JP2021508669A - ピラゾール又はピリミジノンの新しい製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の５員又は６員複素環化合物（好ましくはピラゾール又はピリミジノン）の製造におけるアミン化合物の使用に関する。また、本発明は、さらにピラゾール又はピリミジノンの製造方法に関する。前記ピラゾール又はピリミジノンは、フッ素化されていてもフッ素化されていなくてもよい（非フッ素）。特に、本発明は、フッ素化ピラゾール又はピリミジノンの製造方法に関する。前記フッ素化ピラゾール又はピリミジノンは、それぞれ製薬及び農業応用において非常に重要な構造単位である。例えば、抗真菌剤は、このようなフッ素化ピラゾールを主要な構造単位とするビフェニルビキサフェン、フルキサピロキサド、フルインダピル、セダキサン、イソピラザム及びベンゾビンジフピル、又はフロラスラム、クロランスラムメチル（ジクロスラム）である。

Description

本発明は、化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の５員又は６員複素環化合物（好ましくはピラゾール又はピリミジノン）の製造におけるアミン化合物の使用に関する。また、本発明は、さらにピラゾール又はピリミジノンの製造方法に関する。前記ピラゾール又はピリミジノンは、フッ素化されていてもフッ素化されていなくてもよい（非フッ素）。特に、本発明は、フッ素化ピラゾール又はピリミジノンの製造方法に関する。前記フッ素化ピラゾール又はピリミジノンは、それぞれ製薬及び農業応用において非常に重要な構造単位である。例えば、抗真菌剤は、このようなフッ素化ピラゾールを主要な構造単位とするビフェニルビキサフェン、フルキサピロキサド、フルインダピル、セダキサン、イソピラザム及びベンゾビンジフピル、又はフロラスラム、クロランスラムメチル（ジクロスラム）である。

通常、重要な非フッ素化ピラゾールは、ＤＭＰＯ（２，４−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）である。

製薬及び農薬産業におけるフッ素含有活性成分の増加により、新しいフッ素化構造単位に対する需要が高くなる。それらの入手可能性は、主に適切な化学物質と入手可能なバルクフッ素含有出発物質によって制限されている。特に農薬業界ではコストが高いため、合成ルートの選択は経済的な側面に大きく左右されている。したがって、環境プロファイルは多くの場合「二次的要因」として扱われるか、最終的には脇に置かれる。ＤＦｍｍＰ（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル又は３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）エチルは、急成長中の新しい殺菌剤ファミリーの重要な構造単位である。前記新しい殺菌剤ファミリーは、例えば、現在環境に優しくない経路で製造されたＳｙｎｇｅｎｔａのセダキサン、ＢＡＳＦのフルキサピロキサド、及びＢａｙｅｒのビフェニルビキサフェンである。ここで、本発明は、コスト競争力があり、従来技術の前記方法よりも環境に対する影響が低く、環境に優しい経路を提供することを目的とする。

Ｊ．Ｊａｕｎｚｅｍｓ及びＭ．Ｂｒａｕｎは、有機方法研究と開発（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（ＯＰＲＤ ２０１４， １８， １０５５−１０５９）には、新しい殺菌剤ファミリーの重要な構造単位３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦｍｍＰ）の原子有効経路を説明し、以下の反応スキームＡ（化１）によって示した。
Ｅｔｈａｎｏｌ：エタノール
スキームＡにおいて、化合物（１）はテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）であり、化合物（２）は中間体化合物を示し、化合物（３）はエチル−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（ＥＤＦＡ）であり、化合物（４）はジフルオロアセト酢酸エチルであり、（５）はα，β−不飽和ケトン化合物を示し、Ｏｘ＝酸化、ＴＥＯＦ＝オルトギ酸トリエチル、ＭｅＮＨＮＨ_２＝モノエチルヒドラジン（ＭＭＨ）である。

このスキームにおける化合物（６）は、ＤＦＭＰＡ（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、「ＤＦＰＡ」と記す場合もある）を示し、また、ＤＦＭＰＡ（６）への中間体化合物は、この合成において常に化合物ＤＦｍｍＰ（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）である。例えば、以下の反応スキームＢ（化２）に示される。
Ｗａｔｅｒ：水
ｉｎ ｓｉｔｕ：その場
ＤＦｍｍＰ：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、又は３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＦＭＰＡ：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
例えば、ＷＯ２０１４／０３８２２４Ａ１、ＷＯ２００８／０２２７７７Ａ１及びＷＯ２０１２／０２５４６９Ａ１から、従来のバッチ又は連続型の反応器では、多くの製造方法が知られている

ＷＯ２０１４０３８２２４には、バッチ法により９２．８％の収率でＥＭＰＤＦＡＡ（２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル又は３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）からＤＦｍｍＰを合成し、反応器には、含水ＭＭＨ（例えば、水中でＭＭＨを使用する）、４０−９５ｗｔ％の有機溶剤が含まれることが開示されている。工業生産の場合、非常に長い反応時間（滞留時間）と必要な溶媒リサイクルのため、プロセスは条件付きでのみ実行可能である。不都合なことに、ＭＭＨ（モノメチルヒドラジン）と誘導体は最終的に反応廃液になる。含水ＭＭＨが使用されているため、記載されたＤＦＭＭＰの９２．８％の収率は疑わしい。また、著者によると、材料には２．６％の不要な位置異性体が混入している。

ＷＯ２００８／０２２７７７Ａ２には、テトラフルオロエチルアミン（ＴＦＥＡ）から目的ピラゾール化合物の二フッ化部分を合成することが開示されている。
従って、ＷＯ２００８／０２２７７７Ａ２には、ルイス酸の存在下でα−フルオロアミンとアクリル酸誘導体との反応によりビナミジニウム塩（ｖｉｎａｍｉｄｉｎｉｕｍ ｓａｌｔ）を得た後、ヒドラジンと反応させることで３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法、特に、中間体であるビナミジニウム塩それ自体が開示されている。

ＷＯ２０１２／０２５４６９Ａ１には、例えば、ペンタフルオロブタン（３６５ｍｆｃ）中の無水ＭＭＨをバッチ法における溶媒として用いる１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの改良方法が開示されている。従って、ＷＯ２０１２／０２５４６９Ａ１は、少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶媒の存在下、例えば、ペンタフルオロブタン（３６５ｍｆｃ）中で、式（Ｉ）の１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを方法することが開示されている。式中、−Ｒ１は、Ｈ又は有機残基であり、−Ｒ２はＨ又は有機残基であり、−Ｒ３はＨ、１から１２個の炭素原子を有するアルキル基、少なくとも１−１２個の炭素原子を有するハロゲンアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲンである。当該方法は、式（７）の化合物との反応を含む。ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル基、ベンジル基又はフェニル基であり、Ｒ１及びＲ３は上記と同義であり、式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンを有し、ここで、Ｒ２は上記と同義である。

しかし、工業規模に適した方法はほとんどない。原因は以下の通りである。まず、テトラフルオロエチレンを原料として使用する方法において、得られたピラゾールには元の４つのフッ素原子のうちの２つのみ保留され、特に対応するヒドラジン前駆体とピラゾール環を形成するのが放熱過程である。また、工業規模での安全上の理由から、プロセス経路は含水モノメチルヒドラジン（含水ＭＭＨ、通常メチルヒドラジンの４０％水溶液のみ）でのみ実行される。例えば、ＭＭＨは、１，１−ジメチルヒドラジンの代わりに、酸化剤である二酸化二窒素とともに貯蔵可能なロケット燃料としても使用されるためである。また、ＭＭＨに関して、ＭＭＨ（メチルヒドラジン）の分類は、２０１８年９月１１日に欧州化学物質庁（ＥＣＨＡ）のリスク評価委員会（ＲＡＣ）によって次のように修正された。メチルヒドラジンは発がん性Ｃａｒｃ １Ｂに分類される。ピラゾールへの適切な前駆体の環化でおそらく形成及び記述されるような反応のＭＭＨ残留物は、水中で有利に回避されなければならない。出典：ＧＥＳＴＩＳ物質データベース：ｈｔｔｐ：／／ｇｅｓｔｉｓ．ｉｔｒｕｓｔ．ｄｅ／ｎｘｔ／ｇａｔｅｗａｙ．ｄｌｌ／ｇｅｓｔｉｓ＿ｄｅ／５１０６３５．ｘｍｌ？ｆ＝ｔｅｍｐｌａｔｅｓ＄ｆｎ＝ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍ＄３．０。ここで、例えば、ＭＭＨ（メチルヒドラジン）は、危険な化学反応に関与する危険な化合物として説明されている。鉛、酸化鉄、酸化銅、及びマンガンと接触すると爆発の危険性がある。この物質は、フッ素、強酸化剤、硝酸、過酸化水素、三フッ化塩素、多孔質材料、及び二酸化窒素と危険に反応する可能性がある。

また、非対称ヒドラジンの環化では、ほぼ常に、中間体として生成されたピラゾールエステルの現場でのけん化の後、少量であるが、興味深いことに、所望のピラゾール生成物よりも水溶性のピラゾール位置異性体が形成される。理論に拘束されるつもりはないが、望ましくない位置異性体のより良い水溶性は、親油性アルキル基であるという事実による可能性がある。親油性アルキル基、例えば、パーフルオロアルキル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＨ_２がＮ置換親油性アルキルラジカルと共に配置されるため、分子はより高い分極を受ける。また、位置異性体のこのよりよい水溶性のために、反応水及び廃水はヒドラジン及び誘導体で汚染される可能性がある。説明のために、望ましくない及び望ましい位置異性体を、代表的な置換基とともにスキームＣ（化５）に以下に表示する。
望ましい位置異性体 望ましくない位置異性体
本明細書では、残基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、以下でさらに定義される意味を有する。

以下の代表的な方法によって示されるように、ピラゾールの製造プロセスは、従来技術において既に知られている。

従来技術には多くの欠点がある。

本明細書で前述した既知の方法はいずれもピラゾールシンの工業的収率を提供しない。また、既知の方法は、選択性が低く、溶媒除去及び溶媒リサイクルのためのエネルギー消費が大きいため、リソース及びエネルギーの節約にはならない。ＤＦＭＭＰが分離される場合、ＤＦＭＰＡ（ただし、（廃棄物）水に残留する不要な位置異性体ではない）が、原料としての水中のＭＭＨの使用により、反応混合物を含む多くの水から結晶化する場合であっても、蒸留により精製される必要がある。

したがって、本発明の目的は、工業的に実行可能な、例えば、ピラゾールの製造方法を提供することである。この方法によれば、ピラゾールの工業的収率に容易に拡張でき、特にどのプロセスがターゲット製品の改善された（例えば良い）選択性と低エネルギー消費が達成される。特に、本発明の目的は、ピラゾールの製造のためのそのような改善された及び／又は最適化されたプロセスを提供することでもある。生成されたピラゾールは、例えば、低エネルギー消費のみの方法により容易に精製及び／又は単離でき、精製及び／又は単離のプロセスは蒸留を必要としないことが好ましい。

本発明の目的は、特許請求の範囲及び／又は実施形態で定義されるように解決され、以下で詳細に説明される。特に、本発明は、好ましい実施形態に係る本発明の方法（即ち、ピラゾールの製造方法）において、１つ又は複数のマイクロリアクターが用いられ、及び／又は好ましい実施例では、１種又は複数種の相分離法を使用する。

本発明の第１態様において、式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を用いるにより従来技術の問題が開示される。
式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｘは、ＮＨ_２基又はＣ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基を示し、ここで、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。
前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の５員又は６員複素環化合物の製造方法は、
前記アミン化合物を少なくとも１つの上部横寸法が約１ｃｍ以下、好ましくは上部横寸法が約５ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、
そこで前記アミン化合物と、前記環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化の５員又は６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物と、を反応させるステップと、を含む。

本発明の方法は、従来技術と比較して以下の利点を有する。本発明によれば、一般的に使用する水の量を少なくすること、好ましい実施形態では、無水ヒドラジン、特に、例えば、メチルヒドラジン（ＭＭＨ）を使用するにより、反応廃水の汚染、ひいては廃水を含む水の汚染が回避される。また、安全上の理由から、無水メチルヒドラジン（ＭＭＨ）は、ピラゾール形成反応で一度だけ少量存在する必要があります。これは、本発明が十分に順守する要件であり、本発明では、先行技術において、無水メチルヒドラジン（ＭＭＨ）は、特に高価で高価な反応器でのみ反応することができる。

好ましい実施形態において、本発明に係る使用及び方法では、マイクロリアクターを用いる。しかし、本発明のより一般的な実施形態において、マイクロリアクターを用いる前記好ましい実施形態に加えて、例えば、横寸法の上限が約１ｃｍ以上の管型連続流通反応器を用いてもよい。従って、横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下であるこのような連続流通反応器とは、本発明の好ましい実施形態、例えば、マイクロリアクターを指す。

本発明の前記実施形態において、例えば好ましくは、管型連続流通反応器の最小横寸法は約＞５ｍｍであってもよいが、通常約１ｃｍ以下である。従って、例えば、好ましくは、管型連続流通反応器の横寸法は、約＞５ｍｍ−約１ｃｍの範囲内、又はこの範囲内の任意の値であってもよい。例えば、例えば好ましくは管状連続流通反応器の横寸法は、約５．１ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０ｍｍ、又は前記値の間の任意値であってもよい。

本発明の前記実施形態において、好ましくはマイクロリアクターを使用する。マイクロリアクターの最小横寸法は、約０．２５ｍｍ以上、好ましくは約０．５ｍｍ以上であってもよいが、マイクロリアクターの最大横寸法は、約５ｍｍ以下である。従って、例えば、マイクロリアクターの横寸法の範囲は、約０．２５ｍｍ−約５ｍｍであってもよいが、好ましくは約０．５ｍｍ−約５ｍｍであり、この範囲内の任意値であってもよい。例えば、マイクロリアクターの横寸法は、約０．２５ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．３５ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．４５ｍｍ、約５ｍｍ、又は前記値の間の任意値であってもよい。

上記のように、本発明の実施形態において、横寸法が約１ｃｍ以下の管型連続流通反応器を使用することが好ましい。このような連続流通反応器は、例えばプラグフロー式反応器（ＰＦＲ）である。

プラグフロー式反応器（ＰＦＲ）は、連続管型反応器、ＣＴＲ又はプラグフロー式反応器とも呼ばれ、是用于在連続的、流動的な円筒状システム中で化学反応を行う反応器である。ＰＦＲ反応器モデルは、このように設計された化学反応器の挙動を予測するために用いられ、それにより、重要な反応器の変量、例えば、反応器のサイズを推測することができる。

ＰＦＲを流れる流体は、一連の無限に薄い緊密な「プラグ（ｐｌｕｇ）」にモデル化されて反応器を流れることができる。前記プラグは、それぞれ均一な組成を有し、反応器において軸方向に沿って移動し、且つ各プラグは、前後のプラグと異なる組成を有する。主要な仮定は、流体がプラグフローにつれてＰＦＲを経過して軸方向（前又は後）ではなく、径方向（即ち、横方向）において完璧に混合することである。

従って、本明細書において、本発明で用いられる反応器タイプを定義するための用語、例えば「連続流通反応器」、「プラグフロー式反応器」、「管型反応器」、「連続流通反応器システム」、「プラグフロー式反応器システム」、「管型反応器システム」、「連続流通システム」、「プラグフローシステム」、「管型システム」は、互いに同義であり、交換することができる。

反応器又はシステムは、複数のパイプとして配置することができ、（例えば）線状、環形、蛇状、環状、旋回管型又はそれらの組み合わせであってもよい。（例えば）旋回管型である場合、反応器又はシステムは、「旋回管型反応器」又は「旋回管型システム」とも呼ばれる。

径方向、即ち横方向において、このような反応器又はシステムは、約１ｃｍ以下の内径又は内部断面サイズ（即ち、それぞれ縦寸法又は横寸法）を有する。従って、一実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約１ｃｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約１ｃｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約１ｃｍのであってもよい。

さらなる実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約＞５ｍｍ−約１ｃｍ又は約５．１ｍｍ−約１ｃｍの範囲内であってもよい。

横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下である場合、反応器は、「マイクロリアクター」と呼ばれる。さらなるマイクロリアクターの実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約５ｍｍの範囲であってもよい。或いは、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約４ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約４ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約４ｍｍの範囲であってもよい。

反応物が固体である場合、不活性溶媒を使用することができる。したがって、例えばヒドラジンｘ ＨＣｌ（ヒドラジン塩酸塩）などの原材料を使用する場合、その固体原材料を不活性溶媒に溶解する。好ましい溶媒は、アセトニトリルである。

本発明は、１つ又は複数の、好ましくは、管型連続流通反応器中でフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾールを製造する実施例に関する。前記管型連続流通反応器は、ヒドラジン前駆体及びα，β−不飽和ケトン化合物、必要に応じて無水ヒドラジン前駆体を有する。

好ましい実施例において、本発明は、１つ又は複数のマイクロリアクター中で、ヒドラジン前駆体及びα，β−不飽和ケトン化合物を用いて無水ヒドラジン前駆体とともにフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾールを製造する。

本発明のいくつかの実施例において、好ましくは、１つ又は複数の管型連続流通反応器、より好ましくは、１つ又は複数のマイクロリアクター中でフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾールを製造する。好ましくは、無水ヒドラジン前駆体とα，β−不飽和ケトンとを反応させることでフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾールを形成する。

好ましくは、１つ又は複数の管型連続流通反応器、より好ましくは、１つ又は複数のマイクロリアクター中で、フッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール、フッ素を含む及び含まない、好ましくはフッ素を含むピラゾール（フッ素化ピラゾール）を製造する。環化は、前記反応器又はシステム内で制御された連続反応であり、無水ヒドラジン前駆体を使用して任意に実行される。

例えばフッ素を含むピラゾール：ＤＦＭＭＰ、及び例えばフッ素を含まないＤＭＰＯなどのピラゾールの可能な出発材料及び構造に関する情報は、本明細書で以下により詳細に説明される。

本発明の一実施形態において、原料は、ＤＭＰＯであり、ＭＭＨとの反応は、ｉｎ ｓｉｔｕで生成されたケテン又はマイクロリアクター内のジケテンと行われ、本明細書及び特許請求の範囲及び／又は実施形態に記載されているように特に主張される。

一実施形態において、本発明の方法により製造された好ましいフッ素化ピラゾールは、ＤＦｍｍＰ（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）である。

一実施形態において、本発明の方法により製造された好ましい非フッ素化ピラゾールは、ＤＭＰＯ（２，４−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）である。

ＭＭＨ蒸留の実験的説明も本明細書に記載されており、又は当業者に知られているように実施することができる。

例として、マイクロリアクターでの本発明に係るピラゾールの連続合成の反応スキームを示すが、これに限定されることを意図していない。得られたピラゾール化合物は、必要に応じて、結晶化、噴霧乾燥及び／又は蒸留などの精製工程に供されてもよい。また、抽出物を混合するためのミキサーは、（示されるように）別個のミキサーであってもよく、追加的又は代替的にマイクロリアクターに組み込まられでもよい。スキームにおいて抽出物として示されるヒドラジンは、好ましい実施形態において無水ヒドラジンであり、即ち、無水ヒドラジンに限定することを意図していない。 例としてマイクロリアクターでＭＭＨ（無水；＞９９．０％）を使用して実行された概略プロセスを示すが、この好ましい実施形態に限定されるものではない。この実施形態において、蒸留により得られた生成物ＤＦｍｍＰを精製する。 例としてマイクロリアクターでＭＭＨ（無水；＞９９．０％）を使用して実行された概略プロセスを示すが、この好ましい実施形態に限定されるものではない。この実施形態において、蒸留により得られた生成物ＣＤＦｍｍＰを精製する。

本発明は、従来技術と比較して以下の利点を有する。本発明によれば、一般的に使用する水の量を少なくすること、好ましい実施形態では、無水ヒドラジン、特に、例えば、メチルヒドラジン（ＭＭＨ）を使用するにより、反応廃水の汚染、ひいては廃水を含む水の汚染が回避される。また、安全上の理由から、無水メチルヒドラジン（ＭＭＨ）は、ピラゾール形成反応で一度だけ少量存在する必要があります。これは、本発明が十分に順守する要件であり、本発明では、先行技術において、無水メチルヒドラジン（ＭＭＨ）は、特に高価で高価な反応器でのみ反応することができる。

例として、本発明は、マイクロリアクターの使用を参照することによりさらに説明する。しかし、それによって、本発明は、本発明の好ましい実施形態についてのみ説明する。例えば、管型連続流通反応器は、約１ｃｍと長い上部横寸法を有する。従って、好ましくは、約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の上部横寸法を有するこのような連続流通反応器は、本発明の好ましい実施形態、例えば、好ましくは、マイクロリアクターである。

連続操作のマイクロリアクターシステムを使用することにより、発熱によって発生する熱の理想的な除去と低い局所濃度の両方の基準が達成される。興味深いことに、マイクロリアクターでの適切な反応条件の選択、特に温度、不要な位置異性体の形成は完全に回避できる。

本発明によるいくつかの例示的な構造を以下のスキームＣ（化６）に示し、本発明の使用及びプロセスによって非常に良好な収率で得られる所望の位置異性体の構造例を示す。望ましくない位置異性体と比較して、本発明を使用する場合、その形成は広く抑制されるか、少なくとも本質的に減少する。
望ましい位置異性体 望ましくない位置異性体
ここで、Ｒ１は、例えば、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、パーフルオロアルキル基であり、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４−アルキル残基を示す。
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯ_２−アルキル基、ＣＯ_２−ハロゲン化アルキル基、ＣＯ_２Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり、ここで、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４−アルキル残基を示す。
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基であり、ここで、用語「アルキル基」は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４−アルキル残基を示す。

一実施形態において、本発明の方法により製造された好ましいフッ素化ピラゾールは、ＤＦｍｍＰ（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）である。

一実施形態において、本発明の方法により製造された好ましい非フッ素化ピラゾールは、ＤＭＰＯ（２，４−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）である。

本発明により製造されたピラゾールは、薬物及び農業応用に用いられる非常に重要な合成構造単位である。例えば、ピラゾールは、抗真菌剤、例えば、ビフェニルビキサフェン、フルキサピロキサド、フルインダピル、セダキサン、イソピラザム及びベンゾビンジフピルの合成に用いられる非常に重要な合成構造単位である。望ましくない位置異性体の形成は、可能な限り回避又は少なくとも減少させる必要があり、好ましくは、望ましくない位置異性体の形成は実質的に回避又は少なくとも実質的に減少させる必要があり、より好ましくは、望ましくない位置異性体の形成は完全に回避される。抗真菌剤であるビフェニルビキサフェン、フルキサピロキサド、フルインダピル、セダキサン、イソピラザム及びベンゾビンジフピルのさまざまな位置異性体を次のスキームＤ（化７）に示す。
以下のスキームＥ−Ｑ（化８〜化２１）には、１つ又は複数のマイクロリアクターにおいて、ＭＭＨ、好ましくは無水ＭＭＨを用いて、本発明による新規な方法により調製できるピラゾールを例示的に示す。
この反応は、ドイツ特許公開ＤＥ１００５７１９４に記載されているが、水中３５％ＭＭＨを使用している。

一般にメチルピラゾール及び誘導体の調製は、ドイツ特許公開ＤＥ ４３２８２２８（ＢＡＳＦ）に記載されているが、反応はスキームＦ（化９）に示すように２段階で行われる。
メチルヒドラジンと無水ＭＭＨの場合に反応が行われる場合、本発明の特定の実施形態では、単一段階でマイクロリアクターにより縮合が行われる。本発明の特定の実施形態において、無水ＭＭＨを有するメチルヒドラジンの場合、縮合反応は、マイクロリアクター内で、さらなる試薬の添加なしで実施される。ヒドラジンの場合、本発明の特定の実施形態では、マイクロリアクターでは、ヒドラジン水和物の代わりに、ＮＨ_２−ＮＨ_２ｘＨＣｌ塩が使用される。ＮＨ_２−ＮＨ_２ｘＨＣｌ塩は、室温でクロトンアルデヒドと一緒に溶媒トルエン又はアセトニトリルに前もって取り込まれる。マイクロリアクターでは、反応時間がバッチ反応器の２時間から、約３０秒から最大で約５分の範囲まで短縮される。

メチルビニルケトンを使用する場合、《日本化学会通報》（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ）（１９９１）， ６４（２）， ７１９−２０には、５０％の望ましい異性体と１７％の望ましくない異性体の位置異性体比で製造する方法が説明されている。マイクロリアクターで制御された反応を適用することにより、次のスキームＧ（化１０）に示すように、望ましくない２，５−ジメチルピラゾールの形成がなくなる。

Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ（２０１８）、ＣＮ１０７６７４０２８Ａには、ＭＭＨとアセト酢酸エステルの反応が記載されている。所望の生成物である２，４−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ＤＭＰＯ）は９６％の収率で生成されるが、含水ＭＭＨが使用され、反応時間が約２時間であることが記載されている。マイクロリアクターでは、次のスキームＨ（化１１）に示すように、数分の短縮された反応時間（例えば、反応時間が１分にまで短縮される）で反応を実行できる。

ＷＯ２０１６／６０５４６０（第５２頁）には、無水ＭＭＨと定量的変換で約１０時間の反応時間がかかるＤＭＰＯの合成が開示されている。また、以下のスキームＩ（化１２）に示すようなＴＨＦからＭＰＯへのヒドラジンとの反応が記載されている。
《リン、硫黄、シリコン及び関連要素》（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）（（２０１７），１９２（１），３４−４１、Ｗｅｎ， Ｙａｎｐｅｎｇ； Ｚｈａｎｇ， Ｓｈｕａｎｇ； Ｈｏｕ， Ｇｕａｎｇｆｅｎｇ； Ｙｕ， Ｙｉｎｇｈｕｉ； Ｇａｏ， Ｊｉｎｓｈｅｎｇ）は、同様に《有機化学》（《中国有機化学学報》（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２０１６）， ３６（３）， ６４２−６４７）に発表された。

ＣＮ１０７６５２２３７（Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ（２０１８））には、収率９１％のＭＰＯ合成が開示されている。《国際医薬科学審査と研究雑誌》（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６），３９（２），５３−５７）及び《合成通信》（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１８），４８（１０），１１９０−１１９８）には、収率９０％のＭＰＯ合成が開示されている。
ＭＰＯ及びＤＭＰＯは、ＣＮ１０７６５２２３７Ａ（Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎ Ｓｈｅｎ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ（２０１８）、２０１８年２月２日）に記載のように、及び以下のスキームＪ（化１３）に示すように、ジケテンから溶媒として水中で調製することもできる。
３−ブロモ及び３−クロロ−ピラゾールの製造の一般的な反応原理は、《有機化学学報》（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２０１８），８３（５），２８３０−２８３９に記載されているが、５−フルオロピラゾール及びエダクト（２，２，２−トリフルオロエチレン）−ジエチルプロピレンジアセテートが記載されていない。この反応は、本発明の方法により以下のスキームＫ（化１４）に従って行うことができる。
Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ：酸化
Ｆ−ａｇｅｎｔ：Ｆ剤
ａｍｉｎｅ：アミン
本発明の方法により上記スキームＫに従って合成されたこの３−ハロゲン化ピラゾールは、ＷＯ２０１７／０１２９６５（Ｂａｙｅｒ）では植物の成長を増大させるために用いられており、ＷＯ２００８／１０１９７６では殺菌剤の前駆体として用いられている。

ＪＰ２０１７０３９７２２及びＪＰ２０１５１５５３９９には、対応するＣＦ_２Ｈ−誘導体の農業活性成分の前駆体としての使用が開示されている。これは、以下のスキームＬ（化１５）に示されるように、本発明と類似する方法により調製される。
Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ：酸化
Ｆ−ａｇｅｎｔ：Ｆ剤
ａｍｉｎｅ：アミン
例えば、ＷＯ２０１２／０６５９４５及びＷＯ２０１２０６５９３２（Ｂａｙｅｒ）において、チオホルムアミドは、例えば殺菌剤の原料として用いられている。こららは、Ｐ_２Ｓ_５との反応により製造される。本発明によれば、以下のスキームＭ（化１６）に示されるように、類似してＤＦＦｍｍＰ及びＴＦＦｍｍＰから製造され、さらにカルボキサミド構造を有する活性化合物に変換される。
ＣＮ１０１８２４０００（Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ（２０１０））には、ＥＴＦＢＯとＭＭＨの反応が記載されている。次のスキームＮ（化１７）に示すように、両方の異性体が形成されたが、これは本発明の方法により回避することができる。

ＷＯ２００７／０４３６７７には、ＣＦ_３−ピラゾールを農業用化学品の原料として用いることが開示されている。初期の出版物は、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒらの《有機化学学報》（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２００２）（１７），２９１３−２９２０， Ｐａｖｌｉｋ、Ｊａｍｅｓ ＷらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３９（５），１０２５−１０２７、及びＷＯ２０１３／１６７５８６である。

ＷＯ２０１０／０３７６８８には、ＥＴＦＢＯとヒドラジンの塩酸塩とのバッチ式反応が開示されている。次のスキームＯ（化１８）に示すように、反応時間は還流メタノール中で１５時間であり、本発明に従ってプロセスを実施することもできる。

また、ヒドラジンとの反応は、フロラスラムとジクロスラムの中間体を生成するために必要である。本発明の合成は、フロラスラムのスキームＰ（化２０）に示されている。スキームＱ（化２１）は、本発明のクロランスラム−メチル（ジクロスラム）の合成を示す。
フロラスラム ロランスラムメチル（ジクロスラム）
Ｆｌｏｒａｓｕｌａｍ：フロラスラム
Ｃｌｏｒａｎｓｕｌａｍ−ｍｅｔｈｙｌ：クロランスラムメチル

本発明に従って実施され得るさらなる反応は、いくつかの特許刊行物、例えば、ＷＯ２０１８／０２４６４４、ＷＯ２００９／１３５８０８、ＷＯ２００９／１０６２３０、対応するＥＰ２１３３３４１及びＷＯ２０１２／０２５４６９に記載されており、基礎反応及び調製された分子が詳述されており、それらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ＷＯ２０１８／０２４６４４（Ｓｏｌｖａｙ）：

ＷＯ２００９／１３５８０８（ＢＡＳＦ）：
本発明の方法でマイクロリアクターを使用することにより、本明細書に記載の望ましくないベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの形成は、本発明のマイクロリアクタープロセスでＭＭＨを直接及び無水で使用できるため回避される。

ＷＯ２００９／１０６２３０、ＥＰ２１３３３４１（Ｂａｙｅｒ）：
この特許公開には、所望のピラゾール位置異性体に対する高い位置選択性を得るためにヒラゾン誘導体としてＭＭＨを使用することが記載されている。本発明に係るマイクロリアクター及び無水ＭＭＨを使用する場合、このヒドラゾンへのＭＭＨの誘導体化は必要ではなく、合成工程を節約することができる。

ＷＯ２０１２／０２５４６９（Ｓｏｌｖａｙ）：
最大約９：１の位置異性体の形成を達成するために、高価なイオン液体と、例えば３６５ｍｆｃなどの溶媒が反応成分として使用される。これらの溶媒は、反応後に除去及び再循環する必要があるため、困難で高価である。

反応器の詳細
本発明の一実施形態において、「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約１ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置であり、一般的なものはマイクロチャネルを使う。通常、本明細書において、用語「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置を指す。

マイクロリアクター及びその中で物理的過程が発生する他の装置（例えばマイクロ熱交換器）について、マイクロプロセス工学分野において研究を行なった。前記マイクロリアクターは、通常連続流通反応器（回分式反応器に対して）をである。マイクロリアクターは、通常の拡大反応器と比較して、エネルギー効率、反応速度及び収率、安全性、信頼性、拡大可能性、その場／オンデマンド生産が大幅に改善され、プロセス制御がより精細になる。

「フローケミストリー」においてマイクロリアクターを用いて化学反応を行う。

マイクロリアクターを用いるフローケミストリーにおいて、回分式ではなく、連続的なフローで化学反応を行う。回分式生産は、製造において用いられる技術であり、一連のワークステーションで段階的に所望の目的物を生産し、異なるバッチの生成物を得る。回分式生産、バッチ生産（ワンタイム生産）及び大規模生産（フロー生産又は連続生産）は、３つの主な生産方法である。フローケミストリーにおいて、化学反応は、連続的なフローで行われる。この場合、各ポンプにより流体をパイプにポンピングし、各パイプが互いに接続されているため、流体は互いに接触する。これらの流体が反応性であると、反応が起きる。フローケミストリーは、大量の原料を用いて大規模製造を行う成熟した技術である。しかし、「フローケミストリー」という用語は、実験室規模の応用に対して作ったばかりの用語である。

連続流通反応器（例えば、マイクロリアクターとして用いられる）は、通常管状であり、非反応性材料で作製される。当該非反応性材料は、従来技術において知られているものであり、試薬及び／又は反応物の特定の目的及び特性に依存する。混合方法は、拡散法であり、例えば、反応器の直径が狭い（例えば、＜１ｍｍ）場合に拡散法を使用し、例えば、マイクロリアクター及びスタティックミキサーにおいて拡散法を使用する。連続流通反応器は、反応条件（熱伝達、時間及び混合）を良好に制御することができる。反応器内の試薬の滞留時間、即ち、反応が加熱又は冷却される時間は、反応器体積及びそれを通過する流速により計算される（滞留時間＝反応器体積／流速）。従って、比較的長い滞留時間を達成するために、試薬をより遅くポンピングする、及び／又は体積がより大きな反応器を使用することができる。これにより、生産性は、数ミリリットル／分間から数リットル／時間に増加することができる。

フロー式反応器の例には、回転ディスク反応器（Ｃｏｌｉｎ Ｒａｍｓｈａｗ）、回転管反応器、マルチセルフロー式反応器、振動流反応器、マイクロリアクター、熱交換反応器、吸引式反応器が含まれる。吸引式反応器において、１つポンプにより１種の試薬をポンピングし、反応物を吸引する。プラグフロー式反応器及び管型流通反応器がさらに含まれる。

本発明の一実施形態において、マイクロリアクターを使用することが特に好ましい。

本発明の任意の実施例において、マイクロリアクターではなく、必要に応じて別の連続流通反応器を使用してもよい。（例えば）ハロゲン化又はフッ素化で用いられる触媒（ハロゲン化促進触媒、例えば、ハロゲン化触媒又は好ましくはハロゲン化触媒）組成物が反応過程において粘稠になりやすいか、又は前記触媒その自体が粘稠である場合、マイクロリアクターの代わりに、別の連続流通反応器を使用することが好ましい。この場合には、連続流通反応器は、下部の横寸法が上記マイクロリアクターの横寸法（即ち、約１ｍｍ）よりも大きいが、上部の横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置である。従って、本発明の任意の実施例において連続流通反応器を使用する。用語「連続流通反応器」は、好ましくは、有限な空間中で化学反応を行う装置（典型的には、横寸法が約１ｍｍ−約５ｍｍ又は約４ｍｍである）を指す。本発明のこのような実施例において、前記横寸法を有するプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を連続流通反応器として使用することが特に好ましい。また、本発明のこのような実施例において、マイクロリアクターを使用する実施例と比較して、前記横寸法を有する連続流通反応器、好ましくはプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器は、より高い流速を有することが特に好ましい。例えば、このより高い流速は、本明細書に記載のマイクロリアクターの典型的な流速の約２倍以下、約３倍以下、約４倍以下、約５倍以下、約６倍以下、約７倍以下、又は約１倍−約７倍、約１倍−約６倍、約１倍−約５倍、約１倍−約４倍、約１倍−約３倍、約１倍−約２倍のいずれかの流速である。本発明のこの実施例において、好ましい前記連続流通反応器、より好ましいプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を使用して、本発明書に記載のマイクロリアクターの製造材料を調製する。例えば、このような製造材料は、炭化ケイ素（ＳｉＣ）及び／又は合金（例えば、本明細書に記載のマイクロリアクターの高耐食性のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金、例えばＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標））である。

本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、分離工程を簡単化することができるとともに、時間やエネルギーが係る（例えば）中間蒸留工程が必要とされない。特に、本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、相分離だけにより分離することができるとともに、未反応成分は、適宜な時又は必要な時に反応過程に再循環されてもよいか、又は生成物として用いられてもよい。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器及びその操作条件は、当業者にはよく知られている。

本発明において上部の横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、特にマイクロリアクターを使用することが好ましいが、場合によって、収率損失及びより長い滞留時間、より高い温度によりマイクロリアクターの使用が回避されるため、プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する。これにより、収率損失の問題が解決され、つまり、詰まり（望ましくない駆動方式による粒子の形成）が抑制される。これは、パイプの直径又はプラグフロー式反応器のチャンネルがマイクロリアクターよりも大きいためである。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する欠点は、主観的な見方もなされることができる。一方、ある場所又は生産施設内のある方法の制限下で、この欠点は適切なものであり、収率損失が重要ではないと認められ、或いは他の利点又は制限に鑑みて許容できる場合がある。

以下、マイクロリアクターを使用する実施形態により本発明をより詳しく説明する。本発明で使用されるマイクロリアクターは、好ましくはセラミック又は高級ステンレス鋼（Ｉｎｏｘ或Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）連続流通反応器であり、より好ましくはＳｉＣ（炭化ケイ素）連続流通反応器であり、トン規模で物質を生産することができる。熱交換器とＳｉＣとを組み合わせて製造することにより、操作されにくいフローケミストリーの応用に対して最適化制御を行うことができる。コンパクトなモジュラー製造及び流れ生産用の反応器は、異なる方法に対して柔軟性を有し、一連の生産体積（５−４００ｌ／ｈ）を使用することができ、空間に制限がある場合であっても化学製品の収量を増加させ、比類のない化学的適合性及び熱制御を有する。

セラミック（ＳｉＣ）マイクロリアクターは、（例えば）拡散接合に有利な３ＭＳｉＣ反応器であり、特にろう付け及び金属がなく、ＦＤＡに承認された材料又は他の薬物管理機関（例えば、ＥＭＡ）に承認された材料に優れた熱伝達、質量伝達、優れた化学的適合性を提供する。炭化ケイ素（ＳｉＣ）は、カーボランダム（ｃａｒｂｏｒｕｎｄｕｍ）とも呼ばれ、ケイ素及び炭素を含み、当業者に知られているものである。例えば、合成ＳｉＣ粉末は、大量に生産され、加工されて多くの用途に用いられている。

従って、例えば、本発明の一実施形態において、生産、好ましくは工業生産に適しているマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇが提供したＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣ、又はＣｈｅｍｔｒｉｘが提供したＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘ ＳｉＣ）を含むか、又はＳｉＣで作製された「ＳｉＣ−マイクロリアクター」であるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。或いは、例えば、本発明の他の実施例において、工業生産に適しているマイクロリアクターは、Ｅｈｒｆｅｌｄが提供したＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃを含むか、又はそれで作製されたものであるが、これに制限されない。

生産規模のフロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすために、３Ｍ（商標）ＳｉＣ（レベルＣ）でＰｌａｎｔｒｉｘモジュールを製造する。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘについては、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって印刷されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５シリーズに関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

上記実施例に加えて、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のＳｉＣを使用することができる。

従って、本発明において、ＣｈｅｍｔｒｉｘのＰｒｏｔｒｉｘをマイクロリアクターとして使用してもよい。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、３Ｍ（登録商標）炭化ケイ素で製造されたモジュール化の連続流通反応器であり、優れた耐薬品性及び熱伝達を提供する。３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ（レベルＣ）で製造されたＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）モジュールは、フロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすことができる。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。この製造技術は、完全なＳｉＣ反応器（熱膨張係数＝４．１ｘ１０^−６Ｋ^−ｌ）を得るための製造方法である。

０．２−２０ｍｌ／ｍｉｎの流速及び２５ ｂａｒ以下の圧力に設定することにより、Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、実験室規模の連続フロー方法に適用でき、さらにＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５（ｘ３４０倍率）に移転して物質の生産を行うことができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器は、独特なフロー式反応器であり、以下の利点を有する。拡散接合による３Ｍ（登録商標） ＳｉＣモジュールは、統合した熱交換器を有し、比類のない熱制御及び優れた耐薬品性を提供し、標準ヒュームフードにおいてグラムレベルで極端な反応条件下で安全に操作することができ、試薬の添加量、生産力又は反応時間からみて、生産を効率的かつ柔軟に実行することができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）フロー式反応器の一般的なパラメーターは以下の通りである。可能な反応タイプは、（例えば）Ａ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐであり、用語「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」は反応物を示し、「Ｐ」、「Ｐ１」は生成物を示し、「Ｑ」はクエンチャーを示し、生産量（ｍｌ／ｍｉｎ）は約０．２−約２０であり、チャンネルサイズ（ｍｍ）は１ｘ１（予熱ゾーン及び混合器ゾーン）、１．４ｘ１．４（停留通道）であり、試薬供給は１−３であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）（ｍｍ）は１１０ｘ２６０であり、フレームサイズ（幅ｘ高さｘ長さ）（ｍｍ）は約４００ｘ３００ｘ２５０であり、モジュール／フレーム数は１−４である。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器の技術情報については、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって出版されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）に関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

工業生産、プロセス開発及び小規模生産に適用可能なＤｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターは、以下のサイズにより特徴付けられる。典型的な反応器サイズ（長さｘ幅ｘ高さ）は８８ｃｍｘ３８ｃｍｘ７２ｃｍであり、典型的な流体モジュールサイズは１８８ｍｍｘ１６２ ｍｍである。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの特徴は、優れた混合及び熱交換、特許で保護されているＨＥＡＲＴ設計、小さい内部容積、長い滞留時間、高柔軟性、多用途、高耐薬品性のため高ｐＨ化合物、特にフッ化水素酸が適用すること、混合型ガラス／ＳｉＣ溶液が製造材料として使用されること、他の先端的なフロー反応器とのシームレスな拡大である。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの典型的な技術パラメーターは以下の通りである。流速は約３０ｍｌ／ｍｉｎ−約２００ｍｌ／ｍｉｎであり、操作温度は約−６０℃−約２００℃であり、操作圧力は約１８ｂａｒｇ（ｂａｒｇ：ゲージ圧の単位、即ち、ｂａｒで環境圧力又は大気圧よりも高い圧力）以下であり、用いられる材料は炭化ケイ素、ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシアルカン）、ペルフルオロエラストマーであり、流体モジュール内の容積は１０ ｍｌであり、必要に応じて管理機関、例えばＦＤＡ又はＥＭＡにより承認されている。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの反応器は、多用途であり、その配置がカスタマイズすることができる。また、前記反応器上の任意の位置に注入スポットを増設することができる。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃは、式ＮｉＣｒ２１Ｍｏ１４Ｗで表される合金であり、「合金２２」又は「Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２２」とも呼ばれてもよい。前記合金は、耐食性が高いニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金であり、酸化性酸、還元性酸及び混合酸に対して優れた耐性を有することが知られている。前記合金は、用于排煙脱硫工場、化学工業、環境保護システム、廃棄物焼却工場、廃水処理工場に用いられている。前記実施例以外、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金を用いてもよい。合金成分の合計を１００％とする場合、ニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金の典型的な組成（重量％）は、約５１．０％以上、例えば約５１．０％−約６３．０％のＮｉ（ニッケル）を主成分とし、Ｃｒ（クロム）が約２０．０−約２２．５％、Ｍｏ（モリブデン）が約１２．５−約１４．５％、Ｗ（タングステン又はウルフラム）が約２．５−約３．５％、Ｆｅ（鉄）が約６．０％以下、例えば約１．０％−約６．０％、好ましくは約１．５％−約６．０％、より好ましくは約２．０％−約６．０％である。或いは、Ｃｏ（コバルト）は、合金成分の合計１００％に対して約２．５％以下、例えば約０．１％−約２．５％の含有量で合金に存在してもよい。また、Ｖ（バナジウム）は、合金成分の合計１００％に対して約０．３５％以下、例えば約０．１％−約０．３５％の含有量で合金に存在してもよい。さらに、合金成分の合計１００％に対して、少量（即ち０．１％以下）の他の元素は、独立して（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）であり得る。少量（即ち０．１％以下）の他の元素が存在する場合には、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立して約０．１％以下、例えば約０．０１−約０．１％、好ましくは約０．０８％以下、例えば約０．０１−約０．０８％の含有量で存在してもよい。例えば、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立してＣ≦０．０１％、Ｓｉ≦０．０８％、Ｍｎ≦０．０５％、Ｐ≦０．０１５％、Ｓ≦０．０２％の含有量で存在してもよい。通常、上記合金組成物には、Ｎｂ（ニオブ）、Ｔｉ（チタン）、Ａｌ（アルミ）、Ｃｕ（銅）、Ｎ（窒素）及びＣｅ（セリウム）のいずれかが微量でも存在しない。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２７６合金は、極めて低い炭素含有量及びケイ素含有量により溶接の問題を緩和する鍛造ニッケル−クロム−モリブデン材料であるため、化学方法及び関連工業において広く用いられており、多くの腐食性化学薬品に対する耐性について、５０年にわたる追跡記録により実証された。他のニッケル合金と同様に、可塑性を有し、成形及び溶接が容易であり、塩化物を含む溶液中の応力腐食割れ（オーステナイト系ステンレス鋼が受けやすい分解の態様）に対して優れた耐性を有する。そのクロム含有量及びモリブデン含有量が高いため、酸化性酸及び非酸化性酸に耐えることができ、塩化物及び他のハロゲン化物の存在下で孔食及び隙間腐食に対して顕著な耐性を示す。総成分１００％に対して、重量％で一般的な組成は、Ｎｉ（ニッケル）５７％（残部）、Ｃｏ（コバルト）２．５％以下、Ｃｒ（クロム）１６％、Ｍｏ（モリブデン）１６％、Ｆｅ（鉄）５％、Ｗ（タングステン（ｔｕｎｇｓｔｅｎ）又はウルフラム（ｗｏｌｆｒａｍ））４％であり、より少量の他の成分は、Ｍｎ（マンガン）１％以下、Ｖ（バナジウム）０．３５％以下、Ｓｉ（シリコン）０．０８％以下、Ｃ（カーボン）０．０１以下、Ｃｕ（銅）０．５％以下である。

本発明の別の実施例において、例えば、前記生産、好ましくは前記工業生産に適したマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇによってＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣとして、又はＣｈｅｍｔｒｉｘによってＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘとして提供されるＳｉＣ）で構成されるか、又は作製されたＳｉＣ−マイクロリアクターであるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。

本発明によれば、本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において、１つ又は複数のマイクロリアクター、好ましくは１つ又は複数のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用することができる。本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において１つ以上のマイクロリアクター、好ましくは１つ以上のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用する場合、これらのマイクロリアクター、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。例えば、２つ、３つ、４つ又はより多くのマイクロリアクター、好ましくは２つ、３つ、４つ又はより多くのＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。

反応及び／又は拡大条件を使用可能な実験室研究について、例えば、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ社の反応器Ｐｌａｎｔｒｉｘはマイクロリアクターとして使用することができるが、これに限定されない。

例えば、工業フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）は、ステンレス鋼フレームに置かれた（非浸入式）ＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標） ＳｉＣ）から構成され、標準Ｓｗａｇｅｌｏｋコネクタを用いて前記フレームによりフィードラインと作動媒体との接続を構築する。作動媒体（熱流体又は熱流）と共に使用するときに、統合熱交換器を用いてモジュール内でプロセス流体を加熱又は冷却し、鋸歯状又は双鋸歯状の中間チャンネルの構造中で反応させる。前記構造は、プラグフローを得るとともに高熱交換能力を有するように設計される。基本ＩＦＲ（例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）システムは、１つのＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ）及び１つの混合器（ＭＲＸ）から構成され、前記混合器はＡ＋Ｂ→Ｐタイプの反応を行うことができる。モジュールの数を増加することで反応時間及び／又はシステム生産性を増加することができる。クエンチャーＱ／Ｃモジュールを増設することにより、反応タイプはＡ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐに拡大され、仕切られることで２つの温度領域が得られる。本明細書において、用語「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｃ」は反応物、「Ｐ」及び「Ｐ１」は生成物、「Ｑ」はクエンチャーを示す。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標） ＭＲ５５５）の典型的なサイズは、（例えば）ミリメートルでチャンネルサイズが４ｘ４（「ＭＲＸ」、混合器）及び５ｘ５（「ＭＲＨ−Ｉ／ＭＲＨ−ＩＩ」；ＭＲＨは滞留モジュールを示す）であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）が２００ｍｍｘ５５５ｍｍであり、フレームサイズ（幅ｘ高さ）が３２２ｍｍｘ８１１ｍｍである。工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の典型的な生産量は、（例えば）約５０ｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈである。また、用いられる流体の特性及び過程条件に応じて、工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の生産量は、（例えば）＞４００ｌ／ｈであってもよい。滞留モジュールは、直列に配置することができる。これにより、必要な反応体積又は生産性が得られる。直列に配置可能なモジュールの数は、流体の特性及び目的流速に依存する。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘｅ ＭＲ５５５）の典型的な操作条件又は過程条件は、（例えば）温度範囲が約−３０℃−約２００℃、圧力差（作動過程）が＜７０℃、試薬供給が１−３、最大操作圧力（作動流体）が約２００℃の温度で約５ｂａｒ、最大操作圧力（プロセス流体）が約≦２００℃の温度で約２５ｂａｒである。

本発明の方法で用いられるハロゲン化触媒は、好ましくはフッ素化触媒である。ハロゲン化は、化合物又は物質に１つ又は複数のハロゲンを付加する化学反応である。ハロゲン化の経路及び化学量論は、有機基質の構造特徴、官能基、及び特定のハロゲンに依存する。無機化合物（例えば金属）もハロゲン化することができる。フッ素化は、化合物又は物質に導入されるハロゲンがＦ（フッ素）であるハロゲン化である。ハロゲン化及び／又はフッ素化、並びにこれらの反応に用いられるハロゲン化触媒及び／又はフッ素化触媒は、当業者にとって周知のものである。例えば、オレフィンへのハロゲン（例えば塩素及び／又はフッ素）の導入は、活性物質とする中間ハロゲン塩イオンにより行われ、「ハロゲン塩イオン」は、有機化学において、ハロゲン原子を含む正に帯電したいかなる塩化合物（イオン）であり、例えば、本明細書においてフッ素原子である。

ハロゲン化触媒及び／又はフッ素化触媒は、当業者にとって周知のものであり、本発明においてＳｂ、Ａｓ、Ｂｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃｒ、Ｒｕ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｎｉ、好ましくはＳｂに基づくものである。より好ましくは、フッ素化触媒、特にＳｂフッ素化触媒は、活性物質Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を提供する。

第１実施形態（１）において、本発明は、式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物、並びに使用に関する。
式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｘは、ＮＨ_２基又はＣ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法は、
前記アミン化合物を少なくとも１つの上部横寸法が約１ｃｍ以下、約５ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、
そこで前記アミン化合物と環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物とを反応させるステップと、を含む。

第２実施形態（２）において、本発明は、前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。この方法は、以下のステップ（ａ）からステップ（ｆ）を含む。
ステップ（ａ）において、式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供する。
Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、ＮＨ_２基又はＣ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、ここで、Ｒ５は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
ステップ（ｂ）において、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）のアミン化合物とステップ（ｂ）の前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも１つの上部横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ（ｄ）において、前記ステップ（ａ）のアミン化合物と前記ステップ（ｂ）の前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ（ｅ）において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を得る。
ステップ（ｆ）において、任意にステップ（ｅ）で得られた環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を精製及び／又は分離し、精製及び／又は分離された環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を得る。

第１実施形態（１）又は第２実施形態（２）の変形において、本発明は、実施形態（１）の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は実施形態（２）に係る実施形態（１）の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。
アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンである。
或いは、アミン化合物は、式（Ｉｂ）Ｒ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくは式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_３［Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＭｅ］のアミノイミド酸メチルエステル、又は式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３［Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔ］のアミノイミド酸エチルエステルである。

より好ましくは、第１実施形態（１）又は第２実施形態（２）の前記変形において、アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又は一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンを表し、水を含まない。

第３実施形態（３）において、本発明は、実施形態（１）に記載の化合物の製造方法に関する。ここで、化合物は、前記化合物（ピラゾール化合物）の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物であって、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である。
ここで、Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、パーフルオロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯ_２−アルキル基、ＣＯ_２−ハロゲン化アルキル基、ＣＯ_２Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）であり、ここで、ヒドロキシル基（−ＯＨ）は、ケト−エノール互変異性を経て、且つヒドロキシル基（−ＯＨ）、それが結合した炭素原子、及び隣接する炭素原子と共にエノール型（Ｃ＝ＣＨ−ＯＨ）を構成し、前記エノール型は、ケト型（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）と平衡化するか、又は部分的若しくは完全にケト型（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）に変換する。
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基である。
Ｒ１からＲ３のそれぞれにおいて、用語「アルキル基」は、独立してＣ１−Ｃ４−アルキル残基を示し、用語「ハロゲン化」は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＪ、好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＦからなる群より選択されるハロゲン原子である。
前記方法は、以下のステップ（ａ）からステップ（ｆ）を含む。
ステップ（ａ）において、式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供する。
Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、ＮＨ_２基である。
ステップ（ｂ）において、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）のアミン化合物及びステップ（ｂ）の前駆体化合物を、別々に又は混合物として上部横寸法が約５ｍｍ以下の少なくとも１つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ（ｄ）において、前記ステップ（ａ）のアミン化合物と前記ステップ（ｂ）の前駆体化合物は、環化作用下で反応させ、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ（ｅ）において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得る。
ステップ（ｆ）において、任意にステップ（ｅ）で得られた式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を精製及び／又は分離し、精製及び／又は分離された式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得る。

Ｒ２及びＲ３については：示されている置換基の一部は、環化後に後続の誘導体化プロセスによって形成され得る。

例えば、Ｒ２のＣＯＣｌ基については、工業的に最も重要なＲ２は現在、カルボン酸クロリド（ＣＯＣｌ）であり、次の段階において環化段階で生じるカルボン酸基をＳＯＣｌ２と反応させることにより、生成される。

また、商業的に重要な化合物は５−フルオロピラゾール（Ｒ３＝Ｆ）である。従って、次の段階で、ピラゾールの環化段階から生じる適切な置換基Ｒ３はフッ素（Ｆ）で置き換えられてもよい。 同様に、塩素をピラゾールのＲ３位に導入することも同様に可能である。

本発明による環化反応後の工程で起こり得るそのような誘導体化は、代表的な例示であるが限定することを意図しないように、以下にスキームＲ（化２４）及びＳ（化２５）に示される。

ＥＰ２３２５１７３、ＷＯ２０１１／０６１２０５及びＷＯ２０１３／１７１１３４に示されるマイクロリアクターがない場合のＲ３＝ハロゲンの「誘導体化」の式例
Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ：フッ素化
Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ：フッ素化剤
ＷＯ２０１１／０６１２０５に示されるＲ２＝ＣＯＣｌ、Ｒ３＝Ｆの「誘導体化」の式例
Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ：フッ素化
Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ：フッ素化剤

第４実施形態（４）において、本発明は、実施形態（１）に記載の化合物の製造方法に関する。ここで、化合物は、前記化合物（ピリミジノン化合物）の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物であって、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物である。
式中、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＨ、メチル基又はエチル基、より好ましくはＨ又はメチル基、最も好ましくはＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はエチル基、より好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル基、最好ましくはＨであり、
Ｒ８は、Ｈ又はヒドロキシル基（−ＯＨ）であり、好ましくは、Ｒ７がＦである場合、Ｒ８はＨであり、Ｒ７がＨである場合、Ｒ８はヒドロキシル基（−ＯＨ）である。
前記方法は、以下のステップ（ａ）からステップ（ｆ）を含む。
ステップ（ａ）において、式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供する。
式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、ここで、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
ステップ（ｂ）において、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供する。
ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）のアミン化合物及びステップ（ｂ）の前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも１つの上部横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングする。
ステップ（ｄ）において、前記ステップ（ａ）のアミン化合物と前記ステップ（ｂ）の前駆体化合物を環化作用下で反応させ、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を含む反応混合物を得る。
ステップ（ｅ）において、前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得る。
ステップ（ｆ）において、ステップ（ｅ）で得られた式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物をさらに精製及び／又は分離し、式（２）の精製及び／又は分離されたフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得る。

第５実施形態（５）において、本発明は、実施形態（１）に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、実施形態（２）−（４）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。フィーディング及び反応は、ステップ（ｃ）における少なくとも１つのマイクロリアクター中で以下の１つ又は複数の条件下で行われる。
流速：約１０ｍｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈ
温度：約３０℃−約１５０℃
圧力：約５ｂａｒ−約５０ｂａｒ
滞留時間：約１秒−約６０分間、好ましくは約１分間−約６０分間

第６実施形態（６）において、本発明は、実施形態（１）又は実施形態（５）に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は実施形態（２）−（５）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。この製造方法において、ステップ（ｃ）における前記連続流通反応器のうちの少なくとも１つ、好ましくは、マイクロリアクターのうちの少なくとも１つは、独立してＳｉＣ−連続流通反応器、ＳｉＣ−マイクロリアクターである。

第７実施形態（７）において、本発明は、実施形態（６）に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用用途、又は実施形態（６）に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。この製造方法において、ステップ（ｄ）における少なくとも１つのマイクロリアクターは、独立してＳｉＣ−マイクロリアクターであり、好ましくは、ステップ（ｄ）における少なくとも１つのマイクロリアクターは、実施形態（１）に記載のステップ（ｄ）におけるＳｉＣ−マイクロリアクターである。

第８実施形態（８）において、本発明は、実施形態（１）又は実施形態（５）−（７）のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は実施形態（２）−（７）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。
ここで、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物は、
（ｉ）好ましくは、実施形態（３）で定義された式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物であり、
（ｉｉ）好ましくは、実施形態（４）で定義された式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物である。
ここで、独立した各「ＯＥｔ」は、「ＯＭｅ」に置換されてもよい。
第８実施形態（８）の変形において、本発明は、実施形態（１）又は実施形態（５）−（７）のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、或いは実施形態（２）−（７）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の方法に関する。
ここで、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物は、
（ｉ）好ましくは、実施形態（３）で定義された式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物である。
（ａ）式（Ａ）を有する化合物
式中、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＯＭｅ又はＯＥｔ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＣＨ_３（メチル）又はＣＨ_２ＣＨ_３（エチル基））、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（好ましくはＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＣｌＦ_２、ＣＨＣｌＦ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_２Ｂｒ）、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基である。
（ｂ）式（Ｂ）を有する化合物
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立してＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＯＭｅ又はＯＥｔ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＣＨ_３（メチル）又はＣＨ_２ＣＨ_３（エチル基））、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（好ましくはＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＣｌＦ_２、ＣＨＣｌＦ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_２Ｂｒ）、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換の前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒｅ及びＲ’ｅは、それぞれＨであり、又はＲｅ及びＲ’ｅは一緒になって式＝ＣＨ−Ｒｘの二重結合残基を形成し、ここで、Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＯＭｅ又はＯＥｔ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＣＨ_３（メチル）又はＣＨ_２ＣＨ_３（エチル基））、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（好ましくはＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＣｌＦ_２、ＣＨＣｌＦ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_２Ｂｒ）、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、分岐若しくは非分岐及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、−ＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｙ及びＲｚは、独立して分岐若しくは非分岐の及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基（好ましくはＣＨ_３（メチル基）又はＣＨ_２ＣＨ_３（エチル基））、分岐若しくは非分岐の及び／又は置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（好ましくはＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＣｌＦ_２）であり、又はＲｙ及びＲｚは、一緒になって分岐若しくは非分岐の及び／又は置換若しくは非置換のＣ４−Ｃ７アルキル残基を示すとともに、それらが結合したＮと１つの窒素原子を含む５−６員ヘテロアルキル環を形成する。
（ｃ）下式（Ｃａ−Ｃｅ）からなる群より選択される１つを有する化合物

第９実施形態（９）において、本発明は、実施形態（１）又は実施形態（５）−（８）のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は実施形態（２）−（８）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。
ここで、製造された環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物は、
（ｉ）好ましくは、実施形態（３）で定義された式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択され、
（ｉｉ）好ましくは実施形態（４）で定義された式（２）のフッ素化又は非フッ素化ピリミジノン化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択される。

第１０実施形態（１０）において、本発明は、実施形態（１）又は実施形態（５）−（９）のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は実施形態（２）−（９）のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法に関する。
アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
アミン化合物は、式（Ｉｂ）Ｒ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくは式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_３［Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＭｅ］のアミノイミド酸メチルエステル、又は式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３［Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔ］のアミノイミド酸エチルエステルである。
より好ましくは、アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない。

したがって、本発明の方法の利点は、高変換率及び／又は高選択性、特に高変換率と高選択性の両方である。

図１は、本発明のプロセスによる化合物の製造のためのプロセススキームの例示的な実施形態である。図１に２つのマイクロリアクターが示されているが、上記のように、第１反応器及び／又は第２反応器は、独立して前記上部横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器と組み合わせたマイクロリアクターであってもよく、マイクロリアクターが用いられない上記のような上部横寸法が約４ｍｍ以下の連続流通反応器であってもよく、例えば、独立して上部横寸法が５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下のプラグフロー式反応器及び／又は上部横寸法が５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の管型流通反応器であってもよい。

図１に示される例示的な実施形態において、工業生産に適した第１マイクロリアクターは、（例えば）Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇによってＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣ又はＣｈｅｍｔｒｉｘ ＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘとして提供されたＳｉＣ（５−４００ｋｇ／時間）又は（例えば）ＥｈｒｆｅｌｄによってＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃとして提供されたＳｉＣで作製されたものである。

実験室での研究、例えば、適用可能な反応及び／又はアップスケーリング条件では、例えば、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ社の反応器Ｐｌａｎｔｒｉｘも第１及び／又は第２マイクロリアクターとして適用できる。

本発明の方法により得られた化合物の工業的用途については、かつて誘導体化合物を調製するための原料、並びに様々な農薬及び医薬品の中間体の原料として用いられていた。

以下、実施例にて本発明を説明するが、この実施例は本発明の範囲を制限しない。

〔実施例〕
ＵＳ３２１９５５０に記載のように、ＦＭＣから純度が９８％の無水メチルヒドラジンを製造した。Ｃｈｅｍｔｒｉｘマイクロリアクター型Ｐｒｏｔｒｉｘは、ＳｉＣで作製され、体積が２７ｍｌである。ハステロイ及びステンレス鋼１．７５７１などのステンレス鋼マイクロリアクターも使用できる。

（実施例１）
ジフルオロアセト酢酸エチルとオルトギ酸メチルとの反応（前駆体の製造）
ＥＥＭＤＦＡＡの製造は、例えば、ＷＯ２００９／１０６６１９に記載のように行われた。

（実施例２）
２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（ＥＥＭＤＦＡＡ）と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦｍｍＰ）とのマイクロリアクターでの反応（本発明）。

前記Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ２７ｍｌ ＳｉＣマイクロリアクター中で、１５分間ごとに１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）ＥＥＭＤＦＡＡ及び２０．７３ｇ（０．４５ｍｏｌ）ＭＭＨ＞９８％を４００ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも３０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。

図２は、例としてマイクロリアクターでＭＭＨ（無水、＞９９．０％）を使用して実行された概略プロセスを示しているが、この好ましい実施形態に限定されるものではない。この実施例において、蒸留により得られた生成物ＤＦｍｍＰを生成した。

位置異性体なしで形成されたＤＦＭＭＰは、マイクロリアクターの後に得られる反応生成物とともに黄色がかった油として収集容器に収集され、次いで真空（１０−３Ｔｏｒｒ）で固体蒸留を行なった。得られた白色固体ＤＦｍｍＰは、融点が５９℃、純度が＞９９．０％（ＧＣ）であった。分離収率は９７％であった。

（実施例３）
（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−プロパン二酢酸ジエチル（《米国化学会誌》（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（１９５１）７３，３６８４−６及びＵＳ５９３５９６６に記載のように製造される）と無水ＭＭＨとの反応（本発明）
Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ２７ｍｌ ＳｉＣマイクロリアクターにおいて、１５分間ごとに１００ｇ（０．４２ｍｏｌ）ＴＦＥＰＤＥＥ（７１ｍｌ）及び１９．３５ｇ（０．４２ｍｏｌ）ＭＭＨ＞９９％（２２ｍｌ）を３７２ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも３０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。得られた黄色液体粗生成物は、９７％のＴＦＰＯＨを含み、１０−３Ｔｏｒｒの高真空下での精密蒸留により純度が＞９９％の黄色液体（ＧＣ）を得た。

ＴＦＥＰＤＥＥは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１１），６７（２６），４８４５−４８５１に従って製造され、９７％の純度で使用された。

（実施例４）
２−エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル（ＥＭＯＴＦＢＥＥ、《米国化学会誌》（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（１９５１）７３，３６８４−６及びＵＳ５９３５９６６に記載のように製造される）と無水ＭＭＨとの反応（本発明）
Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ２７ｍｌ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに１００ｇ（０．４２ｍｏｌ）のＥＭＯＴＦＢＥＥ（７２ｍｌ）及び１９．３５ｇ（０．４２ｍｏｌ）のＭＭＨ＞９９％（２２ｍＬ）を、３７６ｍｌの総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも３０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。マイクロリアクターを出た物質（黄色液体）は、９８％ＧＣ純度を有する所望の生成物ＴＦｍｍＰを含む。Ｎ２で吹き付けることにより、エタノール及び水が除去され、生成物が硬化する。

（実施例５）
２−エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルとＮＨ２−ＮＨ２ｘＨ２Ｏとの無溶媒反応

２７ｍｌ Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに１００ｇ（０．４２ｍｏｌ）ＥＭＯＴＦＢＥＥ（７２ｍＬ）及び２１．０３ｇ（０．４２ｍｏｌ）ヒドラジン水和物（２１ｍＬ）を、３７２ｍｌの総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも１００℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。部分的にゆっくり固化する液体として最初に得られた原料には、９７％の３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを含み、Ｎ２で吹き付けることにより、＞９８％の純度が得られる（エタノール及び水が除去された）。この場合測定された融点は１４６°Ｃである。

(実施例６)
トリフルオロ酢酸エチル（ＥＴＦＡＡ）と無水ＭＭＨとの反応（本発明）
２７ｍｌ Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに１００ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＥＴＦＡＡ（７９ｍｌ）及び２４．８ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＭＭＨ＞９９％（２８ｍｌ）を４２８ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも１００℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。マイクロリアクターを出た物質（浅黄色液体）は、純度が９７％ＧＣの所望の生成物１−メチル−５−ヒドロキシル−３−トリフルオロメチルピラゾール（ＴＦＤＭＰＯＨ）を含む。Ｎ２で吹き付けることにより、エタノール及び水が除去され、生成物が硬化する。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），２７（２），２４３−５（１４％偽位置異性体）と違い、マイクロリアクター内で生成物１−メチル−５−ヒドロキシル−３−トリフルオロメチルピラゾール（ＴＦＤＭＰＯＨ）を選択的に形成する。

(実施例７)
トリフルオロ酢酸エチル（ＥＴＦＡＡ）ヒドラジン一水和物との反応（本発明）
Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ２７ｍｌ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに１００ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＥＴＦＡＡ（７９ｍｌ）及び２７．０３ｇ（０．５４ｍｏｌ）ヒドラジン水和物（２７ｍｌ）を、４２４ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも１２０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。マイクロリアクターの後、無色の液体として出た材料は、純度が９８％ＧＣの所望の生成物３−トリフルオロメチル−２−ピラゾリン−５−オン（ＴＦＰＯ）（ＥｔＯＨ及び水はすでに大部分が揮発した）を含む。１００°ＣでＮ２で部分溶融物を吹き付けることにより、残留のエタノール及び水が除去され、生成物が硬化する。融点は２１０℃である。

(実施例８)
アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）とヒドラジン一水和物との反応（本発明）
２７ｍｌ Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに７０．２８ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＥＡＡ（６５．５ｍｌ）及び２７．０３ｇ（０．５４ｍｏｌ）ヒドラジン水和物（２７ｍｌ）を、３７０ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも１２０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。通常、マイクロリアクターの後も無色のスラリーとして残る最初材料は、純度が９６％ＧＣの所望の生成物３−メチル−１Ｈ−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン（ＭＰＯ）を含む。Ｎ２で吹き付けることにより、エタノール及び水が除去され、生成物が完全に硬化する。融点は２２６℃である。より均一な結晶を得るには、再結晶化が適切であるが、生産には必要がない。

(実施例９)
アセトアセテート（ＥＡＡ）とヒドラジン一水和物との反応（本発明）
２７ｍｌ Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに７０．２８ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＥＡＡ（６５．５ｍｌ）及び２４．８ｇ（０．５４ｍｏｌ）ＭＭＨ＞９９％（２８ｍｌ）を、３７４ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも４０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン（ＤＭＰＯ）への変換が定量的である。融点は１１６℃である。

ＤＭＰＯは、例えば、バイエルの除草剤ベンゾフェナップとピラスルホトール、及び三井のピラゾリン酸塩に使用される。

(実施例１０)
４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリミジンとヒドラジンｘＨ２Ｏとの反応
４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ピリミジン（実施例１１及び１２のピリミジン）はフロラスラムの前駆体であり、ＥＰ０３４３７５２、ＵＳ１９９１０７４４１４９／ＵＳ５１６３９９５及びＣＮ１０４７２５３２３と同様に純度９７％で調製及び使用される。

２７ｍｌ Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＳｉＣマイクロリアクターにおいて、１００ｇ（０．６８ｍｏｌ）ＤＦＭＯＰを５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１５分間ごとに３４．０４ｇ（０．６８ｍｏｌ）ヒドラジン水和物とともにマイクロリアクターに加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも７０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程においてさらに冷却が必要である。５−フルオロ−４−ヒドラジニル−２−メトキシピリミジン（ＦＨＭＰ）への変換が定量的である。真空で溶媒とＨＦを非常に慎重に除去する。より良い結晶を得るために、残りの残留物ＦＨＭＰをＭｅＯＨから再結晶させる。或いは、ＦＨＭＰは、フロラスラムのＭｅ−ＯＨ／ＨＦ混合物を除去した後、直接使用できる。

(実施例１１)
実施例１０と同様に実施する５−フルオロ−２，４−ジメトキシピリミジンの使用
１００ｇ（０．６３ｍｏｌ）ＦＤＭＦ及び３１．５３ｇ（０．６３ｍｏｌ）ヒドラジン水和物を用いた。変換は定量的であった。

(実施例１２)
実施例１０と同様に実施する４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジンの使用
１００ｇ（０．６１ｍｏｌ）４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジン（ＣＦＭＯＰ）及び３１．５３ｇ（０．６３ｍｏｌ）ヒドラジン水和物を用いた。変換は定量的であった。

(実施例１３)
クロロジフルオロアセト酢酸エチルとオルトギ酸メチルとの反応（前駆体の製造）
ＥＥＭＣｌＤＦＡＡの調製は、以下に示すわずかな修正を加えて実施されたが、原則としてＷＯ２０１２０１０６９２及びＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅ−ｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１４），１８（８），１０５５−１０５９に記載のように実施された。

酢酸エチルの生産のように、４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチル（１９ｇ、９５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を１００−１２０℃に加熱し、低沸点物を連続的に除去した。５時間後、製品の蒸留中に可変収量が観察されたが、低揮発性成分は、真空収量でほぼ定量的に除去された。０．０１Ｔｏｒｒの真空下で２−（エトキシメチレン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを蒸留し、９３％のＥＥＭＣｌＤＦＡＡを得た。

(実施例１４)
２−エトキシメチレン−４，４−クロロジフルオロアセト酢酸エチル（ＥＥＭＣｌＤＦＡＡ）と３−（クロロジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＣＤＦｍｍＰ）とのマイクロリアクター内での反応（本発明）。

前記Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ２７ｍｌ ＳｉＣマイクロリアクターには、１５分間ごとに１００ｇ（０．３９ｍｏｌ）ＥＥＭＣｌＤＦＡＡ及び１７．９７ｇ（０．３９ｍｏｌ）ＭＭＨ＞９８％を、４００ｍｌ総体積／時間の速度で連続的に加えた。マイクロリアクターは、起動前に多くとも９０℃に焼戻しされ、起動段階のための予熱の後、さらなる反応過程において冷却が必要である。収量は定量的である。

図３は、一例として、この好ましい実施形態に限定されることを意図するものではないが、マイクロリアクター内でＭＭＨ（無水、＞９８．０％）で実施された概略プロセスを示している。この実施例において、蒸留により得られた生成物ＣＤＦｍｍＰを生成した。

ＣＤＦＭＭＰは位置異性体なしで形成され、収集容器内のマイクロリアクターの後、結晶粒子を含む黄色がかったオイルとして得られた反応生成物とともに収集された後、真空（１０−３Ｔｏｒｒ）で蒸留された（目詰まりを避けるために加熱コンデンサーを使用する）。１５０°Ｃの転移温度（１９５°Ｃで加熱するための油浴）でＣＤＦＭＭＰが最終的に冷却後に白色固体として得られました。分離収率は９８％であった。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物の使用であって、
   Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
   Ｘは、ＮＨ_２基又はＣ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
   前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法は、前記アミン化合物を上部横寸法が約１ｃｍ以下、好ましくは上部横寸法が約５ｍｍ以下の少なくとも１つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップと、そこで前記アミン化合物と環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物とを反応させるステップと、を含む使用。
2. 前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法であって、
   式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供するステップ（ａ）と、
   （式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
   Ｘは、ＮＨ_２基又はＣ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）
   前記環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ（ｂ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも１つの上部横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ（ｃ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を含む反応混合物を得るステップ（ｄ）と、
   前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、前記環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を得るステップ（ｅ）と、
   ステップ（ｅ）で得られた環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物をさらに精製及び／又は分離し、精製及び／又は分離された環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物を得るステップ（ｆ）と、
   を含む製造方法。
3. 前記アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくは、ヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
   前記アミン化合物は、式（Ｉｂ）Ｒ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり（Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくは式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_３［即ち、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＭｅ］のアミノイミド酸メチルエステル又は式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３［即ち、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔ］のアミノイミド酸エチルエステルであり、
   より好ましくは、前記アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない、請求項１に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項１に記載の前記環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。
4. 前記化合物は、フッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物であり、前記フッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物は、前記化合物（ピラゾール化合物）の環系に２つの窒素原子を有し、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物であり、
   （式中、Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、パーフルオロアルキル基であり、
   Ｒ２は、Ｈ、ＣＯ_２−アルキル基、ＣＯ_２−ハロゲン化アルキル基、ＣＯ_２Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＣｌであり、
   Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）であり、前記ヒドロキシル基（−ＯＨ）は、ケト−エノール互変異性を経て、前記ヒドロキシル基（−ＯＨ）は、それが結合して炭素原子及び隣接する炭素原子と共にエノール型（Ｃ＝ＣＨ−ＯＨ）を構成し、前記エノール型は、ケト型（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）と平衡化し、又はエノール型（Ｃ＝ＣＨ−ＯＨ）は、ケト型（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）に部分又は完全に変換し、
   Ｒ４は、Ｈ、アルキル基であり、
   Ｒ１からＲ３のそれぞれにおいて、用語「アルキル基」は、独立してＣ１−Ｃ４−アルキル残基を示し、用語「ハロゲン化」は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＪからなる群より選択されるハロゲン原子、好ましくは、Ｆ又はＣｌ、より好ましくは、Ｆである。）
   前記方法は、
   式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供するステップ（ａ）と、
   （式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
   Ｘは、ＮＨ_２基である。）
   式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ（ｂ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも１つの上部横寸法が約５ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは、少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ（ｃ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を含む反応混合物を得るステップ（ｄ）と、
   前記連続流通反応器、好ましくは、前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得るステップ（ｅ）と、
   ステップ（ｅ）で得られた式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物をさらに精製及び／又は分離し、精製及び／又は分離された式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物を得るステップ（ｆ）と、
   を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
5. 前記化合物は、前記化合物の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物（ピリミジノン化合物）であって、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物であり、
   （式中、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基であり、
   Ｒ６は、Ｈ、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＨ、メチル基又はエチル基、より好ましくはＨ又はメチル基、最好ましくはＨであり、
   Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル基又はエチル基、より好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチル基、最好ましくはＨであり、
   Ｒ８は、Ｈ又はヒドロキシル基（−ＯＨ）であり、好ましくは、Ｒ７がＦである場合、Ｒ８はＨであり、Ｒ７がＨである場合、Ｒ８はヒドロキシル基（−ＯＨ）である。）
   前記方法は、
   式（Ｉ）Ｒ４−ＮＨ−Ｘのアミン化合物及び／又はその一水和物を提供するステップ（ａ）と、
   （式中、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
   Ｘは、Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）
   環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物の、カルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物を提供するステップ（ｂ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物を、別々に又は混合物として少なくとも１つの上部横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにフィーディングするステップ（ｃ）と、
   ステップ（ａ）の前記アミン化合物とステップ（ｂ）の前記前駆体化合物とを環化作用下で反応させ、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を含む反応混合物を得るステップ（ｄ）と、
   前記連続流通反応器、好ましくは前記マイクロリアクターからステップ（ｄ）で得られた前記反応混合物を取り出し、式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得るステップ（ｅ）と、
   ステップ（ｅ）で得られた式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物をさらに精製及び／又は分離し、式（２）の精製及び／又は分離されたフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物を得るステップ（ｆ）と、
   を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
6. 前記フィーディング及び反応は、ステップ（ｃ）における少なくとも１つのマイクロリアクター内で、以下の１つ又は複数の条件下で行われる、請求項１に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、請求項２から４のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。
   流速：約１０ｍｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈ
   温度：約３０℃−約１５０℃
   圧力：約５ｂａｒ−約５０ｂａｒ
   滞留時間：約１秒−約６０分間、好ましくは、約１分間−約６０分間
7. ステップ（ｃ）において、前記連続流通反応器のうちの少なくとも１つ、好ましくは前記マイクロリアクターのうちの少なくとも１つは、独立してＳｉＣ−連続流通反応器、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターである、請求項１又は請求項５に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項２から５のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５又は６員複素環化合物の製造方法。
8. ステップ（ｄ）における前記マイクロリアクターのうちの少なくとも１つは、独立してＳｉＣ−マイクロリアクターであり、好ましくは、ステップ（ｄ）における前記マイクロリアクターのうちの少なくとも１つは、請求項１に限定されたステップ（ｄ）におけるＳｉＣ−マイクロリアクターである、請求項６に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項６に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。
9. 前記環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造に用いられるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物は、
   （ｉ）好ましくは、請求項３に記載の式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物であり、
   （ｉｉ）好ましくは、請求項４に記載の式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物を製造する場合、以下の化合物からなる群より選択されるカルボニル基を含む３環炭素原子前駆体化合物である、
   （式中、独立した各「ＯＥｔ」は、「ＯＭｅ」で置換されてもよい。）
   請求項１、請求項５から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項２から７のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。
10. 製造された環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物は、
    好ましくは、請求項３に記載の式（１）のフッ素化若しくは非フッ素化ピラゾール化合物である（ｉ）環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択され、
    （ｉｉ）好ましくは、請求項４に記載の式（２）のフッ素化若しくは非フッ素化ピリミジノン化合物である環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化６員複素環化合物である場合、以下の化合物からなる群より選択される、
    請求項１、請求項５から８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項２から８のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。
11. 前記アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、或いは、
    前記アミン化合物は、式（Ｉｂ）Ｒ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ５のアミノイミド酸アルキルエステル化合物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５は、分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくは式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_３［即ち、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＭｅ］のアミノイミド酸メチルエステル又は式Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３［即ち、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔ］のアミノイミド酸エチルエステルであり、
    より好ましくは、前記アミン化合物は、式（Ｉａ）Ｒ４−ＮＨ−ＮＨ_２のヒドラジン化合物及び／又はその一水和物であり（ここで、Ｒ４は、Ｈ又は分岐若しくは非分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、好ましくはヒドラジン又はメチルヒドラジンであり、水を含まない、請求項１、請求項５から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のアミン化合物及び／又はその一水和物の使用、又は請求項２から９のいずれか１項に記載の環系に２つの窒素原子を含むフッ素化若しくは非フッ素化５員又は６員複素環化合物の製造方法。