WO2016104755A1 - ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2016104755A1
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WO
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ethylenediamine
tubular reactor
producing
dihydropyrazinone
reaction
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PCT/JP2015/086354
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French (fr)
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修 横小路
正紀 澤口
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旭硝子株式会社
Ａｇｃ若狭化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a dihydropyrazinone derivative and a method for producing a hydroxypyrazine derivative or the like including the method.
  • Patent Document 1 discloses a method for producing a dihydropyrazinone derivative by reacting an epoxy compound with ethylenediamine or ethylenediamine salt in a batch reactor.
  • Patent Document 2 discloses a method for producing a hydroxypyrazine derivative by reacting a trifluoropyruvate compound with ethylenediamine.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing a pyrazinol derivative by reacting an ⁇ -amino- ⁇ -haloalkylamide compound with glyoxal.
  • Patent Document 4 discloses a method for producing a hydroxypyrazine derivative in which a dihydropyrazinone derivative is reacted with an oxidizing agent.
  • the dihydropyrazinone derivative which is the target compound, decomposes due to a side reaction caused by contact with the raw material ethylenediamine and the reaction product, ethylenediamine hydrogen fluoride (HF) salt, resulting in a problem that the yield decreases. It was. In particular, when the reaction took a long time, the yield tended to decrease greatly.
  • Patent Document 2 it is necessary to produce a trifluoropyruvate compound by a two-step reaction of an epoxy compound and an alcohol compound, which is complicated due to a multi-step reaction and the total yield is reduced. was there.
  • Patent Document 3 it is necessary to separately prepare an ⁇ -amino- ⁇ -haloalkylamide compound, which is complicated due to the multi-step reaction, and the total yield may be reduced.
  • the present invention provides a method for producing a dihydropyrazinone derivative that is simple and high in yield, and a method for producing a hydroxypyrazine derivative including the method.
  • An epoxy compound represented by the following formula (II), ethylenediamine, ethylenediamine salt, and at least one ethylenediamine selected from the group consisting of ethylenediamine hydrate, and water are introduced into a tubular reactor,
  • a method for producing a dihydropyrazinone derivative characterized by reacting in a tubular reactor and continuously obtaining a reaction product containing a dihydropyrazinone derivative represented by the following formula (I) from the outlet of the tubular reactor: .
  • R 1 represents a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and each X independently represents a halogen atom.
  • R 1 represents a perfluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and all Xs are fluorine atoms.
  • an organic solvent is further introduced into the tubular reactor.
  • the organic solvent has a relative dielectric constant of 3 to 60.
  • a hydroxypyrazine derivative represented by the following formula (III) is obtained by the production method described in [20], and then the hydroxypyrazine derivative is halogenated. Production method. (Wherein R 1 represents the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom.)
  • the manufacturing method of the hydroxypyrazine derivative containing the manufacturing method of the dihydropyrazinone derivative which is simple and is a high yield, and its method can be provided. That is, in the production method of the present invention, by using a tubular reactor, there is an advantage that the desired reaction is completed in a short time since the epoxy compound (II) and the ethylenediamine are efficiently contacted and the reaction proceeds. In addition, since the reaction is continuously carried out in a tubular reactor and the reaction product is continuously obtained, the resulting dihydropyrazinone derivative (I) is brought into contact with ethylenediamines or by-produced ethylenediamine hydrogen halide salts, etc.
  • the reaction heat can be easily removed by using a tubular reactor, the thermal decomposition of the product can be effectively suppressed. That is, according to the production method of the present invention, the decomposition of the hydropyrazinone derivative (I) can be suppressed, and the yield and productivity can be greatly improved.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • the epoxy compound used as a raw material is represented by the following formula (II).
  • the epoxy compound represented by the formula (II) will be referred to as an epoxy compound (II), and other compounds will be described similarly.
  • R 1 represents a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a linear, branched or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom of a hydrogen atom in the alkyl group.
  • the substitution position of the halogen atom in the haloalkyl group is not particularly limited. When the haloalkyl group contains two or more halogen atoms, the two or more halogen atoms may be the same or different.
  • alkyl group substituted with a halogen atom examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, 2-methylpropyl group, 3-methylpropyl group, 2,2-dimethyl group.
  • examples thereof include an ethyl group (tert-butyl group), a pentyl group, an isopentyl group, a cyclopentyl group, a hexyl group, and a cyclohexyl group.
  • haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 1 examples include trifluoromethyl group, difluoromethyl group, perfluoroethyl group, perfluoroisopropyl group, perfluorobutyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, 1-bromoethyl Group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,3-dibromopropyl group and the like.
  • perfluoro means that all of the hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with fluorine atoms.
  • R 1 has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a fluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a perfluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, still more preferably a perfluoroalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethyl group, perfluoroethyl group.
  • Particularly preferred is at least one group selected from the group consisting of a group and a perfluoroisopropyl group, and particularly preferred is a trifluoromethyl group.
  • Xs present in the formula (II) may be the same or different and each independently represents a halogen atom.
  • X is preferably at least one halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine atoms, more preferably at least one selected from the group consisting of fluorine and chlorine atoms. From the viewpoint, it is most preferable that all Xs are fluorine atoms.
  • a preferred epoxy compound (II) is hexafluoropropylene oxide. Epoxy compound (II) can use 1 type (s) or 2 or more types.
  • At least one ethylenediamine selected from the group consisting of ethylenediamine, ethylenediamine salt, and ethylenediamine hydrate is used. 1 type may be sufficient as ethylenediamine, and 2 or more types of mixtures may be sufficient as it.
  • ethylene diamines ethylene diamine is known and easily available. Ethylenediamines are raw materials and can also act as a trapping agent for fluoric acid (HF) produced as a by-product in the reaction by being supplied excessively to the reaction system.
  • An ethylenediamine salt is a salt formed from ethylenediamine and an acid.
  • the ethylenediamine acid salt may be a monoacid salt or a diacid salt, but a monoacid salt is more preferable. If ethylenediamine is a monoacid salt, hydrogen fluoride can be efficiently trapped when acting as a trapping agent for fluoric acid that generates ethylenediamine acid salt.
  • the acid constituting the ethylenediamine salt is not particularly limited, and can be appropriately selected from commonly used acids according to the purpose and the like.
  • Examples of the acid include an organic acid or an inorganic acid, and the inorganic acid is preferably a proton acid or a Lewis acid.
  • the acid include organic acids such as carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and propionic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid And inorganic acids (protonic acid) such as iron chloride and inorganic acids (Lewis acid) such as iron chloride.
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and propionic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • hydrochloric acid sulfuric acid and nitric acid
  • inorganic acids protonic acid
  • iron chloride iron chloride
  • Lewis acid such as iron chloride.
  • the acid is preferably at least one selected from the group consisting of these, more preferably at least one selected from the group consisting of inorganic acids, particularly preferably protonic acids, and more preferably at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Ethylenediamine salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the acid is preferably a weak acid rather than hydrofluoric acid, preferably an organic acid, for example, acetic acid or formic acid. It is considered that hydrofluoric acid is trapped by salt exchange because it is weaker than hydrofluoric acid.
  • the ethylenediamine salt include ethylenediamine monohydrochloride and ethylenediamine monoformate.
  • Ethylenediamine hydrate is ethylenediamine containing water molecules.
  • the amount of hydrated water constituting the ethylenediamine hydrate is not particularly limited and can be appropriately selected according to the reaction conditions and the like. Among the ethylenediamine hydrates, ethylenediamine monohydrate is particularly preferable.
  • the production method of the present invention is represented by the following reaction formula, and the reaction is carried out using a tubular reactor, the epoxy compound (II), ethylenediamines, and water are introduced into the tubular reactor for reaction, and the tubular reaction product is reacted.
  • a reaction product containing the dihydropyrazinone derivative (I) is continuously obtained from the outlet of the reactor.
  • continuously obtaining means that the epoxy compound (II), ethylenediamine, and water are introduced into a tubular reactor, and these are reacted in the tubular reactor to obtain the dihydropyrazinone derivative (I).
  • the reaction product is obtained continuously by continuously performing a series of operations for obtaining a reaction product including the reaction product and obtaining the reaction product from the outlet of the tubular reactor.
  • the epoxy compound (II) is reacted with ethylenediamine in the presence of water.
  • the reaction can be carried out by introducing them into a tubular reactor and bringing them into contact. Water is present in the reaction field between the epoxy compound (II) and the ethylenediamine.
  • the method for introducing water into the tubular reactor is not particularly limited. For example, there is a method in which at least one of the epoxy compound (II) and ethylenediamine is mixed with water and introduced into the tubular reactor in a solution or suspension state. There is also a method in which water is independently introduced into the tubular reactor.
  • the method for introducing water is preferably a method for introducing a mixture of ethylenediamines and water, or a method for independently introducing water.
  • the amount of water is preferably an amount that can dissolve at least part of the ethylenediamine, and can be appropriately changed according to the reaction conditions and the like.
  • the amount of ethylenediamine in ethylenediamines (the amount of ethylenediamine is the mass excluding acid from the ethylenediamine salt, and in the case of ethylenediamine hydrate, the mass excluding hydrated water, and so on)
  • it is preferably 50% by mass or more, preferably 100 to 500% by mass, and more preferably 100 to 300% by mass.
  • an organic solvent may be present together with water in the reaction field.
  • the presence of an organic solvent in the reaction field makes it easier to control the reaction.
  • the reaction product described later by dissolving the dihydropyrazinone derivative (I) in an organic phase containing an organic solvent, ethylenediamines dissolved on the aqueous phase side and dihydropyrazinone derivative ( By suppressing the contact with I), the dihydropyrazinone derivative (I) becomes difficult to decompose, and the yield is further improved.
  • the amount of the organic solvent is preferably an amount that can dissolve all of the dihydropyrazinone derivative (I) to be produced, it is 50% by mass or more based on the theoretical production amount (mass) of the dihydropyrazinone derivative (I). It is preferably 100% by mass or more, more preferably 100 to 1,500% by mass.
  • the amount of the organic solvent can be appropriately changed according to the ease of dissolution of the dihydropyrazinone derivative (I).
  • the method for introducing the organic solvent is not particularly limited.
  • it may be introduced as a mixture of an epoxy compound (II) and an organic solvent, may be introduced as a mixture of ethylenediamines and an organic solvent, or the organic solvent may be independently introduced into a tubular reactor.
  • the organic solvent is preferably introduced independently into the tubular reactor, or introduced into the tubular reactor as a mixture of ethylenediamines and organic solvent.
  • water may be contained in the mixed solution.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction and can dissolve the target product in order to suppress clogging of the reactor.
  • the organic solvent may be water-soluble or water-insoluble.
  • the organic solvent preferably dissolves ethylenediamines and the resulting dihydropyrazinone derivative (I), and preferably dissolves 1 g or more of ethylenediamine or dihydropyrazinone derivative (I) in 100 g of an organic solvent at 25 ° C.
  • An organic solvent that dissolves 5 g or more is more preferable.
  • the organic solvent is preferably selected from solvents that can be separated into an aqueous phase and an organic phase in the reaction product described later, and the organic solvent is an organic solvent having solubility in water.
  • An organic solvent that is not soluble in water may be used, and a solvent that is soluble in water is preferable.
  • the amount of the organic solvent dissolved in water is preferably 0.5 g or more, more preferably 1 g or more, and further preferably 3 g or more in 100 g of water at 25 ° C.
  • the organic solvent preferably dissolves the reaction product dihydropyrazinone derivative (I), and the solvent that dissolves the dihydropyrazinone derivative (I) is preferably a polar solvent. When the organic solvent dissolves the dihydropyrazinone derivative (I), the dihydropyrazinone derivative (I) is precipitated as a solid from the reaction product, and the tubular reactor is prevented from being blocked.
  • the relative dielectric constant can be used as an index representing the polarity of the solvent.
  • the relative dielectric constant is represented by ⁇ / ⁇ 0 which is the ratio of the dielectric constant ( ⁇ ) of the medium and the dielectric constant ( ⁇ 0 ) of the vacuum.
  • the larger the relative dielectric constant the higher the polarity of the solvent.
  • the relative dielectric constant of the organic solvent at 20 ° C. is preferably 3 or more, and more preferably 5 or more.
  • the relative dielectric constant of the organic solvent at 20 ° C. is preferably 60 or less, more preferably 50 or less, and still more preferably 40 or less.
  • Organic solvents include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisobutyl ketone, cyclohexanone and other ketone solvents; ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, methoxybutyl acetate, amyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, methyl lactate, ethyl lactate, Ester solvents such as butyl lactate, DBE (dibasic acid ester), EEP (ethyl 3-ethoxypropionate), ⁇ -butyrolactone, DOP (dioctyl phthalate), DINP (diisononyl phthalate), DBP (dibutyl phthalate); Isopropyl ether, ethylene glycol monomethyl ether (methyl cellosolve), ethylene glycol monoethyl ether (cellosolve), ethylene glyco
  • Ester solvent isopropyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, dioxane, MTBE, diethylene glycol monobutyl ether, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane, dioxolane, diglyme, ethyl glyme, etc.
  • Ether solvents toluene, xylene, monochlorobenzene, aromatic hydrocarbon solvents such as 1,2-dichlorobenzene, methylene chloride, trichloroethylene, park Roechiren, bromopropane, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, acetonitrile, nitrile solvents such as propionitrile preferred.
  • the method of introducing the epoxy compound (II) into the tubular reactor can be appropriately selected according to the properties of the epoxy compound (II).
  • the method of introducing the epoxy compound (II) into the tubular reactor in a liquid state or a gas state is preferable, and from the viewpoint of reaction efficiency, a method of introducing the epoxy compound (II) into the tubular reactor in a gas state is preferable.
  • the epoxy compound (II) is introduced into the tubular reactor in a gaseous state, only the epoxy compound (II) may be introduced, or a mixed gas of the epoxy compound (II) and a gaseous substance other than the epoxy compound (II) Introducing only an epoxy compound is preferable from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the gaseous substance other than the epoxy compound (II) is preferably selected from inert gas substances that do not inhibit the reaction of the present invention, and inert gases such as nitrogen gas and argon gas are preferred.
  • inert gases such as nitrogen gas and argon gas are preferred.
  • a gaseous substance may be used alone or in combination of two or more.
  • An inert gas is a gas that has no reactivity with other substances or a very low reactivity.
  • the content of the epoxy compound (II) in the mixed gas is preferably 50 to 100% by volume, more preferably 80 to 100% by volume.
  • the epoxy compound (II) is introduced into the tubular reactor in a gaseous state, it is preferable to introduce only the epoxy compound (II).
  • the epoxy compound (II) is introduced into the tubular reactor in the liquid state, only the epoxy compound (II) may be introduced in the liquid state, and at least one selected from the epoxy compound, water, and an organic solvent.
  • the liquid composition may be a solution or a suspension.
  • a solvent is only water, only an organic solvent, or water and an organic solvent, and the organic solvent may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the epoxy compound (II) in the liquid composition can be appropriately changed. In general, 50 to 100% by mass is contained in the liquid composition. 80 to 100% by mass is more preferable.
  • the amount of the epoxy compound (II) introduced into the tubular reactor is not particularly limited, and can be appropriately changed according to the purpose and the like, and it is preferable to select an introduction amount suitable for the reaction conditions.
  • the specific introduction method for introducing the gaseous or liquid epoxy compound (II) into the tubular reactor can be appropriately selected from known methods.
  • a method for introducing the epoxy compound (II) in the gaseous state a method of introducing the epoxy compound (II) at a desired flow rate using a mass flow meter can be mentioned.
  • As a method for introducing the epoxy compound (II) in the liquid state there may be mentioned a method of introducing the epoxy compound (II) at a desired flow rate using a metering pump.
  • the liquid feed pump is preferably a plunger pump, a gear pump, a rotary pump, a diaphragm pump, or the like.
  • the method of introducing ethylenediamine into the tubular reactor is preferably a method of introducing it in a liquid state or a gas state, and a method of introducing it in a liquid state from the viewpoint of reaction efficiency.
  • ethylenediamines are introduced into the tubular reactor in a liquid state, it is preferable to introduce ethylenediamine alone or a solution or suspension of ethylenediamines and the above-mentioned solvent.
  • the solvent is preferably selected from solvents that do not inhibit the target reaction, and a solvent in which at least a part of ethylenediamines is dissolved is preferable.
  • an organic solvent is used as the solvent, at least one selected from the above organic solvents is preferable.
  • organic solvent examples include the organic solvents described above, ketone solvents such as acetone, ether solvents such as monoglyme, diglyme, ethylglyme, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane, nitrile solvents such as acetonitrile, N—
  • ketone solvents such as acetone
  • ether solvents such as monoglyme, diglyme, ethylglyme, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • NMP methylpyrrolidone
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, methoxybutyl acetate, amyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, methyl lactate, ethyl lactate, butyl lactate, DBE, EEP, ⁇ -butyrolactone, DOP, DINP, DBP Ether solvents such as isopropyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, dioxane, MTBE, diethylene glycol monobutyl ether, dimethoxyethane, THF, 1,4-dioxane, dioxolane, diglyme, ethyl glyme, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, methylene chloride,
  • the amount of water when the solvent that can be used at the time of introduction of ethylenediamine contains water is preferably 100% by mass or more, more preferably 100% by mass to 1,500% by mass with respect to the amount (mass) of ethylenediamine in the ethylenediamine. .
  • ethylenediamine When introducing ethylenediamine into a tubular reactor together with water and an organic solvent, it may be in a solution state or in a suspended state.
  • the mixing ratio of water and organic solvent is arbitrary, and is usually 1/99 to 99/1, preferably 10/90 to 80/20, and 20/80 to 50 / 50 is more preferable.
  • the content of ethylenediamine is not particularly limited, and the ethylenediamine amount (mass) is preferably 3% by mass or more and more preferably 5% by mass or more with respect to the total amount (mass) of ethylenediamine and solvent. preferable.
  • the ethylenediamine amount (mass) is preferably 3% by mass or more and more preferably 5% by mass or more with respect to the total amount (mass) of ethylenediamine and solvent.
  • an organic solvent is included as a solvent, it is preferably introduced after mixing.
  • the solvent contains water and an organic solvent, it is preferable to introduce the ethylenediamine, water and organic solvent after mixing them in advance.
  • the amount of ethylenediamine introduced into the tubular reactor is not particularly limited and can be appropriately changed according to the purpose.
  • the introduction amount may be set and selected so as to meet desired reaction conditions described later.
  • the method of introducing ethylenediamine into the tubular reactor can be selected as appropriate.
  • it When it is introduced in a liquid state, it may be introduced at a desired flow rate using a metering pump. Specific examples of the metering pump include the same examples as described above.
  • epoxy compound (II), ethylenediamines, and water are introduced into a tubular reactor.
  • the introduction may be performed continuously or intermittently.
  • the respective raw materials may be introduced simultaneously or alternately, and the order of introducing the raw materials is not particularly limited.
  • it is preferable that the ethylenediamine and the epoxy compound (II) are separately introduced into the tubular reactor.
  • water is preferably introduced independently or by using water as part of the solvent, and is introduced in the gaseous state.
  • water is preferably introduced independently, and when one is introduced in a liquid state and one in a gaseous state, the water is introduced by using water as a part of a substrate solvent to be introduced in a liquid state. Or it is preferable to introduce independently.
  • the epoxy compound (II), ethylenediamines, and water are all independently introduced into the tubular reactor.
  • an organic solvent it is preferable that the epoxy compound (II), ethylenediamine, water, and organic solvent are all independently introduced into the tubular reactor independently.
  • the ratio of the ethylenediamine to the epoxy compound (II) is, for example, 1 to 10 times mol, preferably 2.5 to 7 times mol, preferably 2.5 to 6.5. Double moles are more preferred, 3 to 6 times moles are more preferred, and 4 to 6 times moles are particularly preferred.
  • hydrofluoric acid (HF) is generated in 3 times mole of epoxy compound (II). 1.5 moles or more (because ethylenediamine acts as a divalent base), by-product hydrofluoric acid is smoothly trapped in ethylenediamine, and the ethylenediamine hydrofluoric acid salt is transferred to the aqueous phase.
  • ethylenediamines are required to be 1 mol of the epoxy compound (II) as a reaction raw material, and therefore a total of 2.5 mol or more with respect to the epoxy compound (II) is preferable.
  • the ratio of the epoxy compound (II) to the ethylenediamine can be set to a desired ratio, for example, by appropriately adjusting the average inflow amount of the raw material containing each into the tubular reactor, the concentration of the raw material, and the like.
  • the supply rate at the time of introducing the raw material into the tubular reactor may be the same supply rate or a different supply rate for each raw material.
  • the supply speed is appropriately selected according to the mixing method, structure, and channel diameter of the reactor (such as a micromixer).
  • the supply rate of ethylenediamine is 0.1 ⁇ l / min to 1000 ml / min, preferably 0.1 ml / min to 100 ml / min, more preferably 1 ml / min to 50 ml / min when supplied in a liquid state. It is. What is necessary is just to set suitably the supply rate at the time of introduce
  • the flow rate in the reaction channel, the time from when the raw material is introduced until the reaction product reaches the outlet of the tubular reactor is the diameter, length, etc. of the reaction channel. Can be determined as appropriate.
  • the upper limit of the residence time is preferably 3 hours, particularly preferably 1 hour, and the lower limit is preferably 0.5 minutes, particularly preferably 1 minute. Further, the residence time is more preferably 0.5 to 20 minutes, and further preferably 1 to 10 minutes. Since the reaction of the present invention can be carried out in a short time, it can be preferably employed as an industrial production method.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is preferably ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., particularly preferably ⁇ 30 ° C. to 30 ° C., and more preferably ⁇ 10 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction temperature is preferably higher than the melting point of the solvent and lower than the boiling point of the solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C., particularly preferably ⁇ 10 ° C. to 30 ° C., and more preferably ⁇ 10 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction pressure is not particularly limited and is appropriately selected depending on the reaction temperature and the like.
  • the reaction pressure is preferably atmospheric pressure to 10 MPa (gauge pressure), particularly preferably atmospheric pressure to 5 MPa (gauge pressure), and more preferably atmospheric pressure to 1 MPa (gauge pressure).
  • the epoxy compound (II) is a gas at normal temperature (25 ° C.)
  • the reaction rate can be increased by setting the pressure of the reaction system to a pressure condition exceeding atmospheric pressure.
  • the reaction product taken out from the outlet of the tubular reactor preferably contains an aqueous phase and an organic phase. Since the dihydropyrazinone derivative (I) has low solubility in water, a larger amount is present on the organic phase side, and therefore, it is recovered from the organic phase separated from the aqueous phase. On the other hand, ethylenediamines are recovered from the aqueous phase because they are highly soluble in water and are present more in the aqueous phase. When the reaction product contains an aqueous phase and an organic phase, decomposition due to contact between the dihydropyrazinone derivative (I) and ethylenediamine or the like is suppressed, and a more excellent yield can be achieved.
  • the tubular reactor used in the production method of the present invention is not particularly limited.
  • the tubular reactor is a reactor of a type in which a reaction is performed while flowing a fluid in a reaction channel, and is a reactor used in a continuous reaction.
  • As the tubular reactor two or more raw material supply paths composed of multiple tubes for supplying two or more kinds of raw materials used for the reaction, and a place for conducting the reaction by circulating the raw materials are provided.
  • a reactor having an annular or semi-circular reaction channel and an outlet for discharging the reaction product may be mentioned.
  • the tubular reactor is preferably equipped with a micromixer to promote mixing of raw materials.
  • the micromixer is preferably disposed at a portion closest to the inlet of the introduction port of the raw material supply path, and a T-shape and a Y-shape for mixing a plurality of raw materials before the reaction flow channel downstream of the micromixer. Those having a channel having a shape such as the above are preferable.
  • Examples of the micromixer include a static micromixer (static micromixer).
  • Examples of the micromixer include a mixer having a fine flow path for mixing as described in International Publication No. 1996/30113 pamphlet. It is a mixer described in “Microreactors” Chapter 3, W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Lowe, published by Wiley-VCH.
  • the reaction flow path of the tubular reactor has a function of performing reaction by diffusing and mixing raw materials and removing reaction heat.
  • the diameter of the reaction channel of the tubular reactor is reduced, the diffusion distance is shortened, the reaction rate is increased, and the reaction time can be shortened.
  • the heat exchange capacity is increased, which is effective for reactions with a large exotherm.
  • the upper limit of the diameter of the reaction channel is preferably 5 cm, particularly preferably 2 cm, more preferably 10 mm, still more preferably 5 mm, and particularly preferably 3 mm.
  • the lower limit of the diameter of the reaction channel is preferably 100 ⁇ m, particularly preferably 250 ⁇ m, more preferably 300 ⁇ m, still more preferably 500 ⁇ m.
  • the diameter of the reaction channel means an equivalent diameter, and is a diameter when the cross section of the channel is converted into a circle having the same area.
  • the diameter of the reaction channel may or may not be constant from the introduction portion to the outlet. In the latter case, the maximum diameter is preferably not more than the upper limit of the diameter, and the minimum diameter is preferably not less than the lower limit.
  • the tubular reactor includes a so-called tube reactor, a microreactor reactor (hereinafter also simply referred to as “microreactor”), and the like.
  • a microreactor is a device that has a microchannel (microchannel) having an equivalent diameter of usually several mm or less, preferably smaller than 3 mm, and performs a reaction in the microchannel.
  • the microreactor since the microchannel is a microscale, both the size and the flow velocity are small, the Reynolds number is 200 or less, and the flow in the reaction channel is a laminar flow dominant flow.
  • the fluid containing the raw material flows in a laminar state in the reaction channel, and reacts while diffusing only by the spontaneous behavior of molecules.
  • the microreactor a known one, a commercially available product, or a newly designed apparatus can be used.
  • each member of the tubular reactor are not particularly limited, and can be appropriately selected according to requirements such as strength, thermal conductivity, corrosion resistance, heat resistance, pressure resistance, solvent resistance, and processability. Titanium metal, titanium base alloy, nickel base alloy (for example, Hastelloy (trade name), Inconel (trade name), cobalt base alloy (for example, stellite (trade name), stainless steel alloy, engineering plastic, Fluorine resins such as ceramics, glass, photocuran glass, peak resin, plastic, silicon, PFA, and TFAA can be suitably used.
  • the length of the reaction channel in the tubular reactor can be appropriately selected according to the chemical reaction rate, flow rate, and the like. Since the epoxy compound (II) is expensive, a high reaction rate is required. Therefore, in order to increase the reaction rate, it is preferable to lengthen the reaction channel length of the tubular reactor.
  • the reaction flow path length is preferably 0.1 m to 50 m, particularly preferably 1 m to 30 m, although it depends on the diameter of the circular or semi-circular reaction flow path.
  • a reaction product containing the dihydropyrazinone derivative (I) is obtained from the outlet of the tubular reactor. Since the reaction product may contain other substances other than the target dihydropyrazinone derivative (I), further post-treatment and purification are performed to obtain a dihydropyrazinone derivative (I) having a desired purity. Also good. Examples of other substances include unreacted epoxy compound (I), unreacted ethylenediamines, solvents such as water or organic solvents, and ethylenediamine hydrogen halide salts as by-products. Examples of the post-treatment method include a method of separating the dihydropyrazinone derivative (I) from the reaction product.
  • reaction product when the reaction product includes an aqueous phase and an organic phase, and these are phase-separated, a method of separating into an aqueous layer and an organic layer and washing the separated organic layer with water is exemplified.
  • decomposition of the dihydropyrazinone derivative (I) can be suppressed.
  • the reaction product containing the dihydroxypyrazinone derivative (I) is separated from the organic layer and the aqueous layer, and then the organic layer is separated. Further, after washing with water, the dihydroxypyrazinone derivative (I) is recovered from the organic phase.
  • the method for recovering the dihydropyrazinone derivative (I) from the organic layer is not particularly limited, and a normal purification method can be appropriately applied. Separation of the organic layer and the aqueous layer may be performed batchwise or continuously, and is preferably continuous.
  • the obtained dihydropyrazinone derivative can be purified by known methods such as distillation, chromatography, crystallization and the like.
  • the epoxy compound (II) is hexafluoropropylene oxide.
  • Ethylenediamines are ethylenediamine.
  • Epoxy compound (II) is introduced in a gaseous state. 4).
  • Ethylenediamine is mixed with an organic solvent and introduced in a liquid state. 5.
  • Water is introduced independently independently. 6).
  • Epoxy compound (II), ethylenediamine, water, and organic solvent are independently and independently introduced into the tubular reactor. 7).
  • the molar ratio of ethylenediamine to epoxy compound (II) is 3 to 6 times mol.
  • the dihydropyrazinone derivative (I) is obtained by the above-described production method, and then this is dehydrogenated or oxidized, whereby a hydroxypyrazine derivative represented by the following formula (III) (hereinafter, “ Hydroxypyrazine derivative (III) ”) can also be produced.
  • a hydroxypyrazine derivative represented by the following formula (III) hereinafter, “ Hydroxypyrazine derivative (III) ”
  • R 1 and X represent the same meaning as described above.
  • the hydroxypyrazine derivative (III) can be produced by reacting the dihydropyrazinone derivative (I) in a solvent inert to the reaction using an oxidizing agent in the presence of an acid.
  • the reaction inert solvent may be any solvent that does not significantly inhibit the progress of this reaction.
  • chain or cyclic aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, toluene, xylene, chlorobenzene, Aromatic hydrocarbons such as 1,2-dichlorobenzene, t-butylmethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, linear or cyclic ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N -methylpyrrolidone, etc.
  • Amides such as acetonitriles, nitriles such as propionitrile, chain or cyclic ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, organics such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid Acids, methanol, eta Alcohol, alcohols such as n ⁇ -propanol, i- ⁇ propanol, 1,3-dimethyl- 2-imidazolidinone, water, etc. These inert solvents may be used alone or in combination of two or more. Can be used.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Etc., and sulfuric acid is particularly preferable.
  • These acids can be appropriately selected and used in the range of 0.0 to 1 to 50 equivalent moles with respect to the dihydropyrazinone derivative (I), preferably in the range of 0.1 to 2 mole equivalents, The range is preferably 0.5 to 5 molar equivalents.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, sodium perborate tetrahydrate, sodium percarbonate, hydrogen peroxide derivatives such as urea / hydrogen peroxide adduct, and persulfates such as potassium persulfate and ammonium persulfate, Inorganic oxidants represented by KHSO 5 , KHSO 4 , K 2 SO 4, etc., organic peracids such as peracetic acid, trifluoroperacetic acid, m-CPBA, etc.
  • oxidizing agents can be appropriately selected in the range of 0.1 to 20 molar equivalents relative to the dihydropyrazinone derivative (I), preferably in the range of 0.3 to 10 molar equivalents, and more preferably The range is 0.5 to 3 molar equivalents.
  • the reaction temperature may be appropriately selected in the range from ⁇ 30 ° C. to the reflux temperature of the reaction inert solvent to be used, but it is preferably in the range of 0 ° C. to 50 ° C.
  • a hydroxypyrazine derivative (III) is obtained by the above-described production method, and then reacted with a halogenating agent, whereby a halogenopyrazine derivative represented by the following formula (IV) (hereinafter referred to as “halogeno”). Pyrazine derivative (IV) ").
  • R 1 and X have the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom.
  • Y is preferably chlorine or bromine.
  • a method of halogenating the hydroxypyrazine derivative (III) a method of reacting with a halogenating agent is preferable.
  • the reaction with the halogenating agent can be carried out in the presence of a catalyst without solvent or in a solvent.
  • the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phenylphosphonic acid dichloride, phosgene, phosphorus tribromide, and the like.
  • These halogenating agents include hydroxypyrazine derivatives (III). On the other hand, it can be appropriately selected within the range of 1 to 20 times molar equivalent, and preferably within the range of 1 to 1.5 times molar.
  • the catalyst examples include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and anilines such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline.
  • the amount of the catalyst used can be appropriately selected in the range of 0.0001 to 1-fold molar equivalent to the halogenating agent, and preferably in the range of 0.0001 to 0.01-fold molar equivalent.
  • the solvent the same solvents as exemplified in the production of the hydroxypyrazine derivative (III) from the dihydropyrazinone derivative (I) can be used.
  • the reaction temperature may be appropriately selected from room temperature to the reflux temperature of the halogenating agent or solvent to be used, but it is preferably in the range of 50 ° C to 150 ° C.
  • Examples 1 to 20 are production examples of the dihydropyrazinone derivative (I).
  • the reaction was carried out in the manner shown as a schematic diagram in FIG.
  • a predetermined amount of ethylenediamine, an organic solvent and water are separately provided from the inlets 1-A, 1-B and / or 1-C provided in one of the raw material supply paths (Example 20).
  • a mixed liquid in which the above three persons are mixed (Examples 1 to 10), or divided into a mixed liquid in which the above two persons are mixed and the remaining one (Examples 11 to 19, 21, and 22), respectively. It was introduced at a predetermined flow rate using a metering pump.
  • the epoxy compound (II) is a gas at room temperature, it is introduced as a gas at a predetermined flow rate using the mass flow meter 3, and when it is a liquid at room temperature, a solvent is used. And was introduced at a predetermined flow rate using a metering pump. Further, when the epoxy compound (II) was a gas at normal temperature, a back pressure valve 6 (Back Pressure Regulator) was attached, and the reaction was carried out by increasing the pressure in the reaction channel as necessary. Further, the residence time in the reaction channel was adjusted so that the introduction amount was adjusted, or when the introduction amount was constant, the length of the reaction channel was changed to be a predetermined residence time. The reaction temperature was set to a predetermined temperature by immersing the reaction channel in a thermostatic chamber 5 (Cooling Unit).
  • Example 6 A tubular reactor equipped with a stainless steel tube having an inner diameter of 0.5 mm (outer diameter 1/16 inch) as a reaction channel was used, and the volume of the reaction channel was adjusted to 5.2 ml.
  • EDA ethylenediamine
  • hexafluoropropylene oxide (HFPO) was introduced as a gas at a flow rate of 0.07 g / min to 0.14 g / min for 50 minutes using a mass flow meter.
  • HFPO hexafluoropropylene oxide
  • Table 1 the reaction channel was immersed in a -5 ° C or 10 ° C constant temperature bath.
  • the obtained reaction crude liquid was quickly separated into an organic layer and an aqueous layer, the organic layer was washed with water, extracted from the washed water with ethyl acetate, and combined with the organic layer and concentrated with an evaporator to obtain a solid.
  • the obtained solid was found to be 3-trifluoromethyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one.
  • the yield is calculated by gas chromatography (GC) quantitative yield using an internal standard substance for the organic layer before concentration, and for the solid obtained by concentrating the organic layer and drying, GC is used. The purity was converted and calculated by the isolated yield. The results are shown in Table 1.
  • Example 7 A tubular reactor equipped with a stainless steel tube having an inner diameter of 0.5 mm (outer diameter 1/16 inch) as a reaction channel was used, and the volume of the reaction channel was adjusted to 6.4 ml.
  • a solution of 4.49 g (74.7 mmol) of EDA and 35.40 g of acetonitrile water was added to a volume of 50 ml, using a metering pump, at a flow rate of 1 ml / min to one of the inlets of the tubular reactor. Introduced. The residence time was 6.4 minutes.
  • HFPO was introduced in the form of gas using a mass flow meter at a flow rate of 0.08 g / min to 0.09 g / min for 50 minutes.
  • the reaction channel was immersed in a -5 ° C or 20 ° C constant temperature bath.
  • the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the organic layer is washed with water, extracted from the washed water with ethyl acetate, and combined with the organic layer and concentrated with an evaporator to give 3-trifluoro.
  • a solid of methyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained. The results are shown in Table 2.
  • Example 9 The same procedure as in Examples 7 to 8 was performed except that the molar ratio of EDA / HFPO was changed. That is, a mixed solution of 50 ml by adding water to a solution of 4.38 g (72.9 mmol) of EDA and 39.90 g of acetonitrile was flowed to one end of the tubular reactor at a flow rate of 1 ml / min using a metering pump. Introduced in. The residence time was 6.4 minutes. From the other inlet, HFPO was introduced as a gas at a flow rate of 0.09 g / min for 50 minutes using a mass flow meter. The reaction channel was immersed in a -5 ° C constant temperature bath.
  • reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the organic layer is washed with water, extracted from the washed water with ethyl acetate, and combined with the organic layer and concentrated with an evaporator to give 3-trifluoro.
  • a solid of methyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained. The results are shown in Table 3.
  • Example 10 The same procedure as in Examples 7 to 8 was performed except that the molar ratio of EDA / HFPO was changed. That is, a mixed solution of 500 ml by adding water to a solution of 44.9 g (0.75 mol) of EDA and 354 g of acetonitrile was introduced into one end of the tubular reactor at a flow rate of 1 ml / min using a metering pump. did. The residence time was 6.4 minutes. From the other inlet, 36 g (0.22 mol) of HFPO was introduced as a gas over a period of 500 minutes (8.3 hours) using a mass flow meter at a flow rate of 0.06 to 0.08 g / min.
  • the reaction channel was immersed in a -5 ° C constant temperature bath.
  • the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the organic layer is washed with water, extracted from the washed water with ethyl acetate, and combined with the organic layer and concentrated with an evaporator to give 3-trifluoro.
  • a solid of methyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained. The results are shown in Table 4.
  • Example 11 to 13 The same procedure as in Examples 7 to 8 was carried out except that the molar ratio of EDA / HFPO was changed, the organic solvent was changed to chloroform, and the temperature of the reaction channel was changed to 0 ° C. That is, a solution of 4.49 g (74.7 mmol) of EDA and 50.0 g of chloroform was introduced at a flow rate of 0.8 ml / min from one of the inlets of the tubular reactor using a metering pump. An additional 11.2 ml of water was introduced from one of the tube reactor inlets at a flow rate of 0.2 ml / min. The residence time of the mixed solution was 6.4 minutes.
  • HFPO was introduced as a gas at a flow rate of 0.06 g / min to 0.10 g / min for 50 minutes using a mass flow meter.
  • the reaction channel was immersed in a constant temperature bath at 0 ° C.
  • the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer, extracted from the aqueous layer using chloroform, and combined with the organic layer, concentrated by an evaporator to give 3-trifluoromethyl-5,6- A solid of dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained.
  • Table 5 The results are shown in Table 5.
  • Example 14 The same procedure as in Examples 7 to 8 was performed except that the organic solvent was changed to ethyl acetate. That is, a solution of 4.49 g (74.7 mmol) of EDA and 38.0 g of ethyl acetate was introduced at a flow rate of 0.9 ml / min from one of the inlets of the tubular reactor using a metering pump. An additional 11.2 ml of water was introduced from one of the inlets of the tubular reactor at a flow rate of 0.2 ml / min. The residence time was 5.5 minutes. Further, from another inlet, HFPO was introduced as a gas at a flow rate of 0.08 g / min for 50 minutes using a mass flow meter.
  • the reaction channel was immersed in a constant temperature bath at 0 ° C.
  • the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer, extracted from the aqueous layer with ethyl acetate, and combined with the organic layer, concentrated by an evaporator to give 3-trifluoromethyl-5,6.
  • a solid of dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained. The results are shown in Table 6.
  • Example 15 The same procedure as in Examples 7 to 8 was performed except that the organic solvent was changed to butyl acetate. That is, using the same tubular reactor as in Example 7, a solution of 4.49 g (74.7 mmol) of EDA and 40.0 g of butyl acetate was added from one of the inlets of the tubular reactor using a metering pump. It was introduced at a flow rate of 0.8 ml / min. An additional 12.0 ml of water was introduced from one of the inlets of the tubular reactor at a flow rate of 0.2 ml / min. The residence time was 6.2 minutes.
  • HFPO was introduced in the form of a gas using a mass flow meter at a flow rate of 0.05 g / min for 60 minutes.
  • the reaction channel was immersed in a constant temperature bath at 0 ° C. Further, the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer, extracted from the aqueous layer using butyl acetate, and combined with the organic layer, concentrated by an evaporator to give 3-trifluoromethyl-5, A solid of 6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained. The results are shown in Table 7.
  • Example 16 The same operation as in Examples 7 to 8 was carried out except that the organic solvent was changed to MTBE. That is, using the same tubular reactor as in Example 7, a solution of 4.49 g (74.7 mmol) of EDA and 33.5 g of t-butyl methyl ether (MTBE) was added to the tubular reactor using a metering pump. From one of the inlets at a flow rate of 0.8 ml / min. An additional 12.0 ml of water was introduced from one of the inlets of the tubular reactor at a flow rate of 0.2 ml / min. The residence time was 6.2 minutes.
  • MTBE t-butyl methyl ether
  • HFPO was introduced in the form of a gas using a mass flow meter at a flow rate of 0.05 g / min for 60 minutes.
  • the reaction channel was immersed in a constant temperature bath at 0 ° C.
  • the obtained reaction crude liquid is quickly separated into an organic layer and an aqueous layer, extracted from the aqueous layer using MTBE, and combined with the organic layer and concentrated by an evaporator to give 3-trifluoromethyl-5,6- A solid of dihydropyrazin-2 (1H) -one was obtained.
  • Table 8 The results are shown in Table 8.
  • Example 17 In order to increase the reaction scale, a microreactor device (made of stainless steel, reaction channel diameter 2.4 mm, reaction channel length 20 m) was used as a tubular reactor. From one of the inlets of the reactor, a mixed solution made up to 7.8 L by adding 1,440 g of water to a solution of 1,082 g (18.0 mol) of EDA and 5,000 g of acetonitrile was added to a solution of 15 ml / It was introduced at a flow rate of minutes. The residence time was 6.0 minutes. From the other inlet, 996.1 g (6.0 mol) of HFPO was introduced as a gas using a mass flow meter at a flow rate of 1.66 g / min over 600 minutes (10 hours).
  • Example 18 The same procedure as in Example 17 was performed except that chloroform was used as the organic solvent. That is, using the same microreactor apparatus as in Example 17, a mixed solution of EDO (1,082 g (18.0 mol) and chloroform 8,000 g) was added at 11.0 ml / min using a metering pump from one of the inlets. It was introduced at a flow rate. Further, 2,400 g of water was introduced from one of the inlets using a metering pump at a flow rate of 4.0 ml / min. The residence time was 6.0 minutes.
  • Example 19 The reaction was performed in the same manner as in Example 17 except that ethyl acetate was used as the organic solvent. That is, using the same microreactor apparatus as in Example 17, a mixed solution of 1,448 g (24.1 mol) of EDA and 12,744 g of ethyl acetate from one of the inlets was flowed at 11.0 ml / min using a metering pump. Introduced in. Further, 4,780 g of water was introduced from one of the inlets at a flow rate of 3.3 ml / min using a metering pump. The residence time was 6.3 minutes.
  • Example 20 The same procedure as in Example 17 was carried out except that ethyl acetate was used as the organic solvent and each raw material was introduced separately. That is, using the same microreactor apparatus as in Example 17, 12,744 g of ethyl acetate was introduced from one inlet at a flow rate of 9.9 ml / min using a metering pump, and 1,448 g (24 0.1 mol) was introduced at a flow rate of 1.1 ml / min using a metering pump. Furthermore, 4,780 g of water was introduced from another inlet using a metering pump at a flow rate of 3.3 ml / min. The residence time was 6.3 minutes.
  • Example 21 It implemented like Example 17 except having used MTBE as an organic solvent. That is, using a microreactor apparatus similar to that in Example 17, a mixed solution of EDA1,448 g (24.1 mol) and t-butyl methyl ether 10,591 g from one of the inlets was measured using a metering pump. It was introduced at a flow rate of minutes. Further, 4,780 g of water was introduced from one of the inlets at a flow rate of 3.3 ml / min using a metering pump. The residence time was 6.3 minutes.
  • Example 22 The same operation as in Example 19 was performed except that a static mixer was used. That is, a static mixer was introduced into the 0.5 m portion from the HFPO inlet of the microreactor apparatus used in Example 17, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 19. The obtained crude liquid was quickly separated into two layers, and the organic layer was washed with water, and then the solvent was distilled off to obtain 989.3 g of a brown solid. As a result of analysis, the purity of 3-trifluoromethyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was 99.1%, and the yield was 96.0%.
  • Comparative Example 2 In the same manner as in Comparative Example 1, the reaction was carried out using 180.3 g (3 mol) of ethylenediamine and 166.0 g (1 mol) of HFPO. However, since heat generation during HFPO blowing was large, the time required for blowing HFPO at 5 ° C. to 15 ° C. was 3 hours. Post-treatment was performed in the same manner as in Comparative Example 1 to obtain 66.4 g of a brown solid. The yield of 3-trifluoromethyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one was 40.0%.
  • Example 21 Production example of hydroxypyrazine derivative (III) 3-trifluoromethyl-5 obtained in Example 7 in a methanol solution (10 ml) of 6.00 g (60 mmol) of 98% sulfuric acid at 0 ° C or lower. , 6-Dihydropyrazin-2 (1H) -one 1.67 g (20 mmol) and 2.14 g (22 mmol) of 35% aqueous hydrogen peroxide were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. After the reaction, excess hydrogen peroxide was quenched with a sodium bisulfite solution and further neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution. The reaction solution was extracted with toluene, washed with water, and concentrated to obtain 2.95 g of a solid. As a result of analysis, the solid was 2-hydroxy-3-trifluoromethylpyrazine. The yield was 90.0%.
  • Example 22 Production example of halogenopyrazine derivative (IV) 2.95 g of 2-hydroxy-3-trifluoromethylpyrazine obtained in Example 21 was dissolved in 10 g of toluene, and 2.36 g of thionyl chloride and dimethylformamide were dissolved. (DMF) 0.1g was added and the reaction liquid was heated at 65 degreeC and stirred for 2 hours. The reaction was cooled and neutralized with aqueous sodium hydroxide. The toluene layer was separated, concentrated under reduced pressure, and distilled to obtain 3.03 g of 2-chloro-3-trifluoromethylpyrazine. The yield was 92.3%.
  • the dihydropyrazinone derivative (I), hydroxypyrazine derivative (III) and halogenopyrazine derivative (IV) obtained according to the present invention can be used by themselves or after being chemically converted into other useful compounds.
  • it can be easily derived into a 3-haloalkylpyrazin-2-ylcarboxylic acid ester compound by the method described in JP 2012-62285 A.
  • useful compounds such as agricultural and horticultural acaricides (for example, JP-A-2006-008675) and fungicides (for example, WO 2007/072999) can be produced by amidation.

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Abstract

　簡便で高収率でジヒドロピラジノン誘導体の製造方法を提供する。　式（II）のエポキシ化合物と、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に連続的に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から式（Ｉ）のジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とする。式中、Ｒ１は炭素数１～６のハロアルキル基を表し、各Ｘは独立にハロゲン原子を表す。

Description

ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法
　本発明は、ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体等の製造方法に関する。
　３－ハロアルキルジヒドロピラジノン誘導体及び３－ハロアルキル－２－ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法に関しては、以下の方法が提案されている。
　例えば、特許文献１にはエポキシ化合物とエチレンジアミン又はエチレンジアミン酸塩とをバッチ式反応器中で反応させることによるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法が開示されている。特許文献２にはトリフルオロピルビン酸エステル化合物とエチレンジアミンとを反応させることによるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法が開示されている。特許文献３にはα－アミノ－α－ハロアルキルアミド化合物とグリオキサールとを反応させるピラジノール誘導体の製造方法が開示されている。特許文献４にはジヒドロピラジノン誘導体を酸化剤と反応させるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法が開示されている。
国際公開第２０１０／１２２７９３号 国際公開第２０１０／０５５８８４号 特開２００９－２４２２４４号公報 特開２０１２－６２２８５号公報
　特許文献１に記載の方法では、バッチ反応にてスケールアップを行う際には、反応熱が非常に大きいため、その除熱が困難であり、反応温度制御のために原料の滴下時間が非常に長くなり、その結果、製造に長時間を要するため生産性が低下する課題があった。
　また、エポキシ化合物として、例えば、沸点が低いフッ素化エポキシ化合物を用いる場合は、一般の有機溶媒への溶解性が低いため、反応が気液反応系となる。そのため、反応速度を向上させるためには高効率撹拌が必要になる、反応に長時間を要する、気化したフッ素化エポキシ化合物を還流する必要がある等の課題があった。
　また目的化合物であるジヒドロピラジノン誘導体は、原料のエチレンジアミン、反応生成物であるエチレンジアミンのフッ化水素（ＨＦ）塩との接触により副反応を起こして分解するため、収率が低下する課題があった。特に反応に長時間を要する場合には、収率が大きく低下する傾向があった。
　特許文献２に記載の方法では、トリフルオロピルビン酸エステル化合物を、エポキシ化合物とアルコール化合物との２工程反応にて製造する必要があり、多段階反応のため煩雑であり総収率が低下する場合があった。特許文献３に記載の方法では、α－アミノ－α－ハロアルキルアミド化合物を別途調製する必要があり、多段階反応のため煩雑であり総収率が低下する場合があった。
　本発明は、簡便で高収率であるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を提供する。
　本発明は、以下を要旨とする製造方法にある。
［１］下記式（II）で表されるエポキシ化合物、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とするジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１は炭素数１～６のハロアルキル基を表し、それぞれのＸは、相互に独立してハロゲン原子を表す。）
［２］Ｒ１が炭素数１～６のパーフルオロアルキル基であり、Ｘが全てフッ素原子である、［１］に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
［３］管式反応器に、さらに有機溶媒を導入する［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記有機溶媒の比誘電率が３～６０である、［３］に記載の製造方法。
［５］管式反応器の反応流路の直径の最大値が５ｃｍである、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］管式反応器中の滞留時間が０時間超、３時間以下である、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］前記式（II）で表されるエポキシ化合物を気体状態で管状反応器に導入する、［１］～［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］前記エチレンジアミン類を、有機溶媒を含む溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入する、［３］～［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］前記エチレンジアミンを有機溶媒からなる溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入し、水を独立して管状反応器に導入する［３］～［８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１０］前記エチレンジアミン類を水と有機溶媒を含む溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する、［８］に記載の製造方法。
［１１］前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、及び水をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、［１］～［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、［３］～［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１３］前記エチレンジアミン類を含む原料が流通する管状反応器に、前記エポキシ化合物を導入する、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］水の量が、アミン化合物中のエチレンジアミン量に対して５０質量％以上である、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１５］エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の量が１～１０倍モルである、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］前記エチレンジアミン類の供給速度が０．１μＬ／分～１０００ｍＬ／分である、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］反応生成物が水相と有機相を含む相を形成する、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１８］管状反応器がマイクロリアクター型反応器である、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１９］管状反応器がマイクロミキサーを備えている、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２０］［１］～［１９］のいずれか一項に記載の製造方法によって下式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を得て、次いで、該ジヒドロピラジノン誘導体を脱水素化又は酸化する下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
［２１］［２０］に記載の製造方法によって下式（III）で表わされるヒドロキシピラジン誘導体を得て、次いで、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化する下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
　本発明によれば、簡便で高収率であるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を提供することができる。
　すなわち、本発明の製造方法では、管状反応器を用いることで、エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類とが効率よく接触し、反応が進むことから短時間で所望の反応が完結する利点がある。また、管状反応器で反応連続を行い、反応生成物を連続的に得ることから、生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が、エチレンジアミン類や、副生するエチレンジアミンのハロゲン化水素塩等との接触時間が短くできるため、さらなる副反応や、分解が抑制されると考えられる。
　また、水の存在下に反応を行うことで、エチレンジアミン類や副生するエチレンジアミンのハロゲン化水素塩等の全部又は大部分を、反応生成物中の水相に溶解させうるため、水溶性が低いジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）との接触が効果的に抑制され、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の副反応や分解が効果的に抑制されると考えられる。
　さらに、反応後に反応生成物を水洗した場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の反応生成物からの分離を速やかに行うことが可能となる。さらに管状反応器を用いことで、反応熱を容易に除去できるため、生成物の熱分解等を効果的に抑制できる。すなわち、本発明の製造方法によれば、ヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分解を抑制し、収率及び生産性を大きく向上できる。
本発明のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法の一例を実施する概略図である。
　本明細書において「～」は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値とする数値範囲を示す。また、ハロゲン原子は、特に記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
＜ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法＞
　本発明において、原料として用いられるエポキシ化合物は下式（II）で表わされる。以下、式（II）で表わされるエポキシ化合物を、エポキシ化合物(II)と記載し、他の化合物においてもこれに準じて記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（II）において、Ｒ１は炭素数１～６のハロアルキル基を表す。炭素数１～６のハロアルキル基とは、アルキル基中の水素原子の少なくとも１つのハロゲン原子で置換された炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の基である。ハロアルキル基の、ハロゲン原子の置換位置は特に制限されない。ハロアルキル基が２以上のハロゲン原子を含む場合、２以上のハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。ハロゲン原子で置換されたアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、２－メチルプロピル基、３－メチルプロピル基、２，２－ジメチルエチル基（ｔｅｒｔ－ブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
　Ｒ１の炭素数１～６のハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、１－ブロモエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，３－ジブロモプロピル基等を挙げることができる。ここで、「パーフルオロ」とは、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子に置換されることをいう。
　Ｒ１の炭素数は１～６であり、１～３が好ましい。Ｒ１は、炭素数１～６のフルオロアルキル基が好ましく、１～６のパーフルオロアルキル基がより好ましく、炭素数１～３のパーフルオロアルキル基が更に好ましく、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基及びパーフルオロイソプロピル基からなる群から選択される少なくとも１種の基が特に好ましく、トリフルオロメチル基がとりわけ好ましい。
　式（II）中に存在する３つのＸは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立にハロゲン原子を表す。Ｘはフッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン原子が好ましく、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、原料調達や反応性の観点から、全てのＸがフッ素原子であることが、最も好ましい。
　好ましいエポキシ化合物（II）としては、ヘキサフルオロプロピレンオキシドが挙げられる。エポキシ化合物（II）は１種又は２種以上を用いることができる。
　本発明においては、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミンの水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類を使用する。エチレンジアミン類は１種であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。
　エチレンジアミン類のうちエチレンジアミンは公知であり容易に入手できる。エチレンジアミン類は、原料であるとともに、反応系に過剰に供給することにより、反応で副生成物として生成するフッ化酸（ＨＦ）のトラップ剤としても作用させることができる。
　エチレンジアミン酸塩とは、エチレンジアミンと酸から形成される塩である。エチレンジアミン酸塩は、１酸塩でもよく２酸塩でもよいが、１酸塩がより好ましい。エチレンジアミンが１酸塩であれば、エチレンジアミン酸塩を発生するフッ化酸のトラップ剤として作用させる場合に、効率よくフッ化水素をトラップすることができる。
　エチレンジアミン酸塩を構成する酸は特に制限されず、目的等に応じて通常用いられる酸から適宜選択することができる。酸は、有機酸又は無機酸が挙げられ、無機酸としては、プロトン酸又はルイス酸が好ましい。酸の具体例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸（プロトン酸）;塩化鉄等の無機酸（ルイス酸）を挙げることができる。酸はこれらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、無機酸からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、プロトン酸がとりわけ好ましく、塩酸及び硫酸からなる群から少なくとも１種が更に好ましい。エチレンジアミン酸塩は１種単独でも、２種以上を組合せて用いてもよい。
　エチレンジアミン酸塩をトラップ剤として作用させる場合には、前記の酸はフッ酸よりも弱酸が好ましく、有機酸が好ましく、例えば酢酸、蟻酸が好ましい。フッよりも弱い酸であることにより、塩交換によりフッ酸がトラップされると考えられる。
　エチレンジアミン酸塩としては、エチレンジアミン１塩酸塩、エチレンジアミン１蟻酸塩等が挙げられる。エチレンジアミン水和物とは、水分子を含むエチレンジアミンである。エチレンジアミン水和物を構成する水和水の量は特に限定されず、反応条件等に応じて適宜選択することができる。エチレンジアミン水和物の中では、特にエチレンジアミン一水和物が好ましい。
　本発明の製造方法は、下記反応式で表され、管状反応器を用いて反応を行い、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類と、水とを管状反応器に導入して反応させ、該管状反応器の出口から、ジヒドロピラジノン誘導体（I）を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本発明において、連続的に得るとは、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類と、水を、管状反応器に導入し、管状反応器中でこれらを反応させ、ジヒドロピラジノン誘導体（I）を含む反応生成物を得て、管状反応器の出口から反応生成物を得る一連の操作を連続して行うことにより、反応生成物を連続して得ることをいう。これらの操作を、管状反応器を用いた連続反応により実施することで、簡便にかつ優れた収率で、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を製造できる。
　本発明の製造方法においては、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類とを、水の存在下で反応させる。反応はこれらを管式反応器内に導入し、接触させることにより実施できる。
　水は、エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類との反応場に存在させる。水の管状反応器への導入法は特に限定されない。例えば、エポキシ化合物（II）及びエチレンジアミン類の少なくとも一方を水と混合して溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する方法がある。また水を、独立して管状反応器に導入する方法がある。このうち、水の導入方法としては、エチレンジアミン類と水の混合物を導入する方法、又は水を、独立して導入する方法、が好ましい。
　水の量は、エチレンジアミン類の少なくとも一部を溶解可能とする量が好ましく、反応条件等に応じて適宜変更できる。具体的には、エチレンジアミン類中のエチレンジアミン量（エチレンジアミン量とは、エチレンジアミン酸塩から酸を除く質量であり、エチレンジアミン水和物の場合は水和水を除く質量であり、以下においても同様）に対して５０質量％以上が好ましく、１００～５００質量％が好ましく、１００～３００質量％がより好ましい。
　水を反応系に存在させることによりエチレンジアミンフッ酸塩が生成した場合でも、エチレンジアミンフッ酸塩を水相に溶解させて、生成したジヒドロピラジノン誘導体との接触を少なくして分解を抑制するとともに、エチレンジアミンフッ酸塩の個体が析出することにより管状反応器の閉塞を抑制することができる。
　本発明の製造方法においては、反応場に水とともに有機溶媒を存在させてもよい。反応場に有機溶媒を存在させることで反応の制御がより容易になる。また、後述する反応生成物において、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を有機溶媒を含む有機相に溶解させることにより、水相側に溶解するエチレンジアミン類と、有機相側に溶解するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）との接触が抑制されることによりジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が分解しにくくなり、収率がより向上する。
　有機溶媒の量は、生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の全てを溶解可能な量が好ましいことから、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の理論的生成量（質量）に対して、５０質量％以上が好ましく、１００質量％以上が好ましく、１００～１,５００質量％がより好ましい。有機溶媒の量は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の溶解しやすさ等に応じて、適宜変更できる。
　有機溶媒の導入方法は特に限定されない。例えば、エポキシ化合物（II）と有機溶媒の混合物として導入してもよく、エチレンジアミン類と有機溶媒の混合物として導入しもよく、有機溶媒を独立して管状反応器に導入してもよい。
　これらのうち、有機溶媒は、独立して管状反応器に導入する、又はエチレンジアミン類と有機溶媒の混合物として管状反応器に導入されることが好ましい。さらに該混合溶物中に水が含まれていてもよい。
　有機溶媒は反応に不活性であり、かつ、反応器の閉塞を抑制するために、目的生成物が溶解するものであれば特に限定しない。有機溶媒は水溶性、非水溶性のどちらでも良い。
　該有機溶媒は、エチレンジアミン類及び生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解するものが好ましく、２５℃の有機溶媒１００ｇに、エチレンジアミン類又はジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を１ｇ以上溶解するものが好ましく、５ｇ以上溶解する有機溶媒がより好ましい。
　また、該有機溶媒は、後述する反応生成物において、水相と有機相に分離しうる溶媒から選択されるのが好ましく、該有機溶媒は、水に対する溶解性を有する有機溶媒であっても、水に対する溶解性がない有機溶媒であってもよく、水に溶解性を有する溶媒が好ましい。有機溶媒の水に対する溶解量は、２５℃の水１００ｇに、０．５ｇ以上が好ましく、１ｇ以上がより好ましく、３ｇ以上がさらに好ましい。
　また、該有機溶媒は、反応生成物であるジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解することが好ましく、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解する溶媒としては極性溶媒が好ましい。有機溶媒がジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解することにより、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が反応生成物から固体として析出し、管状反応器が閉塞することが抑制される。
　一方、反応生成物の分解を抑制する観点から、前述のとおり水相と有機相に分離した方が好ましいが、極性が高すぎると反応生成物が均一となり、水相と有機相に分離しにくくなる。一般的に、溶媒の極性を表す指標として比誘電率を用いることができる。比誘電率とは、媒質の誘電率（ε）と真空の誘電率（ε0）の比であるε／ε0で表され、比誘電率の値が大きいほど、高極性溶媒となるが、該有機溶媒の２０℃における比誘電率は、３以上が好ましく、５以上がさらに好ましい。また、該有機溶媒の２０℃における比誘電率は、６０以下が好ましく、５０以下がより好ましく、４０以下がさらに好ましい。
　有機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン溶剤；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ（二塩基酸エステル）、ＥＥＰ（３－エトキシプロピオン酸エチル）、γ－ブチロラクトン、ＤＯＰ（フタル酸ジオクチル）、ＤＩＮＰ（フタル酸ジイソノニル）、ＤＢＰ（フタル酸ジブチル）等のエステル溶剤；イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジオキサン、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ジエチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルカルビトール）、ジメトキシエタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，４－ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤；エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート（酢酸セロソルブ）、ＰＭＡ（プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート）、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエステル溶剤；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶剤；塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤；ＤＭＣ（ジメチルカーボネート）、ＤＥＣ(ジエチルカーボネート）等のカーボネート溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤；ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、スルホラン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の非プロトン性極性溶剤；などが挙げられ、これらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。これらの溶媒は、１種単独でも、２種以上を組合せて使用してもよい。
　これらの中でも特に、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ、ＥＥＰ、γ－ブチロラクトン、ＤＯＰ、ＤＩＮＰ、ＤＢＰ等のエステル溶剤、イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤が好ましい。
　エポキシ化合物（II）を管状反応器に導入する方法は、エポキシ化合物（II）の性質等に応じて適宜選択できる。エポキシ化合物（II）は、液体状態又は気体状態で管状反応器に導入する方法が好ましく、反応効率の観点から、気体状態で管状反応器に導入する方法が好ましい。
　エポキシ化合物（II）を気体状態で管状反応器に導入する場合、エポキシ化合物（II）のみを導入してもよく、エポキシ化合物（II）とエポキシ化合物（II）以外の気体物質との混合気体を導入してもよく、エポキシ化合物のみを導入する方が反応効率の観点から好ましい。エポキシ化合物（II）以外の気体物質としては、本発明の反応を阻害しない不活性な気体物質から選択するのが好ましく、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体が好ましい。気体物質は１種単独でも、２種以上を組合せて用いてもよい。不活性気体とは、他の物質との反応性はないか、反応性が極めて低い気体である。
　エポキシ化合物（II）を混合気体で管状反応器に導入する場合、混合気体中のエポキシ化合物（II）の含有量で、５０～１００体積％が好ましく、８０～１００体積％がより好ましい。エポキシ化合物（II）を気体状態で管状反応器に導入する場合は、エポキシ化合物（II）のみを導入するのが好ましい。
　エポキシ化合物（II）を液体状態で管状反応器に導入する場合、エポキシ化合物（II）のみを液体状態で導入してもよく、エポキシ化合物と、水及び有機溶媒から選択される少なくとも１種以上の溶媒（以下、単に「溶媒」とも記載する）とを含む液状組成物として導入してもよい。該液状組成物は、溶液であっても、懸濁液であってもよい。溶媒は、水のみ、有機溶媒のみ、又は水及び有機溶媒であり、有機溶媒は１種単独でも２種以上を併用してもよい。
　エポキシ化合物（II）を液体状態で管状反応器に導入する場合、液状組成物中のエポキシ化合物（II）の含有量は適宜変更でき、通常の場合、液状組成物中に５０～１００質量％が好ましく、８０～１００質量％がより好ましい。
　エポキシ化合物（II）の管状反応器への導入量は、特に制限されず、目的等に応じて適宜変更でき、反応条件に適合する導入量を選択するのが好ましい。
　気体状態又は液体状態のエポキシ化合物（II）を管状反応器に導入する具体的な導入方法としては、公知の方法から適宜選択することができる。気体状態のエポキシ化合物（II）の導入方法としては、マスフローメーターを用いて所望の流量となるようにして導入する方法が挙げられる。液体状態のエポキシ化合物（II）の導入方法としては、定量ポンプを用いて所望の流量となるようにして導入する方法が挙げられる。定量ポンプは工業的に使用される送液ポンプが使用でき、送液時に脈動を生じない送液ポンプが望ましい。送液ポンプとして好ましくは、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプ等が挙げられる。
　エチレンジアミン類を管状反応器に導入する方法は、液体状態又は気体状態で導入する方法が好ましく、反応効率の観点から、液体状態で導入する方法が好ましい。
　エチレンジアミン類を液体状態で管状反応器に導入する場合、エチレンジアミンのみで、又は、エチレンジアミン類と前述の溶媒との溶液又は懸濁液で導入するのが好ましい。溶媒としては、目的とする反応を阻害しない溶媒から選択するのが好ましく、エチレンジアミン類の少なくとも一部が溶解させる溶媒が好ましい。溶媒として有機溶媒を用いる場合は、前記の有機溶媒から選択される少なくとも１種が好ましい。
　該有機溶媒としては、前述の有機溶媒が挙げられ、アセトン等のケトン溶剤、モノグライム、ジグライム、エチルグライム、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル溶剤、アセトニトリル等のニトリル溶剤、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶剤などが挙げられる。
　特に、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ、ＥＥＰ、γ－ブチロラクトン、ＤＯＰ、ＤＩＮＰ、ＤＢＰ等のエステル溶剤、イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤が好ましく、エステル溶剤またはニトリル溶剤が好ましい。有機溶媒は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　エチレンジアミン類の導入時に用いうる溶媒が水を含む場合の水の量は、エチレンジアミン類中のエチレンジアミン量（質量）に対して１００質量％以上が好ましく、１００質量％～１,５００質量％がより好ましい。
　エチレンジアミン類を、水と有機溶媒とともに管状反応器に導入する場合は、溶液状態であっても、懸濁状態であってもよい。水と有機溶媒の混合比率（水／有機溶媒の質量比率）は任意であり、通常の場合、１／９９～９９／１であり、１０／９０～８０／２０が好ましく、２０／８０～５０／５０がより好ましい。
　エチレンジアミン類の含有量は、特に制限されず、エチレンジアミン類と溶媒の総量（質量）に対して、エチレンジアミン量（質量）が３質量％以上であるのが好ましく、５質量％以上であるのがより好ましい。
　エチレンジアミン類と溶媒とを液体状態で導入する場合、予め溶媒と混合してから導入することが好ましい。特に溶媒として有機溶媒を含む場合は混合してから導入することが好ましい。溶媒が、水と有機溶媒を含む場合は、エチレンジアミン類、水及び有機溶媒とを予め混合してから、導入するのが好ましい。
　エチレンジアミン類の管状反応器への導入量は特に制限されず、目的等に応じて適宜変更できる。例えば、後述する所望の反応条件に適合するように導入量を設定選択すればよい。エチレンジアミン類の管状反応器への導入方法は、適宜選択でき、液体状態で導入する場合は、定量ポンプを用いて所望の流量となるようにして導入すればよい。定量ポンプの具体例は前述と同様の例が挙げられる。
　本発明においては、エポキシ化合物(II)、エチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入する。導入は、連続的に導入してもよいし、間欠的に導入してもよい。また、それぞれの原料を、同時又は交互に導入してもよく、原料の導入順序は特に制限されない。
　さらに、本発明においては、エチレンジアミン類と、エポキシ化合物（II）とは、別々に管状反応器に導入することが好ましい。例えば、エチレンジアミン類を管状反応器に導入した後、エポキシ化合物（II）を次に導入することが好ましい。
　水は、エポキシ化合物(II)及びエチレンジアミン類を液体状態で導入する場合には、それぞれ独立して導入する、又は溶媒の一部として水を用いることにより導入するのが好ましく、気体状態で導入する場合は、水は独立して導入するのが好ましく、片方を液体状態、片方を気体状態で導入する場合には、液体状態で導入する基質の溶媒の一部として水を用いることにより導入する、又は、独立して導入するのが好ましい。
　また、本発明においては、エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、及び水は全て独立に単独で管状反応器に導入することが好ましい。さらに、有機溶媒を使用する場合には、エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒は全て独立に単独で管状反応器に導入することが好ましい。全ての原材料単独で導入することにより、混合の工程を省略することができ、原料の分解を抑制することができる。
　エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の比率は特に制限されず、反応条件等に応じて適宜選択することができる。エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の比率は、エポキシ化合物（II）の反応率の観点から、例えば１～１０倍モルであり、２．５～７倍モルが好ましく、２．５～６．５倍モルがより好ましく、３～６倍モルがさらに好ましく、４～６倍モルがとりわけ好ましい。
　エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の反応では、フッ酸（ＨＦ）がエポキシ化合物（II）の３倍モル発生するが、ＨＦ３倍モル分のエチレンジアミン類をトラップ剤として、エポキシ化合物（II）に対して１.５倍モル以上（エチレンジアミンは２価の塩基として作用するため）使用することにより、副生成物であるフッ酸がエチレンジアミンにスムーズにトラップされ、さらにエチレンジアミンのフッ酸塩が水相に移行することにより、ジヒドロピラジノン誘導体の分解が抑制されて、収率が大きく向上する。
　すなわち、エチレンジアミン類は、反応原料としてエポキシ化合物（II）の１倍モル必要であるため、エポキシ化合物（II）に対して合計２.５倍モル以上が好ましい。
　エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の比率は、例えば、それぞれを含む原料の管状反応器への平均流入量、原料の濃度等を適宜調整することによって、所望の比率とすることができる。
　管状反応器へ原料を導入する際の供給速度は、原料毎に同じ供給速度であっても異なる供給速度であってもよい。供給速度は、反応器（マイクロミキサー等）の混合方式、構造、及び流路の直径等に応じて適宜選択される。エチレンジアミン類の供給速度は、液体状態で供給する場合、０．１μｌ／分～１０００ｍｌ／分であり、好ましくは０．１ｍｌ／分～１００ｍｌ／分、より好ましくはｌｍｌ／分～５０ｍｌ／分の範囲である。エポキシ化合物（II）を液体状態で導入する際の供給速度は、エチレンジアミン類との混合比に応じて適宜設定すればよい。
　反応流路中における流速、原料が導入されてから反応生成物を管状反応器の出口に至るまでの時間（以下、「滞留時間」とも記載する。）は、反応流路の直径、長さなどを考慮して適宜決められる。滞留時間の上限は３時間が好ましく、１時間が特に好ましく、下限は０．５分が好ましく、１分が特に好ましい。さらに、滞留時間は、０．５～２０分がより好ましく、１～１０分が更に好ましい。本発明の反応は、短時間で実行できるため、工業的な製造方法として好ましく採用できる。
　反応温度は特に制限されず、－３０℃～５０℃が好ましく、－３０℃～３０℃が特に好ましく、－１０℃～１０℃がより好ましい。
　反応系中に溶媒が存在する場合、反応温度は溶媒の融点を超える温度、かつ、溶媒の沸点未満の温度が好ましい。溶媒として水と有機溶媒を使用する場合、反応温度は－１０℃～５０℃が好ましく、－１０℃～３０℃が特に好ましく、－１０℃～１０℃がより好ましい。
　反応圧力は特に制限されず、反応温度等に応じて適宜選択される。反応圧力は例えば、大気圧～１０ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましく、大気圧～５ＭＰａ（ゲージ圧）が特に好ましく、大気圧～１ＭＰａ（ゲージ圧）がより好ましい。
　エポキシ化合物（II）が常温（２５℃）で気体の場合、反応系の圧力を大気圧超の加圧条件とすることで、反応速度をより大きくすることができる。
　管状反応器の出口から取り出される反応生成物は、水相と有機相とを含むことが好ましい。ジヒドロピラジノン誘導体（I）は水への溶解性が低いため、有機相側により多くが存在することから、水相から分離した有機相から回収される。一方、エチレンジアミン類は水溶性が高いため、水相側により多く存在することから、水相から回収される。反応生成物が水相と有機相とを含む場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（I）とエチレンジアミン等との接触による分解が抑制され、より優れた収率を達成することができ好ましい。
　本発明の製造方法に使用される管状反応器は特に限定されない。管状反応器は、反応流路中に流体を流しながら反応させる形式の反応器であり、連続式反応で使用される反応器である。
　管状反応器としては、反応に使用する２種以上の原料を供給するための多重管からなる２以上の原料供給路と、該原料を流通させて反応を行う場を提供し、その断面が円環状又は半円環状の反応流路と、反応生成物を排出する出口を有する反応器が挙げられる。
　管状反応器には原料の混合を促進するためにマイクロミキサーを備えることが好ましい。マイクロミキサーは、原料供給路の導入口に最も入口に近い部分に配置することが好ましく、該マイクロミキサーの下流の反応流路の手前に、複数原料を混合するためのＴ字型、Ｙ字型等の形状を有する流路を有するものが好ましい。マイクロミキサーとしては、静的マイクロミキサー（スタティックマイクロミキサー）が挙げられる。マイクロミキサーとしては、国際公開第１９９６／３０１１３号パンフレットに記載されような、混合のための微細な流路を有するミキサー等が挙げられる。また、“マイクロリアクターズ” 第３章、W.Ehrfeld、V.Hessel、H.Lowe著、Wiley－VCH社刊に記載されている混合機（ミキサー）である。
　管状反応器の反応流路は、原料を拡散及び混合することにより反応を行い、かつ、反応熱を除去の機能を有する。管状反応器の反応流路の直径を小さくすると、拡散距離が短くなるため反応速度は大きくなり、反応時間を短縮できる。また熱交換能力が大きくなり、大きな発熱を伴う反応にも有効である。
　反応流路の直径の上限は、５ｃｍが好ましく、２ｃｍが特に好ましく、１０ｍｍがより好ましく、５ｍｍが更に好ましく、３ｍｍが特に好ましい。反応流路の直径の下限は、１００μｍが好ましく、２５０μｍが特に好ましく、３００μｍがより好ましく、５００μｍが更に好ましい。反応流路の直径とは、等価直径を意味し、流路断面を同面積の円形に換算した場合の直径である。
　反応流路の直径は導入部分から出口にわたり、一定であっても、一定でなくてもよい。後者の場合には、最大直径が、前記の直径の上限以下であることが好ましく、最小直径が、前記の下限以上であることが好ましい。
　管状反応器には、所謂チューブ型反応器、マイクロリアクター型反応器（以下、単に「マイクロリアクター」ともいう）等が含まれる。マイクロリアクターは、通常数ｍｍ以下、好ましくは３ｍｍより小さな等価直径の微小流路（マイクロチャンネル）を有し、その微小流路内で反応を行う装置であり、小型流動反応器、又は静的マイクロミキサーを使用して定常状態で反応を実施するための装置である。
　マイクロリアクターは、微小流路がマイクロスケールであることから、寸法及び流速の何れもが小さく、レイノルズ数は２００以下であり、反応流路中の流れは層流支配の流れとなる。原料を含む流体は、反応流路内を層流状態となって流れ、分子の自発的挙動だけで拡散しながら反応を行う。マイクロリアクターは、既知のもの、市販品、又は新規に設計した装置を使用できる。
　管状反応器の各部材の厚さや材質は特に限定されず、強度、熱伝導性、耐食性、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、加工容易性等の要求に応じて適宜選択できる。チタン金属、チタン基合金、ニッケル基合金（例えば、ハステロイ（商品名）、インコネル（商品名）、コバルト基合金（例えば、ステライト（商品名）、ステンレス鋼などの合金からなるものや、エンジニアリングプラスチックやセラミックス、ガラス、フォチュランガラス、ピーク樹脂、プラスチック、シリコン、ＰＦＡ、ＴＦＡＡ等のフッ素樹脂等を好適に使用できる。
　管状反応器における反応流路の長さは、化学反応速度や流量等に応じて適宜選択できる。エポキシ化合物（II）は高価であるため、高い反応率が求められる。従って、反応率を高めるために、管状反応器の反応流路長を長くすることが好ましい。反応流路長は、円環状又は半円環状の反応流路径にもよるが、０．１ｍ～５０ｍが好ましく、特に好ましくは１ｍ～３０ｍである。
　本発明の製造方法は、管状反応器の出口から、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を含む反応生成物を得る。該反応生成物は、目的とするジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）以外の他の物質を含みうることから、さらに後処理及び精製を行い、所望とする純度のジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を得てもよい。他の物質としては、未反応のエポキシ化合物（Ｉ）、未反応のエチレンジアミン類、水又は有機溶媒等の溶媒、副生物であるエチレンジアミンハロゲン化水素塩等が挙げられる。後処理の方法としては、反応生成物からジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分離する方法が挙げられる。また、反応生成物が水相と有機相とを含み、これらが相分離している場合は、水層と有機層とに分離し、分離した有機層を水洗処理する等の方法が挙げられる。水洗処理した場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分解が抑制されうる。
　より好ましい後処理の方法としては、反応に、水と水不溶性の溶媒を用い、ジヒドロキシピラジノン誘導体（Ｉ）を含む反応生成物を、有機層と水層とを分離し、つぎに有機層をさらに水洗した後に、該有機相からジヒドロキシピラジノン誘導体（Ｉ）を回収する方法である。
　有機層からジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を回収する方法は、特に制限されず、通常の精製方法を適宜適用できる。有機層と水層との分離は、バッチ式で行っても、連続式で行ってもよく、連続式が好ましい。得られたジヒドロピラジノン誘導体は、例えば蒸留、クロマトグラフィー、晶析等の公知の方法により精製することができる。
　本発明のジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の製造方法の好ましい態様としては、以下の方法が挙げられる。
１．エポキシ化合物（II）が、ヘキサフルオロプロピレンオキシドである。
２．エチレンジアミン類が、エチレンジアミンである。
３．エポキシ化合物（II）を、気体状態で導入する。
４．エチレンジアミン類を、有機溶媒と混合して液体状態で導入する。
５．水を単独で独立して導入する。
６．エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、水、有機溶媒を単独で独立して管状反応器に導入する。
７．エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類のモル比が３～６倍モルである。
＜ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法＞
　本発明においては、前述の製造方法でジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を得て、次にこれを脱水素化又は酸化することにより、下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体（以下、「ヒドロキシピラジン誘導体（III）」ともいう）を製造方法できる。式中、Ｒ１及びＸは、前記と同じ意味を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　脱水素化又は酸化は、下記の反応を行うことにより実施できる。該反応の詳細は、特開２０１２－６２２８５号公報等の記載を参照することができる。
　ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を反応に不活性な溶媒中にて、酸の存在下、酸化剤を用いて反応させることによりヒドロキシピラジン誘導体（III）を製造することができる。
　前記反応不活性な溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１,２－ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｔ － ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２ － ジメトキシエタン等の鎖状又は環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ －メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状又は環状ケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、メタノール、エタノール、ｎ － プロパノール、ｉ － プロパノール等のアルコール類、１,３ － ジメチル－ ２ － イミダゾリジノン、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２ 種以上を混合して使用できる。
　前記酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ － トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を使用することができ、特に硫酸が好ましい。これらの酸は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）に対して０．０ １～５０当量モルの範囲で適宜選択して使用できるが、好ましくは０．１～２ ０モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．５～５モル当量の範囲である。
　前記酸化剤としては、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物等の過酸化水素誘導体類、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩類、例えばＫＨＳＯ５、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４ 等で示される無機酸化剤類、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ－ＣＰＢＡ 等の有機過酸類等が良く、好ましくは、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４ 水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、又はトリフルオロ過酢酸であり、さらに好ましくは、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４ 水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物であり、最も過酸化水素が好ましい。これら酸化剤は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）に対して０．１～２０モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは０．３～１０モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．５～３モル当量の範囲である。
　反応温度は－３０℃ から使用する反応不活性溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０ ℃～ ５ ０ ℃ の範囲である。
＜ハロゲノピラジン誘導体の製造方法＞
　本発明においては、前述の製造方法によりヒドロキシピラジン誘導体（III）を得て、次いで、これをハロゲン化剤と反応させることより、下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体（以下、「ハロゲノピラジン誘導体（IV）」ともいう）を製造できる。式中、Ｒ１及びＸは、前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｙとしては、塩素又は臭素が好ましい。ヒドロキシピラジン誘導体（III）をハロゲン化する方法としては、ハロゲン化剤と反応させる方法が好ましい。ハロゲン化剤と反応させる方法の詳細は、例えば、特開２０１２－６２２８５号公報等の記載を参照できる。
　例えば、ハロゲン化剤との反応は、触媒の存在下に無溶媒、あるいは溶媒中で実施できる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、フェニルホスホン酸ジクロリド、ホスゲン、三臭化リンなどを例示することができ、これらのハロゲン化剤は、ヒドロキシピラジン誘導体（III）に対して１倍～２０倍モル当量の範囲で適宜選択でき、好ましくは１～１．５倍モルの範囲である。
　触媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ－ジエチルアニリンなどのアニリン類などが挙げられる。これら触媒の使用量は、ハロゲン化剤に対して０．０００１～１倍モル当量の範囲で適宜選択でき、好ましくは０．０００１～０．０１倍モル当量の範囲である。
　溶媒としては、前記したジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）からヒドロキシピラジン誘導体（III）を製造において例示したのと同じものが使用できる。反応温度は室温から、使用するハロゲン化剤又は溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃～１５０℃の範囲である。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。なお、実施例１～２０は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の製造例である。
　以下の実施例において、反応は図１に概略図として示す態様にて行った。図１では、原料供給路の一方に設けられた入口１－Ａ、１－Ｂ及び／又は１－Ｃから、所定量のエチレンジアミン、有機溶媒及び水の３者をそれぞれ別個に（実施例２０）、または上記３者を混合した混合液として（実施例１～１０）、または上記の２者を混合した混合液と残る１者とに分けて（実施例１１～１９、２１、２２）、それぞれ定量ポンプを使用して所定の流量で導入した。原料供給路のもう一方の入口２からは、エポキシ化合物（II）が常温で気体の場合は、マスフローメーター３を用いて、気体のまま所定の流量で導入し、常温で液体の場合は、溶媒に溶解し、定量ポンプを用いて所定の流量で導入した。また、エポキシ化合物（II）が常温で気体の場合は、背圧弁６（Back Pressure Regulator）を装着して、必要に応じて反応流路内の圧力を高めて反応を行った。また、反応流路での滞留時間は、導入量を調整するか、あるいは導入量が一定の場合は、反応流路の長さを変えて所定の滞留時間となるように調整した。また、反応温度は、反応流路を恒温槽５（Cooling Unit）に浸漬させて、所定の温度に設定した。
（実施例１～６）
　管状反応器として、内径０．５ｍｍ（外径１／１６インチ）のステンレス製チューブを反応流路として備えたものを用い、反応流路の体積を５．２ｍｌに調整した。
　エチレンジアミン（ＥＤＡ）７．５８ｇ（１２６．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３３．３６ｇの溶液に水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は５．２分であった。もう一方の入口からは、ヘキサフルオロプロピレンオキシド（ＨＦＰＯ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．０７ｇ/分～０．１４ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は、表１に示されるように、－５℃又は１０℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して固体を得た。得られた固体は分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンであることが判明した。なお収率は、濃縮前の有機層については、内部標準物質を用いたガスクロマトグラフィー（ＧＣ）定量収率にて算出し、有機層を濃縮して乾燥して得られた固体については、ＧＣ純度換算をして単離収率にて算出した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（実施例７～８）
　管状反応器として、内径０．５ｍｍ（外径１／１６インチ）のステンレス製チューブを反応流路として備えたものを用い、反応流路の体積を６．４ｍｌに調整した。
　ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３５．４０ｇの溶液に、水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０８ｇ/分～０．０９ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は、表２に示されるように、－５℃又は２０℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（実施例９）
　ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．３８ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３９．９０ｇの溶液に水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０９ｇ/分の流速で５０分間導入した。反応流路は、－５℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（実施例１０）
　ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４４．９ｇ（０．７５ｍｏｌ）とアセトニトリル３５４ｇの溶液に水を加えて５００ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯの３６ｇ（０．２２ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．０６～０・０８ｇ／分の流速で５００分（８．３時間）かけて導入した。反応流路は、－５℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（実施例１１～１３）
　ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変え、有機溶媒をクロロホルムに変え、また、反応流路の温度を０℃に変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とクロロホルム５０．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１１．２ｍｌをチューブリアクターの入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。混合溶液の滞留時間は６．４分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０６ｇ/分～０．１０ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からはクロロホルムを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
（実施例１４）
　有機溶媒を酢酸エチルに変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）と酢酸エチル３８．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．９ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１１．２ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は５．５分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０８ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からは酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例１５）
　有機溶媒を酢酸ブチルに変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、実施例７と同様な管状反応器を使用し、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）と酢酸ブチル４０．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１２．０ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．２分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０５ｇ/分の流速で６０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。さらに得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からは酢酸ブチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
（実施例１６）
　有機溶媒をＭＴＢＥに変えた他は、実施例７～８と同様にして実施した。すなわち、実施例７と同様な管状反応器を使用し、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）３３．５ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１２．０ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．２分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０５ｇ/分の流速で６０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
　得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からはＭＴＢＥを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの固体を得た。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
（実施例１７）
　反応規模を大きくするために、管状反応器としてマイクロリアクター装置（ステンレス製、反応流路の直径２．４ｍｍ、反応流路長２０ｍ）を用いて実施した。反応器の入口の一方からＥＤＡの１,０８２ｇ（１８．０ｍｏｌ）及びアセトニトリル５,０００ｇの溶液に、水を１,４４０ｇ加えて７．８Ｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、１５ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．０分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯの９９６．１ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて１．６６ｇ/分の流速で６００分（１０時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には－５℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
　得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９３９．８ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９８．３％であり、収率は９２．７％であった。
（実施例１８）
　有機溶媒としてクロロホルムを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡの１,０８２ｇ（１８．０ｍｏｌ）とクロロホルム８,０００ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．０ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水２,４００ｇを、定量ポンプを用いて４．０ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．０分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの９９６．１ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて１．６６ｇ/分の流速で６００分（１０時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
　得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９４９．７ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９７．８％であり、収率は９３．２％であった。
（実施例１９）
　有機溶媒として酢酸エチルを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）と酢酸エチル１２,７４４ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．０ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
　得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９６０．１ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９８．９％であり、収率は９４．９％であった。
（実施例２０）
　有機溶媒として酢酸エチルを使用し、各原料を別個に導入した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つから酢酸エチル１２,７４４ｇを定量ポンプを用いて９．９ｍｌ／分の流速で導入し、別の入口からＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）を定量ポンプを用いて１．１ｍｌ／分の流速で導入で導入した。さらに別の入口から水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
　得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９８９．８ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９９．０％であり、収率は９８．０％であった。
（実施例２１）
　有機溶媒としてＭＴＢＥを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）とｔ－ブチルメチルエーテル１０,５９１ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．１ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
　得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９６３．２ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９６．７％であり、収率は９３．１％であった。
（実施例２２）
　スタティックミキサーを使用した他は、実施例１９と同様にして実施した。すなわち、実施例１７で使用したマイクロリアクター装置のＨＦＰＯ導入口から０．５ｍ部分にスタティックミキサーを導入して実施例１９と同様に反応を実施した。得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９８９．３ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの純度は９９．１％であり、収率は９６．０％であった。
（比較例１）
　ドライアイスコンデンサー及びガス吹き込み管を装着した２００ｍｌの４つ口フラスコに、エチレンジアミン７．２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、水５ｍｌ及びクロロホルムを５０ｍｌ仕込み、－１０℃に冷却した。ここに、ヘキサフルオロプロピレンオキサイド６．６４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を内温５℃～１５℃に保ちながら６０分かけて吹き込んだ。その後、室温下で１時間撹拌後、水５０ｍｌを添加した。反応液を分液し、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を濃縮して、褐色固体を４．５１ｇ得た。分析の結果、３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンであることが判明した。収率６７．９％であった。
（比較例２）
　比較例１と同様に、エチレンジアミン１８０．３ｇ（３ｍｏｌ）と、ＨＦＰＯ１６６．０ｇ（１ｍｏｌ）を用いて反応を行った。ただし、ＨＦＰＯ吹き込み時の発熱が大きいため、５℃～１５℃を保ってのＨＦＰＯの吹き込みに要した時間は３時間であった。比較例１と同様に後処理を行い、褐色固体が６６．４ｇ得られた。３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの収率は４０．０％であった。
（実施例２１）ヒドロキシピラジン誘導体(III)の製造例
　９８％硫酸６．００ｇ（６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に０℃以下にて、実施例７で得られた３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オン１．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水２．１４ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。反応後、過剰の過酸化水素を重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、さらに水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。反応液をトルエンで抽出し、水洗後、トルエン溶液を濃縮して２．９５ｇの固体を得た。該固体は分析の結果、２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジンであった。収率は９０．０％であった。
（実施例２２）ハロゲノピラジン誘導体（IV）の製造例
　実施例２１で得られた２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジン２．９５ｇを１０ｇのトルエンに溶解し、塩化チオニル２．３６ｇ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を０．１ｇ加え、反応液を６５℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。トルエン層を分液し、減圧濃縮後、蒸留にて２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジン３．０３ｇを得た。収率９２．３％であった。
　本発明によって得られるジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）、ヒドロキシピラジン誘導体（III）及びハロゲノピラジン誘導体（IV）は、それ自体又は他の有用な化合物に化学変換して用いることができる。例えば特開２０１２－６２２８５号公報等に記載の方法等により、容易に３－ハロアルキルピラジン－２－イルカルボン酸エステル化合物に誘導することができる。さらにアミド化することによって農園芸用殺ダニ剤（例えば、特開２００６－００８６７５号公報）、殺菌剤（例えば、国際公開第２００７／０７２９９９等の有用な化合物を製造できる。
　なお、２０１４年１２月２５日に出願された日本特許出願２０１４－２６２３１４号の明細書、特許請求の範囲、図面、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
１－Ａ：入口（例えば、エチレンジアミンあるいはエチレンジアミン酸塩）
１－Ｂ：入口（例えば、有機溶媒）　　　　１－Ｃ：入口（例えば、水）
２：原料Ｂ（エポキシ化合物）　　　　　　３：マスフローメーター
４：管状反応器　　　　　　　　　　　　　５：恒温槽（冷却槽）
６：背圧弁（Back Pressure Regulator）　 ７：反応液受器

Claims (21)

  1. 　下記式（II）で表されるエポキシ化合物、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とするジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は炭素数１～６のハロアルキル基を表し、それぞれのＸは、相互に独立してハロゲン原子を表す。）
  2. 　Ｒ１が炭素数１～６のパーフルオロアルキル基であり、Ｘが全てフッ素原子である、請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  3. 　管式反応器に、さらに有機溶媒を導入する請求項１又は２に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  4. 　前記有機溶媒の比誘電率が３～６０である、請求項３に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  5. 　管式反応器の反応流路の直径の最大値が５ｃｍである、請求項１～４のいずれかに記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  6. 　管式反応器中の滞留時間が０時間超、３時間以下である、請求項１～５のいずれか１項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  7. 　前記式（II）で表されるエポキシ化合物を気体状態で管状反応器に導入する、請求項１～６のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  8. 　前記エチレンジアミン類を、有機溶媒を含む溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入する、請求項３～７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  9. 　前記エチレンジアミンを有機溶媒からなる溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入し、水を独立して管状反応器に導入する、請求項３～８のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  10. 　前記エチレンジアミン類を水と有機溶媒を含む溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する、請求項８に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  11. 　前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、及び水をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、請求項１～７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  12. 　前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、請求項３～７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  13. 　前記エチレンジアミン類を含む原料が流通する管状反応器に、前記エポキシ化合物を導入する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  14. 　水の量が、アミン化合物中のエチレンジアミン量に対して５０質量％以上である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  15. 　エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の量が１～１０倍モルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  16. 　前記エチレンジアミン類の供給速度が０．１μＬ／分～１０００ｍＬ／分である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  17. 　反応生成物が水相と有機相を含む相を形成する、請求項１～１６のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  18. 　管状反応器がマイクロリアクター型反応器である、請求項１～１７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  19. 　管状反応器がマイクロミキサーを備えている、請求項１～１８のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  20. 　請求項１～１９のいずれか一項に記載の製造方法によって下式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を得て、次いで、該ジヒドロピラジノン誘導体を脱水素化又は酸化することを特徴とする下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
  21. 　請求項２０に記載の製造方法によって下式（III）で表わされるヒドロキシピラジン誘導体を得て、次いで、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化することを特徴とする下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
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