JP2021508669A - ピラゾール又はピリミジノンの新しい製造方法 - Google Patents
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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Abstract
Description
スキームAにおいて、化合物(1)はテトラフルオロエチレン(TFE)であり、化合物(2)は中間体化合物を示し、化合物(3)はエチル−2,2−ジフルオロ酢酸エステル(EDFA)であり、化合物(4)はジフルオロアセト酢酸エチルであり、(5)はα,β−不飽和ケトン化合物を示し、Ox=酸化、TEOF=オルトギ酸トリエチル、MeNHNH2=モノエチルヒドラジン(MMH)である。
in situ:その場
DFmmP:3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル、又は3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DFMPA:3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
例えば、WO2014/038224A1、WO2008/022777A1及びWO2012/025469A1から、従来のバッチ又は連続型の反応器では、多くの製造方法が知られている
本明細書では、残基R1、R2、及びR3は、以下でさらに定義される意味を有する。
式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基を示し、
Xは、NH2基又はC(=NH)−OR5基を示し、ここで、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基を示す。
前記化合物の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の5員又は6員複素環化合物の製造方法は、
前記アミン化合物を少なくとも1つの上部横寸法が約1cm以下、好ましくは上部横寸法が約5mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、
そこで前記アミン化合物と、前記環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の5員又は6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物と、を反応させるステップと、を含む。
ここで、R1は、例えば、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、パーフルオロアルキル基であり、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してC1−C4−アルキル残基を示す。
R2は、H、CO2−アルキル基、CO2−ハロゲン化アルキル基、CO2H、F、Clであり、ここで、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してC1−C4−アルキル残基を示す。
R3は、H、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基であり、ここで、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してC1−C4−アルキル残基を示す。
MPO及びDMPOは、CN107652237A(Faming Zhuan Shen Shenqing(2018)、2018年2月2日)に記載のように、及び以下のスキームJ(化13)に示すように、ジケテンから溶媒として水中で調製することもできる。
F−agent:F剤
amine:アミン
本発明の方法により上記スキームKに従って合成されたこの3−ハロゲン化ピラゾールは、WO2017/012965(Bayer)では植物の成長を増大させるために用いられており、WO2008/101976では殺菌剤の前駆体として用いられている。
F−agent:F剤
amine:アミン
例えば、WO2012/065945及びWO2012065932(Bayer)において、チオホルムアミドは、例えば殺菌剤の原料として用いられている。こららは、P2S5との反応により製造される。本発明によれば、以下のスキームM(化16)に示されるように、類似してDFFmmP及びTFFmmPから製造され、さらにカルボキサミド構造を有する活性化合物に変換される。
本発明の方法でマイクロリアクターを使用することにより、本明細書に記載の望ましくないベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの形成は、本発明のマイクロリアクタープロセスでMMHを直接及び無水で使用できるため回避される。
この特許公開には、所望のピラゾール位置異性体に対する高い位置選択性を得るためにヒラゾン誘導体としてMMHを使用することが記載されている。本発明に係るマイクロリアクター及び無水MMHを使用する場合、このヒドラゾンへのMMHの誘導体化は必要ではなく、合成工程を節約することができる。
最大約9:1の位置異性体の形成を達成するために、高価なイオン液体と、例えば365mfcなどの溶媒が反応成分として使用される。これらの溶媒は、反応後に除去及び再循環する必要があるため、困難で高価である。
本発明の一実施形態において、「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約1mm以下の有限な空間で化学反応を行う装置であり、一般的なものはマイクロチャネルを使う。通常、本明細書において、用語「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約5mm以下又は約4mm以下の有限な空間で化学反応を行う装置を指す。
式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基を示し、
Xは、NH2基又はC(=NH)−OR5基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基を示し、
前記化合物の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法は、
前記アミン化合物を少なくとも1つの上部横寸法が約1cm以下、約5mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、
そこで前記アミン化合物と環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物とを反応させるステップと、を含む。
ステップ(a)において、式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供する。
R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、NH2基又はC(=NH)−OR5基であり、ここで、R5は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。
ステップ(b)において、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ(c)において、ステップ(a)のアミン化合物とステップ(b)の前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも1つの上部横寸法が約5mm以下又は約4mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ(d)において、前記ステップ(a)のアミン化合物と前記ステップ(b)の前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ(e)において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を得る。
ステップ(f)において、任意にステップ(e)で得られた環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を精製及び/又は分離し、精製及び/又は分離された環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を得る。
アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンである。
或いは、アミン化合物は、式(Ib)R4−NH−C(=NH)−OR5のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくは式H2N−C(=NH)−OCH3[H2N−C(=NH)−OMe]のアミノイミド酸メチルエステル、又は式H2N−C(=NH)−OCH2CH3[H2N−C(=NH)−OEt]のアミノイミド酸エチルエステルである。
R2は、H、CO2−アルキル基、CO2−ハロゲン化アルキル基、CO2H、Cl、F、COClであり、
R3は、H、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基(−OH)であり、ここで、ヒドロキシル基(−OH)は、ケト−エノール互変異性を経て、且つヒドロキシル基(−OH)、それが結合した炭素原子、及び隣接する炭素原子と共にエノール型(C=CH−OH)を構成し、前記エノール型は、ケト型(CH−C=O)と平衡化するか、又は部分的若しくは完全にケト型(CH−C=O)に変換する。
R4は、H、アルキル基である。
R1からR3のそれぞれにおいて、用語「アルキル基」は、独立してC1−C4−アルキル残基を示し、用語「ハロゲン化」は、独立してF、Cl、Br及びJ、好ましくはF又はCl、より好ましくはFからなる群より選択されるハロゲン原子である。
前記方法は、以下のステップ(a)からステップ(f)を含む。
ステップ(a)において、式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供する。
R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、NH2基である。
ステップ(b)において、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ(c)において、ステップ(a)のアミン化合物及びステップ(b)の前駆体化合物を、別々に又は混合物として上部横寸法が約5mm以下の少なくとも1つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ(d)において、前記ステップ(a)のアミン化合物と前記ステップ(b)の前駆体化合物は、環化作用下で反応させ、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ(e)において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得る。
ステップ(f)において、任意にステップ(e)で得られた式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を精製及び/又は分離し、精製及び/又は分離された式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得る。
Fluorinating agent:フッ素化剤
WO2011/061205に示されるR2=COCl、R3=Fの「誘導体化」の式例
Fluorinating agent:フッ素化剤
R6は、H、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基、好ましくはH、メチル基又はエチル基、より好ましくはH又はメチル基、最も好ましくはHであり、
R7は、H、ハロゲン、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基、好ましくはH、F、Cl、メチル基又はエチル基、より好ましくはH、F、Cl又はメチル基、最好ましくはHであり、
R8は、H又はヒドロキシル基(−OH)であり、好ましくは、R7がFである場合、R8はHであり、R7がHである場合、R8はヒドロキシル基(−OH)である。
前記方法は、以下のステップ(a)からステップ(f)を含む。
ステップ(a)において、式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供する。
式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、C(=NH)−OR5基であり、ここで、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
ステップ(b)において、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ(c)において、ステップ(a)のアミン化合物及びステップ(b)の前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも1つの上部横寸法が約5mm以下又は約4mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ(d)において、前記ステップ(a)のアミン化合物と前記ステップ(b)の前駆体化合物を環化作用下で反応させ、式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ(e)において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得る。
ステップ(f)において、ステップ(e)で得られた式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物をさらに精製及び/又は分離し、式(2)の精製及び/又は分離されたフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得る。
流速:約10ml/h−約400l/h
温度:約30℃−約150℃
圧力:約5bar−約50bar
滞留時間:約1秒−約60分間、好ましくは約1分間−約60分間
ここで、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物は、
(i)好ましくは、実施形態(3)で定義された式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物であり、
第8実施形態(8)の変形において、本発明は、実施形態(1)又は実施形態(5)−(7)のいずれか1項に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、或いは実施形態(2)−(7)のいずれか1項に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の方法に関する。
ここで、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物は、
(i)好ましくは、実施形態(3)で定義された式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物である。
(a)式(A)を有する化合物
Ra及びRbは、それぞれ独立してH、O−C1−C4アルキル基(好ましくはOMe又はOEt)、C1−C4アルキル基(好ましくはCH3(メチル)又はCH2CH3(エチル基))、C1−C4ハロゲン化アルキル基(好ましくはCF3、CHF2、CCl3、CClF2、CHClF、CH2F、CCl2F、CF2Br)、分岐若しくは非分岐及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4アルキル基、分岐若しくは非分岐及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4ハロゲン化アルキル基である。
(b)式(B)を有する化合物
Re及びR’eは、それぞれHであり、又はRe及びR’eは一緒になって式=CH−Rxの二重結合残基を形成し、ここで、Rxは、O−C1−C4アルキル基(好ましくはOMe又はOEt)、C1−C4アルキル基(好ましくはCH3(メチル)又はCH2CH3(エチル基))、C1−C4ハロゲン化アルキル基(好ましくはCF3、CHF2、CCl3、CClF2、CHClF、CH2F、CCl2F、CF2Br)、分岐若しくは非分岐及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4アルキル基、分岐若しくは非分岐及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4ハロゲン化アルキル基、−NRyRzであり、ここで、Ry及びRzは、独立して分岐若しくは非分岐の及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4アルキル基(好ましくはCH3(メチル基)又はCH2CH3(エチル基))、分岐若しくは非分岐の及び/又は置換若しくは非置換のC1−C4ハロゲン化アルキル基(好ましくはCF3、CHF2、CCl3、CClF2)であり、又はRy及びRzは、一緒になって分岐若しくは非分岐の及び/又は置換若しくは非置換のC4−C7アルキル残基を示すとともに、それらが結合したNと1つの窒素原子を含む5−6員ヘテロアルキル環を形成する。
(c)下式(Ca−Ce)からなる群より選択される1つを有する化合物
ここで、製造された環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物は、
(i)好ましくは、実施形態(3)で定義された式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択され、
アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
アミン化合物は、式(Ib)R4−NH−C(=NH)−OR5のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくは式H2N−C(=NH)−OCH3[H2N−C(=NH)−OMe]のアミノイミド酸メチルエステル、又は式H2N−C(=NH)−OCH2CH3[H2N−C(=NH)−OEt]のアミノイミド酸エチルエステルである。
より好ましくは、アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない。
US3219550に記載のように、FMCから純度が98%の無水メチルヒドラジンを製造した。Chemtrixマイクロリアクター型Protrixは、SiCで作製され、体積が27mlである。ハステロイ及びステンレス鋼1.7571などのステンレス鋼マイクロリアクターも使用できる。
ジフルオロアセト酢酸エチルとオルトギ酸メチルとの反応(前駆体の製造)
EEMDFAAの製造は、例えば、WO2009/106619に記載のように行われた。
2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル(EEMDFAA)と3−(ジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(DFmmP)とのマイクロリアクターでの反応(本発明)。
(2,2,2−トリフルオロエチリデン)−プロパン二酢酸ジエチル(《米国化学会誌》(Journal of the American Chemical Society)(1951)73,3684−6及びUS5935966に記載のように製造される)と無水MMHとの反応(本発明)
2−エトキシメチレン−3−オキソ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル(EMOTFBEE、《米国化学会誌》(Journal of the American Chemical Society)(1951)73,3684−6及びUS5935966に記載のように製造される)と無水MMHとの反応(本発明)
2−エトキシメチレン−3−オキソ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチルとNH2−NH2xH2Oとの無溶媒反応
トリフルオロ酢酸エチル(ETFAA)と無水MMHとの反応(本発明)
トリフルオロ酢酸エチル(ETFAA)ヒドラジン一水和物との反応(本発明)
アセト酢酸エチル(EAA)とヒドラジン一水和物との反応(本発明)
アセトアセテート(EAA)とヒドラジン一水和物との反応(本発明)
4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ピリミジンとヒドラジンxH2Oとの反応
4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ピリミジン(実施例11及び12のピリミジン)はフロラスラムの前駆体であり、EP0343752、US19910744149/US5163995及びCN104725323と同様に純度97%で調製及び使用される。
実施例10と同様に実施する5−フルオロ−2,4−ジメトキシピリミジンの使用
実施例10と同様に実施する4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリミジンの使用
クロロジフルオロアセト酢酸エチルとオルトギ酸メチルとの反応(前駆体の製造)
EEMClDFAAの調製は、以下に示すわずかな修正を加えて実施されたが、原則としてWO2012010692及びOrganic Process Re−search&Development(2014),18(8),1055−1059に記載のように実施された。
2−エトキシメチレン−4,4−クロロジフルオロアセト酢酸エチル(EEMClDFAA)と3−(クロロジフルオロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(CDFmmP)とのマイクロリアクター内での反応(本発明)。
Claims (11)
- 式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物の使用であって、
R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、NH2基又はC(=NH)−OR5基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
前記化合物の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法は、前記アミン化合物を上部横寸法が約1cm以下、好ましくは上部横寸法が約5mm以下の少なくとも1つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、そこで前記アミン化合物と環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物とを反応させるステップと、を含む使用。 - 前記化合物の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法であって、
式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供するステップ(a)と、
(式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、NH2基又はC(=NH)−OR5基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)
前記環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ(b)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも1つの上部横寸法が約5mm以下又は約4mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ(c)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を含む反応混合物を得るステップ(d)と、
前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、前記環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を得るステップ(e)と、
ステップ(e)で得られた環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物をさらに精製及び/又は分離し、精製及び/又は分離された環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物を得るステップ(f)と、
を含む製造方法。 - 前記アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくは、ヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
前記アミン化合物は、式(Ib)R4−NH−C(=NH)−OR5のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり(R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくは式H2N−C(=NH)−OCH3[即ち、H2N−C(=NH)−OMe]のアミノイミド酸メチルエステル又は式H2N−C(=NH)−OCH2CH3[即ち、H2N−C(=NH)−OEt]のアミノイミド酸エチルエステルであり、
より好ましくは、前記アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない、請求項1に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、又は請求項1に記載の前記環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法。 - 前記化合物は、フッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物であり、前記フッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物は、前記化合物(ピラゾール化合物)の環系に2つの窒素原子を有し、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物であり、
R2は、H、CO2−アルキル基、CO2−ハロゲン化アルキル基、CO2H、Cl、F、COClであり、
R3は、H、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基(−OH)であり、前記ヒドロキシル基(−OH)は、ケト−エノール互変異性を経て、前記ヒドロキシル基(−OH)は、それが結合して炭素原子及び隣接する炭素原子と共にエノール型(C=CH−OH)を構成し、前記エノール型は、ケト型(CH−C=O)と平衡化し、又はエノール型(C=CH−OH)は、ケト型(CH−C=O)に部分又は完全に変換し、
R4は、H、アルキル基であり、
R1からR3のそれぞれにおいて、用語「アルキル基」は、独立してC1−C4−アルキル残基を示し、用語「ハロゲン化」は、独立してF、Cl、Br及びJからなる群より選択されるハロゲン原子、好ましくは、F又はCl、より好ましくは、Fである。)
前記方法は、
式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供するステップ(a)と、
(式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、NH2基である。)
式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ(b)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも1つの上部横寸法が約5mm以下の連続流通反応器、好ましくは、少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ(c)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を含む反応混合物を得るステップ(d)と、
前記連続流通反応器、好ましくは、前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得るステップ(e)と、
ステップ(e)で得られた式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物をさらに精製及び/又は分離し、精製及び/又は分離された式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得るステップ(f)と、
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 前記化合物は、前記化合物の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化6員複素環化合物(ピリミジノン化合物)であって、式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物であり、
R6は、H、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基、好ましくはH、メチル基又はエチル基、より好ましくはH又はメチル基、最好ましくはHであり、
R7は、H、ハロゲン、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基、好ましくはH、F、Cl、メチル基又はエチル基、より好ましくはH、F、Cl又はメチル基、最好ましくはHであり、
R8は、H又はヒドロキシル基(−OH)であり、好ましくは、R7がFである場合、R8はHであり、R7がHである場合、R8はヒドロキシル基(−OH)である。)
前記方法は、
式(I)R4−NH−Xのアミン化合物及び/又はその一水和物を提供するステップ(a)と、
(式中、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、
Xは、C(=NH)−OR5基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)
環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化6員複素環化合物の、カルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ(b)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも1つの上部横寸法が約5mm以下又は約4mm以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも1つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ(c)と、
ステップ(a)の前記アミン化合物とステップ(b)の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を含む反応混合物を得るステップ(d)と、
前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ(d)で得られた前記反応混合物を取り出し、式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得るステップ(e)と、
ステップ(e)で得られた式(2)のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物をさらに精製及び/又は分離し、式(2)の精製及び/又は分離されたフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得るステップ(f)と、
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 前記フィーディング及び反応は、ステップ(c)における少なくとも1つのマイクロリアクター内で、以下の1つ又は複数の条件下で行われる、請求項1に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、請求項2から4のいずれか1項に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法。
流速:約10ml/h−約400l/h
温度:約30℃−約150℃
圧力:約5bar−約50bar
滞留時間:約1秒−約60分間、好ましくは、約1分間−約60分間 - ステップ(c)において、前記連続流通反応器のうちの少なくとも1つ、好ましくは前記マイクロリアクターのうちの少なくとも1つは、独立してSiC−連続流通反応器、好ましくはSiC−マイクロリアクターである、請求項1又は請求項5に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、又は請求項2から5のいずれか1項に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5又は6員複素環化合物の製造方法。
- ステップ(d)における前記マイクロリアクターのうちの少なくとも1つは、独立してSiC−マイクロリアクターであり、好ましくは、ステップ(d)における前記マイクロリアクターのうちの少なくとも1つは、請求項1に限定されたステップ(d)におけるSiC−マイクロリアクターである、請求項6に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、又は請求項6に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法。
- 前記環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物は、
(i)好ましくは、請求項3に記載の式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む3環炭素原子前駆体化合物であり、
請求項1、請求項5から7のいずれか1項に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、又は請求項2から7のいずれか1項に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法。 - 製造された環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物は、
好ましくは、請求項3に記載の式(1)のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である(i)環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択され、
- 前記アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
前記アミン化合物は、式(Ib)R4−NH−C(=NH)−OR5のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基であり、R5は、分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくは式H2N−C(=NH)−OCH3[即ち、H2N−C(=NH)−OMe]のアミノイミド酸メチルエステル又は式H2N−C(=NH)−OCH2CH3[即ち、H2N−C(=NH)−OEt]のアミノイミド酸エチルエステルであり、
より好ましくは、前記アミン化合物は、式(Ia)R4−NH−NH2のヒドラジン化合物及び/又はその一水和物であり(ここで、R4は、H又は分岐若しくは非分岐のC1−C4アルキル基である。)、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない、請求項1、請求項5から9のいずれか1項に記載の式(I)のアミン化合物及び/又はその一水和物の使用、又は請求項2から9のいずれか1項に記載の環系に2つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化5員又は6員複素環化合物の製造方法。
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