BR112015024286B1 - método de preparação de azoxistrobina e seus intermediários - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE AZOXISTROBINA E SEUS INTERMEDIÁRIOS A presente invenção descreve um método de preparação intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2), compreendendo: controle de um composto representado pela fórmula (3) para entrar em contato com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2), na presença de um catalisador, sendo o catalisador um composto azabicíclico ou seu sal. A presente invenção também descreve um método de preparação de azoxistrobina, compreendendo: controle do intermediário representado pela fórmula (2) provido na presente invenção para reagir com 2- cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4). Método provido na presente invenção apresenta vantagens que incluem elevada razão de transformação, elevada pureza de produto, operação fácil e conveniente e compatibilidade ao meio ambiente. (1) (2) (3) (4)
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método de preparação de azoxistrobina representada pela fórmula (4) e intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2).
[002] Azoxistrobina era um fungicida estrobilurina descoberto e comercializado pela empresa Zeneca primeiramente, seu nome químico é (E)-2- {2-[6-(2-cianofenoxi) pirimidinil-4-oxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metila, e sua fórmula estrutural é mostrada na fórmula (4):
[003] Este composto é um fungicida eficiente e de amplo espectro, pode prevenir e controlar praticamente todas as doenças provocadas por fungos, oomicetos, ficomicetos, ascomicetos, e deuteromicetos, e é amplamente aplicado no tratamento de folhagem e no tratamento de semente de plantas de cultura.
[004] Dois compostos com fórmulas estruturais mostradas na fórmula (1) e fórmula (2) respectivamente são intermediários-chave para preparação de azoxistrobina na indústria. Um método de preparação típico para os dois compostos é descrito no documento de patente W092/08703. O método de preparação é como segue:
[005] onde, o nome químico do composto representado pela fórmula (3) é 3-(a-metoxi) metileno benzofuran-2-(3H)-cetona. O composto representado pela fórmula (3) reage com metóxido de sódio, e em seguida reage com 4,6-dicloropirimidina, a fim de obter uma mistura dos intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2). A reação leva 20-43hs. A reação apresenta baixa seletividade, é difícil separar os produtos, a razão de rendimento de azoxistrobina obtida finalmente na reação de seguimento é aproximadamente 40%, e o produto de azoxistrobina apresenta baixa qualidade e uma cor marrom escuro.
[006] No documento de patente CN102311392A, é descrito um método melhorado. Neste método, um catalisador 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) é introduzido após o composto representado pela fórmula (3) reagir com metóxido de sódio e ser assim obtido o composto representado pela fórmula (8). Sob ação do catalisador, o composto representado pela fórmula (8) reage com 4,6-dicloropirimidina a fim de obter um intermediário representado pela fórmula (1); o composto representado pela fórmula (1) é transformado no intermediário representado pela fórmula (2) sob ação do KHSO4. O processo de reação química descrito é como segue:
[007] Visto que é introduzido um catalisador DABCO, referido método melhora a taxa de reação da reação entre o composto representado pela fórmula (8) e 4,6-dicloropirimidina; por isso, o tempo de reação é bastante reduzido, e o processo pode ser concluído em 1:30 h.
[008] Porém, as técnicas acima referidas apresentam as seguintes desvantagens:
[009] 1) Nos processos descritos nos documentos patentários W092/08703 e CN102311392A, o composto representado pela fórmula (3) reage com metóxido de sódio a fim de gerar o composto representado pela fórmula (8) primeiramente. Tendo em vista o fato de a reação ser uma reação exotérmica forte, o composto representado pela fórmula (8) produzido na reação é instável e pode ser transformado nos compostos representados pelas fórmulas (9), (10), (11), e (12) quando é exposto ao calor ou armazenado por um período longo resultando em uma razão de rendimento já comprometida. Especialmente, quando o esquema técnico é aplicado em uma escala industrial, o tempo de reação será excessivamente prolongado pois uma grande quantidade de calor é produzida na reação; consequentemente, tais reações subsidiárias acontecerão mais fortemente e a razão de rendimento da reação ficará comprometida.
[010] 2) A reação entre o composto representado pela fórmula (8) e 4,6-dicloropirimidina é também uma reação exotérmica, e o processo de reação é muito sensível à temperatura de reação. Quando a temperatura é baixa, a taxa de reação será severamente reduzida; quando a temperatura é muito elevada, então será formado um produto conjugado conforme mostrado na fórmula (15). Já que 4,6-dicloropirimidina é sólida, usualmente ela pode ser adicionada em uma operação ou por batelada somente; na existência de um catalisador DABCO, a taxa de reação será grandemente aumentada; consequentemente, tal método de adição resulta em uma liberação de calor desigual na reação, é difícil controlar a temperatura de reação, e mais produtos conjugados podem ser produzidos resultando em uma razão de rendimento comprometida de reação.
[011] 3) No processo de transformação do intermediário representado pela fórmula (1) no intermediário representado pela fórmula (2) conforme descrito no documento patentário W092/08703 e documento patentário CN102311392A, tanto o intermediário representado pela fórmula (1) como o intermediário representado pela fórmula (2) são líquidos viscosos, enquanto o catalisador bissulfato de potássio é sólido; por isso, é difícil solucionar o problema de misturar sólido-liquido (i.e, problema de agitação) na produção em escala industrial.
[012] Em vista dos problemas descritos acima, a presente invenção descreve um método inovador, com o qual o processo de reação pode ser controlado facilmente, e a operação é simples e conveniente e o método é mais adequado para uso na produção em escala industrial.
[013] A presente invenção provê um método de preparação da azoxistrobina representada pela fórmula (4) e intermediários de azoxistrobina representados pela fórmulas (1) e (2), com o qual o processo de reação é fácil de controlar, a operação é simples e conveniente, e a razão de rendimento é elevada.
[014] A presente invenção provê um método de preparação de intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2), compreendendo: controle de um composto representado pela fórmula (3) para entrarem contato com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina, na presença de um catalisador, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pela fórmulas (1) e (2), sendo o catalisador um composto azabicíclico ou seu sal.
[015] A presente invenção também provê um método de preparação de azoxistrobina, compreendendo as seguintes etapas:
[016] a) controle do composto representado pela fórmula (3) para reagir com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina por 1-3hs a 10-15°C, na presença de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2);
[017] b) controle da mistura obtida na etapa a) para reagir por 1- 3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, de modo que o intermediário representado pela fórmula (1) seja transformado no intermediário representado pela fórmula (2);
[018] c)controle do intermediário representado pela fórmula (2) na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4).
[019] No método de preparação de azoxistrobina representado pela fórmula (4) e intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) provido na presente invenção, um composto representado pela fórmula (3) entra em contato com pirimidina 4,6-dihalogenada, na presença de metóxido de sódio e um catalisador, de forma que uma razão de transformação elevada como 99.5% e seletividade elevada como 92.7% podem ser obtidas com o método. Além disso, a azoxistrobina representada pela fórmula (4) preparada com o método apresenta elevada pureza e toda a reação pode ser completada em um método de uma única etapa; por isso, é possível evitar procedimentos de tratamento de produto intermediário de seguimento complexos e a operação é simples e conveniente.
[020] Outras características e vantagens da presente invenção serão a seguir detalhadas nas concretizações neste contexto.
[021] Neste contexto algumas concretizações da presente invenção serão detalhadamente apresentadas. Naturalmente que as concretizações aqui descritas são providas somente para fins de descrição e explanação da presente invenção, porém não devem ser consideradas como constituindo qualquer limitação à presente invenção.
[022] Em um aspecto da presente invenção, é provido um método de preparação de intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2). O método ∞mpreende: controle de um composto representado pela fórmula (3) para entrarem contato com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina, na presença de um catalisador, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2), sendo o catalisador um composto azabicíclico ou seu sal.
[023] De acordo com a presente invenção, uma mistura dos intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2) pode ser obtida desde que o composto representado pela fórmula (3) entre em contato com pirimidina 4,6- dihalogenada e metóxido de sódio, na presença do catalisador (composto azabicíclico ou seu sal), sendo que o composto representado pela fórmula (3) pode entrar em contato com pirimidina 4,6-dihalogenada e metóxido de sódio na presença do catalisador (composto azabicíclico ou seu sal) em uma variedade de modos desde que o composto representado pela fórmula (3), pirimidina 4,6- dihalogenada, metóxido de sódio, e composto azabicíclico ou seu sal estejam presentes no sistema de reação simultaneamente.
[024] Preferivelmente, as condições de contato podem incluir: adição de carbonato de potássio anidro e/ou formato de metila no sistema de reação no estágio precoce de reação.
[025] Com a adição de carbonato de potássio anidro, a reação irá ocorrer completamente no último estágio, a quantidade de metóxido de sódio necessário pode ser reduzida, e assim uma série de reações subsidiárias incorridas pela existência de uma grande quantidade de metóxido de sódio poderá ser reduzidaa ravés da adição de formato de metila, a estabilidade de produtos com abertura de anel no estado de transição poderá ser melhorada.
[026] Correspondentemente a 1mol de composto representado pela fórmula (3), a quantidade de uso de carbonato de potássio anidro é 0-1 mol, preferivelmente 0.05-0.1 mol; a quantidade de uso de formato de metila é 0-4mol, preferivelmente 0.5-3mol; além disso, a quantidade de uso total de carbonato de potássio anidro e formato de metila é de 0.1-5mol, preferivelmente 0.7-3.8mol.
[027] O inventor descobriu que: se o catalisador com abertura de anel contiver metóxido de sódio, carbonato de potássio anidro, e formato de metila e os três componentes forem usados a uma razão de 1:0.05-0.1:0.5-3, será possível obter uma seletividade mais elevada e razão de rendimento também mais elevada.
[028] Sendo que não existe nenhuma restrição específica em relação à sequência de adição das matérias primas da reação; por exemplo, o composto representado pela fórmula (3), pirimidina 4,6-dihalogenada, azabicíclico ou seu sal, e carbonato de potássio anidro e/ou formato de metila podem ser adicionados no sistema de reação em qualquer ordem.
[029] Sendo que não há qualquer restrição específica na forma de adição de metóxido de sódio.
[030] Na presente invenção, não há qualquer restrição específica no solvente usado na reação, o solvente pode ser qualquer solvente aprótico comumente usado em reações químicas; por exemplo, o solvente pode ser qualquer um ou mais de benzeno de metila, dibenzeno de metila, clorobenzeno, benzeno, etil eter, tetracloreto de carbono, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetil formamida (DMF), e tetrahidrofurano (THF).
[031] Na presente invenção, o Ci-Cβ hidrocarbonila compreende hidrocarbonila de cadeia e hidrocarbonila cíclico. Preferivelmente, o hidrocarbonila de cadeia compreende hidrocarbonila de cadeia saturada e hidrocarbonila de cadeia insaturada; por exemplo, o hidrocarbonila de cadeia saturada pode ser qualquer de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, tert.-butila, amila, e hexila, e o hidrocarbonila de cadeia insaturada pode ser qualquer de propenila, isopropenila, porémenila, isobutenila, pentenila, e hexenila. O hidrocarbonila cíclico compreende hidrocarbonila cíclico saturado e hidrocarbonila cíclico insaturado; por exemplo, o hidrocarbonila cíclico saturado pode ser qualquer de ciclopropila, ciclopentila, e ciclohexila, e o hidrocarbonila cíclico insaturado pode ser qualquer de ciclopropenila, ciclopentenila, e ciclohexenila. Mais preferivelmente, o C-i-Cβ hidrocarbonila é metila.
[032] Na presente invenção, o Ci-Ce oxila compreende oxila saturado e oxila insaturado; por exemplo, o oxila saturado pode ser qualquer de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, porémoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, e n-hexiloxi, e o oxila insaturado pode ser ou aliloxi e cicloaliloxi. Preferivelmente, o Ci-Ce oxila é metoxi.
[033] Na presente invenção, correspondentemente a 1mol de composto representado pela fórmula (3), a quantidade de uso de composto azabicíclico ou seu sal pode ser 0.0005-1mol, preferivelmente 0.001-0.1mol; a quantidade de uso de metóxido de sódio pode ser 0.5-1.5mol, preferivelmente 0.8-1.2mol; a quantidade de uso de pirimidina 4,6-dihalogenada pode ser 0.5- 2mol, preferivelmente 0.8-1.5mol.
[034] Na presente invenção, a temperatura de contato na reação é -20X3 a 60°C, preferivelmente -10X3 a 50°C.
[035] Na presente invenção, o composto azabicíclico é pelo menos um composto representado pela fórmula (5), (6), ou (7) e seus sais;
[036] Ri e R2 são hidrogênio, hidroxila, Ci-Ce hidrocarbonila, ou Ci-Cβ oxila independentemente entre si, ou Ri e R2 são combinados em carbonila, tiocarbonila, cicloalquil tioeter, cicloalcoxi, ou estrutura cetal; R3, R4, Rs, e Re são hidrogênio, Ci-Ce hidrocarbonila, Ci-Ce oxila, dimetil amino, dietil amino, diisopropil amino, ciano, flúor, cloro, ou bromo independentemente entre si.
[037] Preferivelmente, na presente invenção, o composto azabicíclico é pelo menos um de 1-azabiciclo[2.2.2]-octano;1-azabiciclo[2.2.2]- octano-8-cetona;1'-azaspiro[1,3]-dioxolano-2,3'-biciclo[2.2.2]-octano;1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano(DABCO);2-metil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,6- dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,5-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]- octano;1,5-diazabiciclo[3.2.2]-nonano, e 6-metil-1,5-diazabiciclo[3.2.2]-nonano, ou seus sais.
[038] Em uma concretização preferida da presente invenção, os intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção podem ser obtidos através das seguintes etapas: sob -20°C a 60°C, na presença de metóxido de sódio, com base na quantidade molar total do composto representado pela fórmula (3), mistura de 1 mol do composto representado pela fórmula (3) com 0.5-2mol de pirimidina 4,6-dihalogenada e 0.0005-1 mol de catalisador (composto azabicíclico ou seu sal), e carbonato de potássio anidro e/ou formato de metila em uma quantidade total de 0.1-5mol.
[039] Em outro aspecto da presente invenção, a presente invenção também provê um método de preparação de azoxistrobina, compreendendo as seguintes etapas:
[040] a) preparação de uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2) com o método provido na presente invenção;
[041] b) controle da mistura obtida na etapa a) para reagir por 1- 3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, de forma que o intermediário representado pela fórmula (1) seja transformado no intermediário representado pela fórmula (2);
[042] c) controle do intermediário representado pela fórmula (2) na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4).
[043] Na presente invenção, o intermediário representado pela fórmula (2) reage com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, e a razão molar do intermediário representado pela fórmula (2) para o 2-cianofenol ou seu sal pode ser 1:0.7-1.2.
[044] Preferivelmente, as condições da reação entre o intermediário representado pela fórmula (2) e 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal também incluem: o intermediário representado pela fórmula (2) entra em contato com 2-cianofenol ou seu sal e butil acetato, e as condições de contato incluem: temperatura de reação de 40-120°C e tempo de reação de 30-300minutos. Mais preferivelmente, a temperatura de reação é 60°C-100°C, e o tempo de reação é 60-250minutos.
[045] Em outro aspecto da presente invenção, a presente invenção também provê um método de preparação de azoxistrobina, compreendendo as seguintes etapas:
[046] a) controle do composto representado pela fórmula (3) para reagir com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina por 1-3hs a 10-15°C, na presença de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2);
[047] b) controle do mistura obtida na etapa a) para reagir por 1- 3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, de forma que o intermediário representado pela fórmula (1) seja transformado no intermediário representado pela fórmula (2);
[048] c) controle do intermediário representado pela fórmula (2) na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4).
[049] Na presente invenção, as condições da reação entre o intermediário representado pela fórmula (2) na etapa c) e 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal incluem: temperatura de reação de 75°C-125°C e tempo de reação de 3-6hs. Preferivelmente, a temperatura de reação é 80°C-100°C, e o tempo de reação é 4-5hs.
[050] De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, o composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4) na presente invenção pode ser obtido através das seguintes etapas:
[051] a)sob -20°C a 60°C, na presença de composto azabicíclico ou seu sal que servem como catalisador, com base na quantidade molar total do composto representado pela fórmula (3), mistura de 1mol de composto representado pela fórmula (3) com 0.5-2mol fr pirimidina 4,6-dihalogenada, e carbonato de potássio anidro e/ou formato de metila em 0.1-5mol de quantidade total a fim de obter uma mistura dos intermediários representados pelas fórmulas (1)e(2).
[052] b) controle da mistura obtida na etapa a) para reagir por 1- 3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, a fim de obter o intermediário representado pela fórmula (2);
[053] c)controle do intermediário representado pela fórmula (2) obtida na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4); adição de 0.7-1.2mol de 2- cianofenol ou seu sal no intermediário representado pela fórmula (2) e controle da reação para transcorrer por 0.5-5hs a 40°C-120°C na presença de 0.0005- 1 mol de composto azabicíclico ou seu sal que servem como o catalisador e butil acetato em quantidade de solvente; assim é obtido o composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4).
[054] Neste contexto, a presente invenção será a seguir detalhadamente apresentada em algumas concretizações.
[055] Nas seguintes concretizações, o composto representado pela fórmula (3) é preparado em laboratório a partir da benzofuran-2-(3H)-cetona com um método conhecido (W09208703), e sua pureza é 97 % em peso.
[056] Nas seguintes concretizações, a razão de rendimento total é calculada com a seguinte fórmula:
[057] Razão de rendimento = razão de transformação do composto representado pela fórmula (3) * seletividade.
[058] A razão de rendimento total = quantidade molar do composto representado pela fórmula (4) / quantidade molar de benzofuran-2-(3H)-cetona x 100%.
[059] Nas seguintes concretizações, a pureza de qualquer composto é medida por cromatografia a gás (CG).
[060] Concretização 1
[061] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[062] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.206mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.03mol de carbonato de potássio anidro, 0.4mol de formato de metila, e O.OOδmol de 2-metil-1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 12ml_ de 29 % em peso de solução de metanol de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92.3%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 78:22; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.5%, a seletividade é 93.2%, e a razão de rendimento é 92.7%.
[063] Concretização 2
[064] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[065] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.16mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.01 mol de carbonato de potássio anidro, 0.1 mol de formato de metila, e 0.0002mol DABCO em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para -10°C, e em seguida controlar a temperatura em -10 a 20°C, adicionar 9.6mL de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2- (2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 76:24; a razão de transformação de 3-(α-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.2%, a seletividade é 92.7%, e a razão de rendimento é 92%.
[066] Concretização 3
[067] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[068] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.3mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.16mol de carbonato de potássio anidro, 0.6mol de formato de metila, e 0.02mol de 1'-azaspiro[1,3]-dioxolano-2,3'-biciclo[2,2,2]- octano em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 10°C, e em seguida controlar a temperatura em 15-40°C, adicionar 14.4mL de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)- 2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91.7%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 79:21; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.3%, a seletividade é 91.9%, e a razão de rendimento é 91.3%.
[069] Concretização 4
[070] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[071] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.206mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.03mol de carbonato de potássio anidro, 0.4mol de formato de metila, e O.OOδmol de 2,6-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]- octano em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 13ml_ de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila e 90%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 76:24; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.4%, a seletividade é 91.2%, e a razão de rendimento é 90.7%.
[072] Concretização 5
[073] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[074] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.206mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.03mol de carbonato de potássio anidro, 0.4mol de formato de metila, e O.OOδmol de 2,5-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]- octano em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 10mL de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 1 h, e em seguida deixar a reação transcorrer por 0.5hs sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2- ((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91 .δ%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é δ0:20; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.0%, a seletividade é 92.1%, e a razão de rendimento é 91.2%.
[075] Concretização 6
[076] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[077] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 200ml de benzeno de metila seco, 0.20mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona, 0.206mol de 4,6-dicloropirimidina, 0.03mol de carbonato de potássio anidro, 0.4mol de formato de metila, e O.OOβmol de 1,5-diazabiciclo[3.2.2]-nonano em um tubo-balão de reação sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 10mL solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2- ((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91.3%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 81:19; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.4%, a seletividade é 90.7%, e a razão de rendimento é 90.2%.
[078] Concretização 7
[079] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[080] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém carbonato de potássio anidro e formato de metila não são adicionados na reação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 89.5%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 77:23; a razão de transformação de 3-(α-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 97.2%, a seletividade é 91.2%, e a razão de rendimento é 88.6%.
[081] Concretização 8
[082] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[083] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém formato de metila não é adicionado na reação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 89%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 76:24; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 98.7%, a seletividade é 90.8%, e a razão de rendimento é 89.6%.
[084] Concretização 9
[085] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[086] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém carbonato de potássio anidro não é adicionado na reação. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)- 3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 89%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2- (2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 76:24; a razão de transformação de 3-(α-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 98.2%, a seletividade é 90.7%, e a razão de rendimento é 89.1%.
[087] Concretização 10
[088] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[089] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a quantidade de uso do primeiro catalisador de acoplamento 2-metil-1,4- diazabiciclo[2,2,2]-octano é 0.004mol. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)- 3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 72:28; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.0%, a seletividade é 92.7%, e a razão de rendimento é 91.8%.
[090] Concretização 11
[091] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[092] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a quantidade de uso do primeiro catalisador de acoplamento 2-metil-1,4- diazabiciclo[2,2,2]-octano é 0.002mol. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)- 3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 72:28; a razão de transformação de 3-(α- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.1%, a seletividade é 91.6%, e a razão de rendimento é 90.8%.
[093] Concretização 12
[094] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[095] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a quantidade de uso do primeiro catalisador de acoplamento 2-metil-1,4- diazabiciclo[2,2,2]-octano é 0.001 mol. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 89.7%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 71:29; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 98.3%, a seletividade é 90.3%, e a razão de rendimento é 88.8%.
[096] Concretização 13
[097] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[098] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a quantidade de uso do primeiro catalisador de acoplamento 2-metil-1,4- diazabiciclo[2,2,2]-octano é 0.016mol. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila e 89.1%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 71:29; a razão de transformação de 3-(α- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.5%, a seletividade é 89.5%, e a razão de rendimento é 89.1%.
[099] Concretização 14
[0100] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[0101] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a duração de adição de metóxido de sódio é 30minutos, e análise de amostra é realizada após a operação de adição. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 89.3%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 78:22; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 97.5%, a seletividade é 91.0%, e a razão de rendimento é 88.7%.
[0102] Concretização 15
[0103] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[0104] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a duração de adição de metóxido de sódio é de 90minutos, e análise de amostra é realizada após a operação de adição. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91.3%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é de 79:21; a razão de transformação de 3- (α-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.3%, a seletividade é 89.5%, e a razão de rendimento é 88.9%.
[0105] Concretização 16
[0106] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[0107] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém a duração de adição de metóxido de sódio é de 150 minutos, e análise de amostra é realizada após a operação de adição. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 89.3%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 79:21; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.5%, a seletividade é 87.8%, e a razão de rendimento é 87.4%.
[0108] Concretização 17
[0109] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[0110] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém dibenzeno de metila é usado como solvente. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91.8%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 76:24; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.1%, a seletividade é 92.7%, e a razão de rendimento é 91.9%.
[0111] Concretização 18
[0112] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação dos intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2) na presente invenção.
[0113] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila com o método descrito na concretização 1, porém clorobenzeno é usado como solvente. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92.1%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 77:23; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 99.3%, a seletividade é 92.3%, e a razão de rendimento é 91.7%.
[0114] Exemplo comparativo 1
[0115] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila com o método provido no documento de patente W09208703.
[0116] Sob proteção de nitrogênio, dissolver O.Oõmol de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona em 100ml de tetrahidrofurano. Adicionar O.Oõmol de metóxido de sódio de O.Oõmol de metanol à solução. A liberação de calor é forte na operação de adição (a temperatura aumenta de 20X3 para 45°C). Esfriar para 20°C, agitar por 15minutos, adicionar O.Oõmol de 4,6- dicloropirimidina, e em seguida agitar por 22hs. Filtrar, lavar o bolo de filtração com cloreto de metileno, condensar o filtrado por condensação sob pressão reduzida e em seguida dissolver com cloreto de metileno, lavar com água, e em seguida condensar a fase orgânica após estratificação, a fim de obter 2-(2-((6- cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila oleosa viscosa. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila é 54.3%; a razão de transformação de 3-(α- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 95.4%, a seletividade é 47.4%, e a razão de rendimento é 45.2%.
[0117] Exemplo comparativo 2
[0118] Preparar 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila com o método provido no documento de patente CN102311392A.
[0119] Misturar 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)- cetona e O.Oõmol de carbonato de potássio em 80ml de solvente de benzeno de metila, esfriar para 0°C, adicionar 5ml_ de solução de metanol a 28 % em peso de metóxido de sódio, e deixar a reação transcorrer por 25minutos. Adicionar 0.11 mol de 4,6-dicloropirimidina e O.OOδmol de catalisador DABCO na solução de reação anterior, deixar a reação transcorrer por 60minutos, e em seguida filtrar para remover sais inorgânicos, lavar o filtrado com água, e recuperar benzeno de metila por destilação, a fim de obter 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila oleosa viscosa. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila é 65.7%; a razão de transformação de 3-(a- metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona é 94.7%, a seletividade é 48.1%, e a razão de rendimento é 55.2%.
[0120] Podemos observar nas concretizações 1-18 e exemplos comparativos 1-2: em comparação com os métodos de preparação nos exemplos comparativos, a (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila preparada pelo método, provido na presente invenção aparentemente apresenta razão de transformação mais elevada, seletividade mais elevada, e razão de rendimento mais elevada. Além disso, com o método provido na presente invenção, (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato é sintetizado em uma etapa; assim, a desvantagem de produtos intermediários instáveis nos métodos no estado da técnica é superada. Em comparação com métodos sintéticos no estado da técnica, com o método provido na presente invenção, o tempo de reação é bastante reduzido e a eficiência de produção é melhorada.
[0121] Concretização 19
[0122] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação do composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4) em um método de uma única etapa na presente invenção.
[0123] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol de 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol de carbonato de potássio anidro, 0.15mol de formato de metila, e 0.002mol de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100mL de solução de benzeno de metila, 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 5mL de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter uma mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)- 2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 76:24. Em seguida, adicionar 100g de água no tubo- balão de reação, agitar de forma que o sólido seja dissolvido; manter a solução ainda para estratificação, e em seguida condensar a fase orgânica, a fim de obter líquido viscoso. Adicionar 0.003mol de sulfato de dimetila no líquido viscoso obtido, aquecer até 110°C em estado de pressão negativa, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 60minutos. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 0.8:99.2; um composto líquido viscoso (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é obtido.
[0124] Adicionar 80ml de butil acetato, 0.085mol de 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2-metil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano no líquido viscoso obtido acima, aquecera mistura de reação para 85°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 200minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)- 2-[2-(6-cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, adicionar 50ml de água no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por 10minutos a 80°C para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para -δ'C, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com butil acetato, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60°C com 50 ml de metanol, bater, e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 27.8g (0.0690mol) de sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.5%, e a razão de rendimento é 69.0%.
[0125] Concretização 20
[0126] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação do composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4) em um método de uma única etapa na presente invenção.
[0127] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol de 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol de carbonato de potássio anidro, 0.15mol de formato de metila, e 0.002mol de 2-metil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100 mL de solução de benzeno de metila, 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2- (3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para õX}, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 5mL solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter a mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 76:24. Em seguida, remover por destilação formato de metila e metanol sob pressão negativa; após o término da remoção de solventes sob pressão negativa, adicionar 50g de água no tubo-balão de reação, agitar de forma que o sólido seja dissolvido, manter a solução ainda para estratificação, e em seguida condensar a fase orgânica, a fim de obter líquido viscoso. Adicionar 0.003mol de sulfato de dimetila e 0.1 mol de anidrido acético no líquido viscoso obtido, aquecer até 105°C, manter na temperatura e refluxo, e deixar a reação transcorrer por 60minutos. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)- 2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 1.0:99; condensar o líquido de reação sob pressão negativa para remover o solvente, a fim de obter composto (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila viscoso líquido.
[0128] Adicionar 80ml de butil acetato, 0.085mol de 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2,6-dimetil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano no líquido viscoso obtido acima, aquecera mistura de reação para 100°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 250minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)- 2-[2-(6-cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, adicionar 50ml de água no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por 10minutos a 80°C para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para -5°C, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com butil acetato, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60^ com 50 ml de metanol, bater e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 28.1 g (0.0697mol) de sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.6%, e a razão de rendimento é 69.7%.
[0129] Concretização 21
[0130] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação do composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4) em um método de uma única etapa na presente invenção.
[0131] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol de 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol de carbonato de potássio anidro, 0.15mol de formato de metila, e 0.002mol 2.6-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100 mL de solução de benzeno de metila, 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2- (3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20X3, adicionar 5mL solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter a mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 1.0:99; condensar o líquido de reação sob pressão negativa para remover o solvente, a fim de obter composto líquido viscoso (E)- 2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila.
[0132] Adicionar 80ml de butil acetato, 0.085mol de 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2.5-dimetil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano no líquido viscoso obtido acima, aquecer a mistura de reação para 60°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 60minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)- 2-[2-(6-cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, adicionar 50ml de água no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por 10minutos a 80X3 para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para -5X3, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com butil acetato, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60X3 com 50 ml de metanol, bater e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 27.3g (0.0677mol) de sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.4%, e a razão de rendimento é 67.7%.
[0133] Concretização 22
[0134] Esta concretização é provida para descrever o método de preparação do composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4) em um método de uma única etapa na presente invenção.
[0135] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol de 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol de carbonato de potássio anidro, 0.15mol de formato de metila, e 0.002mol de 2.5-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100 mLde solução de benzeno de metila, 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2- (3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 5ml_ de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e em seguida deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter a mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2- (2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 76:24. Em seguida, remover por destilação formato de metila e metanol sob pressão negativa; após o término da remoção de solventes sob pressão negativa, adicionar 50g de água no tubo-balão de reação, agitar de forma que o sólido seja dissolvido, manter a solução ainda para estratificação, e em seguida condensar a fase orgânica, a fim de obter líquido viscoso. Adicionar 0.003mol sulfato de dimetila (99%, 0.38g) e 0.1 mol anidrido acético no líquido viscoso obtido, aquecer até 105°C, manter na temperatura e refluxo, e deixar a reação transcorrer por 60minutos. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil- 4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4- oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 1.0:99; condensar o líquido de reação sob pressão negativa para remover o solvente, a fim de obter composto líquido viscoso (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila.
[0136] Adicionar 80ml de butil acetato, 0.085mol de 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2.5-dimetil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano no líquido viscoso obtido acima, aquecer a mistura de reação para 100°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 200minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)- 2-[2-(6-cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, adicionar 50ml de água no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por lOminutos a 80°C para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para -5°C, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com butil acetato, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60°C com 50 ml de metanol, bater e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 27.3g (0.0677mol) sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.4%, e a razão de rendimento é 67.7%.
[0137] Exemplo comparativo 3
[0138] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol de 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol de carbonato de potássio anidro, 0.15mol de formato de metila, e 0.002mol de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100 mL solução de benzeno de metila, 0.1 mol de 3-(a-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 5mL de solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter a mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2- (2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 76:24. Em seguida, adicionar 100g de água no tubo- balão de reação, agitar de forma que o sólido seja dissolvido; manter a solução ainda para estratificação, e em seguida condensar a fase orgânica, a fim de obter líquido viscoso. Adicionar 0.003mol sulfato de dimetila no líquido viscoso obtido, aquecer até 110°C em estado de pressão negativa, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 60minutos.. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91 %; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)- 3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 1.0:99; um composto líquido viscoso (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é obtido.
[0139] Adicionar 80ml de DMF, 0.085mol de 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2-metil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]- octano no líquido viscoso obtido acima, aquecer a mistura de reação para 100°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 120minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)-2-[2-(6- cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, remover solvente sob pressão negativa para remover DMF, e em seguida adicionar 50ml de água e 80ml de butil acetato no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por lOminutos a 80°C para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para -5°C, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com butil acetato, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60°C com 50 ml de metanol, bater, e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 26.1 g (0.0648mol) sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.5%, e a razão de rendimento é 64.8%.
[0140] Exemplo comparativo 4
[0141] Sob proteção de nitrogênio, adicionar 0.1 mol 4,6- dicloropirimidina, 0.015mol carbonato de potássio anidro, 0.15mol formato de metila, e 0.002mol 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano em 100 mL de solução de benzeno de metila 0.1 mol de 3-(α-metoxi)metileno benzofuran-2-(3H)-cetona sequencialmente, começar a agitar, esfriar para 5°C, e em seguida controlar a temperatura em 5-20°C, adicionar 5mL solução de metanol a 29% em peso de metóxido de sódio em gotas dentro do intervalo de tempo de 60minutos, e deixar a reação transcorrer por 30minutos sob agitação, a fim de obter a mistura contendo sólido. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2- (2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 92%; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)-3,3- dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 76:24. Em seguida, adicionar 100g de água no tubo- balão de reação, agitar de forma que o sólido seja dissolvido; manter a solução ainda para estratificação, e em seguida condensar a fase orgânica, a fim de obter líquido viscoso. Adicionar 0.003mol sulfato de dimetila no líquido viscoso obtido, aquecer até 110°C em estado de pressão negativa, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 60minutos. Medido por Cromatografia a Gás, o conteúdo da mistura de 2-(2-((6-cloropiridinil-4)oxi)fenil)-3,3-dimetoxiacrilato de metila e (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é 91 %; medido por Cromatografia Líquida, a razão de 2-(2-((6-cloropiridinil-4-)oxi)fenil)- 3,3-dimetoxiacrilato de metila para (E)-2-{2-[6-cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila é 1.0:99; um composto líquido viscoso (E)-2-{2-[6- cloropirimidinil-4-oxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila é obtido.
[0142] Adicionar 80ml de DMSO, 0.085mol 2-cianofenol, 0.095mol de carbonato de potássio anidro, e 0.003mol de 2-metil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]- octano no líquido viscoso obtido acima, aquecer a mistura de reação para 100°C sob agitação, manter na temperatura e deixar a reação transcorrer por 120minutos, e monitorar a situação de reação com uma cromatografia a gás (CG). Quando a CG indicar que a área normalizada de (E)-2-[2-(6- cloropirimidinil-4-oxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila é inferior a 1%, remover solvente sob pressão negativa para remover DMSO, e em seguida adicionar 50ml de água e 80ml benzeno de metila no sistema de reação, agitar por lOminutos, manter a solução ainda por lOminutos a 80°C para estratificação, e em seguida remover a fase aquosa, e repetir a lavagem da fase orgânica uma vez mediante adição de água novamente; resfriar a fase orgânica obtida para - 5°C, de modo que cristais se precipitem; em seguida, filtrar a fim de obter um bolo de filtração úmido de azoxistrobina, lavar o bolo de filtração com benzeno de metila, e aquecer o bolo de filtração lavado a aproximadamente 50-60°C com 50 ml de metanol, bater, e lavar; em seguida, filtrar e secar; assim, 26.1g (0.0648mol) de sólido amarelo claro são obtidos, a pureza é 99.1 %, e a razão de rendimento é 64.8%.
[0143] Pode-se observar nas concretizações 19-22 e exemplos comparativos 3-4: com o método provido na presente invenção, que a a operação para preparação de azoxistrobina é simples, e as etapas de refinamento do produto intermediário são evitadas. Além disso, no método de preparação de azoxistrobina provido na presente invenção, o produto pode precipitar diretamente a partir do solvente no último estágio de reação; assim, não apenas o processo de produção de azoxistrobina é simplificado, porém é também substancialmente reduzido o custo de produção industrial de azoxistrobina.
[0144] Enquanto algumas concretizações preferidas da presente invenção são descritas acima, a presente invenção não é limitada aos detalhes nessas concretizações.O versado na técnica poderá fazer modificações e variações ao esquema técnico da presente invenção, sem abandonar o espírito da presente invenção. Porém, todas essas modificações e variações devem ser consideradas ∞mo enquadradas no domínio protegido da presente invenção.
[0145] Além disso, note que as características técnicas específicas descritas nas rancretizações acima podem ser combinadas em qualquer forma apropriada, desde que não haja ∞nflito. Para evitar uma repetição desnecessária, as possíveis combinações não são descritas especificamente na presente invenção.
[0146] Além disso, diferentes concretizações da presente invenção podem ser combinadas livremente ∞nforme necessário, desde que as combinações não se desviem do ideal e do espírito da presente invenção. Porém, tais combinações devem ser consideradas como enquadradas no escopo descrito na presente invenção.
Claims (10)
1. Método de preparação de intermediários de azoxistrobina representados pelas fórmulas (1) e (2), caracterizado pelo fato de compreender: controle de um composto representado pela fórmula (3) para entrar em contato com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina na presença de um catalisador, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2), sendo o catalisador um composto azabicíclico ou seu sal,
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto azabicíclico ser pelo menos um do composto representado pela fórmula (5), (6), ou (7) e seus sais;
onde Ri e R2São hidrogênio, hidroxila, Ci-Cβ hidrocarbonila, ou Ci- Ce oxila independentemente entre si, ou Ri e R2 são combinados em carbonila, tiocarbonila, cicloalquil tioeter, cicloalcoxi, ou estrutura cetal; R3, R4, Rs, e Re são hidrogênio, Ci-Cβ hidrocarbonila, CI-CΘ oxila, dimetil amino, dietil amino, diisopropil amino, ciano, fluor, cloro, ou bromo independentemente entre si.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o composto azabicíclico ser pelo menos um de 1-azabiciclo[2.2.2]- octano; 1 -azabiciclo[2.2.2]-octano-8-cetona; 1 '-azaspiro[1,3]dioxolano-2,3'- biciclo[2.2.2]-octano;1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2-metil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,6-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,5-dimetil- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano; 1,5-diazabiciclo[3.2.2]-nonano, e 6-metil-1,5- diazabiciclo[3.2.2]-nonano, e respectivos sais desses compostos.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de correspondentemente a 1mol de composto representado pela fórmula (3) usado no processo de reação, a quantidade de uso do composto azabicíclico ou seu sal é 0.0005-1 mol.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a temperatura de contato ser -20°C a 60°C.
6. Método de preparação de azoxistrobina, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) preparação de uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2) com método ∞mo definido em qualquer uma das reivindicações de 1-5; b) controle da mistura obtida na etapa a) para reagir por 1-3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, de forma que o intermediário representado pela fórmula (1) seja transformado no intermediário representado pela fórmula (2); c) ∞ntrole do intermediário representado pela fórmula (2) na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4);
7. Método de preparação de azoxistrobina, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) controle do composto representado pela fórmula (3) para reagir com metóxido de sódio e 4,6-dicloropirimidina por 1-3hs a 10-15°C, na presença de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter uma mistura de intermediários representados pelas fórmulas (1) e (2); b) controle da mistura obtida na etapa a) para reagir por 1-3hs a 95-105°C, na presença de sulfato de dimetila em uma quantidade catalítica, de forma que o intermediário representado pela fórmula (1) seja transformado no intermediário representado pela fórmula (2); c) controle do intermediário representado pela fórmula (2) na etapa b) para reagir com 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal, a fim de obter um composto de azoxistrobina representado pela fórmula (4);
8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de as condições da reação entre o intermediário representado pela fórmula (2) na etapa c) e 2-cianofenol ou seu sal sob a ação catalítica de um composto azabicíclico ou seu sal incluírem: temperatura de reação de 75°C- 125°C e tempo de reação de 3-6hs.
9. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de o composto azabicíclico ser pelo menos um do composto representado pela fórmula (5), (6), ou (7) e seus sais;
onde Ri e Ftesão hidrogênio, hidroxila, Ci-Cβ hidrocarbonila, ou Ci- Cβ oxila independentemente entre si, ou Ri e R2 são combinados em carbonila, tiocarbonila, cicloalquil tioeter, cicloalcoxi, ou estrutura cetal; R3, R4, Rs, e Re são hidrogênio, Ci-Cβ hidrocarbonila, Ci-Cβ oxila, dimetil amino, dietil amino, diisopropil amino, ciano, fluor, cloro, ou bromo independentemente entre si.
10. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de o ∞mposto azabicíclico ser pelo menos um de 1-azabiciclo[2.2.2]- octano; 1 -azabiciclo[2.2.2]-octano-8-cetona; 1 '-azaspiro[1,3] dioxolano-2,3'- biciclo[2.2.2]-octano;1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2-metil-1,4- diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,6-dimetil-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;2,5-dimetil- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano;1,5-diazabiciclo[3.2.2]-nonano, e 6-metil-1,5- diazabiciclo[3.2.2]-nonano, e respectivos sais desses compostos.
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