
Obwohl es auf der Hand liegen sollte, daß ein Spielraum in der Gestaltung eines Einsatzes existiert, sollte vorzugsweise der Einsatz glatt durch den Hohlraum in der Implantateinrichtung gleiten, ohne sich an die zu behandelnden Implantatwände zu binden oder daran festzuhalten, was seine leichte Positionierung in dem Hohlraum ausschließt. Dies bestimmt, daß es genügend Steifheit und trotzdem Flexibilität besitzt, so daß es in das Lumen ohne Aufhängen an den Wänden des Lumen gestoßen werden kann. Bei der praktischen Anwendung sollte der Einsatz nicht weniger als etwa 5% und nicht mehr als etwa 90% des Gesamtvolumen des Lumenraums einnehmen, wenn er mit dem bevorzugten Durchmesser von etwa 80% des inneren Lumenwanddurchmessers der Implantateinrichtung eingesetzt wird. Außerdem sollten bei einer bevorzugten Ausführungsform die Enden des Stabes abgerundet werden, um so zu erlauben, daß er frei entlang der inneren Luminalwand des Einsatzes ohne Binden oder Einfangen gleiten kann. Im Fall einer Stopfengestaltung kann der Stopfen so ausgeführt werden, daß er mit Paßsitz in den Lumenraum paßt, um eine Leckage von Flüssigkeit innerhalb des Lumens zur Außenseite der Implantateinrichtung zu verhindern.
Es ist erwünscht, daß das Reservoir für das Freihalten von Jod auch von praktischem Volumen ist, um eine signifikante Überführung von Jod mit antiinfektiöser Aktivität zu erteilen. Ein Level von naszierendem Jod, das zu der Behandlungsstelle überführt ist, sollte nicht weniger als 2 ppm und nicht mehr als etwa 300 ppm, vorzugsweise etwa 5 ppm haben.
6 ist eine Darstellung eines Einsatzteils 30, welches die Merkmale der Erfindung zeigt und das Anodenteil 20 in einer Polymerwand 31 des Einsatzteils eingebettet besitzt. Die Polymerwand 31, die aus einem Polymermaterial, wie einem Silikon, hergestellt ist, wird mit der Jod-erzeugenden Formulierung 32 (6a), wie Kaliumjodid, imprägniert. In der erläuterten Ausführungsform ist das Einsatzteil eine kompakt aufgestellte Wand, doch in alternativen Ausführungsformen, wobei das Einsatzteil ausgehöhlt sein kann, so daß die Polymerwand 31 mit Jod, dessen Kathodenteil 18 auch in die Fabrikation der Einrichtung eingeschlossen sein kann. Pfeile seitlich der langen Achse der Vorrichtung erläutern den Austritt von naszierendem Jod aus der Polymerbasis, wenn es gebildet wird und aus der Polymerwand ausdiffundiert und in die umgebenden Körperflüssigkeiten und Gewebe in Kontakt mit der Vorrichtung kommt. 6a erläutert eine Querschnittsdarstellung des in 6 gezeigten Einsatzes entlang der Linie 6a-6a.
Bei der Ausführungsform, in welcher sich eine medizinische Einrichtung, wie ein Katheter, befindet, sind die Kathoden- und Anodenteile ähnlich entweder in einer Kammer in der medizinischen mit einer Lösung der Jod-erzeugenden Formulierung darin oder in einer Polymerwand der medizinischen Einrichtung. 7 erläutert eine Foley-Typ Katheter 40 mit einem Schaft 41, mit einem proximalen Ende 42, einem distalen Ende 43, einem Ballon 44 auf einem distalen Abschnitt der proximalen Öffnung 48 zu einer Öffnung in dem distalen Ende des Katheters. Bei der Ausführungsform, die in 7 erläutert ist, hat die Polymerwand 50, die den Schaft 41 bildet, eine Jod-erzeugende Formulierung 51 als Imprägnierung darin. Wie oben in Bezug auf die Ausführungsform nach 6 diskutiert, werden die Kathoden- und Anodenteile 18/20 in der Polymerwand 50 eingebettet. Ein Verbindungsstück 49 liefert elektrische Verbindung zwischen einer Stromquelle, wie einer Batterie (nicht gezeigt) und dem Kathodenteil und Anodenteil 18/20. Obwohl nicht erläutert, ist bei einer Ausführungsform eine medizinische Einrichtung, wie ein Katheter 40, in 7 erläutert und mit einer Kammer in wenigstens einem Abschnitt desselben so vorgesehen ist, daß wenigstens ein Abschnitt desselben eine Lösung der Jod-Formulierung in der Kammer entlang den Kathoden- und Anodenteilen vorliegt. Die Kammer kann ähnlich dem Aufblasraum 45, der in 7 ist, ausgenommen, daß die Kammer verschlossene proximale und distale Enden hat.
Für elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod erforderliche Formulierungen und Konstruktion der Vorrichtung zur Erzeugung von antiinfektiösem Material
Die chemischen Reaktionen, die für elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod vorgesehen sind, lassen sich überraschend in Gleichungen (1) und (2) unter Verwendung von anorganischem Jodid bzw. des salzartigen Jodat-Jodoxidsalzes von Jod darstellen: (1) 2I- ⇨ I₂ + 2e- (2) 10e- + 2IO₃ + 12H ⇨ I₂ + 6H₂O
In der Gleichung (1) wird die Oxidation von anorganischem Jodid abgebildet, die an der anodischen Leitung auftritt, wo Elektronen an die Elektrodenbegleiter unter Reduktion des Elektronenakzeptors an der kathodischen Leitung abgegeben werden. In der Gleichung (2) ist die Reduktion von Jodat abgebildet, die an der kathodischen Leitung auftritt, wo Elektronen, die von der Kathode zu Jodat abgegeben wurden, dazu dienen, Jodat zu einer niedrigeren Oxidationsstufe zu reduzieren, wie hier durch die Bildung von naszierendem Jod gezeigt ist. Die letztere Reaktion ist jedoch komplex, da die Stöchiometrie der Redoxreaktion auch eine Protonenquelle beim Antrieb der Bildung des naszierenden Jods benötigt. Außerdem werden die Fachleute auf dem Gebiet der Chemikalien, wie Jodide, auch auf der Hand liegen haben, daß durch Reduktion von Jodat in Gegenwart von überschüssigem Jodat und Protonen, wie in der Gleichung (3) erläutert in naszierendes Jod umgewandelt werden kann. (3) 5I- + IO₃- + 6H+ ⇨ 3I₂ + 3H₂O
Bestimmte Metallionen, die mit Jodid reagieren können und ihre Oxidation zu Jod katalysieren, sind auch von Wichtigkeit in dieser Beziehung. Beispielsweise können Kupfer (II)- oder Eisen(III)-Ionen, die in Lösungen mit elektrolytischen Strömen gebildet werden, wenn diese durch Drahtleiter, die aus Kupfer bzw. Eisen gefertigt wurden, weiter Jodid oxidieren, welches man als naszierendes Jod bezeichnet. Kupfer(II) reagiert in Lösung mit Jodid unter Bildung von Kupfer(II)-Jodid, das für seine Erkennbarkeit für jene spricht, die in Kupfer(I) Jodid und Jod umgewandelt bekamen. Ähnlich sind Eisen(III)-Ionen in der Lage, anorganisches Jodid zu Jod unter Begleitung einer Reduktion zum Eisen(II) zu oxidieren. In der solvatisierten Form katalysieren beide Metalle auch Reaktionen mit freien Radikalen vom Fenton-Typ, und sie bilden Komplexe unlöslicher Niederschläge, besonders bei neutralem oder etwas alkalischem pH-Wert. Während somit die Chemie mit der Produktion von naszierendem Jod elektrolytisch, besonders bei Verwendung von Jodoxidsalzen komplex ist, ragen bestimmte Merkmale heraus. Erstens ist die Geschwindigkeit der Bildung von naszierendem Jod merklich besser unter sauren Bedingungen. Zweitens kann abhängig von dem Vorhandensein oder Fehler spezieller Metallionen, beispielsweise die Geschwindigkeit der Erzeugung von naszierendem Jod durch sekundäre Metalloxidationsreaktionen verbessert werden.
Im Gegensatz dazu ist die Bildung von naszierendem Jod, das elektrolytisch unter Verwendung von anorganischem Jodid erzeugt wird, unabhängig vom pH-Wert, sofern die Oxidation von Jodid betroffen ist. Wegen der Unlöslichkeit von Schwermetallhalogeniden, besonders bei neutralen oder stärker alkalischen pH-Wertbedingungen und der Tendenz von Schwermetallen, unlösliche Hydroxidkomplexe bei neutralem oder alkalischem pH zu bilden, ist die Ionisierung und Löslichmachung von Schwermetallen in dem elektrolytischen Vorläuferreservoir, welches anorganisches Jodid enthält, unerwünscht. Die letzteren Ausfällungsreaktionen stören die Bildung von naszierendem Jod, möglicherweise wegen der Komplexbildung von Jod in ausgefällten Komplexen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist anorganisches Jodid, das in Wasser bis zu einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 200 mM, vorzugsweise etwa 100 mM ausmacht, in einem inneren Vorläuferreservoir der Implantateinrichtung enthalten. Inerte elektrische kathodische und anodische Drahtleitungen aus Platin oder anderen nicht korrodierenden elektrischen Leitern, die so gestaltet sind, daß sie keine Schwermetalle in die Reservoirlösung abgeben, sind auch parallel im Inneren des Vorläuferreservoirs plaziert und stehen in Verbindung mit einer elektrischen Stromquelle, wie einer Batterie von 1,5 Volt (siehe 4).
Alternativ kann das Vorläuferreservoir mit Natriumjodatlösung im Bereich von etwa 1 mM bis 30 mM, vorzugsweise etwa 15 mM und auch mit einem pH-Donor, der in der Lage ist, den pH-Wert im Be reich von etwa 2,0 bis 5,0, vorzugsweise etwa 2,0 zu halten, gefüllt werden. Der pH-Donor kann so von einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, einem Anhydrid, wie Jodpentoxid oder einem anderen geeigneten Protonendonor, gestaltet werden, der in der Lage ist, einen niedrigen pH-Wert aufrecht zu erhalten, um die Bildung von naszierendem Jod bei Reduktion des Oxidsalzes von Jod gemäß der in Gleichung (2) gezeigten Reaktion zu erlauben. Ein bevorzugter pH-Donor sollte in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,1 bis 100 mM, vorzugsweise etwa 25 mM liegen. Zitronensäure ist ein bevorzugter Protonendonor, der bis zu einer Endkonzentration im Reservoir von 25 mM beträgt. Im Fall der Drahtleitungen können die kathodischen und anodischen Drahtleitungen aus einem inerten Metall, wie Platin oder Nickel, beschichtet mit Kupfer, Kupfer, Eisen oder Gold, bestehen, obwohl der bevorzugte Drahtleiter Platin ist, das korrosionsbeständig ist. Eine Vielzahl geeigneter Materialien kann jedoch verwendet werden, um die Anoden- und Kathodenteile zu bilden, einschließlich Kohlenstoff- und wäßriger Salzbrücken.
Andere nicht korrodierende Drahtleiter, einschließlich nicht-metallischer Leiter, können im Prinzip anstelle der obigen ausgetauscht werden, da die Erfindung von elektrolytischen Oxidations- und Reduktionsverfahren zwischen anorganischem Jod oder Jodoxiden und dem Leiter abhängen und somit nachteilige Reaktionen des Leiters mit Vorläufersubstraten von naszierendem Jod nicht kritisch für die Natur des Leiterelements ist. Die elektrischen Leiter müssen Kontakt mit der Vorläuferlösung haben, und sie müssen Energie durch einen geringen Strom zuführende Einrichtung, wie eine Batterie von 1,5 Volt (siehe 4) oder einen anderen geeigneten Stromgenerator zugeführt bekommen.
Als ein Implantateinsatz oder bei der Übertragung der Fähigkeit, antiinfektiöse Aktivität auf eine medizinische Einrichtung zu übertragen, welche in eine spezielle Form für eine spezielle medizinische Anwendung gebracht werden soll, kann das Vorläuferreservoir von anorganischem Jodid und Leitungsdrähten auch direkt in die Polymerbasis eingearbeitet werden, die verwendet wird, um die Vorrichtung herzustellen. Bei dieser Ausführungsform wird fein zerkleinertes Jodid (< 200 Mikron Teilchengröße) gleichmäßig als ein Trockenpulver direkt in der Polymerbasis vor dem Härten des Polymers dispergiert. Das fest Salz wird zu einem feinen Pulver vermahlen und mechanisch in das Polymer eingemischt. Leitungsdrähte werden in die Polymerbasis unmittelbar vor dem Härten eingebracht oder zusammen mit dem Polymer von bei der Herstellung der Vorrichtung verwendeten Dornen extrudiert. Die kathodischen und anodischen Drähte, die für ein Befördern von Strom in das Vorläuferreservoir gestaltet sind, von wo naszierendes Jod gebildet wird, werden parallel zueinander mit einem Abstand von etwa 0,01 bis etwa 1 cm je nach den physikalischen Abmessungen der Vorrichtung positioniert, doch in einer Weise, daß sie nicht physikalisch in direkte Berührung miteinander kommen. Geeignete hydrophobe Elastomere schließen Polyharnstoff, Polyurethan, Ethylenvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyester, Polyamide, Polycarbonat, Polyethylen, Polymethylmethacrylat, Cellulose, Ester, wie Ethyl-, Methyl- und Propylformen, Polypropylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Poly-(ethylenvinylacetat), elastomere Organosilikonpolymere, Poly(hydroxylalkylester), Copoly mere und thermoplastische hydrophobe Kombinationen hiervon ein, worin die trockene Joderzeugende Komponente ein Jodsalz ist, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus wasserfreien Alkalijodsalzen, wie Kalium- oder Natriumjodid bei einer Konzentration von etwa 0,1% bis etwa 16%, vorzugsweise etwa 8% (Gewichtsprozente) besteht.
Ein kritischer Faktor bei der Herstellung und dem Betrieb der Erfindung ist jener, daß das hergestellte Polymer in der Lage sein muß, einen Strom zwischen den kathodischen und anodischen Leitungsdrähten zu leiten, was es erlaubt, die Bildung von naszierendem Jod zu gewährleisten. Die Strommenge, die zwischen den kathodischen und anodischen Leitungsdrähten fließt, kann von einigen Mikroampere bis so hoch wie etwa 500 Milliampere variieren, je nach den chemischen Eigenschaften der Polymerbasis, der Konzentration von Jodidsalz, das in das Polymer eingemischt wird, und dem Wassergehalt des Vorläuferreservoirs.
Spezielle Beispiele bezüglich der Erfindung
Beispiel 1 – Abhängigkeit der Rate von elektrolytisch erzeugtem naszierendem Jod von der Zusammensetzung der Metalldrahtleitung, die in Jodid- und Jodat-Vorläuferreservoirs untergetaucht ist
1 vergleicht die Bildungsrate von naszierendem Jod, wenn Strom hindurchströmt, der von einer 1,5 Volt-Batterie durch kathodische und anodische Drahtleiter von 24 Gauge von verschiedenen Metallzusammensetzungen, wie angegeben, während 5 Minuten bei Raumtemperatur in Lösungen strömte, die bis zu 100 mM Kaliumjodid in destilliertem Wasser (gefüllte Stangen) und entsprechende Raten mit untergetauchten Leitern in Vorratslösungen ergaben, die bis zu 126 mM Natriumjodat, 25 mM Zitronensäure enthielten und pH 2,4 hatten. Die Drahtleiter waren aus reinem Platin (Pt), mit Kupfer überzogenem Nickel (Ni-Cu), Kupfer (Cu), Eisen (Fe) und Silber (Ag) hergestellt. Leiterdrähte wurden etwa 0,5 cm voneinander parallel in einem Gesamtvolumen von 5 ml Vorläuferreservoirlösung angeordnet. Die physikalischen Abmessungen des Glasreservoirs, in welchem die Leiterdrähte angeordnet waren, entsprachen etwa 1 ml Vorläuferlösungsbad je Zentimeter Drahtleiter. Naszierendes Jod ließ man sich an der entsprechenden Kathode oder Anode bilden, je nachdem, ob die Zusammensetzung der Lösung unter statischen Bedingungen (zum Beispiel ohne Vermischen der Lösungen während des 5-Minutenintervalls, in welchem Jod sich bilden konnte). Die Konzentration von naszierendem Jod, das gebildet wurde, wurde durch Extraktion der Testlösungen in ein gleiches Volumen von Chloroform und an schließender Messung des rückgewonnenen Jod in dem Chloroformextrakt bei 520 nm unter Verwendung eines Absorptionskoeffizienten für die Umwandlung von rückgewonnenem Jod in ppm (Teile je Million) von 0,333 ppm/Milliabsorption-cm. In den Jodidlösungen wurde naszierendes Jod gefunden, das sich an der Anode bildete. In den Lösungen von Jodat/Zitronensäure wurde Jod an der Kathode gebildet.
1 zeigt, daß naszierendes Jod in allen getesteten Leitungsdrahtproben gebildet wurde, aber am stärksten bevorzugt in den Leitungsdrähten, die aus Platin in Vorläuferreservoirlösungen gewonnen wurden, welche mit anorganischem Jodid hergestellt wurden, und am allermeisten bevorzugt in Leitungsdrähten, die aus Kupfer in Vorläuferreservoirlösungen gefertigt wurden, wobei diese Vorläuferreservoirlösungen aus Jodat/Zitronensäure bestanden. Große Mengen von naszierendem Jod wurden unter den obigen Bedingungen bei Werten erzeugt, die ausreichten, Mikroorganismen (zum Beispiel > 2 ppm) abzutöten. Naszierendes Jod erreichte eine Konzentration oberhalb 20 ppm, wobei Platindrahtleitungen beim Durchgang von Strom durch die Drähte während einer Zeitdauer von fünf Minuten in der Jodvorläufer-Reservoirtestlösung erreichte. In den Jodat/Zitronensäure-Vorläuferreservoirtestlösungen ergaben Kupferleitungsdrähte naszierendes Jod in Konzentrationen über 40 ppm je fünf Minuten Elektrolyseintervall. Ohne Strom wurde Jodbildung in keinem der bewerteten Testdrahtleitungen ermittelt.
Beispiel 2 – Abhängigkeit der elektrolytisch erzeugten Rate von naszierendem Jod mit Kupfermetalldrahtleitungen in Jod- und Jodat-Vorläuferreservoirs gegen pH der Reservoirlösung aufgetragen.
2 stellt die Testergebnisse bei der Prüfung der pH-Abhängigkeit der Bildung von naszierendem Jod zusammen, welche die Bildung elektrolytisch bei Durchgang von Strom von einer 1,5 Volt-Batterie durch Drahtleitungen einer 1,5 Volt-Batterie von 24 Gauge Drahleitungen (offene Symbole) Vorläuferreservoirlösungen, die auch 50 mM Kaliumzitrat, eingestellt auf verschiedene pH-Werte, wie angegeben, verloren. Die katholischen und anodischen Kupferdrahtleitungen wurden parallel um einen dünnen Polyethylenstreifen (etwa 1 mm dick, 5 mm Breite und 50 mm Länge) und in einem Abstand von etwa 2 mm voneinander aufgewickelt, und die gesamte Apparatur wurde in Vorläuferreservoirtestlösungen bei den variierenden pH-Werten untergetaucht, die angegeben sind, und mit einer 1,5 Volt-Batterie fünf Minuten verbunden. Naszierendes Jod, das in der Jodat/Zitrat-Puffervorläuferreservoir-Testlösung gebildet wurde, wurde wie in Beispiel 1 quantifiziert. In der Jodid/Zitratpuffervorläuferreservoir-Testlösung wurde naszierendes Jod quantitativ bestimmt, indem die in fünf Minuten durch Messung der Rate von gebildetem Trijodid bei Bestimmung der Absorptionsveränderungen bei 350 nm spektral und durch Vergleich der Absorption gegen eine Standard-Kalibrierungskurve mit kristallinem elementarem Jod, hergestellt in Kaliumjodid als Trijodidkomplex. Leitungsdrähte wurde mit etwa einer Segmentlänge von 3 cm in die je ml Vorläuferreservoir-Testlösung untergetaucht.
Wie in 1 wurden Längenabschnitte von etwa 3 cm Länge je ml Vorläuferreservoir-Testlösung untergetaucht.
Wie in 1 erzeugen Kupferdrahtleitungen naszierendes Jod am stärksten, wenn sie in Jodat/Zitronensäurelösungen statt in Jodid untergetaucht werden, was Raten von naszierendem Jod im Überschuß über 180 ppm je fünf Minuten fließenden Stroms bei pH 2,5 und Ausfällung zu sehr kleinen Teilchen, wie pH etwa 5,0 übersteigt. Die niedrige pH-Abhängigkeit bestätigt das Erfordernis von Protonen im Antrieb der Bildung von naszierendem Jod gemäß den Gleichungen (2) und (3) (siehe oben, Formulations Required for Electrolytic Generation of Nascent Iodine and Construction of the Anti-infective Generating Device). Die Bildung von naszierendem Jod wurde auch elektrolytisch in Vorläuferreservoirlösungen verbessert, die aus Jod und Zitronensäure aufgebaut wurden, da die Lösungen stärker sauer gemacht wurden. Dieses letztere Phänomen reflektiert die Neigung anorganischen Jodids, im allgemeinen schneller bei niedrigem pH zu oxidieren, selbst in Abwesenheit von Strom. Jedoch anders als anorganisches Jodid zeigte Jodat in Gegenwart von überschüssigen Protonen im pH-Bereich von etwa 2,0 und darüber, keine Tendenz, freies Jod zu bilden, ausgenommen an das Anlegen von Strom an die Leiterdrähte. Wie erwartet, wurde beobachtet, daß sich Jod bildete, und zwar an der Kathode in Jodat/Zitrat-gepufferten Reservoirtestlösungen und an der Anode in Jodid/Zitrat-gepufferten Vorläuferreservoirtestlösungen.
Beispiel 3 – Abhängigkeit der Rate von elektrolytisch erzeugtem naszierendem Jod mit Kupfermetalldrahtleitungen. die in Jodat-Vorläuferreservoir bei fixiertem pH gegen verfügbare Jodatkonzentra tion aufgetragen ist.
3 zeigt, daß die Rate von naszierendem Jod, das elektrolytisch unter Verwendung von 24 Gauge Kupferdrahtlängen, die in 50mM Kaliumcitratpuffer, pH 3,6, eingetaucht war, auch bis zu variierenden Konzentration von Natriumjodat in Proportion zu der Jodatkonzentration zu den Leitungsdrähten steigt. Drahtleitungen wurden in Testvorläuferreservoirlösungen bei etwa 1 ml je cm Drahtleitung untergetaucht, und das naszierende Jod bildete sich quantitativ wie in Beispiel 1. Von etwa angegebenen 0,1% bis etwa 0,7% Natriumjodat wurde die Rate der Bildung von naszierendem Jod mit Anlegen von Strom von einer Batterie von 1,5 Volt linear bis etwa 45 ppm je fünf Minuten Stromfluß bei 0,7% Natriumjodat. Die Rate von Natrium, Natrium mit zeitlichen Einschnitten und Natrium mit mehrseitigen Einschnitten in einer Größe von etwa 70 ppm je fünf Minuten elektrisch auf einer Kante von Natriumjodat in der Reservoirlösung von etwa 2,5%. Es wurde kein Jod in Abwesenheit von Stromfluß bei irgendeiner der geprüften Konzentrationen gebildet.
Beispiel 4 – Herstellung von elektrolytisch naszierendem Jod-Generator eingekapselt in eine Silikon röhre. und Austritt von naszierendem Jod elektrolytisch gebildet über der Silikongehäusewand und in Lösung bei Waschen der Wände in der Jod-erzeugenden Vorrichtung
Um die Wirksamkeit der Bewegung von naszierendem Jod über die Wände eines Silikongehäuses mit einem Gehalt von Vorläuferreservoirlösungen und Leitungsdrähten, gestaltet für elektrolytische Erzeugung von Jod, wurden Einrichtungen, wie in 4 erläutert, hergestellt und in 10 mM Kaliumjodit, verdünnt mit destilliertem Wasser, zum Einfangen von Jod, das schwer über die Wände der Joderzeugungseinrichtungen austrat eingetaucht. Silikonröhren von etwa 10,5 cm Länge mit etwa 1 mm dicken Wänden und mit einem Innendurchmesser von etwa 3 mm wurden mit etwa 0,2 ml Vor läuferreservoirtestlösungen gefüllt, und gegeneinander durch eine Polyethylenmanschette isoliert und liefen parallel zueinander über die Länge der Einrichtung und wurden in die Reservoirlösungen (Siehe 4 und Tabelle 1) des inneren Vorläufer enthaltenden Reservoirs eingetaucht. Das Bodenende eines jeden Gehäuses wurde mit einem Glasstopfen dicht verschlossen, um ein leckagefreies Reservoir zu bilden. Die Jod-erzeugenden Einrichtungen wurden dann sorgfältig auf ihren Außenseiten gespült und in 10 ml von 10 mM Kaliumjodid so angeordnet, daß die oberen Abschnitte nicht in die Kaliumjodidlösung austreten konnte, die die Außenwände badete.
Strom wurde dann während 90 Minuten angelegt, indem die kathodischen und anodischen Leitungsdrähte zu einer 1,5 Volt-Batterie geführt wurden, um zu erlauben, daß Jod sich in den inneren Vorläuferreservoirs bildete, und um seine Diffusion seitlich zu der äußeren Kaliumjodidlösung, welche die Einrichtungen badete, zu erlauben. Nach 90 Minuten Stromfluß wurden die Joderzeugenden Einrichtungen sorgfältig aus den Jodidlösungen entfernt, und naszierendes Jod wurde in den äußeren Lösungen gewonnen und spektral bei 350 nm wie in Beispiel 2 quantifiziert.
Tabelle 1. Gewinnung von naszierendem Jod, elektrolytisch gebildet und über die Wände einer in Silikon eingekapselten Joderzeugungseinrichtung^a transportiert
Tabelle 1 stellt die Ergebnisse zusammen, die zeigen, daß naszierendes Jod bei Konzentrationen oberhalb 2 ppm leicht in den äußeren Badelösungen, in jedem Fall in Jod-erzeugenden Einrichtungen der Jodat/Zitronensäure-Vorläuferreservoirs, entfernt wurden, unabhängig davon, ob die Leitungsdrähte aus Eisen, Kupfer oder Platin bestanden. Die höhere Ausbeute mit Eisendrahtleitungen scheint mit der Freisetzung von Eisen(III)-Ionen die Vorläuferlösung bei Anlegen von Strom an die Leitungsdrähte, die in das innere Reservoir eingetaucht waren, und sekundär selektive Reaktionen danach, die die Bildung von naszierendem Jod antreiben und eine verbesserte Ausbeute an gewonnenem Jod in den äußeren Kaliumjodidlösungen zum Baden der Einrichtungen verbunden zu sein. Farbstoff (Toluidinblau) bestätigte, daß das Verfahren der Blockierung der Enden der Silikonröhren wirksam bei der Produktion eines leckagedichten Abteils war. Mit bei dem inneren Vorläuferreservoir der Jod-erzeugenden Einrichtungen zugegebenen Kaliumjodid schienen nur Platinleitungsdrähte wirksam bei der Erzeugung von Jod in ausreichenden Mengen, um den Austritt über die ganze Sili konwandgehäuse in die äußere Kaliumjodidlösung zu bekommen, eingesetzt zu werden. (siehe Tabelle 1).
Die Ergebnisse, die in Tabelle 1 zusammengestellt sind, bestätigen, daß naszierendes Jod elektrolytisch in einer Einsatzeinrichtung erzeugt werden kann, die in einer Weise fabriziert wurde, welche direkten Kontakt zwischen den Elektroden, im Vorläuferreservoir Jod-erzeugender Lösung und äußerem Medium ausschließt, wenn antiinfektiöse Aktivität in der Form von naszierendem Jod zu überführen ist. Während der obere Teil des Gehäuses offengelassen und in dem oben zitierten Beispiel zugänglich war, kann der Fachmann, der mit der Konstruktion von Silikon- und anderen Polymerstabeinrichtungen dieses Typs bekannt ist, diese Dichtung der oberen Kammer derart nachvollziehen, daß die Einrichtung umgekehrt oder gedreht werden kann, ohne den Inhalt zu verschütten, was auch für den Fachmann auf dem Gebiet des Extrudierens und Formens dichter Polymereinrichtungen erkennbar ist. Verschiedene Formen können ähnlich aus dem zitierten Beispiel konstruiert werden, um Einsätze im Paßsitz in die Höhlungen medizinischer Einrichtungen oder als Stopfen einzusetzen, wobei die Form durch die spezielle Einrichtung bestimmt wird, um ohne Opferung der grundsätzlichen Prinzipien zur Erzeugung von naszierendem Jod elektrolytisch, wie in dem obigen Beispiel dargelegt war, zu erzielen.
Beispiel 5 – Abhängigkeit der Raten elektrolytisch erzeugten naszierenden Jods mit Platinmetalldrahtleitungen untergetaucht in Jodid, in Abhängigkeit von der Jodidkonzentration
5 zeigt die Abhängigkeit von der Bildung von naszierendem Jod, erzeugt durch Elektrolyse unter Verwendung von 24 Gauge Platindrahtleitungen, die in Vorläuferreservoirlösungen von Kaliumjodid untergetaucht sind, welche bis zur angegebenen Höhe in destilliertem Wasser enthalten sind. Die typischen Abmessungen des Reservoirs, in welchem die Leitungsdrähte plaziert wurden, entsprachen etwa 1 ml Vorläuferlösungsbad je Zentimeter Drahtleitung. Die kathodischen und anodischen Drahtleitungen wurden mit einer 1,5 Volt-Batterie fünf Minuten lang bei Raumtemperatur verbunden. Naszierendes Jod, das entwickelt wurde, wurde durch quantitative spektroskopische Analyse der Testlösung bei 350 nm als der Trijodidkomplex wie in Beispiel 2 identifiziert.
Elektrolytische Erzeugung von naszierendem Jod unter Verwendung von Jodid als Vorläufer und Platinelektroden erwies sich als extrem wirksam, wie evident aus den Daten in 5 zu zeigen ist. Naszierendes Jod wurde bei einer ausreichenden Konzentration gebildet, um die infektiöse Aktivität (zum Beispiel >2 ppm) auf die Jodidkonzentrationen in dem Vorläuferreservoir so niedrig wie 2 mM (zum Beispiel etwa 0,03%) zu übertragen.
Die Ansprechkurve in Bezug auf die Geschwindigkeit der Bildung von naszierendem Jod gegen die Jodidkonzentration in dem Vorläuferreservoir schien zweiphasig zu sein, zeigte einen scharfen linearen Anstieg in der Produktion von naszierendem Jod bis etwa 8 mM Kaliumjodid und dann einen zweiten weniger linearen Anstieg, der noch einen Peak selbst bei der höchsten Konzentration von Kaliumjodid (100 mM) hatte. Bei 100 mM Kaliumjodid war die Geschwindigkeit der Bildung von naszierendem Jod nahezu 25 ppm, was mehr als das Zehnfache der Konzentration war, die erforderlich ist, um antiinfektiöse Aktivität auf Lösungen zu übertragen. Somit kann, wie hier gezeigt, Jod alleine in dem Vorläuferreservoir durch Elektrolyse als eine wirksame Methode angesehen werden, naszierendes Jod bei der Übertragung antiinfektiöser Eigenschaften auf Fluide zu erzeugen.
Beispiel 6 – Herstellung eines Silikoneinsatzes mit der Fähigkeit einer elektrolytischen Bildung von naszierendem Jod.
6 erläutert einen länglichen Silikoneinsatz, der für seine Fähigkeit, naszierendes Jod zu erzeugen und auf Lösungen, mit denen er in Berührung kommt, antiinfektiöse Aktivität zu übertragen, gestaltet wurde. Dieser Einsatz wurde durch Mahlen von festem Kaliumjodid zu einem feinen Pulver von weniger als 200 Mikron mit einem Durchgang des vermahlenen Salzes durch ein rostfreies Stahlmaschensieb hergestellt, und dann wurde das trockene vermahlene Salz in gleichen Teilen von NuSil Technology Elastomer Teil A #4940(Pt-katalysiertes Polydimethylvinylsiloxan) und Teil B #4949 (Polymethylhydridsiloxan) zu einer Endkonzentration von 8% Feststoffgewicht, bezogen auf die Silikonelastomeren vermischt. Platindrahtleitungen (24 Gauge) wurden dann in das Elastomergemisch mit einem Gehalt von Kaliumjodid parallel zu einander in einem Abstand von etwa 1 mm eingebettet und in einem Längsabstand von etwa 8 cm gespannt, was einen zylindrischen beschichteten Satz von Leitern gab, wobei der kathodische Leiterdraht mittig in der Polymerbasis verborgen war. Das mit Kaliumjodid imprägnierte Silikonelastomer, welches die Drahteinsätze enthielt, wurde dann bei 160°C 8 Minuten gehärtet und über Nacht in destilliertem Wasser untergetaucht, um die Polymerbasis erneut zu hydratisieren. Danach wurde der Einsatz in 6 ml von 10 mM Kaliumphosphatpuffer, 0,9% Natriumchlorid, pH 7,4 und den vorspringenden Drahtleitern, die mit einer 1,5 Volt-Batterie verbunden waren, untergetaucht. Strom wurde an den Einsatz über die Drahtleiter mit einer Zeitdauer von 90 Minuten bei Raumtemperatur angelegt, wobei die Leiter in das Polymer eingebettet wurden. Während dieser Zeit bekam der Silikoneinsatz eine fahlgelbe und rosa-violette Färbung, die ein Zeichen für die Bildung von naszierendem Jod sind. Am Ende des 90-minütigen Intervalls wurde der Silikoneinsatz entfernt, und der Phosphatpuffer, der in isotonischer Salzlösung enthalten war, wurde in Chloroform extrahiert, aus welchem die Konzentration an naszierendem Jod durch Spektroskopie bei 520 nm wir in Beispiel 2 bestimmt wurde. Die äußere Lösung in Berührung mit dem Silikoneinsatz zeigte eine Konzentration von naszierendem Jod von 6 ppm.
Ähnliche Ergebnisse wurden mit variierenden anderen Jodidzusammensetzungen erhalten, die in dem Silikonelastomer konstant mit der Dosisabhängigkeit zur Bildung von naszierendem Jod von der Verfügbarkeit von Jodid, wie in Beispiel 5 angegeben, waren. Silikoneinsätze, die man sich mit Phosphat-Kochsalzlösungen ohne Anlegen eines Stroms durch die Leitungsdrähte vollsaugen ließ, produzierten kein feststellbares Jod.

Claims

Antiinfektiöse Vorrichtung, gestaltet für eine implantierbare medizinische Einrichtung, wobei diese antiinfektiöse Vorrichtung a) eine in wenigstens einem Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung enthaltene Joderzeugende Formulierung und b) wenigstens ein Kathodenteil und/oder Anodenteil in dem Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung, die so gestaltet ist, daß sie die Jod-erzeugende Formulierung elektrolysiert, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen und bereitzustellen, um der implantierbaren medizinischen Einrichtung beim Implantieren antiinfektiöse Aktivität zu verleihen.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Jod-erzeugende Formulierung einen in einer Polymerwand der antiinfektiösen Vorrichtung dispergierten Feststoff umfaßt und bei der die Kathoden- und Anodenteile in die Polymerwand der antiinfektiösen Vorrichtung eingebettet sind.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Jod-erzeugende Formulierung eine Lösung umfaßt, die in einer Kammer in der antiinfektiösen Vorrichtung enthalten ist, und dadurch, daß die Kathoden- und Anodenteile in der Kammer in Berührung mit der Lösung stehen.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die implantierbare medizinische Einrichtung einen Katheter umfaßt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die antiinfektiöse Vorrichtung ein Einsatzteil umfaßt, das so gestaltet ist, daß es gleitbar in einen Hohlraum der implantierbaren medizinischen Einrichtung oder um die medizinische Einrichtung herum einsetzbar ist, um das elementare Jod von der antiinfektiösen Vorrichtung in eine Wand der implantierbaren medizinischen Einrichtung zu übertragen.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1 mit einer Stromquelle, die elektrisch mit den Kathoden- und Anodenteilen verbunden ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der 5 ppm bis 100 ppm elementares Jod gebildet werden.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Jod-erzeugende Formulierung ein Jodit umfaßt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die antiinfektiöse Vorrichtung ein zylindrisches Polymerteil mit der Jod-erzeugenden Formulierung in wenigstens einem Abschnitt der Wand der Einrichtung dispergiert ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 9, bei der das Jodid aus der Gruppe Kaliumjodid und Natriumjodid ausgewählt wird und die Konzentration des Jodids in dem wenigstens einen Abschnitt der Vorrichtung 0,01 bis 16 Gew.-% beträgt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 9, bei der das zylindrische Polymerteil eine kompakte Wandung besitzt und das Anodenteil im wesentlichen mittig in dem Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung liegt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die antiinfektiöse Vorrichtung eine Kammer hat, worin eine Lösung der Jod-erzeugenden Formulierung enthaften ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 12, worin das Anodenteil im wesentlichen mittig in der Kammer in Berührung mit der Lösung angeordnet ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 12, worin das Jod aus der Gruppe Kaliumjodid und Natriumjodid ausgewählt wird und die Konzentration des Jodids in der Lösung 0,1 nis 200 mM beträgt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Jod-erzeugende Formulierung ein Jodat umfaßt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 15, worin die antiinfektiöse Vorrichtung ein zylindrisches Teil ist, wobei die Jod-erzeugende Formulierung in wenigstens einem Abschnitt einer Wand der antiinfektiösen Vorrichtung dispergiert ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 16, bei der das Jodat aus der Gruppe Kaliumjodat und Natriumjodat ausgewählt wird und die Konzentration des Jodats in dem wenigstens einen Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung 0,01 bis 16 Gew.-% beträgt und außerdem die Jod-erzeugende Formulierung einen Protonendonor umfaßt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 16, bei der das zylindrische Polymerteil eine kompakte Wandung besitzt und das Kathodenteil im wesentlichen mittig in dem Abschnitt der antiinfektiösen Vorrichtung angeordnet ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 15, bei der die antiinfektiöse Vorrichtung eine Kammer hat, worin eine Lösung der Jod-erzeugenden Formulierung enthalten ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 19, bei der das Kathodenteil im wesentlichen mittig in der Kammer in Berührung mit der Lösung angeordnet ist.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 19, bei der das Jodat aus der Gruppe Kaliumjodat und Natriumjodat ausgewählt ist und die Konzentration des Jodats in der Lösung 1 mM bis 30 mM beträgt und worin die Jod-erzeugende Formulierung einen Protonendonor umfaßt.
Antiinfektiöse Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Kathoden- und Anodenteile Drähte umfassen, die aus einem Material bestehen, welches aus der Gruppe Platin, vernickeltes Kupfer, Kupfer, Eisen, Gold, Kohlenstoff und wäßrige Salzlösungen umfassen.
Verfahren zur Verleihung antiinfektiöser Aktivität an eine implantierbare medizinische Einrichtung, um der medizinischen Einrichtung antiinfektiöse Aktivität beim Implantieren zu erteilen, indem man a) einer medizinischen Einrichtung, die i) eine Jod-erzeugende Formulierung, die in wenigstens einem Abschnitt der Vorrichtung enthalten ist, und ii) ein Kathodenteil und/oder ein Anodenteil in dem Abschnitt der medizinischen Einrichtung, die so gestaltet sind, daß sie die Jod-erzeugende Formulierung elektrolysieren, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen, umfaßt, und b) elektrischen Strom zwischen den Kathoden- und Anodenteilen fließen läßt, um dadurch elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 23, bei dem (b) eine elektrische Verbindung der Kathoden- und Anodenteile mit einer Batterie umfaßt, um ein bis 500 Mikroampere Strom zwischen den Kathoden- und Anodenteilen fließen zu lassen.
Verfahren zur Verleihung von antiinfektiöser Aktivität an eine medizinische implantierbare Einrichtung, um der medizinischen Einrichtung beim Implantieren antiinfektiöse Aktivität zu erteilen, indem man a) eine medizinische Einrichtung mit einem proximalen Ende, einem distalen Ende und einem Hohlraum darin vorsieht, b) ein Einsatzteil in den Hohlraum der medizinischen Einrichtung oder um die medizinische Einrichtung herum anordnet, der i) eine Jod-erzeugende Formulierung in wenigstens einem Abschnitt des Einsatzes enthält, und ii) wenigstens ein Kathodenteil und/oder wenigstens ein Anodenteil in dem Abschnitt des Einsatzes enthalten ist, der so gestaltet ist, daß die Joderzeugende Formulierung elektrolysiert wird, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen, und c) Strom zwischen den Kathoden- und Anodenteilen fließt, um dabei elektrolytisch das elementare Jod zu erzeugen, und d) das elementare Jod von dem Einsatz in eine Wand der medizinischen Einrichtung überführt.
Implantierbare medizinische Einrichtung mit: a) einer in wenigstens einem Abschnitt der Vorrichtung enthaltenen Jod-erzeugenden Formulierung und b) wenigstens einem Kathodenteil und/oder Anodenteil in dem Abschnitt der medizinischen Einrichtung, der so gestaltet ist, daß die Jod-erzeugende Formulierung elektrolysiert wird, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen.
Implantierbare medizinische Einrichtung mit: a) einem proximalen Ende, einem distalen Ende und einem Hohlraum darin, b) einem Einsatz in dem Hohlraum der medizinischen Einrichtung oder um die implantierbare medizinische Einrichtung herum, wobei dieser Einsatz i) eine Jod-erzeugende Formulierung umfaßt, die in wenigstens einem Abschnitt des Einsatzes enthalten ist, und ii) wenigstens ein Kathodenteil und/oder wenigstens ein Anodenteil in dem Abschnitt des Einsatzteils enthalten ist, der so gestaltet ist, daß die Joderzeugende Formulierung elektrolysiert wird, um elektrolytisch elementares Jod zu erzeugen.