CN114213343A - 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法，属于化学制备领域。本发明的赛乐西帕中间体化学名称为4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(异丙基)氨基]‑1‑丁醇，其制备包括将5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪和4‑(异丙氨基)丁醇反应；任选地，反应完全后加入稀释溶剂，再加水析晶；还可以包括，将所得析晶物或赛乐西帕中间体粗品用第一种有机溶剂溶解，再加入第二种有机溶剂析晶，得到赛乐西帕中间体。本发明的制备及纯化方法操作简便，提高了中间体的纯度和收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法，属于化学制备领域。
背景技术
Selexipag(赛乐西帕)，其化学名称为2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺，CAS号：475086-01-2，结构式如下所示：
肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。赛乐西帕作为一种口服的lp前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌、扩张血管、降低肺动脉压力。FDA于2015年12月21日批准爱可泰隆(Actelion)公司的赛乐西帕(Selexipag)片剂上市，商品名为Uptravi，用于治疗成人肺动脉高压，赛乐西帕具有高选择性、长效安全和易耐受等优点。
4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇是合成赛乐西帕的重要中间体，结构式如下所示：
目前制备4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇的方法主要有以下几种：
专利WO2017060827A1报道了一条合成路线，如下所示：
该方法将2-氯-5,6-二苯基吡嗪与4-(异丙氨基)丁醇反应，用N-甲基-2-吡咯烷酮作溶剂，加入碱性试剂碳酸钾，加热至150℃-155℃反应20-21小时，加入冷水后，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩后经硅胶柱层析得到赛乐西帕中间体。该方法的缺点是：需加入碱性物质作为缚酸剂，生成的盐虽可加水溶解，但仍有可能被引入产物中，降低产品纯度；产品采用硅胶柱层析精制，操作时间长且成本较高；收率低，仅为49％，不适合赛乐西帕的工业化生产。
专利CN107652243A提出了一种新的制备方法，如下所示：
该方法将2-氯-5,6-二苯基吡嗪与4-(异丙氨基)丁醇反应，用1,4-二氧六环作溶剂，依次加入Pd(dba)2、BINAP和叔丁醇钠，加热至90℃反应2小时，用盐酸调节pH至6.5-7.5，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩后用乙醇和正己烷重结晶得到赛乐西帕中间体。该方法的缺点是：用到了价格昂贵的钯催化剂和有机磷配体，成本较高，后处理需调节pH较为繁琐，反应易造成产品中重金属杂质残留，对产业化生产无实际指导意义。
专利CN106957269A报道了一种起始物料不同的合成路线，如下所示：
该方法用5-碘-2,3-二苯基吡嗪与4-(异丙氨基)丁醇反应，加热至190℃反应8小时，加水搅拌后用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩、冷却析晶后得到赛乐西帕中间体。该方法的缺点是：虽然5-碘-2,3-二苯基吡嗪反应活性高于5-氯-2,3-二苯基吡嗪，但价格昂贵，同时5-碘-2,3-二苯基吡嗪长时间高温加热易发生缩合反应，生成如下杂质，导致反应选择性较差，且收率65.1％并不理想，不利于生产放大，
由此可见，现有的4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇的制备工艺普遍存在如下缺点：(1)原料或催化剂成本较高，反应选择性较差，杂质较多；(2)后处理通常选择柱层析或者多次萃取并需加热浓缩等的纯化方式，较为复杂且收率较低，纯化收率低、最大单杂含量值高等。这些问题都不利于该中间体的工业化制备。
发明内容
针对上述不足，本发明旨在提供新的赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法，对现有工艺进行改进，进一步为制备赛乐西帕提供新的思路，合成路线如下：
本发明的目的可通过如下一种或几种技术方案实现：
本发明提供一种赛乐西帕中间体的制备方法，包括以下步骤：
将5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应；
任选地，所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应是在反应溶剂中或无溶剂条件下进行；
所述反应溶剂可为能够与水互溶的有机溶剂，可以是N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，优选N-甲基吡咯烷酮，当使用N-甲基吡咯烷酮等优选溶剂时，5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应速率较快，杂质较少；
所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪与反应溶剂的质量体积比(g/mL)为1:10～10:1，优选为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:3，进一步优选为1:2；
任选地，反应体系中除溶剂外可加入或不加入碱；所述碱可为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾等中的一种或几种；本发明中优选不添加碱；
在一些具体实施方案中，反应温度为100℃～240℃，优选为150℃～200℃，更优选为160℃～180℃；
在一些具体实施方案中，反应时间为1h～30h，优选为10h～30h，更优选为17h～25h；
在本发明中，可根据需要测定反应结束后反应液/析晶物中产物和/或杂质的纯度和/或含量，具体测定方法优选HPLC等常规方法；
在一些具体实施方案中，在5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应完全后加水析晶；优选地在5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应完全后加入稀释溶剂，再加水析晶；
在本发明中，所述的水可为常用的纯化水、去离子水、超纯水或蒸馏水等；
所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪与4-(异丙氨基)丁醇的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:2～1:6，更优选为1:2.5～1:3.5；
在本发明中，申请人发现直接加水能够析晶，但在该过程中有成油包裹的情况，申请人研究后发现通过加入稀释溶剂可以有效避免成油包裹，降低析晶物中的杂质含量；
所述稀释溶剂为能够与水和/或反应溶剂互溶的有机溶剂，优选为醇类溶剂、酮类溶剂中的一种或几种；其中醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，更优选为乙醇、异丙醇中的一种或几种；酮类溶剂优选为丙酮、甲乙酮、环己酮中的一种或几种，更优选为丙酮；
所述反应溶剂与稀释溶剂的体积比为1:1～1:10，优选为1:2～1:8，更优选为1:2.5～1:3；
所述稀释溶剂与水的体积比为1:1～1:10，优选为1:3～1:8，更优选为1:5～1:6；
所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪与稀释溶剂的质量体积比为1:10～10:1，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:8，进一步优选为1:5～1:6；
在本发明中，可根据需要测定析晶物和/或杂质的纯度和/或含量，具体测定方法优选HPLC等常规方法；
本发明还提供一种赛乐西帕中间体的纯化方法，包括将赛乐西帕中间体粗品用第一种有机溶剂溶解，再加入第二种有机溶剂析晶，得到赛乐西帕中间体；任选地，析晶结束后还包括过滤和/或干燥等步骤；
所述赛乐西帕中间体粗品可为各类含有赛乐西帕中间体的粗品，优选为上述制备方法中加水析晶后得到的析晶物；
所述第一种有机溶剂为赛乐西帕中间体的良溶剂，可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；
所述第二种有机溶剂为赛乐西帕中间体的不良溶剂，可以是正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或几种，优选正己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，更优选正己烷；
在本发明中，第一有机溶剂/第二有机溶剂优选为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/正己烷；更优选为二氯甲烷/正己烷，其产品收率高、纯度高，最大单杂低；
所述第一种有机溶剂和第二种有机溶剂的体积比为1:1～1:20，优选为1:4～1:12，更优选为1:5～1:10；
所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪与第一种有机溶剂的质量体积比为1:10～10:1，优选为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:5，进一步优选为1:2～1:3；
本发明所述的“质量体积比”是指质量的克数与体积的毫升数之间的比；
本发明所述的“几种”可以是2种、3种、4种、5种及以上等。
本发明的有益效果为：
本发明通过选用N-甲基吡咯烷酮等作溶剂提高了反应收率，同时可避免加碱生成盐类杂质，提高产品纯度；本发明的后处理采用加水析晶的方式，避免了柱层析、多次萃取、浓缩等繁琐的操作，稀释剂的加入可以避免成油包裹，进一步提高了产品的纯度和收率；本发明还通过第一有机溶剂/第二有机溶剂的体系进一步精制赛乐西帕中间体，纯化方法操作简便，成本低廉，制备的赛乐西帕中间体的精制纯度和产品收率高，最大单杂低，适合赛乐西帕的大规模生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1
向1L反应瓶中加入200ml N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪(100g,0.375mol)和4-(异丙氨基)丁醇(150g,1.145mol)，升温至170-180℃反应20-25小时。TLC检测反应完全后停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入500ml异丙醇稀释，滴加2.5L纯化水搅拌析晶。过滤，取样送检液相纯度98.8％。滤饼用300ml二氯甲烷溶解，滴加1.5L正己烷搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得96.5g淡黄色固体，收率71.2％，液相纯度99.3％。
实施例2
向1L反应瓶中加入200ml N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪(100g,0.375mol)和4-(异丙氨基)丁醇(150g,1.145mol)，升温至170-180℃反应20-25小时。TLC检测反应完全后停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入600ml丙酮稀释，滴加3L纯化水搅拌析晶。过滤，取样送检液相纯度99.0％。滤饼用300ml二氯甲烷溶解，滴加1.5L正己烷搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得95.4g淡黄色固体，收率70.4％，液相纯度99.4％。
实施例3
向1L反应瓶中加入200ml N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪(100g,0.375mol)和4-(异丙氨基)丁醇(150g,1.145mol)，升温至170-180℃反应20-25小时。TLC检测反应完全后停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入500ml丙酮稀释，滴加2.5L纯化水搅拌析晶。过滤，取样送检液相纯度98.9％。滤饼用200ml乙酸乙酯溶解，滴加2L正己烷搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得100.6g淡黄色固体，收率74.2％，液相纯度99.1％。
实施例4
向1L反应瓶中加入200ml N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪(100g,0.375mol)和4-(异丙氨基)丁醇(150g,1.145mol)，升温至170-180℃反应20-25小时。TLC检测反应完全后停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入500ml乙醇稀释，滴加2.5L纯化水搅拌析晶。过滤，取样送检液相纯度98.4％。滤饼用300ml四氢呋喃溶解，滴加2L甲基叔丁基醚搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得95.0g淡黄色固体，收率70.1％，液相纯度99.1％。
实施例5：
向50mL反应瓶中加入10ml N-甲基吡咯烷，5-氯-2,3-二苯基吡嗪(5g,0.019mol)和4-(异丙氨基)丁醇(7.5g,0.057mol)，升温至80℃反应25小时。TLC检测有大量原料剩余，停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入25ml丙酮稀释，滴加125mL纯化水搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得3.5g褐色固体，收率51.7％。
实施例6：
向50mL反应瓶中加入10ml二甲基甲酰胺，5-氯-2,3-二苯基吡嗪(5g,0.019mol)和4-(异丙氨基)丁醇(7.5g,0.057mol)，升温至150℃反应25小时，TLC检测有大量原料剩余，杂质较多，停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入25ml异丙醇稀释，滴加125mL纯化水搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得4.2g黄色固体，收率62.0％。
实施例7：
向50mL反应瓶中加入10ml二甲基亚砜，5-氯-2,3-二苯基吡嗪(5g,0.019mol)和4-(异丙氨基)丁醇(7.5g,0.057mol)，升温至170-180℃反应25小时。TLC检测原料基本反应完全，停止反应，反应液冷却至室温。反应液中加入25ml异丙醇稀释，滴加125mL纯化水搅拌析晶。过滤，取样送检液相纯度98.8％。滤饼用15ml二氯甲烷溶解，滴加75mL正己烷搅拌析晶。过滤，滤饼经真空干燥后得3.1g淡黄色固体，收率45.7％，液相纯度99.4％。
Claims (10)
1.一种式I所示赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应；
任选地，5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应完全后加水析晶；优选地，在5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(异丙氨基)丁醇反应完全后加入稀释溶剂，再加水析晶，
2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应在反应溶剂中或无溶剂条件下进行；反应溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，更优选为N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，稀释溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂中的一种或几种；醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，更优选为乙醇、异丙醇中的一种或几种；酮类溶剂优选为丙酮、甲乙酮、环己酮中的一种或几种，更优选为丙酮。
4.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，稀释溶剂与水的体积比为1:1～1:10，优选为1:3～1:8，更优选为1:5～1:6。
5.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应溶剂与稀释溶剂的体积比为1:1～1:10，优选为1:2～1:8，更优选为1:2.5～1:3。
6.根据权利要求1所述的的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，5-氯-2,3-二苯基吡嗪与4-(异丙氨基)丁醇的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:2～1:6，更优选为1:2.5～1:3.5。
7.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为100℃～240℃，优选为150℃～200℃，更优选为160℃～180℃；
和/或，
反应时间为1h～30h，优选为10h～30h，更优选为17h～25h。
8.一种如权利要求1中式I所示赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，将赛乐西帕中间体粗品用第一种有机溶剂溶解，再加入第二种有机溶剂析晶，得到赛乐西帕中间体；任选地，析晶结束后还包括过滤和/或干燥步骤；其中赛乐西帕中间体粗品优选为权利要求1-7任一项中加水析晶后得到的析晶物。
9.根据权利要求8所述的赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，第一种有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种，
和/或，
第二种有机溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或几种，优选为正己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，更优选为正己烷。
10.根据权利要求8-9任一项所述的赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，第一种有机溶剂/第二种有机溶剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/正己烷，优选为二氯甲烷/正己烷，
和/或，
第一种有机溶剂和第二种有机溶剂的体积比为1:1～1:20，优选为1:4～1:12，更优选为1:5～1:10。
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